治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物的制作方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物1.本技术是申请号为201580066135.0(国际申请号为pct/cn2015/096770)、申请日为2015年12月09日、发明名称为“治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物”的中国专利申请的分案申请。2.相关申请的交叉引用3.本技术要求于2014年12月09日向中国国家知识产权局提交的第201410747455.x号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。技术领域4.本技术属于医药技术领域，本技术涉及喹啉衍生物用于抗肿瘤的用途。具体而言，本技术涉及喹啉衍生物用于治疗非小细胞肺癌的用途。背景技术：5.非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,nsclc)是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其主要组织学分型包括腺癌、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，scc)和大细胞癌。基于细胞形态，腺癌是常见的nsclc组织学分型。手术切除辅以化疗是对其治疗的主要手段。然而多数患者因确诊时已为晚期失去了手术机会，多数接受手术治疗的患者也需辅助化疗，因此，化疗是治疗的最主要方式。传统的化疗药物因特异性差、毒副作用大，临床应用受到了很大限制。选择恰当的药物，有的放矢的进行个体化治疗，是肿瘤治疗的发展方向。肿瘤分子靶向药物治疗因特异性好，副作用小，正逐渐成为临床肿瘤个体化疗的主流。许多表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibiter,egfr-tki)在非小细胞肺癌的治疗中显示出有益的效果，例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼(icotinib)等；egfr-tki通过与egfr酪氨酸激酶区atp结合位点结合，抑制该酶的活化和磷酸化，使活化信号不能向下传递，抑制肿瘤细胞增殖，启动细胞凋亡。近年来的临床应用发现egfr-tki对nsclc患者的治疗存在个体差异。因此，迫切需要对非小细胞肺癌做进一步的研究，以期开发出有效的治疗药物，改善生存率，给患者带来实质性益处。技术实现要素：6.一方面，本技术提供了一种治疗不适用egfr-tki治疗的非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的具有如下结构式的化合物i或其药学上可接受的盐，7.8.在本技术的一些实施方案中，提供了一种治疗不适用egfr-tki治疗的晚期非小细胞肺癌和/或转移性非小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物i或其药学上可接受的盐。9.化合物i可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物i的游离碱形式。例如，化合物i药学上可接受的盐在本技术的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。10.在一些实施方案中，以化合物i盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物i一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物i二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物i盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物i二盐酸盐的晶体形式给药。11.化合物i的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：[0012][0013]化合物i或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方案中，通过口服给药。[0014]给予化合物i或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。[0015]化合物i或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物i或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。[0016]上述治疗方法中，给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予化合物i或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物i或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物i或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。[0017]在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。[0018]在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。[0019]在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。[0020]在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。[0021]在一个实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予患者的。[0022]另一方面，本技术还提供了化合物i或其药学上可接受的盐在制备用于治疗不适用egfr-tki治疗的非小细胞肺癌的药物中的用途。[0023]在本技术的一些实施方案中，提供了化合物i或其药学上可接受的盐在制备用于治疗不适用egfr-tki治疗的晚期非小细胞肺癌和/或转移性非小细胞肺癌的药物中的用途。[0024]化合物i可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物i的游离碱形式。例如，化合物i药学上可接受的盐在本技术的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。[0025]在一些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐为化合物i的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物i一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物i二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物i盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物i二盐酸盐的晶体形式。[0026]化合物i或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物i或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。[0027]再一方面，本技术提供了一种治疗不适用egfr-tki治疗的非小细胞肺癌的化合物i或药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物i或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。[0028]在本技术的一些实施方案中，提供了一种治疗不适用egfr-tki治疗的晚期非小细胞肺癌和/或转移性非小细胞肺癌的化合物i或药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物i或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。[0029]化合物i可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物i的游离碱形式。例如，化合物i药学上可接受的盐在本技术的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。[0030]在一些实施方案中，化合物i或其药学上可接受的盐为化合物i的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物i一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物i二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物i盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物i二盐酸盐的晶体形式。[0031]化合物i或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，上述药物组合物以单位剂量为基础含有3毫克至30毫克的化合物i或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述药物组合物以单位剂量为基础含有5毫克至20毫克的化合物i或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述药物组合物以单位剂量为基础含有8毫克至16毫克的化合物i或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述药物组合物以单位剂量为基础含有10毫克至14毫克的化合物i或其药学上可接受的盐。在本技术中，例如，对于片剂或胶囊剂而言，“以单位剂量为基础含有12mg的化合物i”意味着最终制成的每片片剂或每颗胶囊剂中含有12mg的化合物i。[0032]在一些特定的实施方案中，其中所述的药物组合物以单位剂量为基础含有8、10或12毫克化合物i或其药学上可接受的盐。[0033]在一些实施方案中，化合物i被配制为适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药的制剂；优选适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。[0034]所述的药物组合物可以是适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药的制剂；优选适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。[0035]优选地，以间隔给药的方式给予化合物i或上述药物组合物。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予上述药物组合物。例如在给药期内每天给予上述药物组合物，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。[0036]在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。[0037]在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。[0038]在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。[0039]在一些实施方案中，化合物i或上述药物组合物可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物i或上述药物组合物。在一个实施方案中，以口服固体制剂每天给药一次。[0040]在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。[0041]本领域技术人员可以理解的是，本技术所述的egfr-tki为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可以列举的实例包括但不限于吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美纳)。[0042]本文中，“晚期”，是指根据病变的程度和并发疾病对非小细胞肺癌进行分期，例如可以是按照ajcc cancer staging manual肺癌分期系统中tnm分类法的ⅲ‑ⅳ期的非小细胞肺癌，在一些实施方案中，晚期非小细胞肺癌为ⅲb‑ⅳ期的非小细胞肺癌。[0043]本文中，“egfr”是指表皮生长因子受体。[0044]对本领域技术人员而言，“egfr突变阴性”通常是指按照临床诊断常用的基因检测方法未检测到egfr基因突变。egfr突变状态可用多种方法进行检测，dna突变检测是检测egfr状态的首选方法，多种dna突变检测分析可以用于检测肿瘤细胞的egfr突变状态，对于非小细胞肺癌患者最常见的egfr突变为外显子19缺失和外显子21突变，外显子18-21(或仅外显子19和21)的直接dna测序是一种合理的选择。[0045]本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物ⅰ游离碱形式的分子量计算得到。[0046]本文中，给予化合物ⅰ的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。给药的周期可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。[0047]本文中，不适用egfr-tki治疗的非小细胞肺癌包括：不推荐首先选用egfr-tki治疗的非小细胞肺癌，例如egfr突变阴性的非小细胞肺癌；和对egfr-tki耐药或不耐受的非小细胞肺癌，即采用egfr-tki治疗后，初期治疗获益，继续使用出现病情进展的非小细胞肺癌或患者出现不可能耐受的毒副反应的非小细胞肺癌。不适用egfr-tki治疗的非小细胞肺癌也包括：对egfr-tki不敏感的非小细胞肺癌，即采用egfr-tki治疗时，未获益，疾病仍然进展的非小细胞肺癌。这里，“获益”是指疾病无进展。[0048]除非另有说明，为本技术的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。[0049]“患者”是指哺乳动物，优选人。[0050]“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。[0051]“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。[0052]“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。[0053]“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：[0054](1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻止所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或[0055](2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。[0056]本文中，无进展生存期p50是指参与统计的患者中，50％的患者疾病无进展的时间；无进展生存期p75是指参与统计的患者中，25％的患者疾病无进展的时间；无进展生存期均值是指参与结果统计的患者的无进展生存期的平均数值。具体实施例[0057]以下以具体的实施例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于所述的实施例范围。[0058]实施例1 1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐[0059][0060]参照wo2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照说明书中盐形式的实施例的制备方法，制备得到标题化合物。[0061]实施例2 1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物i的二盐酸盐)的胶囊的制备[0062][0063]将化合物ⅰ的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，并填充胶囊。[0064]实施例3[0065]在患有可测量病灶的经病理学确诊为晚期非小细胞肺癌、接受过二线及以上治疗或无法耐受治疗的和接受其它细胞毒性药物、放疗或手术超过四周的患者中，实施了随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心的ii期临床试验研究。在该研究中，与安慰剂对照，初步评价化合物ⅰ的二盐酸盐胶囊治疗晚期非小细胞肺癌的有效性。评价主要指标是疾病无进展生存期(pfs)。在该研究中有117例患者入组，其中随机57例入组安慰剂组，随机60例入组盐酸盐组，这些患者的年龄在18-70岁之间。[0066]上述符合条件的非小细胞肺癌患者，接受化合物ⅰ二盐酸盐/安慰剂进行临床试验。按每天1次，每次12mg/0mg剂量，连续用药2周停1周，即3周(21天)为一个周期方案；直至研究者认为患者不适合继续用药或疗效评价为疾病进展(pd)时用药结束。[0067]研究结果：共招募117例非小细胞肺癌患者入组，其中随机57例入组安慰剂组，随机60例入组化合物ⅰ二盐酸盐组，目前进行数据统计的安慰剂组有43例，化合物ⅰ二盐酸盐组有32例，其余病例因试验过程中受试者脱落或者剔除或受试者还未出组，仍在访视中，未纳入数据统计中。研究过程中，对于不适用egfr-tki治疗的非小细胞肺癌，按照既往服用egfr-tki是否获益进行分层分析，这里获益是指疾病无进展。统计结果如下表所示：[0068][0069]根据上述结果，化合物ⅰ的二盐酸盐可以显著延长不适用egfr-tki治疗的非小细胞肺癌患的无进展生存期。[0070]实施例4[0071]a)病史[0072]一位41岁妇女，2012年2月因“咳嗽一周”入院，行胸部ct示右肺占位，2月24日行右肺下叶切除术，术后病理：右肺下叶背段及基底段侵润性粘液腺癌，中分化。术后于2013年3月17日复查胸片示术后改变。2012年3月28日-7月6日使用np(长春瑞宾与顺铂)方案化疗4个周期。2012年9月因胸痛不适，复查胸部ct提示两肺多发小结节，后经头孢替安治疗11天后复查两肺小结节增大增多；2012年11月6日、2012年12月8日使用a(培美曲赛)方案化疗2次，疾病进展；2013年1月23日使用gp(吉西他滨与顺铂)化疗一周期；2013年3月-2013年4月使用d(多西他赛)方案化疗一周期，疗效pd(疾病进展)；2013年6月1日-7月31日给予凯美纳(盐酸埃克替尼)治疗，疗效pd(疾病进展)。2013年8月12日-9月30日使用ie(异环磷酰胺+依托泊苷)方案化疗两个周期，疗效不详。无放疗史，入组时伴随脂肪肝、左肾肾乳征。[0073]2013年11月21日开始每日一次口服12mg(连续用2周停1周为一个治疗周期)剂量的化合物ⅰ二盐酸盐进行治疗。[0074]b)ct结果[0075]在服用化合物ⅰ二盐酸盐前的ct扫描中，两个大的可测量病灶直径之和为71.51mm(右上肺病灶存在空洞，直径33.34mm，右下肺病灶38.17mm)。在其后的化合物ⅰ二盐酸盐治疗过程进行的ct扫描中，开始用化合物ⅰ二盐酸盐治疗后第一周期(2013-12-11)直径之和降至68.65mm(右上肺空洞变大，壁变薄；右下肺实性病灶出现空洞)；第二周期(2014-01-01)直径之和为70.29mm(上肺空洞继续变大，壁变薄；右下肺空洞变大)、第四周期(2014-02-12)直径之和为74.2mm(空洞继续增大)至第十六周期ct检查提示：右上叶在筛选时存在的空洞在治疗过程中持续增大，壁变薄；右下叶的实性病灶在之后第一周期时候出现空腔，此后空腔持续增大；非靶病灶均未进展，也未出现新发病灶。截止到2014年12月4日，患者已经接受化合物ⅰ二盐酸盐治疗一年零一个月，在第十九治疗周期时仍服用化合物ⅰ二盐酸盐胶囊，肿瘤继续应答且临床表现较好。[0076]c)耐受性[0077]用化合物ⅰ二盐酸盐治疗总体耐受良好。血常规变化不显著，治疗期间，未见与药物相关的心脏毒性。[0078]实施例5[0079]a)病史[0080]一位66岁高龄的离退休妇女，无吸烟史，1990年行子宫肌瘤切除术。2007年于门诊行淋巴结切检术，病理提示(右锁上)淋巴结转移性癌，为低分化腺癌。结合影像学检查结果，临床诊断：右肺上叶腺癌，双肺转移，纵隔淋巴结转移，右锁骨上淋巴结转移(t4n3m1，ⅳ期)，无其他疾病史。2008年1月4日至2008年3月13日接受了4周期np(长春瑞滨+顺铂)+恩度方案化疗，最佳疗效pr(部份缓解)，2008年5月19日至2008年6月17日使用恩度+艾素方案，2008年7月开始用恩度单药维持治疗，于2008年7月28日复查胸部ct，提示右肺上叶肿物浸润较前增多，考虑进展，2008年8月5日开始吉西他滨+顺铂方案，最佳疗效sd(疾病稳定)，2008年9月开始服用易瑞沙(吉非替尼)治疗，复查ct显示右肺上叶肿物较前缩小，右侧胸腔积液消失。2009年3月3日培美曲塞+顺铂+恩度两周期后继续口服易瑞沙(吉非替尼)，2009年7月ct显示双肺结节较前增大，2009年9月21日培美曲塞+顺铂3周期，2010年3月6日口服厄洛替尼3个月，疗效pd(疾病进展)。2010年7月培美曲塞+奥沙利铂3周期，2011年1月19日口服甲磺酸阿帕替尼，pd进展；继续培美曲塞+奥沙利铂，16周期后疾病进展，2013年4月1日使用席栗替尼(theliatinib)2周期后疾病进展，2013年7月口服吉非替尼后，2013年12月ct提示双肺多发结节及肿物较前增大。肿瘤标志物cea检查结果异常，7.25ng/ml。[0081]2013年12月18日开始每日一次口服12mg(连续用2周停1周为一个治疗周期)剂量的化合物ⅰ二盐酸盐进行治疗。[0082]b)ct结果[0083]用化合物ⅰ二盐酸盐治疗后患者的肿瘤靶病灶长径之和有相当大的降低。在服用化合物ⅰ二盐酸盐前一天的ct扫描中，2个大的可测量的靶病灶直径之和为142mm(右肺上叶前段病灶72mm，右肺病灶70mm)。在其后的化合物ⅰ二盐酸盐治疗过程进行的ct扫描中，开始用化合物ⅰ二盐酸盐治疗后的3个星期时靶病灶直径之和降至108mm，降低23.9％(右肺上叶前段病灶48mm，右肺病灶60mm)，用药14天时，降低剂量至10mg，6星期ct结果示2个大的可测量的靶病灶直径之和为114mm，降低21.1％(右肺上叶前段病灶52mm，右肺病灶62mm，影像学提示肿瘤出现空洞)；截止到2014年12月4日，患者已经接受化合物ⅰ二盐酸盐治疗351天，在第16治疗周期时仍服用化合物ⅰ二盐酸盐，肿瘤继续应答且临床表现仍良好。[0084]c)耐受性[0085]用化合物ⅰ二盐酸盐治疗总体耐受良好，治疗期间，未见与药物相关的心脏毒性。[0086]实施例6[0087]一名62岁女性患者，2014年6月2日经ct检查发现左肺癌，双肺转移，双肺门及纵膈、右锁骨上淋巴结转移，并ect提示骨转移，颅mri提示左额叶转移。行ct引导下肺穿刺确诊为非小细胞肺癌腺癌，基因检测eml4-alk融合基因无突变，egfr基因无突变。[0088]2014年6月9日至2014年9月25日给予顺铂和培美曲塞化疗6周期，最佳疗效pr，期间出现ii度胃肠道反应，无骨髓抑制。2014年10月17日至2014年11月1日出院期间口服替吉奥胶囊2周，咳嗽减轻，轻度胸闷。2015年1月27日检查发现疾病进展，于2015年1月31日至2015年6月21日给予埃克替尼联合多西他赛化疗6周期，最佳疗效sd。2015年7月8日参加化合物ⅰ二盐酸盐胶囊的临床研究，并于当日开始每日一次口服12mg(连续用药2周停1周为一个治疗周期)剂量的化合物ⅰ二盐酸盐胶囊进行治疗。[0089]2015年7月29日患者接受治疗1周期，增强ct提示左肺上叶癌伴阻塞性炎症，双肺转移，双肺下叶小叶间间隔增厚，左肺门及纵膈淋巴结转移，右侧锁骨上淋巴结肿大，考虑双侧叶间胸膜转移，部分较好转，部分变化不显著，按recist1.1评价最佳疗效已达pr。[0090]2015年8月20日患者头部增强ct提示左颞叶结节灶较基线略缩小。[0091]2015年11月12日增强ct提示病情持续被控制，经确认疗效仍为pr。截至申请日，患者不良反应基本可耐受，仍在继续接受治疗。[0092]实施例7[0093]一名62岁男性，2013年3月经ct引导下肺穿刺确诊为非小细胞肺癌鳞癌，颅mri提示左额叶转移。基因检测eml4-alk融合基因无突变，egfr基因无突变。[0094]2013年3月26日至2013年6月5日给予顺铂和吉西他滨，化疗4周期，最佳疗效sd，上述化疗结束后行肺部局部放疗一周期，期间不良反应轻。2013年9月9日至2013年10月6日给予顺铂和吉西他滨化疗2周期。2013年12月复查ct，提示病情进展。2014年3月24日给予多西他赛化疗一周期，化疗后出现骨髓抑制，口腔感染、肺炎，对症处理后好转。2014年12月10日复查ct提示：1.右上肺门软组织影，较前增大；2.双肺多发肺大泡，较前变化不大；3.双肺炎症，范围较前缩小；4.左侧锁骨上、纵膈内及右肺门多发淋巴结，较前略增大。2015年1月7日至2015年1月29日给予吉西他滨和奈达铂(ndp)，化疗后出现iii度骨髓抑制，给予升白后恢复。2015年3月4日复查ct提示右肺肿块较前增大。2015年3月6日口服替吉奥治疗。2015年5月27日复查ct提示进展。2015年6月2日病理诊断提示：右肺鳞癌放化疗后，(右肺)低分化癌。[0095]2015年6月4日开始每日一次口服12mg的化合物i二盐酸盐的胶囊(连续用药2周停1周为一个治疗周期)进行治疗。2015年6月25日患者接受治疗1周期，增强ct提示右肺门软组织密度肿块，较前略缩小；左侧锁骨上、纵膈内及右肺门多发淋巴结；双肺炎症，范围较前变化不大，双肺多发肺大泡，较前变化不大；按recist1.1评价为sd(小)，靶病灶总和为66mm，较基线缩小10mm。[0096]2015年07月15日患者增强ct提示右肺门软组织密度肿块，较前略缩小。靶病灶总和为63mm；2015年9月8日增强ct提示病灶进一步缩小，靶病灶总和57mm；2015年10月16日增强ct提示病灶缩小，较前变化不大，靶病灶总和56mm；截至申请日，患者不良反应基本可耐受，仍在继续接受治疗。









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