一种6-溴-2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法与流程 专利技术说明

有机化合物处理,合成应用技术一种6-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法技术领域1.本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种6-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法。背景技术：2.6-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮为重要的医药中间体，暂未有合成路线报道，其关键中间体二羧酸物有合成方法报道，但均存在显著技术缺点：3.1)如下所示：[0004][0005]该合成路线以4-氟-2-溴-6甲基苯甲酸为起始物料，结构复杂，价格昂贵不易得；使用易制毒试剂高锰酸钾为氧化剂；反应收率较低(18％)。[0006]2)如下所示：[0007][0008]文献报道了关键中间体二羧酸物的合成方法：采用3-溴-1-氟-7-羟基萘为起始物料，结构复杂价格昂贵；使用了易制毒试剂高锰酸钾为氧化剂。[0009]3)如下所示：[0010][0011]该方法使用lda做碱，反应需要无水体系并惰性气体保护，且需要二氧化碳鼓泡，操作要求高，大批量制备较为困难。[0012]因此，有必要一种全新且安全、低成本的6-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法。技术实现要素：[0013]本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种6-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法。[0014]为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：[0015]一种6-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法，其特征在于：该6-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备是以是以1-氟萘为起始原料，经过选择性溴代、oxone氧化、ac2o脱水酸酐化/酰胺化，共三步反应得到成品。[0016]进一步地，第一步的反应如式(i)所示，反应后得到中间体a：[0017]。[0018]进一步地，第一步的反应具体步骤为：将三氟乙酸、1-氟萘加入反应釜中搅拌，室温下分批加入三溴异氰尿酸，升温至80℃回流搅拌反应一段时间；tlc监控原料反应完全，降至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加入正己烷搅拌，析出大量固体，过滤除去不溶物，滤饼用正己烷洗涤，合并滤液，用饱和碳酸钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥一段时间，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得粗品，快速硅胶柱层析，得到中间体a。[0019]进一步地，第二步的反应如式(ii)所示，反应后得到中间体b：[0020]。[0021]进一步地，第二步的反应具体步骤为：用乙腈将中间体a溶解后加入反应釜中，加入水、冰乙酸、四丁基氯化铵，室温下搅拌分批加入过氧单磺酸钾复合盐，加毕升至80℃反应一段时间；tlc监控原料反应完全，加入乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得到中间体b。[0022]进一步地，第三步的反应如式(iii)所示，反应后得到成品：[0023]。[0024]进一步地，第三步的反应具体步骤为：将中间体b加入反应釜中，加入乙酸搅拌均匀，分批加入乙酸酐，升温至100℃反应一段时间；tlc监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去乙酸和乙酸酐，浓缩物用冰乙酸溶解，加入乙酸钠、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，加热100℃反应一段时间，tlc监控原料反应完全，减压浓缩除去大部分乙酸，浓缩物用乙酸乙酯溶解，依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，盐酸水溶液洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得成品粗品。[0025]进一步地，成品粗品通过柱层析纯化得精制成品。[0026]本发明的有益效果是：[0027]本发明提供的6-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法设计科学合理，能够以环保、低成本的特点来实现6-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的安全制备。[0028]当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。附图说明[0029]为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。[0030]图1为本发明成品的nmr检测示意图一；[0031]图2为本发明成品的nmr检测示意图二；[0032]图3为本发明成品的nmr检测示意图三；[0033]图4为本发明成品的lcms检测示意图；[0034]图5为本发明成品的hplc检测示意图。具体实施方式[0035]下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。[0036]本实施例各简称的具体指代如下：[0037]sm：1-氟萘[0038]tbica：三溴异氰尿酸[0039]oxone：过氧单磺酸钾复合盐[0040]tbac：四丁基氯化铵[0041]acoh：冰乙酸[0042]mecn：乙腈[0043]ac2o：乙酸酐[0044]naoac：乙酸钠本发明的具体实施例为：[0045]实施例1[0046]一种6-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法，其特征在于：该6-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮的制备是以是以1-氟萘为起始原料，经过选择性溴代、oxone氧化、ac2o脱水酸酐化/酰胺化，共三步反应得到成品。[0047]第一步的反应如式(i)所示，反应后得到中间体a：[0048]。[0049]第一步的反应具体步骤为：将三氟乙酸(5.0l)、sm(500.0g,1.0eq.)加入反应釜中搅拌，室温下分批加入tbica(425.4g，0.34eq)，升温至80℃回流搅拌反应8h，tlc监控原料反应完全，降至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，加入3l正己烷搅拌，析出大量固体，过滤除去不溶物，滤饼用正己烷1l洗涤，合并滤液，用4l饱和碳酸钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥2h，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体a油状物628.2g，收率81.6％。[0050]质谱：ms-esi：227.0/225.0[m+h]+。[0051]第二步的反应如式(ii)所示，反应后得到中间体b：[0052]。[0053]第二步的反应具体步骤为：用乙腈(5l)将中间体a(628.2g,1.0eq.)溶解后加入反应釜中，加入水(5l)、acoh(251.3g，1.5eq)、tbac(77.6g,0.1eq.)，室温下搅拌分批加入oxone(2059.1g,1.2eq.)，加毕升至80℃反应8小时。tlc监控原料反应完全，加入乙酸乙酯(5l)萃取，水相用乙酸乙酯(2l)再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体b固体544.1g，收率74.1％。[0054]质谱：ms-esi：264.0/262.0[m+h]+。[0055]第三步的反应如式(iii)所示，反应后得到成品：[0056]。[0057]第三步的反应具体步骤为：将中间体b(544.1g,1.0eq.)加入反应釜中，加入乙酸(4l)搅拌均匀，分批加入乙酸酐(1055.0g，5eq)，升温至100℃反应8h，tlc监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去乙酸和乙酸酐，浓缩物用5l冰乙酸溶解，加入乙酸钠(848.1g，5.0eq)、sm2(408.6g,1.2eq)，加热100℃反应12h，tlc监控原料反应完全，减压浓缩除去大部分乙酸，浓缩物用4l乙酸乙酯溶解，依次用4l水，饱和碳酸氢钠水溶液(4l)洗涤，1n盐酸水溶液洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得tm粗品，快速柱层析得目标物532.6g，收率：72.5％。[0058]质谱：ms-esi：353.1/355.1[m-h]-。[0059]成品的相关检测结果如图1至图5所示。[0060]以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。









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