pH响应性嵌段共聚物组合物、胶束和使用方法与流程

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术ph响应性嵌段共聚物组合物、胶束和使用方法1.相关申请的交叉引用2.本技术要求于2019年11月4日提交的美国临时申请第62/930,530号的权益，所述美国临时申请特此整体并入。背景技术：3.多官能纳米颗粒在如生物传感器、诊断纳米探针和靶向药物递送系统等广泛应用中受到关注。这些努力在很大程度上是由于需要通过在各种生理系统中对药剂递送进行精确的时空控制来提高生物学特异性以及减少诊断和疗法中的副作用。为了实现此目标，致力于开发刺激响应性纳米平台。已探索了用于精准确定递送效率的环境刺激包含ph、温度、酶促表达、氧化还原反应和光诱导。在这些激活信号中，ph触发器是基于两种类型的ph差异的最广泛研究的刺激之一：(a)病理性(例如，肿瘤)组织对正常组织和(b)酸性细胞内区室。4.例如，由于肿瘤细胞外微环境的异常酸性(ph约6.5)，据报道，若干种ph响应性纳米系统可提高肿瘤成像的敏感性或疗法功效。然而，对于在酸性环境中通过水解释放药物的聚合物胶束组合物，药物的释放可能需要数天时间。在所述时间段，身体可以排泄或分解胶束。5.为了靶向酸性内体/溶酶体区室，已研究了具有ph可切割接头的纳米载体以提高有效负载生物利用度。此外，已设计了若干种具有ph诱导的电荷转换的智能纳米载体以提高药物功效。内吞系统包含一系列区室，所述区室在内化货物的分选、处理和降解中具有独特的作用。由于纳米颗粒驻留时间短(《若干分钟)并且这些区室中的ph差异小(例如，早期内体与溶酶体之间《1个ph单位)，因此通过ph敏感性纳米颗粒选择性靶向不同的内吞区室特别具有挑战性。6.免疫疗法已成为癌症治疗的有力策略。如白介素-2(il-2)等免疫调节剂可以诱导抗肿瘤免疫应答，但其临床应用受到不利的药代动力学特性的限制，所述特性可能引起严重的剂量限制性毒性(例如，广谱毒性/副作用，例如血管渗漏综合征)。7.所需要的是用于治疗应用的改进的ph响应性胶束组合物，具体地具有增加的药物有效负载、延长的血液循环时间、在靶位点处快速递送药物以及具体的窄的ph范围内的响应性(例如，用于靶向肿瘤或具体的细胞器)的组合物。技术实现要素：8.本文所描述的嵌段共聚物是可用于治疗原发性和转移性肿瘤组织(包含淋巴结)的治疗剂。本文所呈现的嵌段共聚物和胶束组合物利用癌组织与正常组织之间的此普遍存在的ph差异，并在被细胞吸收后提供高敏感性和特异性应答，因此允许将治疗有效负载部署到肿瘤组织。9.在一方面，本文提供了一种嵌段共聚物，其具有式(i)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0010][0011]其中：[0012]n1是10-200的整数；[0013]x1是40-300的整数；[0014]y1是0-6的整数；[0015]z1是0-10的整数；[0016]x1是卤素、-oh或-c(o)oh；[0017]r1和r2各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0018]或者r1和r2与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0019]每个r3独立地是氢、酰基或icg；[0020]l1是键或-c(o)-、或任选地经取代的c1-c10亚烷基接头或peg接头；并且[0021]y是治疗剂。[0022]在一些实施例中，每个r1和r2独立地是任选地经取代的c1-c6烷基。在一些实施例中，每个r1和r2独立地是-ch2ch3、-ch2ch2ch3或-ch2ch2ch2ch3。在一些实施例中，每个r1和r2独立地是-ch2ch2ch2ch3。在一些实施例中，r1和r2与其所连接的所述对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环。在一些实施例中，r1和r2一起是-ch2(ch2)2ch2-、-ch2(ch2)3ch2-或-ch2(ch2)4ch2-。在一些实施例中，x1是50-200、60-160或90-140的整数。在一些实施例中，x1是90-140。在一些实施例中，y1是0。在一些实施例中，z1是1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4或1-3的整数。在一些实施例中，z1是0。在一些实施例中，n1是60-150或100-140的整数。在一些实施例中，n1是100-140。在一些实施例中，x1是卤素。在一些实施例中，x1是溴化物。在一些实施例中，每个r3独立地是酰基或icg。在一些实施例中，l1是任选地经取代的c1-c10亚烷基接头，所述c1-c10亚烷基接头任选地被马来酰亚胺残基取代。在一些实施例中，所述治疗剂是细胞因子或其片段、工程化抗体片段或分子量小于900道尔顿的小分子。在一些实施例中，所述细胞因子是il-2、il-12或il-15或其片段。在一些实施例中，所述工程化抗体片段是双特异性t细胞衔接子。在一些实施例中，所述小分子是美登素(maytansine)或其衍生物。[0023]在本文所提供的一些实施例中，所述式(i)嵌段共聚物具有式(i-a)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0024][0025]其中：[0026]m1是10-200的整数；并且[0027]a是键或任选地被马来酰亚胺残基取代的-c(o)-。[0028]在另一个方面，本文提供了一种嵌段共聚物，其具有式(i-b)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0029][0030]其中：[0031]n1是10-200的整数；[0032]x1是40-300的整数；[0033]y1是0-6的整数；[0034]z1是0-10的整数；[0035]x1是卤素、-oh或-c(o)oh；[0036]r1和r2各自独立地是经取代的或未取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0037]或者r1和r2与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0038]每个r3独立地是氢、酰基或icg；[0039]l3是键、c1-c10亚烷基接头或peg接头；并且[0040]b是马来酰亚胺、[0041]在另一个方面，本文提供了一种嵌段共聚物，其具有式(ii)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0042][0043]其中：[0044]n2是2-200的整数；[0045]x2是40-300的整数；[0046]y2是0-6的整数；[0047]x2是卤素、-oh或-c(o)oh；[0048]r5和r6各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0049]或者r5和r6与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0050]每个r7独立地是氢、酰基或icg；[0051]z1是-nh-或-o-；[0052]z2是-nh-、-o-或经取代的三唑；[0053]l2是键或-c(o)-、或任选地经取代的c1-c10亚烷基接头或peg接头；并且[0054]y是治疗剂。[0055]在一些实施例中，每个r5和r6独立地是任选地经取代的c1-c6烷基。在一些实施例中，每个r5和r6独立地是-ch2ch3、-ch2ch2ch3或-ch2ch2ch2ch3。在一些实施例中，每个r5和r6是-ch2ch2ch2ch3。在一些实施例中，r5和r6与其所连接的所述对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环。在一些实施例中，r5和r6一起是-ch2(ch2)2ch2-、-ch2(ch2)3ch2-或-ch2(ch2)4ch2-。在一些实施例中，x2是50-200、60-160或90-140的整数。在一些实施例中，x2是90-140。在一些实施例中，y2是1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4或1-3的整数。在一些实施例中，y2是0。在一些实施例中，n2是60-150或100-140的整数。在一些实施例中，n2是100-140。在一些实施例中，x2是卤素。在一些实施例中，x2是-br。在一些实施例中，z1是-o-或-nh-。在一些实施例中，z2是-o-或-nh-。在一些实施例中，z2是任选地经取代的三唑残基。在一些实施例中，l2是任选地经取代的c1-c10亚烷基接头，所述c1-c10亚烷基接头任选地被马来酰亚胺残基取代。在一些实施例中，l2是任选地经取代的peg接头，所述peg接头任选地被马来酰亚胺残基取代。在一些实施例中，所述治疗剂是细胞因子或其片段、工程化抗体片段或分子量小于900道尔顿的小分子。在一些实施例中，所述细胞因子是il-2、il-12或il-15或其片段。在一些实施例中，所述工程化抗体片段是双特异性t细胞衔接子。在一些实施例中，所述小分子是美登素或其衍生物。[0056]在一些实施例中，所述式(ii)嵌段共聚物具有式(ii-a)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0057][0058]其中：[0059]m2是2-200；并且[0060]a是键或任选地被马来酰亚胺残基取代的-c(o)-。[0061]在另一个方面，本文提供了一种嵌段共聚物，其具有式(ii-b)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0062][0063]其中：[0064]n2是2-200的整数；[0065]x2是40-300的整数；[0066]y2是0-6的整数；[0067]x2是卤素、-oh或-c(o)oh；[0068]r5和r6各自独立地是经取代的或未取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0069]或者r5和r6与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0070]每个r7独立地是氢、酰基或icg；[0071]z1是-nh-或-o-；[0072]z2是-nh-、-o-或经取代的三唑；[0073]l4是键、c1-c10亚烷基接头或peg接头；并且[0074]b是马来酰亚胺、[0075]在另一个方面，本文提供了一种胶束，其包括：[0076](i)具有式(iii)的嵌段共聚物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0077][0078]其中：[0079]n3是10-200的整数；[0080]x3是40-300的整数；[0081]y3是0-6的整数；[0082]z3是0-10的整数；[0083]x3是卤素、-oh或-c(o)oh；[0084]每个r10独立地是氢或icg；[0085]r8和r9各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0086]或者r8和r9与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；以及[0087](ii)由所述嵌段共聚物包封的治疗剂。[0088]在另一个方面，本文提供了一种胶束，其包括：[0089](i)具有式(iii)的嵌段共聚物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0090][0091]其中：[0092]n3是10-200的整数；[0093]x3是40-300的整数；[0094]y3是0-6的整数；[0095]z3是0-10的整数；[0096]x3是卤素、-oh或-c(o)oh；[0097]每个r10独立地是氢或icg；[0098]r8和r9各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0099]或者r8和r9与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0100](ii)具有式(i)的嵌段共聚物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0101][0102]其中：[0103]n1是10-200的整数；[0104]x1是40-300的整数；[0105]y1是0-6的整数；[0106]z1是0-10的整数；[0107]x1是卤素、-oh或-c(o)oh；[0108]r1和r2各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0109]或者r1和r2与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0110]每个r3独立地是氢、酰基或icg；[0111]l1是键或-c(o)-、或任选地经取代的c1-c10亚烷基接头或peg接头；[0112]y是治疗剂；和/或[0113](iii)具有式(ii)的嵌段共聚物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0114][0115]其中：[0116]n2是2-200的整数；[0117]x2是40-300的整数；[0118]y2是0-6的整数；[0119]x2是卤素、-oh或-c(o)oh；[0120]r5和r6各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0121]或者r5和r6与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0122]每个r7独立地是氢、酰基或icg；[0123]z1是-nh-或-o-；[0124]z2是-nh-、-o-或经取代的三唑残基；[0125]l2是键或-c(o)-、或任选地被马来酰亚胺残基取代的任选地经取代的c1-c10亚烷基接头或peg接头；并且[0126]y是治疗剂。[0127]在一些实施例中，每个r8和r9独立地是任选地经取代的c1-c6烷基。在一些实施例中，每个r8和r9独立地是-ch2ch3、-ch2ch2ch3或-ch2ch2ch2ch3。在一些实施例中，每个r8和r9是-ch2ch2ch2ch3。在一些实施例中，r8和r9与其所连接的所述对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环。在一些实施例中，r8和r9一起是-ch2(ch2)2ch2-、-ch2(ch2)3ch2-或-ch2(ch2)4ch2-。在一些实施例中，x3是50-200、60-160或90-140的整数。在一些实施例中，x3是90-140。在一些实施例中，y3是1-6、1-5、1-4或1-3的整数。在一些实施例中，y3是0。在一些实施例中，z3是1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4或1-3的整数。在一些实施例中，z3是0。在一些实施例中，n3是60-150或100-140的整数。在一些实施例中，所述治疗剂是细胞因子或其片段、工程化抗体片段或分子量小于900道尔顿的小分子。在一些实施例中，所述细胞因子或其片段是il-12或其片段。在一些实施例中，所述工程化抗体片段是双特异性t细胞衔接子。在一些实施例中，所述小分子是美登素或其衍生物。[0128]在本文所呈现的一些实施例中，所述胶束包括：(i)式(iii)嵌段共聚物；以及(ii)式(i)嵌段共聚物。在本文所呈现的一些实施例中，所述胶束包括：(i)式(iii)嵌段共聚物；以及(ii)式(ii)嵌段共聚物。在本文所呈现的一些实施例中，所述胶束包括：(i)式(iii)嵌段共聚物；(ii)式(i)嵌段共聚物；以及(iii)式(ii)嵌段共聚物。在本文所呈现的一些实施例中，所述胶束包括呈约1:99到约99:1的(i)式(iii)嵌段共聚物与(ii)式(i)或(ii)嵌段共聚物。[0129]在另一个方面，提供了一种ph响应性组合物，其包括其中所描述的嵌段共聚物或胶束组合物，其中所述组合物具有ph转变点以及任选地发射光谱。在一些实施例中，所述ph转变点介于4-8、6-7.5或4.5-5.5之间。在一些实施例中，ph响应性组合物的ph响应小于0.25个或0.15个ph单位。在一些实施例中，所述发射光谱介于700-900nm之间。[0130]在另一个方面，是一种用于治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如本文所描述的包括化学治疗剂的ph敏感性胶束组合物。在一些实施例中，所述癌症包括实体瘤。在一些实施例中，肿瘤是癌症，其中所述癌症是乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腹膜转移癌、结直肠癌、膀胱癌、肾癌、食道癌、头颈部癌(hnssc)、肺癌、脑癌或皮肤癌(包含黑色素瘤和肉瘤)。[0131]本文所描述的嵌段共聚物、胶束组合物和方法的其它目的、特征和优点将从以下详细描述中变得显而易见。然而，应当理解，尽管详细描述和具体实例指示了具体的实施例，然而所述具体的实施例仅以说明的方式给出，因为根据此详细描述本公开的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。[0132]通过引用并入[0133]本说明书中所提及的所有公开、专利以及专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的公开、专利或专利申请被专门地且单独地指示通过引用并入。附图说明[0134]在所附权利要求中具体阐述了本公开的各个方面。通过参考阐述了说明性实施例的以下详细说明，将获得对本公开的特征和优点的更好理解，在所述实施例中利用了本公开的原理和下文的附图。pdba-opss-il-2。(c)示出了通过sat(peg4)化学缀合的peg-pdba-mal-il-2。(d)示出了通过traut试剂化学缀合的peg-pdba-mal-il-2。所使用的亲本化合物是peg113-b-(pdba120-r-opss4)或peg113-b(pdba120-r-mal1)。[0147]图13示出了用于在peg末端上制备共价蛋白质-嵌段共聚物缀合物的代表性方案。[0148]图14示出了嵌段共聚物-小分子(莫坦森(mertansine))缀合物的代表性合成方案。[0149]图15a-15c示出了嵌段共聚物-小分子(莫坦森)缀合物(化合物4)的表征。15a示出了pdba-ama聚合物的起始材料(peg113-pdba90-160-ama4)的1h nmr光谱。15b示出了pdba-ama-smcc-dm1缀合物的1h nmr光谱。在单质子积分峰的情况下，使用3.3ppm的邻甲氧基峰的积分来确定dm1药物的载药量，并且计算每个嵌段共聚物链的约3.5dm1分子的负载量。15c示出了peg-pdba-ama-smcc-dm1改性的聚合物的hplc分析。[0150]图16示出了peg-pdba-opss-dm1合成的代表性合成方案。[0151]图17a-17c示出了peg-pdba-opss-dm1(化合物5)的表征。17a示出了使用dm1缀合物的peg-pdba-opss的起始材料的1h nmr光谱。17b示出了在dm1缀合之后的peg-pdba-opss聚合物材料的1h nmr光谱。积分示出了聚合物对药物的负载率为80％。图17c示出了化合物5改性的聚合物的hplc分析。[0152]图18示出了peg-pdba-mal-dm1的代表性合成方案。具体实施方式[0153]本文提供了与治疗剂缀合的嵌段共聚物。在此处提供的其它实施例中是包括治疗剂的胶束组合物。[0154]i.嵌段共聚物[0155]在一方面，本文提供了一种嵌段共聚物，其具有式(i)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0156][0157]其中：[0158]n1是10-200的整数；[0159]x1是40-300的整数；[0160]y1是0-6的整数；[0161]z1是0-10的整数；[0162]x1是卤素、-oh或-c(o)oh；[0163]r1和r2各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0164]或者r1和r2与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0165]每个r3独立地是氢、酰基或icg；[0166]l1是键或-c(o)-、或任选地经取代的c1-c10亚烷基接头或peg接头，其中的每个均任选地被马来酰亚胺残基取代；并且[0167]y是治疗剂。[0168]在一些实施例中，r1和r2是相同基团。在一些实施例中，r1和r2是不同基团。[0169]在一些实施例中，每个r1和r2独立地是任选地经取代的c1-c6烷基。在一些实施例中，烷基是直链或支链烷基。在一些实施例中，烷基是直链烷基。在一些实施例中，每个r1和r2独立地是-ch2ch3、-ch2ch2ch3或-ch2ch2ch2ch3。在一些实施例中，每个r1和r2是-ch2ch2ch2ch3。[0170]在一些实施例中，每个r1和r2各自独立地是任选地经取代的c3-c10环烷基或芳基。在一些实施例中，每个r1和r2独立地是任选地经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在一些实施例中，每个r1和r2独立地是任选地经取代的苯基。[0171]在一些实施例中，r1和r2与其所连接的所述对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环。在一些实施例中，r1和r2一起是-ch2(ch2)2ch2-、-ch2(ch2)3ch2-或-ch2(ch2)4ch2-。在一些实施例中，r1和r2一起是-ch2(ch2)4ch2-。[0172]在一些实施例中，每个r3独立地是酰基或icg。在一些实施例中，每个r3独立地是酰基。在一些实施例中，每个r3独立地是icg。在一些实施例中，每个r3独立地是氢。[0173]在一些实施例中，l1是能够结合到嵌段共聚物并结合到治疗剂的任选地经取代的双官能接头。在一些实施例中，l1是任选地经取代的c1-c10亚烷基接头，所述c1-c10亚烷基接头任选地被马来酰亚胺残基取代。在一些实施例中，l1是任选地经取代的peg接头，所述peg接头任选地被马来酰亚胺残基取代。[0174]在一些实施例中，l1是其中m1是2-20的整数或其中的任何整数。[0175]在一些实施例中，所述式(i)嵌段共聚物具有式(i-a)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：[0176][0177]其中：[0178]m1是2-200的整数；并且[0179]a是键或任选地被马来酰亚胺残基取代的-c(o)-。[0180]在一些实施例中，m1是2-20的整数或其中的任何整数。在一些实施例中，m1是2-5、6-9、10-14或15-20的整数或其中的任何整数。[0181]在一些实施例中，a是键。在一些实施例中，a是任选地被马来酰亚胺残基取代的-c(o)-。[0182]在一些实施例中，所述式(i)嵌段共聚物具有式(i-c)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0183][0184]在所述式(i)、(i-a)和(i-c)嵌段共聚物的一些实施例中，所述治疗剂是细胞因子或其片段、工程化抗体片段或分子量小于900道尔顿的小分子。在一些实施例中，所述细胞因子是il-2、il-12或il-15或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是il-2或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是il-12或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是il-15或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是fab或其片段。在一些实施例中，所述工程化抗体片段是双特异性t细胞衔接子。在一些实施例中，所述小分子是美登素或其衍生物。[0185]在另一个方面，本文提供了一种嵌段共聚物，其具有式(ii)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0186][0187]其中：[0188]n2是2-200的整数；[0189]x2是40-300的整数；[0190]y2是0-6的整数；[0191]x2是卤素、-oh或-c(o)oh；[0192]r5和r6各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0193]或者r5和r6与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0194]每个r7独立地是氢、酰基或icg；[0195]z1是-nh-或-o-；[0196]z2是-nh-、-o-或经取代的三唑；[0197]l2是键或-c(o)-、或任选地被马来酰亚胺取代的任选地经取代的c1-c10亚烷基接头或peg接头；并且[0198]y是治疗剂。[0199]在一些实施例中，r5和r6是同一基团。在一些实施例中，r5和r6是不同基团。[0200]在一些实施例中，每个r5和r6独立地是任选地经取代的c1-c6烷基。在一些实施例中，烷基是直链或支链烷基。在一些实施例中，烷基是直链烷基。在一些实施例中，每个r5和r6独立地是-ch2ch3、-ch2ch2ch3或-ch2ch2ch2ch3。在一些实施例中，每个r5和r6是-ch2ch2ch2ch3。[0201]在一些实施例中，每个r5和r6独立地是任选地经取代的c3-c10环烷基或芳基。在一些实施例中，每个r5和r6独立地是任选地经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在一些实施例中，每个r5和r6独立地是任选地经取代的苯基。[0202]在一些实施例中，r5和r6与其所连接的所述对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环。在一些实施例中，r5和r6一起是-ch2(ch2)2ch2-、-ch2(ch2)3ch2-或-ch2(ch2)4ch2-。[0203]在一些实施例中，每个r7独立地是酰基或icg。在一些实施例中，每个r7独立地是酰基。在一些实施例中，每个r7独立地是icg。在一些实施例中，每个r7独立地是氢。[0204]在一些实施例中，z1是-o-。在一些实施例中，z1是-nh-。[0205]在一些实施例中，z2是-nh-或-o-。在一些实施例中，z2是-o-。在一些实施例中，z2是-nh-。在一些实施例中，z2是经取代的三唑。[0206]在一些实施例中，l2是能够结合到嵌段共聚物并结合到治疗剂的任选地经取代的双官能接头。在一些实施例中，l2是任选地经取代的c1-c10亚烷基接头，所述c1-c10亚烷基接头任选地被马来酰亚胺残基取代。在一些实施例中，l2是任选地经取代的peg接头，所述peg接头任选地被马来酰亚胺残基取代。在一些实施例中，l2是其中m2是2-200。[0207]在一些实施例中，所述式(ii)嵌段共聚物具有式(ii-a)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：[0208][0209]其中：[0210]m2是2-200；并且[0211]a是键或任选地被马来酰亚胺残基取代的-c(o)-。[0212]在一些实施例中，m2是2到20的整数。在一些实施例中，m2是2-5、6-9、10-14或15-20的整数或其中的任何整数。[0213]在一些实施例中，a是键。在一些实施例中，a是任选地被马来酰亚胺残基取代的-c(o)-。[0214]在一些实施例中，所述式(ii)嵌段共聚物具有式(ii-c)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0215][0216]在一些实施例中，所述式(ii)嵌段共聚物具有式(ii-a2)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物[0217][0218]其中：[0219]z1是-o-。[0220]在所述式(ii)、(ii-a)、(ii-a2)或(ii-c)嵌段共聚物的一些实施例中，所述治疗剂是细胞因子或其片段、工程化抗体片段或分子量小于900道尔顿的小分子。在一些实施例中，所述细胞因子是il-2、il-12或il-15或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是il-2或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是il-2或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是il-15或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是fab或其片段。在一些实施例中，所述工程化抗体片段是双特异性t细胞衔接子。在一些实施例中，所述小分子是美登素或其衍生物。[0221]在另一个实施例中，本文提供了一种嵌段共聚物，其具有式(i-b)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0222][0223]其中：[0224]n1是10-200的整数；[0225]x1是40-300的整数；[0226]y1是0-6的整数；[0227]z1是0-10的整数；[0228]x1是卤素、-oh或-c(o)oh；[0229]r1和r2各自独立地是经取代的或未取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0230]或者r1和r2与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0231]每个r3独立地是氢、酰基或icg；[0232]l3是键、c1-c10亚烷基接头或peg接头；并且[0233]b是马来酰亚胺、[0234]在所述式(i-b)嵌段共聚物的一些实施例中，l3是c1-c10亚烷基接头或peg接头。在一些实施例中，l3是包括2-200个peg单元或其中的任何整数的peg接头。在一些实施例中，l3是键。[0235]在所述式(i-b)嵌段共聚物的一些实施例中，b是马来酰亚胺。在一些实施例中，b是n-羟基琥珀酰亚胺或羰基二咪唑。[0236]在一些实施例中，具有式(i-b)结构的所述嵌段共聚物是：[0237]其中m1是2-200；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。[0238]在另一个实施例中，本文提供了一种嵌段共聚物，其具有式(ii-b)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0239][0240]其中：[0241]n2是2-200的整数；[0242]x2是40-300的整数；[0243]y2是0-6的整数；[0244]x2是卤素、-oh或-c(o)oh；[0245]r5和r6各自独立地是经取代的或未取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0246]或者r5和r6与其所连接的对应氮一起形成经取代的或未取代的5元到7元环；[0247]每个r7独立地是氢、酰基或icg；[0248]z1是-nh-或-o-；[0249]z2是-nh-、-o-或经取代的三唑；[0250]l4是键、c1-c10亚烷基接头或peg接头；并且[0251]b是马来酰亚胺、[0252]在一些实施例中，所述式(ii-b)嵌段共聚物具有式(ii-b2)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0253][0254]其中：[0255]z1是-o-；并且其它变量在式(ii-b)的实施例中定义。[0256]在所述式(ii-b)或(ii-b2)嵌段共聚物的一些实施例中，l4是c1-c10亚烷基接头或peg接头。在一些实施例中，l4是包括2-200个peg单元的peg接头。在一些实施例中，l4是键。[0257]在所述式(ii-b)或(ii-b2)嵌段共聚物的一些实施例中，b是马来酰亚胺。在一些实施例中，b是n-羟基琥珀酰亚胺或羰基二咪唑。[0258]在一些实施例中，所述嵌段共聚物是：[0259]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。[0260]在一些实施例中，所述嵌段共聚物是：[0261][0262]其中m1是2-200，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。[0263]在一些实施例中，嵌段共聚物是二嵌段共聚物。在一些实施例中，嵌段共聚物包括亲水性聚合物区段和疏水性聚合物区段。在一些实施例中，亲水性聚合物区段包括聚(环氧乙烷)(peo)。在一些实施例中，亲水性聚合物区段的大小为约2kda到约10kda。在一些实施例中，亲水性聚合物区段的大小为约2kda到约5kda。在一些实施例中，亲水性聚合物区段的大小为约3kda到约8kda。在一些实施例中，亲水性聚合物区段的大小为约4kda到约6kda。在一些实施例中，亲水性聚合物区段的大小为约5kda。[0264]在一些实施例中，每个n1、n2和n3独立地是1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、25-30、30-35、35-40、40-45、45-50、50-55、55-60、60-65、65-70、70-75、75-80、80-85、85-90、90-95、95-99、100-109、110-119、120-129、130-139、140-149、150-159、160-169、170-179、180-189、190-199的整数，或其中可导出的任何范围。在一些实施例中，每个n1、n2和n3独立地是60-150、100-140或110-120的整数。在一些实施例中，每个n1、n2和n3独立地是100-140。[0265]在一些实施例中，嵌段共聚物包括疏水性聚合物区段。在一些实施例中，疏水性聚合物区段包括叔胺。在一些实施例中，疏水性聚合物区段选自以下：[0266][0266]其中x总共为约40-300。[0267]在一些实施例中，疏水性区段包括二丁胺。在一些实施例中，疏水性区段包括[0268][0269]在一些实施例中，每个x1、x2和x3独立地是1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、25-30、30-35、35-40、40-45、45-50、50-55、55-60、60-65、65-70、70-75、75-80、80-85、85-90、90-95、95-99、100-109、110-119、120-129、130-139、140-149、150-159、160-169、170-179、180-189、190-199的整数，或其中可导出的任何范围。在一些实施例中，每个x1、x2和x3独立地是50-200、60-160或90-140的整数。在一些实施例中，每个x1、x2和x3独立地是90-140。[0270]在一些实施例中，每个y1、y2和y3独立地是1-6、1-5、1-4或1-3的整数，或其中可导出的任何范围。在一些实施例中，每个y1、y2和y3独立地是1、2、3、4、5或6。在一些实施例中，每个y1、y2和y3独立地是0。[0271]在一些实施例中，每个z1和z2独立地是1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4或1-3的整数，或其中可导出的任何范围。在一些实施例中，每个z1和z2独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施例中，每个z1和z2独立地是0。[0272]术语“r”表示不同嵌段共聚物单元/区段之间的连接(例如，由x1、y1和z1表示)。[0273]在一些实施例中，每个r独立地是连接单元/区段的碳原子的键或烷基-(ch2)n-，其中n是1到10。在一些实施例中，共聚物嵌段区段/单元(例如，由x1、y1和z1表示)可以以任何次序、序列或构型出现。在一些实施例中，共聚物嵌段单元如在式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-c)、(ii)、(ii-a)、(ii-a2)、(ii-b)、(ii-b2)、(ii-c)、(iii-c)和(iii)中所描述的依次出现。[0274]在一些实施例中，每个m1和m2独立地是2-200的整数。在一些实施例中，每个m1和m2独立地是2-20的整数。[0275]在一些实施例中，每个x1、x2和x3是末端基团。在一些实施例中，封端基团是原子转移自由基聚合(atrp)反应的产物。例如，当使用原子转移自由基聚合(atrp)时，封端基团可以是卤素，如-br。在一些实施例中，每个x1、x2和x3独立地是br。在一些实施例中，每个x1、x2和x3独立地是-oh。在一些实施例中，每个x1、x2和x3独立地是酸。在一些实施例中，每个x1、x2和x3独立地是-c(o)oh。在一些实施例中，每个x1、x2和x3独立地是h。端基可以任选地在聚合后用合适的部分进一步改性。[0276]在一些实施例中，接头l1和l2是具有与嵌段共聚物和治疗剂反应的基团的双官能接头。在一些实施例中，接头是所使用的组分，所述组分是马来酰亚胺-peg-nhs、nhs-碳酸酯(n-羟基琥珀酰亚胺碳酸酯)、spdb(n-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯)或cdi(羰基二咪唑)。[0277]在一些实施例中，接头与治疗剂缀合。在一些实施例中，接头与治疗剂共价缀合。本领域已知的方法可以用于将治疗剂与例如疏水性聚合物区段缀合。[0278]治疗剂[0279]在一些实施例中，所述治疗剂是细胞因子或其片段、工程化抗体片段或分子量小于900道尔顿的小分子。[0280]在一些实施例中，所述治疗剂是细胞因子或其片段。细胞因子是一类在细胞信号传导中起重要作用的广泛而松散的小蛋白。细胞因子是肽并且不能穿过细胞的脂质双层进入细胞质。已示出细胞因子作为免疫调节剂参与自分泌、旁分泌和内分泌信号传导。白介素-2(il-2)是一种白细胞介素，即免疫系统中的一种类型的细胞因子信号传导分子。其是一种调节负责免疫的白细胞的活动的15.5-16kda蛋白质。白介素-15(il-15)是一种与白介素-2结构相似的细胞因子。与il-2一样，il-15与通过由il-2/il-15受体β链和共同γ链构成的复合物结合并发出信号。il-15在通过病毒感染后由单核吞噬细胞分泌。白介素-21是一种对免疫系统的细胞具有强大的调节作用的细胞因子，包含可以破坏病毒感染的细胞或癌细胞的自然杀伤细胞和细胞毒性t细胞。白介素-12(il-12)是一种由树突状细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和人b类淋巴母细胞(nc-37)响应于抗原刺激而自然产生的白介素。在一些实施例中，所述细胞因子是il-2、il-21、il-12或il-15或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是il-2或il-15或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是il-2或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是il-15或其片段。在一些实施例中，所述治疗剂是fab或其片段。[0281]干扰素(ifn)是一组属于被称为细胞因子的蛋白质种类的信号传导蛋白，所述细胞因子是用于细胞之间的通信以触发帮助根除病原体的免疫系统的保护性防御的分子。在一些实施例中，所述细胞因子是干扰素α、干扰素β或干扰素γ或其片段。[0282]粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因子也称为集落刺激因子2，是一种充当细胞因子的由巨噬细胞、t细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌的单体糖蛋白。在一些实施例中，所述细胞因子是粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因子gm-csf。[0283]在一些实施例中，所述治疗剂是工程化抗体片段。在一些实施例中，所述工程化抗体片段是双特异性t细胞衔接子。双特异性t细胞衔接子(bite)是一类被研究用作抗癌药物的人工双特异性单克隆抗体。其指导针对癌细胞的宿主的免疫系统，更具体地是t细胞的细胞毒性活性。在一些实施例中，所述治疗剂是双特异性t细胞衔接子(bite)或其片段。[0284]在一些实施例中，所述治疗剂是小分子。在一些实施例中，所述治疗剂是分子量小于900道尔顿的小分子。在一些实施例中，所述小分子是美登素、紫杉醇(paclitaxel)、多柔比星(doxorubicin)、替莫唑胺(temozolomide)、舒尼替尼(sunitinib)、达卡巴嗪(dacarbazine)、吉西他滨(gemcitabine)、美法仑(melphalan)、芬维a胺(fenretinide)或其衍生物、或egfr-tki(酪氨酸激酶抑制剂)。在一些实施例中，所述小分子是美登素、替莫唑胺、舒尼替尼、达卡巴嗪、吉西他滨、美法仑、芬维a胺或其衍生物、或egfr-tki(酪氨酸激酶抑制剂)。在一些实施例中，所述小分子不是多柔比星或紫杉醇。在一些实施例中，所述小分子是美登素或其衍生物。美坦辛(maitansine)或美登素是细胞毒性药剂。其通过在根霉素结合位点处与微管蛋白结合来抑制微管的组装。其是袢霉素(ansamycin)类型的大环内酯物并且可以从美登木属(maytenus)植物中分离出来。衍生物被称为美登木素生物碱(maytansinoids)。美登素和其类似物(美登木素生物碱dm1和dm4)是在有丝分裂时抑制细胞增殖的强效的微管靶向化合物。其通过在根霉素结合位点处与微管蛋白结合来抑制微管的组装。在一些实施例中，小分子是美登木素生物碱dm1(莫坦森)或其衍生物；或美登木素生物碱dm4或其衍生物。在一些实施例中，美登素具有以下结构中的任何结构：[0285][0286]在某些实施例中，嵌段共聚物包括通过胺与嵌段共聚物缀合的荧光染料。在一些实施例中，荧光染料通过嵌段共聚物上的胺与嵌段共聚物的疏水性嵌段缀合。在一些实施例中，荧光染料是花青染料或其衍生物。在一些实施例中，荧光染料是吲哚菁绿(icg)或其衍生物。吲哚菁绿(icg)用于医学诊断。在一些实施例中，icg衍生物的结构是：[0287][0288]在一个方面，本文所描述的化合物呈药学上可接受的盐的形式。同样，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包含在本公开的范围内。另外，本文所描述的化合物可以以非溶剂化形式以及具有药学上可接受的如水、乙醇等溶剂的溶剂化形式存在。本文所呈现的化合物的溶剂化形式也被视为本文所公开的。[0289]ii.胶束和组合物[0290]本文所描述的一或多种嵌段共聚物可以用于形成ph敏感性胶束组合物。在一些实施例中，组合物包括单一类型的胶束。在一些实施例中，可以组合两种或更多种不同类型的胶束以形成混合的胶束组合物。在一些实施例中，胶束包括与治疗剂共价缀合的嵌段共聚物。在一些实施例中，胶束包括一或多种非共价地包封治疗剂的嵌段共聚物。[0291]在一些实施例中，所述式(i)、(i-a)、(i-b)或(i-c)嵌段共聚物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物呈胶束形式。在一些实施例中，所述式(i)嵌段共聚物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物呈胶束形式。在一些实施例中，所述式(i-c)嵌段共聚物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物呈胶束形式。[0292]在一些实施例中，所述式(ii)、(ii-a)、(ii-b)或(ii-c)嵌段共聚物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物呈胶束形式。在一些实施例中，所述式(ii)嵌段共聚物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物呈胶束形式。在一些实施例中，所述式(ii-c)嵌段共聚物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物呈胶束形式。[0293]在另一个方面，本文呈现了一种胶束，其包括：[0294](i)嵌段共聚物，所述嵌段共聚物具有式(iii)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0295][0296]其中：[0297]n3是10-200的整数；[0298]x3是40-300的整数；[0299]y3是0-6的整数；[0300]z3是0-10的整数；[0301]x3是卤素、-oh或-c(o)oh；[0302]每个r10独立地是氢或icg；[0303]r8和r9各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0304]或者r8和r9与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；以及[0305](ii)由所述嵌段共聚物包封的治疗剂。[0306]在一些实施例中，包封是非共价包封，其中治疗剂物理上位于胶束内。在一些实施例中，治疗剂是非共价包封的。[0307]可以使用本领域已知的方法将治疗剂并入到胶束中。在一些实施例中，所述治疗剂是细胞因子或其片段、工程化抗体片段或分子量小于900道尔顿的小分子。在一些实施例中，所述细胞因子是il-2、il-21、il-12或il-15或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是il-2或il-15或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是il-2或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是il-15或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是干扰素α、干扰素β或干扰素γ或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是fab或其片段。在一些实施例中，所述工程化抗体片段是双特异性t细胞衔接子(bite)或其片段。在一些实施例中，所述小分子是美登素、紫杉醇(paclitaxel)、多柔比星(doxorubicin)、替莫唑胺(temozolomide)、舒尼替尼(sunitinib)、达卡巴嗪(dacarbazine)、吉西他滨(gemcitabine)、美法仑(melphalan)、芬维a胺(fenretinide)或其衍生物、或egfr-tki(酪氨酸激酶抑制剂)。在一些实施例中，所述小分子是美登素或其衍生物。[0308]在一些实施例中，当y3和z3均为0时，所述式(iii)嵌段共聚物不会非共价地包封紫杉醇或多柔比星。[0309]在胶束的一些实施例中，所述式(iii)嵌段共聚物具有式(iii-c)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0310][0311]在一些实施例中，所述胶束包括(i)式(iii-c)嵌段共聚物以及(ii)由所述嵌段共聚物非共价地包封的治疗剂。在一些实施例中，所述治疗剂是细胞因子或其片段、或工程化抗体片段或分子量小于900道尔顿的小分子。在一些实施例中，所述治疗剂是细胞因子或其片段。在一些实施例中，所述细胞因子是il-2或其片段。在一些实施例中，所述工程化抗体片段是双特异性t-细胞衔接子(bite)或其片段。[0312]在另一个方面，本文呈现了一种胶束，其包括：[0313](i)嵌段共聚物，所述嵌段共聚物具有式(iii)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0314][0315]其中：[0316]n3是10-200的整数；[0317]x3是40-300的整数；[0318]y3是0-6的整数；[0319]z3是0-10的整数；[0320]x3是卤素、-oh或-c(o)oh；[0321]每个r10独立地是氢或icg；[0322]r8和r9各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0323]或者r8和r9与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；以及[0324](ii)嵌段共聚物，所述嵌段共聚物具有式(i)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0325][0326]其中：[0327]n1是10-200的整数；[0328]x1是40-300的整数；[0329]y1是0-6的整数；[0330]z1是0-10的整数；[0331]x1是卤素、-oh或-c(o)oh；[0332]r1和r2各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0333]或者r1和r2与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0334]每个r3独立地是氢、酰基或icg；[0335]l1是键或-c(o)-、或任选地被马来酰亚胺残基取代的任选地经取代的c1-c10亚烷基接头或peg接头；[0336]y是治疗剂；或[0337](ii)嵌段共聚物，所述嵌段共聚物具有式(ii)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0338][0339]其中：[0340]n2是2-200的整数；[0341]x2是40-300的整数；[0342]y2是0-6的整数；[0343]x2是卤素、-oh或-c(o)oh；[0344]r5和r6各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0345]或者r5和r6与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0346]每个r7独立地是氢、酰基或icg；[0347]z1是-nh-或-o-；[0348]z2是-nh-、-o-或经取代的三唑；[0349]l2是键或-c(o)-、或任选地被马来酰亚胺残基取代的任选地经取代的c1-c10亚烷基接头或peg接头；并且[0350]y是治疗剂。[0351]在另一个方面，是一种胶束，其包括：[0352](i)嵌段共聚物，所述嵌段共聚物具有式(iii)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0353][0354]其中：[0355]n3是10-200的整数；[0356]x3是40-300的整数；[0357]y3是0-6的整数；[0358]z3是0-10的整数；[0359]x3是卤素、-oh或-c(o)oh；[0360]每个r10独立地是氢或icg；[0361]r8和r9各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；并且[0362]或者r8和r9与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0363](ii)嵌段共聚物，所述嵌段共聚物具有式(i)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0364][0365]其中：[0366]n1是10-200的整数；[0367]x1是40-300的整数；[0368]y1是0-6的整数；[0369]z1是0-10的整数；[0370]x1是卤素、-oh或-c(o)oh；[0371]r1和r2各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0372]或者r1和r2与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0373]每个r3独立地是氢、酰基或icg；[0374]l1是键或-c(o)-、或任选地被马来酰亚胺残基取代的任选地经取代的c1-c10亚烷基接头或peg接头；并且[0375]y是治疗剂；以及[0376](iii)嵌段共聚物，所述嵌段共聚物具有式(ii)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：[0377][0378]其中：[0379]n2是2-200的整数；[0380]x2是40-300的整数；[0381]y2是0-6的整数；[0382]x2是卤素、-oh或-c(o)oh；[0383]r5和r6各自独立地是任选地经取代的c1-c6烷基、c3-c10环烷基或芳基；[0384]或者r5和r6与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环；[0385]每个r7独立地是氢、酰基或icg；[0386]z1是-nh-或-o-；[0387]z2是-nh-、-o-或经取代的三唑残基；[0388]l2是键或-c(o)-、或任选地被马来酰亚胺残基取代的任选地经取代的c1-c10亚烷基接头或peg接头；并且[0389]y是治疗剂。[0390]在式(iii)或(iii-c)的一些实施例中，r8和r9是同一基团。在一些实施例中，r8和r9是不同基团。[0391]在式(iii)或(iii-c)的一些实施例中，每个r8和r9独立地是任选地经取代的c1-c6烷基。在一些实施例中，烷基是直链或支链烷基。在一些实施例中，烷基是直链烷基。在一些实施例中，每个r8和r9独立地是-ch2ch3、-ch2ch2ch3或-ch2ch2ch2ch3。在一些实施例中，每个r8和r9是-ch2ch2ch2ch3。在一些实施例中，每个r8和r9独立地是任选地经取代的c3-c10环烷基或芳基。在一些实施例中，每个r8和r9独立地是任选地经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在一些实施例中，每个r8和r9独立地是任选地经取代的苯基。[0392]在式(iii)或(iii-c)的一些实施例中，r8和r8与其所连接的对应氮一起形成任选地经取代的5元到7元环。在一些实施例中，r8和r9一起是-ch2(ch2)2ch2-、-ch2(ch2)3ch2-或-ch2(ch2)4ch2-。在一些实施例中，r8和r9一起是-ch2(ch2)4ch2-。[0393]在一些实施例中，胶束包括来自各种单聚体的一或多种不同类型的嵌段共聚物组分。在一些实施例中，胶束包括(i)式(iii)嵌段共聚物和(ii)式(i)或式(ii)嵌段共聚物。在一些实施例中，胶束包括比率为1:99到99:1的组分(i)到(ii)；或其中的任何比率。在一些实施例中，胶束包括比率为1:99、10:90、20:80、30:70、40:50或50:50的组分(i)和(ii)。在一些实施例中，胶束包括比率为1:1的组分(i)和(ii)。[0394]在一些实施例中，胶束包括呈1:99的式(iii)嵌段共聚物与式(i)嵌段共聚物。在一些实施例中，胶束包括呈99:1的式(iii)嵌段共聚物与式(i)嵌段共聚物。在一些实施例中，胶束包括呈1:99的式(iii)嵌段共聚物与式(ii)嵌段共聚物。在一些实施例中，胶束包括呈99:1的式(iii)嵌段共聚物与式(ii)嵌段共聚物。[0395]在一些实施例中，胶束包括(i)式(iii)嵌段共聚物；(ii)式(i)嵌段共聚物；以及(iii)式(ii)嵌段共聚物。在一些实施例中，胶束包括相等部分的组分(i)、(ii)和(iii)。在一些实施例中，胶束包括不相等部分的组分(i)、(ii)和(iii)。[0396]在一些实施例中，每种不同类型的嵌段共聚物与不同的治疗剂缀合。在一些实施例中，每种不同类型的嵌段共聚物与相同的治疗剂缀合。[0397]在另一个方面，本文所呈现的是胶束，所述胶束包括：(i)式(iii)嵌段共聚物；(ii)式(i)嵌段共聚物和/或式(ii)嵌段共聚物；以及(iii)由嵌段共聚物包封的治疗剂。在一些实施例中，治疗剂被非共价包封在胶束内。[0398]在癌症疗法中使用胶束可以增强抗肿瘤功效并且降低对健康组织的毒性，部分原因是胶束的大小。虽然如某些化学治疗剂等小分子可以进入正常组织和肿瘤组织两者，但非靶向胶束纳米颗粒可以优先地穿过渗漏的肿瘤血管。胶束的大小将通常为纳米级(即，直径介于约1nm与1μm之间)。在一些实施例中，胶束的大小为约10到约200nm。在一些实施例中，胶束的大小为约20到约100nm。在一些实施例中，胶束的大小为约30到约50nm。在一些实施例中，胶束的直径小于约1μm。在一些实施例中，胶束的直径小于约100nm。在一些实施例中，胶束的直径小于约50nm。[0399]ph响应性组合物[0400]在另一个方面，本文所呈现的是ph响应性组合物。本文所公开的ph响应性组合物包括包含嵌段共聚物和治疗剂的一或多种ph响应性胶束和/或纳米颗粒。每个嵌段共聚物包括亲水性聚合物区段和疏水性聚合物区段，其中疏水性聚合物片段包括可电离胺基以提供ph敏感性。利用此ph敏感性来提供适合作为药物/治疗性缀合物治疗药物的组合物。[0401]胶束在生理范围内可以具有不同的ph转变值，以靶向具体的细胞或微环境。在一些实施例中，胶束的ph转变值为约5到约8，或其中的任何值。在一些实施例中，胶束的ph转变值为约5到约6。在一些实施例中，胶束的ph转变值为约6到约7。在一些实施例中，胶束的ph转变值为约7到约8。在一些实施例中，胶束的ph转变值为约6.3到约6.9。在一些实施例中，胶束的ph转变值为约5.0到约6.2。在一些实施例中，胶束的ph转变值为约5.9到约6.2。在一些实施例中，胶束的ph转变值为约5.0到约5.5。在一些实施例中，ph转变点为4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5。在一些实施例中，ph转变点为约4.8。在一些实施例中，ph转变点为约4.9。在一些实施例中，ph转变点为约5.0。在一些实施例中，ph转变点为约5.1。在一些实施例中，ph转变点为约5.2。在一些实施例中，ph转变点为约5.3。在一些实施例中，ph转变点为约5.4。在一些实施例中，ph转变点为约5.5。[0402]与ph响应非常宽(即，2个ph单位)的其它ph敏感性组合物相比，本公开的ph敏感性胶束组合物可以有利地具有窄的ph转变范围。在一些实施例中，胶束的ph转变范围小于约1个ph单位。在各个实施例中，胶束的ph转变范围小于约0.9个、小于约0.8个、小于约0.7个、小于约0.6个、小于约0.5个、小于约0.4个、小于约0.3个、小于约0.2个、小于约0.1个ph单位。在一些实施例中，胶束的ph转变范围小于约0.5个ph单位。在一些实施例中，胶束的ph转变范围小于约0.25个ph单位。窄的ph转变范围有利地提供了更急剧的ph响应，其中胶束可以打开以在具体位置(例如，在肿瘤或具体细胞器内)处释放货物。[0403]在一些实施例中，ph响应性组合物具有发射光谱。在一些实施例中，发射光谱为600-800nm。在一些实施例中，发射光谱为700-800nm。[0404]iii.使用方法[0405]有氧糖酵解，称为瓦博格效应(warburg effect)，其中癌细胞优先地摄取葡萄糖并将其转化成乳酸或其它酸，发生在所有实体癌中。由于单羧酸转运蛋白或其它转运蛋白，乳酸或其它酸优先地积聚在细胞外空间中。所得细胞外空间酸化促进了细胞外基质的重塑以用于进一步肿瘤侵袭和转移。[0406]本文所提供的一些实施例描述了在生理ph(7.35-7.45)下形成胶束的化合物。在一些实施例中，本文所描述的化合物与治疗剂共价地或非共价地缀合。在一些实施例中，胶束的分子量大于2×107道尔顿。在一些实施例中，胶束的分子量为约2.7×107道尔顿。在一些实施例中，治疗剂在生理ph(7.35-7.45)(例如，在血液循环期间)下被隔离在胶束核内。在一些实施例中，当胶束遇到酸性环境(例如，肿瘤组织)时，胶束解离成单独的化合物，如平均分子量为约3.7×104道尔顿的二嵌段共聚物单聚体，从而释放治疗剂。在一些实施例中，胶束在低于ph转变点的ph(例如，肿瘤微环境的酸性状态)下解离。[0407]在一些实施例中，治疗剂可以并入到胶束的内部中。具体的ph条件(例如，肿瘤和内吞区室中存在的酸性ph)可能导致胶束快速质子化和解离成单聚体，由此释放治疗剂(例如，药物)。在一些实施例中，胶束在生理ph(ph 7.4)下提供稳定的药物包封，但在酸性环境中可以快速释放药物。[0408]在一些情况下，本文所描述的ph敏感性胶束组合物具有窄的ph转变范围。在一些实施例中，本文所描述的胶束的ph转变范围(δph10-90％)小于1个ph单位。在各个实施例中，胶束的ph转变范围小于约0.9个、小于约0.8个、小于约0.7个、小于约0.6个、小于约0.5个、小于约0.4个、小于约0.3个、小于约0.2个、小于约0.1个ph单位。在一些实施例中，胶束的ph转变范围小于约0.5个ph单位。在一些实施例中，ph转变范围小于0.25个ph单位。在一些实施例中，ph转变范围小于0.15个ph单位。这一急剧转变点允许胶束与肿瘤微环境的酸性ph解离。[0409]本文所描述的胶束可以用作药物递送药剂。包括药物的胶束可以用于治疗例如癌症或其它疾病，其中由于局部的ph差异(例如，不同于生理ph(7.4)的ph)，可以将药物递送到适当的位置。在一些实施例中，所治疗的病症是癌症。在一些实施例中，所述癌症包括实体瘤。在一些实施例中，肿瘤是来自原发性肿瘤转移的继发性肿瘤。在一些实施例中，药物递送可以到达淋巴结或到达腹膜表面或胸膜表面。[0410]在一些实施例中是一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所公开的嵌段共聚物、胶束或组合物中的任一种。[0411]在一些实施例中，癌症是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。[0412]在一些实施例中，肿瘤来自癌症。在一些实施例中，癌症是乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌(nhscc)、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、尿道癌、肾癌、食道癌、结直肠癌、腹膜转移、脑癌或皮肤癌(包含黑色素瘤和肉瘤)。在一些实施例中，癌症是乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌(nhscc)、食道癌、肾癌或结直肠癌。在一些实施例中，癌症是乳腺癌。在一些实施例中，癌症是头颈部鳞状细胞癌(nhscc)。在一些实施例中，癌症是食道癌。在一些实施例中，癌症是结直肠癌。[0413]在一些实施例中，癌症是实体瘤。[0414]在一些实施例中，肿瘤减小约5％、约10％、约15％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在一些实施例中，肿瘤减小约50％。在一些实施例中，肿瘤减小约60％。在一些实施例中，肿瘤减小约70％。在一些实施例中，肿瘤减小约75％。在一些实施例中，肿瘤减小约80％。在一些实施例中，肿瘤减小约85％。在一些实施例中，肿瘤减小约90％。在一些实施例中，肿瘤减小约95％。在一些实施例中，肿瘤减小约99％。[0415]在一些实施例中，癌症不是实体瘤。[0416]给药方法与治疗方案[0417]本公开的药物组合物可以被调配成与预期方法或施用途径相容；示范性施用途径在本文中阐述。在一些实施例中，本文所公开的药物组合物呈通过口服、静脉内(iv)、肌肉内、皮下、皮内注射或瘤内注射的给药或施用的形式。在一些实施例中，药物组合物被调配用于口服施用、肌肉内施用、皮下施用或静脉内施用。在一些实施例中，药物组合物被调配用于静脉内施用。在一些实施例中，药物组合物被调配用于静脉内(iv)施用的水溶液或悬浮液。在一些实施例中，药物组合物被调配成单剂量施用。在一些实施例中，本文所公开的药物组合物被调配成通过iv团注施用。在一些实施例中，本文所公开的药物组合物被调配成通过注射到肿瘤中来施用。[0418]在一些实施例中，施用含有本文所公开的化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或病状的症状中的至少一种的量向已患有疾病或病状的患者施用组合物。针对此使用有效的量取决于疾病或病状的严重程度和病程、先前的疗法、患者的健康状况、体重和对药物的应答，以及主治医师的判断。治疗有效量任选地通过包含但不限于剂量递增临床试验的方法来确定。[0419]典型的剂量范围为约0.001mg/kg到约100mg/kg每剂量。在一些实施例中，剂量范围为约0.01mg/kg到约50mg/kg。在一些实施例中，另外的剂量范围为约0.05mg/kg到约10mg/kg每剂量。在一些实施例中，剂量为约50mg/kg。在一些实施例中，剂量为约100mg/kg。确切的剂量将取决于施用频率和施用模式、所治疗的受试者的性别、年龄、体重和一般健康状况、所治疗的病状的性质和严重程度以及要治疗的任何伴发疾病以及本领域技术人员显而易见的其它因素。[0420]在一些实施例中，可以暂时减少或暂时中止所施用的组合物剂量持续一定时间长度(即，“休药期”)。[0421]在一些实施例中，所述方法包括施用组合物一次。在一些实施例中，所述方法包括施用组合物两次或更多次。在一些实施例中，组合物每天施用一次。[0422]在一些实施例中，受试者是哺乳动物。在一些实施例中，受试者是人。[0423]组合疗法[0424]在另一个方面，本文所公开的组合物与一或多种另外的疗法一起施用。在一些实施例中，方法进一步包括第二抗癌疗法。在一些实施例中，第二抗癌疗法是手术、化疗、放射疗法、基因疗法或免疫疗法。在一些实施例中，第二抗癌疗法是免疫疗法。在一些实施例中，免疫疗法是检查点疗法。在一些实施例中，第二抗癌疗法是放射疗法。在一些实施例中，第二疗法是手术。[0425]定义[0426]在以下说明中，阐述了某些具体细节以便提供对各个实施例的透彻理解。然而，本领域的普通技术人员将理解可以在没有这些细节的情况下实践本发明。在其它实例中，未详细示出或描述众所周知的结构，以避免对实施例的描述不必要地混淆。除非上下文另有要求，否则贯穿说明书和所附权利要求书，词语“包括(comprise)”和其变型，如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”，将以开放式的和包含性的意义进行解释，即解释为“包含但不限于”。进一步地，本文中所提供的标题仅仅是为了方便起见并且并不解释所要求保护的本发明的范围或含义。[0427]如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，除非内容另外明确指明，否则单数形式的“一个/种(a/an)”以及“所述(the)”包含复数指示物。还应注意，除非内容另外明确指明，否则术语“或(or)”通常以包含“和/或(and/or)”的含义使用。[0428]除非另有说明，否则本文所使用的以下术语具有以下含义：[0429]“氧代”是指＝o取代基。[0430]“硫代氧”是指＝s取代基。[0431]“烷基”是指直链或支链烃链自由基，其具有一个到二十个碳原子，并且其通过单键连接到分子的其余部分。包括至多10个碳原子的烷基被称为c1-c10烷基，同样，例如，包括至多6个碳原子的烷基是c1-c6烷基。包括其它数量的碳原子的烷基(和本文中所定义的其它部分)以类似方式表示。烷基包含但不限于c1-c10烷基、c1-c9烷基、c1-c8烷基、c1-c7烷基、c1-c6烷基、c1-c5烷基、c1-c4烷基、c1-c3烷基、c1-c2烷基、c2-c8烷基、c3-c8烷基和c4-c8烷基。代表性烷基包含但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、1-乙基-丙基等。在一些实施例中，烷基是甲基、乙基、仲丁基或1-乙基-丙基。除非在说明书中另外具体说明，否则烷基可以如下文所描述的任选地被取代。“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接到自由基的直链或支链二价烃链。在一些实施例中，亚烷基是饱和的。在一些实施例中，亚烷基是-ch2-、-ch2ch2-或-ch2ch2ch2-。在一些实施例中，亚烷基是-ch2-。在一些实施例中，亚烷基是-ch2ch2-。在一些实施例中，亚烷基是-ch2ch2ch2-。[0432]“烷氧基”是指式-or的自由基，其中ra是如所定义的烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则烷氧基可以如下文所描述的任选地被取代。代表性烷氧基包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。在一些实施例中，烷氧基是甲氧基。在一些实施例中，烷氧基是乙氧基。[0433]“亚杂烷基”是指如上文所描述的烷基，其中烷基中的一或多个碳原子被o、n或s原子置换。“亚杂烷基”或“亚杂烷基链”是指将分子的其余部分连接到自由基的直链或支链二价杂烷基链。除非在说明书中另外具体说明，否则杂烷基或亚杂烷基可以如下文所描述的任选地被取代。代表性杂烷基包含但不限于-och2ome、-och2ch2ome或-och2ch2och2ch2nh2。代表性亚杂烷基包含但不限于-och2ch2o-、-och2ch2och2ch2o-或-och2ch2och2ch2och2ch2o-。[0434]“烷基氨基”是指式-nhr或-nrr的自由基，其中每个r独立地是如上文所定义的烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则烷基氨基可以如下文所描述的任选地被取代。[0435]术语“芳香族”是指具有含有4n+2π个电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。芳香族可以任选地被取代。术语“芳香族”包含芳基(例如，苯基、萘基)和杂芳基(例如，吡啶基、喹啉基)两者。[0436]“芳基”是指芳香族环，其中形成环的原子中的每个原子是碳原子。芳基可以任选地被取代。芳基的实例包含但不限于苯基和萘基。在一些实施例中，芳基是苯基。取决于结构，芳基可以是单自由基或双自由基(即，亚芳基)。除非在说明书中另外具体说明，否则术语“芳基”或前缀“ar‑”(如在“芳烷基”中)意指包含任选地经取代的芳基。[0437]“羧基”是指-co2h。在一些实施例中，羧基部分可以用“羧酸生物等排体”置换，所述羧酸生物等排体是指表现出与羧酸部分相似的物理和/或化学特性的官能团或部分。羧酸生物等排体的生物学特性与羧酸基团的生物学特性相似。具有羧酸部分的化合物可以具有与羧酸生物等排体交换的羧酸部分并且当与含有羧酸的化合物相比时具有相似的物理和/或生物学特性。例如，在一个实施例中，羧酸生物等排体将在生理ph下电离到与羧酸基团大致相同的程度。羧酸的生物等排体的实例包含但不限于：[0438][0438]等。[0439]“环烷基”是指单环或多环非芳香族自由基，其中形成环的原子(即，骨架原子)中的每个原子是碳原子。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基可以与芳香族环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳香族环碳原子键合)。环烷基包含具有3个到10个环原子的基团。在一些实施例中，环烷基是c3-c6环烷基。在一些实施例中，环烷基是3元到6元环烷基。代表性环烷基包含但不限于具有三个到十个碳原子、三个到八个碳原子、三个到六个碳原子或三个到五个碳原子的环烷基。单环环烷基包含例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施例中，单环环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。多环自由基包含例如金刚烷基、降莰基、十氢萘基和3,4-二氢萘-1(2h)-酮。除非说明书中另有特别说明，否则环烷基可以任选地被取代。[0440]“稠合的”是指本文所描述的与现有环结构稠合的任何环结构。当稠合环是杂环基环或杂芳基环时，变成稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的现有环结构上的任何碳原子可以由氮原子置换。[0441]“卤基”或“卤素”指溴、氯、氟或碘。[0442]“卤代烷基”是指被一或多个如上文所定义的卤基所取代的如上文所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另有特别说明，否则卤代烷基可以任选地被取代。[0443]“卤代烷基”是指被一或多个如上文所定义的卤基所取代的如上文所定义的烷氧基，例如，三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1,2-二溴乙氧基等。除非在说明书中另有特别说明，否则卤代烷氧基可以任选地经取代。[0444]“杂环烷基”或“杂环基”或“杂环”是指包括2个到13个碳原子和一到6个杂原子的稳定的3元到14元非芳香族环自由基，所述杂原子选自由氮、氧和硫组成的组。在一些实施例中，杂环烷基是c2-c7杂环烷基。在一些实施例中，杂环烷基是c2-c6杂环烷基。在一些实施例中，杂环烷基是c2-c5杂环烷基。在一些实施例中，杂环烷基是3元到8元杂环烷基。在一些实施例中，杂环烷基是3元到7元杂环烷基。在一些实施例中，杂环烷基是3元到6元杂环烷基。在一些实施例中，杂环烷基是3元到5元杂环烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环烷基可以是单环体系或双环体系，其可以包含稠合环体系(当与芳基环或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳香族环原子键合)或桥接环体系。杂环基中的氮原子、碳原子或硫原子可以任选地被氧化。氮原子可以任选地被季铵化。杂环烷基是部分或完全饱和的。此类杂环烷基的实例包含但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、喹宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻吩基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基。术语杂环烷基还包含碳水化合物的所有环形式，包含但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另外说明，否则杂环烷基在环中具有2个到10个碳。在一些实施例中，杂环烷基在环中具有2个到8个碳。在一些实施例中，杂环烷基在环中具有2个到8个碳和1个或2个n原子。应当理解，当提及杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基的原子(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数(包含杂原子)不同。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环烷基可以任选地被取代。[0445]“杂芳基”是指包含选自氮、氧和硫的一或多个环杂原子的芳基。杂芳基是单环或双环的。在一些实施例中，杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施例中，杂芳基是5元杂芳基。在一些实施例中，杂芳基是6元杂芳基。单环杂芳基的说明性实例包含吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基、呋吖基、吲哚嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。单环杂芳基的说明性实例包含吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋吖基。双环杂芳基的说明性实例包含吲哚嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施例中，杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基或呋喃基。在一些实施例中，杂芳基在环中含有0-4个n原子。在一些实施例中，杂芳基在环中含有1-4个n原子。在一些实施例中，杂芳基在环中含有0-4个n原子、0-1个o原子和0-1个s原子。在一些实施例中，杂芳基在环中含有1-4个n原子、0-1个o原子和0-1个s原子。[0446]术语“任选地经取代的”或“经取代的”意指所提及的基团可以被一或多个单独地且独立地选自以下的另外的基团取代：烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-oh、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-cn、炔烃、c1-c6烷基炔烃、卤素、酰基、酰氧基、-co2h、-co2烷基、硝基和氨基，包含单取代-和二-取代的氨基(例如，-nh2、-nhr、-n(r)2)及其受保护的衍生物。在一些实施例中，任选的取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤素、-cn、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-oh、-co2h和-co2烷基。在一些实施例中，任选的取代基独立地选自氟、氯、溴、碘、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-och3和-ocf3。在一些实施例中，任选的取代基独立地选自氟、氯、-ch3、-cf3、-och3和-ocf3。在一些实施例中，经取代的基团被前述基团中的一个或两个基团取代。在一些实施例中，脂肪族碳原子(无环或环状、饱和或不饱和碳原子，不包括芳香族碳原子)上的任选的取代基包含氧代(＝o)。[0447]“马来酰亚胺残基”是指由马来酰亚胺基团与例如蛋白质的硫醇硫原子反应产生的化合物结构。[0448]“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移。本文所呈现的化合物可以以互变异构体的形式存在。互变异构体是可通过氢原子的迁移相互转化的化合物，伴随着单键和相邻双键的切换。在可能发生互变异构的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。设想了本文所公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包含温度、溶剂和ph。互变异构体相互转化的一些实例包含：[0449][0450]如本文所使用的，术语“共同施用”等意在涵盖将所选择的治疗剂施用于单个患者，并且旨在包含其中通过相同或不同施用途径或在相同或不同的时间时施用药剂的治疗方案。[0451]如本文所使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，其将在某种程度上减轻所治疗的疾病或病状的症状中的一或多种症状。结果可能是减少和/或缓解疾病的体征、症状或病因，或任何其它期望的生物体系更改。例如，用于治疗用途的“有效量”是在临床上显著减轻疾病症状所需的组合物的量，所述组合物包括本文所公开的化合物。可以使用如剂量递增研究等技术来确定在任何个体病例中的合适的“有效”量。[0452]除非另外说明，否则本技术中所使用的以下术语具有以下给出的定义。术语“包含(including)”以及如“包含(include)”、“包含(includes)”和“包含(included)”等其它形式的使用不是限制性的。本文所使用的小节标题仅是为了组织目的并且不应该被解释为对所描述的主题进行限制。[0453]如本文所使用的，“药学上可接受的，”是指不消除嵌段共聚物的生物活性或特性并且相对无毒的材料，如载体或稀释剂，即，将所述材料施用于个体而不会引起不令人期望的生物学效应或以有害方式与其中所含有的组合物的任何组分相互作用。[0454]术语“药学上可接受的盐”是指治疗活性剂的形式，所述治疗活性剂由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子的组合组成，或者在替代性实施例中，由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子的组合组成。药用盐手册：特性、选择和用途(handbook of pharmaceutical salts:properties,selection and use.)国际纯粹与应用化学联合会(international union of pure and applied chemistry),威利出版社(wiley)-vch 2002。s.m.贝尔热,l.d.(s.m.berge,l.d.)布莱德利,d.c.蒙克豪斯(bighley,d.c.monkhouse),药物科学杂志(j.pharm.sci.sci.)1977,66,1-19。p.h.斯塔尔(p.h.stahl)和c.g.维尔穆特(c.g.wermuth)编辑,药用盐手册：特性、选择和用途》,魏因海姆/苏黎世(weinheim/zürich):威利出版社-vch/vhca,2002。与非离子物种相比，药用盐通常在胃液和肠液中更易于溶解且更迅速地溶解，并且因此可用于固体剂型。此外，由于其溶解度通常是ph的函数，因此在消化道的一个部分或另一个部分中进行选择性溶解是可能的，并且可以将此能力作为延迟和持续释放行为的一个方面来操纵。同样地，由于成盐分子可以与中性形式平衡，因此可以调节通过生物膜的通道。[0455]在一些实施例中，通过使嵌段共聚物与酸反应获得药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文所公开的嵌段共聚物(即，游离碱形式)是碱性的并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包含但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包含但不限于1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰氨基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(l)；天冬氨酸(l)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑-10-磺酸(+)；羊蜡酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；羊脂酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环己基氨基磺酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；粘酸；龙胆酸；葡萄庚酸(d)；葡萄糖酸(d)；葡萄糖醛酸(d)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(dl)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-l)；丙二酸；扁桃酸(dl)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；双羟萘酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-l)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+l)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；和十一碳烯酸。[0456]在一些实施例中，将本文所公开的嵌段共聚物制备成氯化物盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。[0457]在一些实施例中，药学上可接受的盐通过将本文所公开的嵌段共聚物与碱反应获得。在一些实施例中，本文所公开的嵌段共聚物是酸性的并且与碱反应。在此类情况下，本文所公开的嵌段共聚物的酸性质子被金属离子，例如锂离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子或铝离子置换。在一些情况下，本文所描述的嵌段共聚物可以与有机碱，如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺、n-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟甲基)甲胺配位。在其它情况下，本文所描述的嵌段共聚物与氨基酸，如但不限于精氨酸、赖氨酸等形成盐。用于与包含酸性质子的嵌段共聚物形成盐的可接受的无机碱包含但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施例中，将本文所提供的嵌段共聚物制备成钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、三聚氰胺盐、n-甲基葡糖胺盐或铵盐。[0458]应当理解，对药学上可接受的盐的提及包含溶剂加成形式。在一些实施例中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在用药学上可接受的溶剂，如水、乙醇等结晶化的过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所描述的化合物的溶剂化物在本文所描述的过程期间方便地制备或形成。另外，本文所提供的化合物以非溶剂化形式以及溶剂化形式任选地存在。[0459]本文所描述的方法和调配物包含使用具有式(i)、(i-a)、(i-b)、(i-b2)、(i-c)、(ii)、(ii-a)、(ii-b)、(ii-b2)、(iii)或(iii-c)中的任一个的结构的嵌段共聚物的n-氧化物(如果适当)或药学上可接受的盐，以及这些具有相同类型活性的化合物的活性代谢物。[0460]在另一个实施例中，将本文所描述的化合物用同位素(例如，用放射性同位素)标记或通过另外的方式，包含但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记来标记。[0461]本文所描述的化合物包含同位素标记的化合物，其与本文所呈现的各种式和结构中所陈述的那些相同，但事实上一或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子置换。可以并入到本公开的化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷的同位素，例如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、35s、18f、36cl、123i、124i、125i、131i、32p和33p。在一个方面，本文所描述的同位素标记的化合物，例如并入如3h和14c等放射性同位素的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。在一个方面，被如氘等同位素取代可产生更高的代谢稳定性，从而产生某些治疗性优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。[0462]如本文所使用的，“ph响应性系统”、“ph响应性组合物”、“胶束”、“ph响应性胶束”、“ph敏感性胶束”、“ph可激活胶束”和“ph可激活胶束(pham)纳米颗粒”在本文中可互换地使用以指示包括一或多种化合物的胶束，其根据ph(例如，高于或低于某个ph)解离。作为非限制性实例，在某一ph下，式(ii)嵌段共聚物基本上呈胶束形式。随着ph变化(例如，降低)，胶束开始解离，并且随着ph进一步变化(例如，进一步降低)，式(ii)嵌段共聚物基本上以解离(非胶束)形式存在。[0463]如本文所使用的，“ph转变范围”指示胶束解离的ph范围。[0464]如本文所使用的，“ph转变值”(ph)指示一半胶束解离时的ph。[0465]“纳米探针”在本文中用于指示包括成像标记部分的ph敏感性胶束。在一些实施例中，标记部分是荧光染料。在一些实施例中，荧光染料是吲哚菁绿染料。[0466]如本文所使用的，术语“施用(administer/administering/administration)”等是指可以用于使得能够将化合物或组合物递送到期望的生物作用位点的方法。这些方法包含但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。本领域技术人员熟悉可以与本文所描述的化合物和方法一起采用的施用技术。在一些实施例中，本文所描述的化合物和组合物口服施用。在一些实施例中，本文所描述的组合物静脉内施用。[0467]如本文所使用的，术语“共同施用”等意在涵盖将所选择的治疗剂施用于单个患者，并且旨在包含其中通过相同或不同施用途径或在相同或不同的时间时施用药剂的治疗方案。[0468]如本文所使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，其将在某种程度上减轻所治疗的疾病或病状的症状中的一或多种症状。结果包含疾病的病征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其它期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是在临床上显著减轻疾病症状所需的组合物的量，所述组合物包括本文所公开的化合物。使用如剂量递增研究等技术来任选地确定在任何个体病例中的合适的“有效”量。[0469]如本文所使用的，术语“增强(enhance/enhancing)”意指增加或延长期望的作用的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其它治疗剂对系统的作用的能力。如本文所使用的，“增强有效量”是指足够增强期望的系统中的另一种治疗剂的作用的量。[0470]术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包含但不限于哺乳动物种类的任何成员：人、非人灵长类，如黑猩猩和其它猿物种和猴物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验室动物，包含啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面，哺乳动物是人。[0471]如本文所使用的，术语“治疗(treat/treating/treatment)”包含缓解、减弱或改善疾病或病状的至少一种症状、预防另外的症状、抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展、减轻疾病或病状、引起疾病或病状的消退、减轻由疾病或病状引起的病状或预防性和/或治疗性地停止疾病或病状的症状。[0472]除非明确指示仅指替代方案或替代方案相互排斥，否则在权利要求书中使用术语“或”用于意指“和/或”，但本公开支持仅指代替代方案以及指代“和/或”的定义。贯穿本技术，术语“约”用于指示某个值包含用于确定值的装置或方法的误差的标准偏差。根据长期存在的专利法，除非特别注明，否则“一个/一种(a和an)”在权利要求或说明书中与“包括”一词一起使用时，表示一或多个。[0473]实例[0474]实例1：嵌段共聚物的合成[0475]通用合成方法[0476]本文所描述的嵌段共聚物和胶束是使用标准合成技术或使用本领域已知的方法合成的。[0477]除非另有指示，否则采用质谱法、nmr、hplc、蛋白质化学、生物化学、重组dna技术和药理学常规方法。嵌段共聚物是使用标准有机化学技术制备的，如在例如，马奇(march)的高等有机化学(advanced organic chemistry),第6版,约翰·威利父子出版公司(john wiley and sons,inc.)中所描述的技术。[0478]本文所使用的一些缩写如下：[0479]dcm：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二氯甲烷[0480]dmap：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ4-二甲氨基吡啶[0481]dmf：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二甲基甲酰胺[0482]dmf-dma：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀn,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛[0483]edci：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺[0484]etoac：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ乙酸乙酯[0485]etoh：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ乙醇[0486]fplcꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ快速蛋白质液相色谱法[0487]icg-osu：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ吲哚菁绿琥珀酰胺酯[0488]meoh：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ甲醇[0489]pmdeta：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀn,n,n',n”,n”‑五甲基二亚乙基三胺[0490]cdiꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ羰基二咪唑[0491]nhs-碳酸酯ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀn-羟基琥珀酰亚胺碳酸酯[0492]spdbꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀn-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯[0493]tea：ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ三乙胺[0494]hrꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ小时[0495]isrꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ产生的样品再分析[0496]ivꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ静脉内[0497]kgꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ千克[0498]mgꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ毫克[0499]mlꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ毫升[0500]μgꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ微克[0501]ncꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ未计算[0502]nrꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ未报告[0503]合适的peg聚合物可以购买(例如，购自西格玛奥德里奇公司(sigma aldrich))或者可以根据本领域已知的方法合成。在一些实施例中，亲水性聚合物可以用作引发剂以用于使疏水性单体聚合以形成嵌段共聚物。例如，mpc聚合物(例如，窄分布的mpc聚合物)可以用可商购获得的如2-溴-2-甲基丙酸乙酯(西格玛奥德里奇公司)等小分子引发剂通过原子转移自由基聚合(atrp)制备。这些所得mpc聚合物可以用作大分子atrp引发剂以进一步与其它单体共聚合以形成嵌段聚合物，所述嵌段聚合物可以使用原子转移自由基聚合(atrp)或可逆加成-断裂链转移(raft)方法合成。[0504]在一些实施例中，合适的嵌段共聚物和胶束可以使用标准合成技术或者使用本领域已知的方法结合专利公开第wo 2012039741号和第wo 2015188157号中所描述的方法合成，所述专利公开通过引用整体并入本文。[0505]实例2：胶束形成[0506]通用方法[0507]将甲醇添加到玻璃圆底烧瓶中的嵌段共聚物，并借助超声浴溶解。在溶解之后，将所得溶液定量转移到含有搅拌棒的hdpe瓶中，并用冰浴冷却至0℃。在搅拌的同时，使用蠕动泵将水逐滴添加到hdpe瓶中的甲醇聚合物溶液。将含有聚合物溶液的hdpe瓶维持处于冰浴，从而形成胶束。通过100k2微型超滤模块使用5个循环的切向流过滤(tff)从胶束溶液中去除甲醇。[0508]通过简单混合制备的peg-pdba-il-2调配物[0509]将聚合物胶束水溶液用注射用水(wfi)稀释。添加含10％(w/w)的il-2(其占聚合物的％)的磷酸盐缓冲液以通过移液管混合制备1mg/ml胶束和0.1mg/ml il-2的溶液。将所述溶液在室温下温育10分钟。然后将样品在微型离心机中在环境温度下高速离心(eppendorf，21,130x g，10分钟)。通过膜超滤(amicon，0.5ml，mwco 100kda)纯化溶液以去除任何未包封的il-2。然后将0.5ml的调配物添加到amicon超速离心装置中并以5,000rcf离心2-3分钟。丢弃渗透物，并且将含有胶束il-2调配物的渗余物在注射用水中稀释至0.5ml。将此过程重复10次。通过相对于标准曲线的蛋白质印迹或斑点印迹测定调配物中的il-2浓度。[0510]通过fplc纯化pdba-il-2调配物[0511]通过其中一种方法(例如，简单混合、酸碱滴定等)制备peg-pdba-il-2非共价调配物或缀合物。使用配备有superdex 200 increase 10/300 gl柱(ge)的akta pure 25m(ge)系统通过fplc纯化粗pdba-il-2调配物。在1x pbs中以0.75毫升/分钟的速度进行平衡。使用适当大小的样品环或超环进行样品注射。在1x pbs中以0.5毫升/分钟的流速进行等度洗脱，同时监测多个波长(例如，214nm、280nm、700nm)处的吸光度。在1.5ml管中收集级分(0.5ml)。通过sds-page、蛋白质印迹或斑点印迹分析色谱图所指示的含有调配物和游离蛋白质的级分。合并调配物中含有il-2的级分。[0512]peg-pdba-il-2调配物双乳液溶剂蒸发(dese)[0513]将1.0mg/ml的聚合物于二氯甲烷(dcm)中的溶液和含1.0mg/ml的il-2的磷酸盐缓冲液在冰水浴中冷却5分钟。在冰水浴中在超声处理条件下，将il-2溶液以10％(w/w，il-2/聚合物)总量逐滴添加到聚合物溶液中以形成第一乳液溶液。在冰水中在超声处理条件下将第一乳液逐滴添加到冷冻的pva/thl溶液以形成第二乳液溶液。将第二乳液溶液在室温下搅拌过夜。通过膜超滤(amicon，0.5ml，mwco 100kda)纯化溶液以去除未包封的il-2。然后将0.5ml的调配物添加到amicon超速离心装置中并以5,000rcf离心2-3分钟。丢弃渗透物，并且将含有胶束il-2调配物的渗余物在注射用水中稀释至0.5ml。将此过程重复10次。通过相对于标准曲线的蛋白质印迹或斑点印迹测定调配物中的il-2浓度。[0514]通过酸碱滴定制备peg-pdba-il-2调配物[0515]向聚合物于ph 4.47磷酸盐缓冲液中的溶液中添加含10％(w/w)il-2的磷酸盐缓冲液并在室温下涡旋。在超声处理条件下将1m naoh溶液添加到溶液。通过wfi用1.0mg/ml聚合物与0.1mg/ml il-2的最终浓度稀释溶液。通过膜超滤(amicon，0.5ml，mwco 100kda)纯化溶液以去除未包封的il-2。接下来，将0.5ml的调配物添加到amicon超速离心装置中并以5,000rcf离心2-3分钟。丢弃渗透物，并且将含有胶束il-2调配物的渗余物在注射用水中稀释至0.5ml。将此过程重复10次。通过相对于标准曲线的蛋白质印迹或斑点印迹测定调配物中的il-2浓度。[0516]通过斑点印迹对调配物中的il-2和胶束进行定量[0517]通过斑点印迹测定调配物的il-2含量和胶束含量。将斑点印迹设备与0.2μm硝酸纤维素膜组装在一起。将每个孔在真空下用200μl 1x pbs洗涤，随后用100μl pbs再水合。添加样品和标准品(10-100μl)并对膜施加真空。将膜用pbs洗涤2次。[0518]il-2免疫印迹通过以下进行：用补充有2％bsa的pbs-t(含0.05％tween-20的pbs)进行探测并阻断，用抗il-2兔单克隆抗体(英杰公司(invitrogen)，2h20l7，1:1000稀释于pbs-t中，1小时)进行探测，用pbs-t洗涤4次，随后用标记有680rd(li-cor，以1:5000稀释于pbs-t中)的驴抗兔igg进行探测。通过使用chemidoc mp(bio-rad)进行检测，并且使用imagelab(bio-rad)通过光密度分析对图像进行定量。通过拟合标准曲线来测定il-2含量。[0519]通过相对于聚合物标准曲线对聚乙二醇进行免疫印迹来测定聚合物含量。免疫印迹通过以下进行：用具有补充有2％bsa的pbs的膜进行阻断，用thetm抗peg igm mab(金斯瑞公司(genscript)，以1:1000稀释于pbs中)进行探测，用pbs洗涤4次，用标记有680rd(li-cor，以1:5000稀释于pbs中)的山羊抗小鼠igm(μ链特异性)进行探测。通过使用chemidoc mp(bio-rad)进行检测，并且使用imagelab(bio-rad)通过光密度分析对图像进行定量。通过拟合peg-pdba标准曲线来测定聚合物含量。[0520]实例3：与il-2和fab共价缀合的嵌段共聚物[0521]peg-pdba与胺嵌段中的il-2缀合[0522]向500ul的1mg/ml rhil-2于ph 7.5 pbs缓冲液中的溶液(genscript z00368-1)添加13.5ul sat(peg)4(thermo，25mm于dmso中)。在30分钟之后，将反应用1m tris-hcl淬灭，并且将溶液在室温下搅拌15分钟。将溶液转移到2ml脱盐柱(thermo zeba，7kda mwco)中，随后在柱的顶部添加100μl 1 x pbs以纯化中间体。向所收集的溶液添加167μl的脱乙酰化溶液(0.5m羟胺、25mm edta于1x pbs溶液中)，并且将反应溶液在室温下保持2小时。然后将溶液转移到2ml脱盐柱中，随后在柱的顶部添加100μl 1x pbs缓冲液以纯化蛋白质前体以在下一步骤中与聚合物缀合。[0523]向溶液添加5.6mg的peg-pdba100-ama4-opss聚合物，随后添加5ml ph 4.5pbs缓冲液。将混合物通过超声处理以制备澄清溶液。用1.35ml ph 4.5缓冲溶液和1.35ml1x pbs溶液稀释聚合物溶液(1ml)。然后添加经改性的rhil-2溶液。将反应在室温下保持过夜。然后将溶液转移到5ml脱盐柱中以纯化缀合物。将缀合物浓缩至0.4mg/ml(基于rhil-2作为api)。使用乙酸钠缓冲液，将ph 4.5作为流动相，通过fplc纯化缀合物，并且通过蛋白质印迹测定il-2含量。peg-pdba-il-2缀合物的胶束化是通过与peg-pdba共混并通过酸碱滴定形成胶束来进行的。[0524]实例4：与小分子莫坦森共价缀合的嵌段共聚物[0525]peg-pdba-opss[0526]将莫坦森(dm1)(13.35mg，0.018mmol，4.1当量)添加到peg-pdba-opss(150mg，0.00441mmol，1.0当量)于2.5ml的无水thf/dmf(4/1v:v)的溶液中。(所使用的亲本化合物是peg113-b-(pdba120-r-opss4))。将反应混合物在37℃下搅拌20小时。通过用甲醇/水溶液(1:1)将粗反应混合物稀释至30ml来进行纯化。将溶液转移到amicon超离心膜装置(10k mwco)中。将溶液通过离心机(2,500rpm，40-60分钟)浓缩至约1ml，并且重复过程5-7次。通过hplc分析来自每个循环的上清液以监测和证实完全去除了未缀合的dm1。一旦纯化，将聚合物-dm1缀合物移出到小瓶，并在氮气流下去除溶剂meoh/水，随后冻干。将最终产物通过1h nmr表征以测定载药量。[0527]peg-pdba-ama-dm1[0528]将nhs-酯缀合的莫坦森(smcc-dm1)(13.79mg，0.0128mmol，3.0当量)添加到peg-pdba-ama(150mg，0.00428mmol，1.0当量)于3ml的无水meoh的溶液中。将反应混合物在37℃下搅拌20小时。通过向粗反应混合物添加水(3ml)，随后用甲醇/水溶液(1:1)稀释至15ml来进行纯化。将溶液转移到amicon超离心膜装置(10k mwco)中。将溶液通过离心机(2,500rpm，40-60分钟)浓缩至约1ml，并且重复过程5-7次。通过hplc分析来自每个循环的上清液以监测和证实完全去除了未缀合的dm1。一旦纯化，将聚合物-dm1缀合物移出到小瓶，并在氮气流下去除溶剂meoh/水，随后冻干。将最终产物通过rp-hplc和1h nmr表征。1nmr用于通过比较来自dm1的邻甲氧基单峰(δ3.4ppm，3h)与芳基c-h(δ6.75ppm，1h)和乙烯基c-h(δ4.7ppm，1h)的积分来测定载药量。[0529]实例5：体内肿瘤小鼠模型的通用程序[0530]将大约6-8周龄的雌性nod scid小鼠(品系nod.cb17-prkdcscid/j)用50μl 1x pbs中的1.5×106hn5肿瘤细胞在下颌下三角中接种，并允许肿瘤生长约1周。用rhil-2制备peg-pdba-il-2调配物或peg-pdba-fab调配物，所述rhil-2用800cw(licor)进行荧光标记，并使用酶标仪通过800cw荧光(λex760 nm，λem780 nm)对剂量进行归一化。将未包封的荧光标记的蛋白质用作对照。胶束il-2调配物或蛋白质通过尾静脉注射施用。使用异氟醚麻醉动物，并在测试制品施用之后1小时、3小时和24小时在白光和800nm通道中使用pearl trilogy(li-cor)进行体内小动物成像。在最终体内成像时间点之后，通过co2窒息和颈脱位处死动物，并进行主要器官的离体成像。使用imagestudio软件(li-cor)通过roi分析对荧光进行定量。[0531]实例6：体外il-2生物活性测定的通用程序[0532]根据手册，使用解冻和使用il-2生物测定(普洛麦格公司(promega))测量调配物中的il-2生物活性。在酸释放或包封状态下，在剂量应答测定中评估了包封il-2或与il-2缀合的胶束。通过将20μl的调配物与20μl的合并的人血清混合，然后将40μl酸性乙酸钠缓冲液(0.1m乙酸钠，0.9％盐水，ph约4.5)在室温下温育15分钟，并且随后添加40μl 20x pbs来进行酸释放。对于经包封的样品，将酸性乙酸盐缓冲液用中性乙酸盐缓冲液(0.1m乙酸钠，0.9％盐水，ph 7-7.6)取代，并且使用类似的过程混合。在测定缓冲液(90％rpmi 1640/10％胎牛血清)中制备三倍连续稀释的经释放或经包封的调配物。根据制造商的建议，将调配物稀释液(25μl)添加到含有il-2生物测定细胞的孔中，所述细胞预接种在白色不透明的96孔微孔板或半孔微孔板(康宁公司(corning))中。将单独的测定缓冲液和未处理的细胞用作阴性对照，而单独的il-2用作阳性对照。将板覆盖并在加湿温育箱(37℃，5％co2)中温育6小时。在温育之后，添加75μl bio-glo试剂(普洛麦格公司)，温育10分钟，并使用酶标仪(tecan m200 pro)读取生物发光。将数据绘制在prism(graphpad)中，并通过非线性拟合计算ed50。[0533]实例7：调配物的sds-page分析的通用程序[0534]通过sds-page评估胶束il-2调配物以证实il-2加载到胶束中以及il-2完整性。制备样品以靶向每个泳道上负载的100-200ng蛋白质。对于通过fplc纯化il-2负载的调配物的表征，负载样品构成未进行任何纯化的粗调配物，旋转负载样品构成在通过高速离心以清除聚集体和大颗粒的纯化之后的调配物，胶束池通过将含有胶束的级分组合来制备，并且游离的il-2样品含有含未包封的蛋白质的级分。根据还原要求，在有或没有β-巯基乙醇的情况下，将调配物样品在4x laemmli缓冲液(伯乐公司(bio-rad))中稀释，并在65℃下变性5分钟。通过在50v下堆叠30分钟，随后在100v下分离90分钟，将样品加载到any kdtm或4-20％sds-page梯度mini-protean凝胶(伯乐公司)中。il-2的检测通过simply blue stain(英杰公司)进行。在转移到0.2μm硝酸纤维素膜之后，il-2还通过蛋白质印记测定，即通过用抗il-2ab克隆(细胞信号传导技术公司(cell signaling technology)，克隆d7a5，1:4000稀释度)进行探测，随后用hrp缀合的抗兔二级(li-cor，1:2000稀释度)进行探测，并通过ecl试剂(皮尔斯公司(pierce))进行检测，并且用chemidoc mp成像仪(伯乐公司)捕获化学发光。使用imagelab(伯乐公司)进行图像处理和密度测定法分析。如果需要，通过拟合il-2标准曲线对il-2进行定量。[0535]实例8：治疗方法[0536]通过注射，例如通过静脉内注射或者在1mg/kg到100mg/kg，例如10mg/kg到50mg/kg的范围内向患有癌症(例如，实体瘤癌症)的人受试者施用治疗有效量的如本文所公开的嵌段共聚物(例如，以胶束形式)所包封的治疗剂。[0537]尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施例，但是对于本领域的技术人员来说将显而易见的是，此类实施例仅通过举例方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域的技术人员现在将想到许多变化、改变和取代。应当理解，本文所描述的本发明的实施例的各个替代方案都可以用于实践本发明。所附权利要求书旨在限定本发明的范围，并且由此覆盖这些权利要求和其等效物的范围内的方法和结构。









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