7-脱氢胆固醇或25-羟基-7-脱氢胆固醇或其OH保护形式的有机溶剂纳滤的制作方法 专利技术说明

有机化合物处理,合成应用技术7-脱氢胆固醇或25-羟基-7-脱氢胆固醇或其oh保护形式的有机溶剂纳滤技术领域1.本发明分别涉及7-脱氢胆固醇或25-羟基-7-脱氢胆固醇或其oh保护形式的纯化。背景技术：2.7-脱氢胆固醇和25-羟基-7-脱氢胆固醇是在胆钙化醇(＝维生素d3)的合成中使用的关键中间体。3.纳滤是一种相对较新的流体处理单元操作。有机溶剂纳滤(organic solvent nanofiltration，osn)是分子水平上的基于膜的分离过程。在纳滤中使用的技术和应用的细节例如由c.schnitzer等人，chem.ing.tech.2014，86(5)，589-593和m.priske等人，chem.ing.tech.2016，88(1)，39-49公开，以及由p.marchetti等人，chem rev.2014，114，10735-10806公开。4.c.allègre等人，j.membrane science 2006，269，109-117公开了通过纳滤分离在乙醇中分离胆固醇和甘油磷脂。然而，这两种成分不仅具有不同的分子量，而且还具有强烈不同的结构。5.已经观察到合成7-脱氢胆固醇或其oh保护形式的新方法产生7-脱氢胆固醇或其oh保护形式与至今未知的特定更高分子物质的混合物，所述7-脱氢胆固醇或其oh保护形式与所述特定更高分子物质难以通过已知的分离技术彼此分离。技术实现要素：6.因此，本发明要解决的问题是提供一种从7-脱氢胆固醇或25-羟基-7-脱氢胆固醇或其oh保护形式与在新合成方法中形成的特定新的较高分子量的式(v)化合物的混合物中纯化出7-脱氢胆固醇或25-羟基-7-脱氢胆固醇或其oh保护形式的有效方法。7.根据权利要求1的方法能够解决这个问题。8.已经鉴定了式(i)化合物并表征了其结构。这种式(v)化合物是有色的，并且可以用作新的着色剂。9.所述方法产生了新的式(v)化合物与7-脱氢胆固醇或25-羟基-7-脱氢胆固醇或其oh保护形式的分离，从而允许将这两种分子用于分开的目的。7-脱氢胆固醇或25-羟基-7-脱氢胆固醇或其oh保护形式可用于使用d知的光化学转化反应合成维生素d3。式(v)化合物可在各种应用中用作着色剂。10.本发明的其他方面是其他独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。具体实施方式11.在第一方面中，本发明涉及一种纯化式(i)化合物的方法，所述方法包括以下后续步骤12.a)提供式(i)化合物和式(v)化合物在合适溶剂中的溶液[0013][0014][0015]b)使用膜对步骤a)的溶液进行有机溶剂纳滤；[0016]c)从自步骤b)获得的渗透物中分离式(i)化合物[0017]其中r代表h或oh保护基团；并且r0代表h或oh或or′，其中r′代表oh保护基团。[0018]为了清楚起见，如在本文件中使用的一些术语定义如下：[0019]在本文件中，“cx-y烷基”是包含x至y个碳原子的烷基，即，例如，c1-3烷基是包含1至3个碳原子的烷基。烷基可以是直链或支链的。例如-ch(ch3)-ch2-ch3被视为c4烷基。因此，“丙基”可以是“正丙基”或“异丙基(iso-propyl＝isopropyl)。类似地，“丁基”可以是“正丁基”或“异丁基”或“仲丁基”或“叔丁基”。[0020]在本文件中，“芳烷基”是其中至少一个h被芳基取代的烷基。因此，例如，苄基(＝c6h5-ch2-)是c7芳烷基。[0021]在本文件中，“烷芳基”是芳环的至少一个h被烷基取代的芳基。因此，例如，乙基苯基(ch3-ch2-c6h4-)是c8烷基芳基。[0022]在若干式中存在用于符号或基团的相同标记的情况下，在本文件中，在一个特定式的上下文中作出的对所述基团或符号的定义也适用于包含所述相同标记的其他式。[0023]“截留分子量(molecular weight cut-off)”描述了膜的截留能力，是指膜截留率为90％的溶质的分子量。特定市售膜的分子截留值通常是通过使用具有特定分子量(mw)的特定参考分子来确定的。为了指示该文献中使用的截留分子量，所述参考分子是在甲苯中的二十四烷(mw＝339g/mol)、在甲苯中的三十六烷(mw＝507g/mol)、在庚烷中的聚苯乙烯(mw＝580g/mol)、和在庚烷中的聚苯乙烯(mw＝1300g/mol)。[0024]r代表h或oh保护基团。r0代表h或oh或or′，其中r′代表oh保护基团。oh保护基团是保护羟基的基团，并且该保护基团可以容易地去除，即通过现有最先进技术方法去除，导致再次得到具有游离醇基的相应化合物。[0025]oh保护基团是通过具有h而不是oh保护基团的相应式的化合物与保护剂的化学反应引入的。[0026]导致对应oh保护基团的保护剂以及用于此反应的化学方法和条件是本领域技术人员d知的。例如，如果oh保护基团与分子的其余部分形成酯，则合适的保护剂是例如酸、酸酐或酰卤。[0027]oh保护基团特别地选自由以下项组成的组：[0028][0029]其中r11代表h、c1-15烷基或氟化的c1-15烷基或c1-15环烷基或c7-15芳烷基或c7-10芳烷基或苯基；[0030]r12代表c1-15亚烷基或c6-15亚烷基；[0031]并且其中[0032]r12代表c1-15烷基或亚烷氧基烷基或聚氧亚烷基；[0033]r14代表氢或c1-15烷基；[0034]或者[0035]r13和r14一起代表形成5至7元环的c3-7亚烷基；[0036]并且其中r15代表c1-15烷基，并且r16代表c1-4烷基，并且m＝0或1或2或3，优选地m＝3；[0037]并且其中单个虚线代表所述取代基与分子的其余部分结合的键。[0038]如果r和/或r′由表示，则相应的化合物是羧酸或二羧酸的酯，其可以通过相应保护剂与羟基的反应形成。在这种情况下，保护剂可以是例如相应羧酸(1)或二羧酸(2)的酸酐或卤化物。[0039](1)[0040](2)[0041]如果相应式的化合物是羧酸或二羧酸的酯，则优选的是r和/或r′是c1-7酰基，优选地乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，或经取代的苯甲酰基。[0042]在酸或碱的影响下，酯可以容易地去保护。[0043]如果r和/或r′是则相应的化合物是缩醛，其可以通过相应保护剂与羟基的反应形成。在这种情况下，保护剂可以是例如相应的醛、烷基卤化物(例如meo(ch2)2och2cl)、或烯醇醚(例如3,4-二氢-2h-吡喃)。[0044]在这种情况下，取代基r和/或r′优选地是[0045]其中n＝0或1。[0046]在一些情况下，缩醛也被称为“醚”，特别是在上述情况下：甲氧基甲基醚(mom醚)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(mem醚)或四氢吡喃醚(thp醚)。[0047]在酸的影响下，缩醛可以容易地去保护。[0048]在另一个优选的实施方式中，相应的化合物是磷酸、焦磷酸、亚磷酸、硫酸或亚硫酸的酯。[0049]取决于反应条件，酯化是完全的或部分的，留下相应酸的一些残余酸基团未被酯化。[0050]最优选的是保护基团r是苯甲酰基或c1-4酰基，特别是乙酰基或三氟乙酰基，更特别是乙酰基。其中r和/或r′代表酰基，特别是乙酰基的分子可以容易地由对应的未保护的分子通过酯化制备，并且未保护的醇可以由对应的酯通过酯水解，特别是通过强碱例如naoh或koh进行酯水解获得。[0051]优选的是保护基团r和/或r′代表酰基，优选地乙酰基或苯甲酰基，特别是乙酰基：[0052][0053]在一个实施方式中，r和/或r′代表oh保护基团。[0054]在另一个实施方式中，r代表h。[0055]在另一个实施方式中，r0代表oh。[0056]在另一个实施方式中，r0代表h。[0057]在一个优选的实施方式中，r代表h，并且r0代表oh。[0058]在一个最优选的实施方式中，r代表h，并且r0代表h。[0059]在步骤a)中，提供式(i)化合物和式(v)化合物在合适溶剂中的溶液。[0060]式(i)化合物是7-脱氢胆固醇(dhc)或25-羟基-7-脱氢胆固醇(hydhc)，或者是受保护的衍生物。优选地，式(v)化合物是7-脱氢胆固醇，即r0优选地是h。已经观察到，通过式(i)化合物的新合成获得了式(i)化合物和式(v)化合物的混合物。[0061]因此，当在60℃与溶剂的沸点之间的温度下，将式(ii)盐添加到式(iii)溶剂中时，可以获得式(i)化合物和式(v)化合物的混合物[0062][0063]其特征在于[0064]r′代表oh保护基团；[0065]m是碱金属原子，优选地li；[0066]x代表卤素原子，优选地c1，或c1-6烷氧基；[0067]r1代表c1-6烷基；[0068]n＝0或1或2或3，优选地0；[0069]前提条件是如果r代表h，则保护基团r′需要进行去保护以产生游离的oh基团。[0070]优选的是通过式(iv)化合物[0071][0072]与包含碱金属的强碱，特别是碱金属醇化物、酰胺、氢化物或复合氢化物或碱金属烷基，特别是丁基锂，优选地nanh2或linh2的成盐来制备式(ii)化合物。[0073]式(iv)化合物可容易地从甲苯磺酰肼和式(iv-a)化合物获得，所述式(iv-a)化合物本身可从化合物(iv-b)获得：[0074][0075]碱金属酰胺优选地是通过由相应碱金属与氨的混合物原位形成，特别是在铁催化剂的存在下原位形成来获得。[0076]优选地在式(iii)溶剂中形成式(ii)盐。[0077]优选地，将碱悬浮在式(iii)溶剂中，与式(iv)化合物在优选低于50℃，优选介于10℃与45℃之间，最优选约室温的温度下混合，从而形成分散体形式的盐。[0078]优选的是此分散体中的式(iii)溶剂的量是添加步骤中使用的式(iii)溶剂的小于35％，优选小于30％。[0079]原则上，溶剂可以被去除，并且盐可以被分离并在添加步骤中作为固体盐添加，或者盐可以作为所述分散体添加。碱优选以相对于式(iv)化合物化学计量过量使用。通常，碱/式(iv)化合物的摩尔比介于1.5∶1与10∶1之间，更优选地介于2∶1与4∶1之间。[0080]在添加步骤中，将式(iii)溶剂加热至介于60℃与所述溶剂的沸点之间的温度。然后向所述温热溶剂中添加式(ii)盐，优选在搅拌下添加。已经发现缓慢添加盐是优选的。[0081]因此，优选地在介于15分钟与60分钟之间，优选地介于25分钟与40分钟之间的时间范围内添加式(ii)盐。[0082]7-脱氢胆固醇或25-羟基-7-脱氢胆固醇或其oh保护形式的这种新合成方法特别地产生了wv/wi比率介于0.00001％与0.7％之间，优选地介于0.00001％与0.6％之间，特别地介于0.00001％与0.5％之间的混合物，其中wi是式(i)化合物的重量并且wv是式(v)化合物的重量。[0083]在步骤a)中，使用合适的有机溶剂形成式(i)化合物和式(v)化合物的溶液。合适的溶剂是这样的溶剂，在所述溶剂中式(i)化合物和式(v)化合物在介于10℃与100℃之间，特别地介于10℃与60℃之间的温度下溶解，以便形成没有任何固体粒子的均匀溶液。可溶解的式(i)化合物和式(v)化合物的量强烈取决于所用的溶剂。[0084]优选的是，相对于反应混合物的重量，式(i)化合物在步骤a)的室温下溶液中的浓度介于0.1重量％与20重量％之间，优选地介于0.5重量％与10重量％之间。[0085]进一步优选的是，在步骤a)的溶液中，式(v)化合物与式(i)化合物的重量比介于1∶1,000,000与1∶50之间，优选地介于1∶900,000与1∶200之间。[0086]在一个实施方式中，合适的溶剂优选地是至少一种醇与至少一种c5-10烷烃的混合物，优选地是c1-6醇与c5-10烷烃的混合物，最优选地是己烷或庚烷与甲醇或乙醇的混合物，最优选地是己烷与甲醇的混合物。[0087]对于式(i)化合物为25-羟基-7-脱氢胆固醇或其保护形式(即r0≠h)的实施方式，合适的溶剂优选为四氢呋喃、或环戊基甲基醚、或异丙醇、或至少一种醇与至少一种c5-10烷烃的混合物，优选地c1-6醇与c5-10烷烃的混合物，最优选地己烷或庚烷与异丙醇或甲醇或乙醇的混合物，最优选地己烷与异丙醇的混合物。[0088]在另一个实施方式中，所用的溶剂优选具有式(iii)[0089][0090]其中[0091]x代表卤素原子，优选地cl，或c1-6烷氧基；[0092]r1代表c1-6烷基；并且[0093]n＝0或1或2或3，优选地0；[0094]优选地氯化苯。[0095]在第一变体中，x代表c1-6烷氧基。甲氧基a是优选的c1-6烷氧基。[0096]在这种变体中，式(iii)溶剂优选选自由以下项组成的组：茴香醚、2-甲基茴香醚、3-甲基茴香醚和4-甲基茴香醚，优选地茴香醚。[0097]在另一个优选的变体中，变体x代表卤素原子，优选地cl。[0098]因此，式(iii)化合物可以具有至多3个直接键合在芳环上的c1-6烷基。式(iii)溶剂优选选自由以下项组成的组：氯化苯、邻氯甲苯、间氯甲苯、对氯甲苯。最优选的是，式(iii)溶剂是氯化苯。[0099]优选的是醇与c5-10烷烃的重量比介于2∶98与75∶25之间，优选地介于10∶90与65∶35之间，最优选地介于15∶85与50∶50之间。[0100]在步骤b)中，使用膜对步骤a)的溶液进行有机溶剂纳滤。[0101]渗透物容易地通过膜，而截留物不能或至少很少能通过膜。较高分子物质是截留物的一部分，而较低分子物质是渗透物的一部分。[0102]有不同的膜可供使用，所述膜对不同的无机或有机材料具有相应的分子截留特性。[0103]当然，非常重要的的是膜需要是对使用中的溶剂稳定的。[0104]然而，已经表明，特别合适的膜是聚合物膜，优选地基于硅酮的膜，最优选地作为基于硅酮的复合材料的膜。最优选的是基于pdms/pan(聚二甲基硅氧烷/聚丙烯腈)的膜。[0105]由于截留分子量是用于分离较低分子物质和较高分子物质的膜的重要性质，因此本发明优选使用截留分子量mwco介于250道尔顿与1000道尔顿之间，优选地介于300道尔顿与400道尔顿之间的膜。[0106]特别合适的是例如从borsig membrane technology gmbh，germany商购获得的膜onf-1(mwco＝约600道尔顿)、onf-2(mwco＝约350道尔顿)或onf-3(mwco＝约900道尔顿)。[0107]优选在步骤b)的有机溶剂纳滤中施加的压力介于0.1巴与60巴之间，优选地介于0.5巴与50巴之间，更优选地介于5巴与50巴之间，甚至更优选地介于1巴与20巴之间，最优选地介于8巴与1 5巴之间。[0108]如果压力太高，则通过率会降低，因为高压会减小膜孔的大小。[0109]进一步优选的是，步骤b)的有机溶剂纳滤是在介于1 5℃与70℃之间，优选地介于1 5℃与60℃之间，更优选地介于20℃与50℃之间的温度下执行的。[0110]在有机溶剂纳滤中使用的设备是本领域技术人员已知的。[0111]已经表明，有机溶剂纳滤特别优选地以错流模式执行。[0112]在错流模式中，进料切向流过膜表面并垂直于渗透物通量。[0113]优选的是以错流模式使用纳滤，其中截留物被重新进料到过滤单元的的入口中，如图1a中示意性所示。[0114]借助于泵将式(i)化合物和式(v)化合物的溶液从所述溶液容器(10)泵送到有机溶剂纳滤单元(1)的贮存器(6)中。借助于气体压力调节器(9)用氮气(8)将贮存器(6)加压到所需压力。将贮存器(6)加热，以便为溶液提供并维持所需温度。借助于泵(5)将贮存器中的溶液泵送到osn膜(2)上，所述膜将渗透物(3)与截留物(4)分离。osn膜(2)优选以错流模式布置。将所述截留物(4)连续泵过osn膜(2)达特定时间。将渗透物(3)收集在渗透物收集容器(7)中。在渗透物(3)中观察到了与容器(10)中提供的溶液相比明显更高的式(i)化合物/式(v)化合物的重量比。另一方面，在截留物(4)中，观察到了与容器(10)中提供的溶液相比明显更低的式(i)化合物/式(v)化合物的重量比。[0115]在一个特别优选的方式中，以多级纳滤执行过滤，如图1b示意性所示。[0116]借助于泵将式(i)化合物和式(v)化合物的溶液从所述溶液容器(10)泵送到第一有机溶剂纳滤单元(1)的贮存器(6)中。借助于气体压力调节器(9)用氮气(8)将贮存器(6)加压到所需压力。将贮存器(6)加热，以便为溶液提供并维持所需温度。借助于泵(5)将贮存器中的溶液泵送到osn膜(2)上，所述膜将渗透物(3)与截留物(4)分离。osn膜(2)优选以错流模式布置。将所述截留物(4)连续泵过osn膜(2)达选定的时间。将渗透物(3)收集在渗透物收集容器(7)中。[0117]第一有机溶剂纳滤单元(1)的所述渗透物容器(7)用作贮存器，所述渗透物(3)从该贮存器被泵入第二有机溶剂纳滤单元(1′)的贮存器(6′)中。借助于气体压力调节器(9)用氮气(8)将贮存器(6′)加压到所需压力。将贮存器(6)加热，以便为溶液提供并维持所需温度。借助于泵(5)将贮存器中的溶液泵送到osn膜(2′)上。所述osn膜(2′)具有与来自第一有机溶剂纳滤单元(1)的osn膜(2)不同的截留分子量。优选地，第二有机溶剂纳滤单元(2′)的osn膜(2′)具有比第一有机溶剂纳滤单元(1)的osn膜(2)更低的截留分子量。更优选地，第二有机溶剂纳滤单元(2′)的osn膜(2′)具有约350道尔顿的截留分子量，并且第一有机溶剂纳滤单元(1)的osn膜(2)具有约900道尔顿的截留分子量。[0118]所述osn膜(2′)将渗透物(3′)与截留物(4′)分离。osn膜(2′)优选以错流模式布置。将所述截留物(4′)连续泵过osn膜(2′)达特定时间。[0119]将渗透物(3′)收集在渗透物收集容器(7′)中。[0120]在渗透物(3)中观察到了与容器(10)中提供的溶液相比明显更高的式(i)化合物/式(v)化合物的重量比。另一方面，在截留物中观察到了与容器(10)中提供的溶液相比明显更低的式(i)化合物/式(v)化合物的重量比。[0121]此外，在第二纳滤单元(1′)的渗透物(3′)中观察到了与离开第一有机溶剂纳滤单元(1)并收集在收集容器(7)中的渗透物(3)相比存在明显更高的式(i)化合物与式(v)化合物的重量比。另一方面，在截留物(4′)中，观察到了与离开第一有机溶剂纳滤单元(1)并收集在收集容器(7)中的渗透物(3)相比明显更低的式(i)化合物/式(v)化合物的重量比。[0122]类似于如上文所公开的，特别是由图1b针对两个纳滤单元所公开的，将多于两个纳滤单元顺序地组合以提供多级纳滤可能是有利的。[0123]为了增加分离能力，纳滤单元也可以使用相同的osn膜并联组合。当然，还可以通过增加单独osn纳滤单元中osn膜的大小(膜表面)来增加分离能力。[0124]这允许以大的、特定的工业规模对式(i)化合物和式(v)化合物的溶液进行纳滤。[0125]对于工业规模的使用，优选的是osn膜是螺旋缠绕元件(spiral wound element，swe)的形式。[0126]令人惊讶的是，已经观察到使用两级或多级纳滤(根据图lb)，可以实现比使用仅具有一个osn膜的有机溶剂纳滤(根据图1a)明显更好的式(i)化合物和式(v)化合物的分离。[0127]因此，优选的是纳滤是两级纳滤(图1b)，所述两级纳滤顺序地组合使用具有分子截留值不同的膜的两个单独纳滤单元。在此两级纳滤中，优选的是在第一级(即第一纳滤单元(1))中使用的膜(2)比在第二级(即第二纳滤单元(1′))中使用的膜(2′)具有更高的mwco。[0128]通过所述方法分离式(i)化合物和式(v)化合物达到了显著的程度。[0129]通过所述纯化方法可以获得7-脱氢胆固醇或25-羟基-7-脱氢胆固醇，所述7-脱氢胆固醇或25-羟基-7-脱氢胆固醇具有小于300ppm，优选地小于200ppm，更优选地小于100ppm，最优选地小于50ppm的式(v)化合物的量。[0130]如上所述，当在60℃与溶剂的沸点之间的温度下，将式(ii)盐添加到式(iii)溶剂中时，可以获得式(i)化合物与式(v)化合物的混合物。[0131]与式(i)化合物相比，式(v)化合物具有明显更高的分子量。[0132]式(v)化合物可以例如通过萃取或结晶或色谱法，特别是通过hplc，从如上详细描述的纯化方法的步骤b)获得的截留物中分离。[0133]由于式(v)化合物的溶解度有限，所以当在步骤b)中使用己烷和甲醇的混合物时，发现了特别简单的分离式(v)化合物的方法。式(v)的化合物当其浓度超过3000ppm时倾向于沉淀。当在纳滤结束时向从纳滤单元收集后的截留物中添加助滤剂时，与助滤剂结合的式(v)化合物可以被容易地滤出并提取以获得式(v)化合物。[0134]当然，取决于所用的溶剂，尚未超过式(v)化合物的溶解度最大值的截留物溶液可以通过蒸发所述溶剂来浓缩以引发式(v)化合物的沉淀过程。[0135]新的式(v)化合物的结构已经完全确定，并且特别地通过1h-nmr、13c-nmr和ms表征了该化合物。[0136]式(v)化合物(r＝oh，r0＝h)：[0137]1h-nmr(300mhz，cdcl3)：δ(ppm)＝0.72(s，6h)，0.86(d，6h，j＝1.32hz)，0.88(d，6h，j＝1.32hz)，0.94(d，6h，j＝6.40hz)，1.01-1.63(m，42h)，1.80(s，2h)，1.90(m，6h)，2.04(d，2h，j＝12.62hz)，2.38(m，6h)2.56(m，2h)，3.63(m，2h)，6.37(s，2h)；[0138]13c-nmr(75mhz，cdcl3)：δ(ppm)＝12.3，17.9，19.0，21.0，22.6，22.9，23.8，24.6，27.4，28.0，31.5，35.7，36.3，36.6，38.5，38.6，39.6，39.8，42.5，43.0，49.6，50.5，54.7，71.2，117.4，153.5，161.2。[0139]lc-ms(es)m/z：797[m+]，780[m++h-h2o]，382[m++h-h2o的单体]。[0140]也可以相应地鉴定出具有受保护基团的化合物(例如乙酸酯)。[0141]因此，在另一方面中，本发明涉及式(v)化合物[0142][0143]残基r代表h或oh保护基团。[0144]残基r0代表h或oh或or′，其中r′代表oh保护基团。[0145]oh保护基团如前面针对式(i)化合物所述。[0146]oh保护基团优选为酰基，优选地乙酰基。[0147]式(v)化合物是黄色的并且可用作新的着色剂，并且特别适用于对聚合物和食品及饲料进行着色的领域。[0148]如上所述，式(v)化合物是与化合物(i)的形成并行地以非常低的量形成的。[0149]已经发现，上述纯化式(i)化合物的方法可用于纯化7-脱氢胆固醇或25-羟基-7-脱氢胆固醇或其相应oh保护衍生物。[0150]因此，在另一方面中，本发明涉及有机溶剂纳滤用于纯化包含式(i)化合物的组合物的用途[0151][0152]其中r代表h或oh保护基团；并且r0代表h或oh或or′，其中r′代表oh保护基团。[0153]元件符号列表[0154]1、1′ꢀꢀꢀꢀ有机溶剂纳滤单元[0155]2、2′ꢀꢀꢀꢀosn膜[0156]3、3′ꢀꢀꢀꢀ渗透物[0157]4、4′ꢀꢀꢀꢀ截留物[0158]5ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ泵[0159]6、6′ꢀꢀꢀꢀ贮存器[0160]7、7′ꢀꢀꢀꢀ渗透物收集容器[0161]8ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ氮气容器[0162]9ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ气压调节器[0163]10ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ用于式(i)化合物和式(v)化合物的预混合物溶液的容器[0164]实施例[0165]本发明通过以下实验进一步说明。[0166]r0＝h的式(i)化合物和式(v)化合物的溶液的制备[0167]在第一级中，通过将2.972当量的linh2添加到氯化苯总量的20-30％中(为了在第二级中获得7-甲苯磺酰腙胆甾醇乙酸酯在氯化苯中的浓度为0.09g/ml)并搅拌来制备式(ii)锂盐。然后于23℃在搅拌下在30分钟期间添加1.0当量的7-甲苯磺酰腙胆甾醇乙酸酯(＝式(iv)化合物，r′＝ch3coo)，从而形成li盐(＝式(ii)化合物，m＝li，r′＝ch3coo)(li盐)的分散体。[0168]在第二级中，将氯化苯总量的剩余部分(即70-80％)单独加热至130-135℃。在搅拌下将上述锂盐(li盐)的分散体添加到所述热氯化苯中耗时30分钟。将反应混合物于130-135℃的温度搅拌约3-5小时。然后过滤混合物。将滤液用水萃取两次，并用饱和nacl溶液萃取一次。在氯化苯蒸发后，分离出产物。将7-脱氢胆固醇乙酸酯通过koh皂化，并随后使用乙酸中和，以得到7-脱氢胆固醇。[0169]对于以下实验，将通过上述工序获得的7-脱氢胆固醇(dhc)化合物与式(v)化合物(其中r0＝h)的混合物溶解在由己烷/甲醇(69/31w/w)组成的溶剂混合物中，以获得7.7％dhc的起始溶液。[0170]实验系列1：一级纳滤(根据图1a)[0171]在第一系列实施例中，在4小时期间使用如表1所示的膜(膜）以错流模式对所述起始溶液进行纳滤[0172]onf-1：mwco＝约600道尔顿，borsig membrane technology gmbh，germany[0173]onf-2：mwco＝约350道尔顿，borsig membrane technology gmbh，germany[0174]onf-3：mwco＝约900道尔顿，borsig membrane technology gmbh，germany[0175]所述膜的表面积为42cm2，所述纳滤以如上在图1a中所述的实验布局布置。[0176]用于实验的压力(p)、温度(t)和回路进料(lf)已经在表1中指示。[0177]从每个实验中，分别从起始溶液、渗透物和截留物中取20ml样品，并于40℃减压蒸发至干。通过hplc从固体残余物中测定7-脱氢胆固醇(dhc[％])和式(v)化合物(其中r0＝h)((v)[％])的量。[0178]此外，dhc[％]与(v)[％]的比率被表示为以百万分率(ppm)为单位表示的(v)/dhc。最后，为了评定分离性能，已经在表1中指示了起始溶液与渗透物之间式(v)化合物的缩减因数(fred(v)perm)，以及起始溶液与截留物之间式(v)化合物的增加因数(finc(v)，ret)。[0179]实验系列2：两级纳滤(根据图1b)[0180]在第二系列中，对如上获得的起始溶液进行两级纳滤，所述两级纳滤以如上在图1b中所述的实验布局布置。[0181]在第一有机溶剂纳滤单元中，使用表面积为42cm2的膜onf-3(mwco＝约900道尔顿，borsig membrane technology gmbh，germany)。[0182]在对起始溶液进行4小时的纳滤后，分析渗透物和截留物的组成(7)并在表2中指示。渗透物d被用作使用表面积为42cm2的膜onf-2(mwco＝约350道尔顿，borsig membrane technology gmbh，germany)的第二有机溶剂纳滤单元的起始溶液。在4小时的纳滤后，分析第二有机溶剂纳滤单元的渗透物和截留物的组成(8)并显示在表2中。表2中使用的缩写与表1中的相应。[0183]作为总体分离性能的量度，在两级纳滤结束时起始溶液(被引入第一有机溶剂纳滤单元中)与第二有机溶剂纳滤单元的渗透物之间的式(v)化合物的缩减因数(ftotalred(v)，perm)已在表2中指示。[0184]表l和表2中所示结果的比较表明，令人惊讶的是，特别是mwco为约350道尔顿的osn膜onf-2显示出异乎寻常好的分离性能，而具有更高mwco的osn膜(即onf-1和onf-3)显示出非常好的，但是低于onf-2的分离性能(1、2、3、6)。此外，基于osn膜onf-2的结果表明，温度对分离性能没有非常高的影响(4、5、6)。最后，表2显示，令人惊讶的是，使用两种不同的osn膜的两级纳滤显示出比用于相应的一级osn纳滤的单独osn纳滤明显更好的总体分离性能(1、7；6、8)。脱氢胆固醇(式(i)，其中r0＝oh)(hydhc)的起始溶液。对于以下实验，将通过上述工序获得的25-羟基-脱氢胆固醇(hydhc)化合物与式(v)化合物(r0＝oh)的混合物溶解在如表3所示的溶剂中，以获得0.7％hydhc的起始溶液。[0188]在4小时期间使用以下膜以错流模式对所述起始溶液进行纳滤[0189]onf-2：mwco＝约350道尔顿，borsig membrane technology gmbh，germany[0190]所述膜的表面积为42cm2，所述纳滤以如上在图1a中所述的实验布局布置。用于实验的压力(p)、温度(t)和回路进料(lf)已经在表3中指示。从每个实验中，分别从起始溶液、渗透物和截留物中取20ml样品，并于40℃减压蒸发至干。通过hplc从固体残余物中测定25-羟基-脱氢胆固醇(hydhc[％])和式(v)化合物(其中r0＝oh)((v)[％])的量。此外，hydhc[％]与(v)[％]的比率被表示为以百万分率(ppm)为单位表示的(v)/hydhc。最后，为了评定分离性能，已经在表3中指示了起始溶液与渗透物之间式(v)化合物的缩减因数(fred(v).perm)，以及起始溶液与截留物之间式(v)化合物的增加因数(finc(v)，ret)。[0191]实验系列4：两级纳滤(根据图1b)[0192]在第四系列中，对如上获得的起始溶液进行两级纳滤，所述两级纳滤以如上在图1b中所述的实验布局布置。在第一有机溶剂纳滤单元中，使用表面积为42cm2的膜onf-2(mwco＝约350道尔顿，borsig membrane technology gmbh，germany)。在对起始溶液进行4小时的纳滤后，分析渗透物和截留物的组成(16)并在表4中指示。渗透物d被用作使用表面积为42cm2的膜onf-2(mwco＝约350道尔顿，borsig membrane technology gmbh，germany)的第二有机溶剂纳滤单元的起始溶液。在4小时的纳滤后，分析第二有机溶剂纳滤单元的渗透物和截留物的组成(17)并显示在表4中。表4中使用的缩写与表3中的相应。作为总体分离性能的量度，在两级纳滤结束时起始溶液(被引入第一有机溶剂纳滤单元中)与第二有机溶剂纳滤单元的渗透物之间的式(v)化合物的缩减因数(ftotalred(v)，perm)的比率d在表4中指示。[0193]表3和表4所示结果的比较表明，mwco为约350道尔顿的osn膜onf-2显示出异乎寻常好的分离性能。最后，表4显示，令人惊讶的是，使用两倍onf-2膜的两级纳滤显示出比用于相应的一级osn纳滤的单独osn纳滤明显更好的总体分离性能(15、16；11、13、17)。[0194]









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