乳腺癌治疗剂的制作方法 专利技术说明

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及包括具有fgfr抑制活性的单环吡啶衍生物或其药理学上可接受的盐的乳腺癌治疗剂。更特别地，本发明涉及包括5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-n-甲基-1h-吲哚-1-甲酰胺或其药理学上可接受的盐的乳腺癌治疗剂。背景技术：2.[化学式1][0003]由式(i)表示的化合物5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-n-甲基-1h-吲哚-1-甲酰胺已知作为针对成纤维细胞生长因子受体(fgfr)1、2和3的抑制剂，据报道对胃癌、肺癌、膀胱癌和子宫内膜癌具有细胞生长抑制作用(ptl 1)。据报道，该化合物对胆管癌(ptl 2)、乳腺癌(ptl 3)和肝细胞癌(ptl 4)具有很高的治疗效果。该化合物的已知药理学上可接受的盐包括琥珀酸盐和马来酸盐(ptl 5)。[0004]周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)抑制剂(如帕柏西利和阿贝西利)用于治疗雌激素受体阳性和her2阴性乳腺癌(npl 1)。雌激素受体拮抗剂(如他莫昔芬和氟维司群)也用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌(npl 2)。[0005]乳腺癌根据雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2型(her2)的表达进行分类，并实施药物治疗以匹配每种类型，同时在受影响的部位进行摘除手术。[0006]雌激素受体阳性和her2阳性类型构成了乳腺癌患者的很大一部分。据报道，与单独施用氟维司群相比，对患有这些类型的乳腺癌患者施用帕柏西利和氟维司群可显著提高总体缓解率(orr)(npl 3)。然而，也有报道称，持续施用帕柏西利和氟维司群会产生耐药性，导致效果丧失(npl 4)。引证文献清单专利文献[0007][ptl 1]美国专利申请公开号2014-0235614[ptl 2]美国专利申请公开号2018-0015079[ptl 3]美国专利申请公开号2018-0303817[ptl 4]国际专利公开号wo 2019/189241[ptl 5]美国专利申请公开号2017-0217935非专利文献[0008][npl 1]bottcher等人,acta oncologica[肿瘤学报],2019,58(2),147-153。[npl 2]howell等人,journal of clinical oncology[临床肿瘤期刊],2004,22(9),1605-1613。[npl 3]seki等人,in vivo[在体内],2019,33,2037-2044。[npl 4]nayar等人,nature genetics[自然遗传学],2019,51,207-216。技术实现要素：技术问题[0009]本发明的目的是提供对施用cdk4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂产生抗性的乳腺癌的治疗剂。问题的解决方案[0010]本发明人根据目前的情况进行了大量研究，结果发现上述式(i)所表示的化合物对施用cdk4/6抑制剂和雌激素拮抗剂产生抗性的乳腺癌具有高治疗效果，从而完成了本发明。[0011]特别地，本发明提供了以下[1]至[24]。[1]一种用于治疗对周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)抑制剂和雌激素受体拮抗剂产生抗性的乳腺癌的治疗剂，该治疗剂含有由式(i)表示的5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-n-甲基-1h-吲哚-1-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。[化学式2][2]一种用于治疗乳腺癌的治疗剂，该治疗剂含有cdk4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂，将其与由式(i)表示的5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-n-甲基-1h-吲哚-1-甲酰胺或其药理学上可接受的盐组合施用。[化学式3](2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-n-甲基-1h-吲哚-1-甲酰胺或其药理学上可接受的盐，将其与cdk4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂组合施用。[8]根据以上[6]或[7]所述的组合物，其中将该由式(i)表示的5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-n-甲基-1h-吲哚-1-甲酰胺或其药理学上可接受的盐在施用cdk4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂之后施用。[0013][9]一种用于治疗对cdk4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂产生抗性的乳腺癌的方法，其中该方法包括向需要其的患者施用由式(i)表示的5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-n-甲基-1h-吲哚-1-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。[10]一种用于治疗乳腺癌的方法，该方法包括向需要其的患者施用由式(i)表示的5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-n-甲基-1h-吲哚-1-甲酰胺或其药理学上可接受的盐、cdk4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂。[11]根据以上[10]所述的方法，该方法包括向需要其的患者在施用cdk4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂之后，施用由式(i)表示的5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-n-甲基-1h-吲哚-1-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。[0014][12]由式(i)表示的化合物5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-n-甲基-1h-吲哚-1-甲酰胺或其药理学上可接受的盐用于在治疗乳腺癌中使用，该乳腺癌对cdk4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂产生抗性。[13]由式(i)表示的5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-n-甲基-1h-吲哚-1-甲酰胺或其药理学上可接受的盐用于产生用于治疗乳腺癌的治疗剂的用途，该乳腺癌对cdk4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂产生抗性。[0015][14]前述治疗剂、组合物、治疗方法、化合物或用途，其中该药理学上可接受的盐是1.5琥珀酸盐。[15]前述治疗剂、组合物、治疗方法、化合物或用途，其中该乳腺癌是对cdk4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂产生抗性的乳腺癌。[16]前述治疗剂、组合物、治疗方法、化合物或用途，其中该乳腺癌是雌激素受体阳性。[17]前述治疗剂、组合物、治疗方法、化合物或用途，其中该乳腺癌是人表皮生长因子受体2型(her2)阳性。[18]前述治疗剂、组合物、治疗方法、化合物或用途，其中该cdk4/6抑制剂是选自由以下组成的组中的一种或多种：帕柏西利、阿贝西利和利波西利。[19]前述治疗剂、组合物、治疗方法、化合物或用途，其中该cdk4/6抑制剂是帕柏西利。[20]前述治疗剂、组合物、治疗方法、化合物或用途，其中该雌激素受体拮抗剂是选自由以下组成的组中的一种或多种：他莫昔芬、氟维司群和环戊缩环硫雄烷。[21]前述治疗剂、组合物、治疗方法、化合物或用途，其中该雌激素受体拮抗剂是氟维司群。[22]前述治疗剂、组合物、治疗方法、化合物或用途，其中该乳腺癌是局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌、复发性乳腺癌或不可切除的乳腺癌。[23]前述治疗剂、组合物、治疗方法、化合物或用途，其中该乳腺癌表达成纤维细胞生长因子受体(fgfr)。[24]前述治疗剂、组合物、治疗方法、化合物或用途，其中该fgfr是fgfr1、fgfr2或fgfr3。本发明的有益效果[0016]由式(i)表示的化合物可以潜在地对施用cdk4/6抑制剂和雌激素拮抗剂产生抗性的乳腺癌表现出肿瘤体积减小作用。附图说明[0017]图1是显示开始药物施用后不同组的平均肿瘤体积变化的图。图2是显示开始药物施用后不同组的平均肿瘤体积变化的图。具体实施方式[0018]根据本发明的由式(i)表示的化合物及其药理学上可接受的盐可以由ptl 1中描述的方法产生。[0019]如本文所用，“药理学上可接受的盐”是指例如无机酸的盐、有机酸的盐或酸性氨基酸的盐。[0020]无机酸的盐的优选实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸的盐。[0021]有机酸的盐的优选实例包括乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、和对甲苯磺酸盐。[0022]酸性氨基酸的盐的优选实例包括天冬氨酸的盐和谷氨酸的盐。[0023]优选的药理学上可接受的盐是琥珀酸盐或马来酸盐，更优选是琥珀酸盐。特别优选地是1.5琥珀酸盐(以下，将由式(i)表示的化合物的1.5琥珀酸盐列为化合物a)。[0024]本发明的乳腺癌治疗剂可以以固体配制品(如片剂、颗粒、细颗粒、粉末或胶囊)或液体药物、胶冻剂或糖浆剂的形式口服施用。本发明的乳腺癌治疗剂也可以以注射剂、栓剂、软膏剂或药膏剂的形式胃肠外施用。[0025]本发明的乳腺癌治疗剂可以通过日本药典第17版中记载的方法进行配制。[0026]由式(i)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的剂量可以根据症状的严重程度、患者的年龄、性别、体重和敏感性、施用方法、施用时间、施用间隔和药物配制品的类型适当地选择。通常，成人(60kg体重)的口服施用为每天0.5mg至5g、优选地1mg至1g和更优选地1mg至500mg。每天可以以1至3个剂量施用。[0027]如本文所用，“周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)抑制剂”是抑制cdk4和cdk6活性的药物，其是在癌细胞中被激活并促进不受调节的细胞分裂的酶。[0028]cdk4/6抑制剂的优选实例包括帕柏西利、阿贝西利和利波西利。其中帕柏西利是最优选的。[0029]以普通成人用帕柏西利为例，施用cdk4/6抑制剂的剂量和方法可以是每天1次口服施用125mg，连续3周，随后暂停一周。然后可以重复该施用周期。[0030]当普通成人使用的cdk4/6抑制剂是利波西利时，可以每天1次口服施用600mg，连续3周，随后暂停一周。然后可以重复该施用周期。[0031]当普通成人使用的cdk4/6抑制剂是阿贝西利时，可以是口服施用，每次给药150mg，每天两次。[0032]如本文所用，“雌激素受体拮抗剂”是与在乳腺癌细胞中表达的雌激素受体结合的药物。这种机制可用于抑制雌激素受体与雌激素之间的结合，从而减少乳腺癌细胞的增殖。[0033]雌激素受体拮抗剂的优选实例包括他莫昔芬、氟维司群和环戊缩环硫雄烷，其中氟维司群是最优选的。[0034]以氟维司群为例，施用雌激素受体拮抗剂的剂量和方法可以是在开始时、2周后和4周后、以及之后每4周一次肌肉内施用，每次给药500mg。[0035]当雌激素受体拮抗剂是他莫昔芬时，其可以以每天20至40mg口服施用。[0036]当雌激素受体拮抗剂是环戊缩环硫雄烷，其可以以20mg/天分两次给药口服施用。[0037]也可以使用抑制雌激素合成的芳香酶抑制剂代替雌激素受体拮抗剂。芳香酶抑制剂的优选实例包括阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。[0038]如本文所用，“乳腺癌”意指在乳腺中(乳房导管或小叶)发展的良性或恶性肿瘤。此定义包括局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌、复发性乳腺癌和不可切除的乳腺癌。[0039]如本文所用，术语“抗性”意指在用cdk4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂治疗乳腺癌患者的过程中药物作用的减弱或丧失。[0040]如本文所用，短语“在施用cdk4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂之后施用由式(i)表示的化合物或其药理学上可接受的盐”意指在施用cdk4/6抑制剂和雌激素受体拮抗剂产生抗性后，单独施用由式(i)表示的化合物或其药理学上可接受的盐。实例[0041]本发明现在将通过以下实例更详细地进行说明。[0042]实例1帕柏西利和氟维司群施用后，化合物a对人乳腺癌患者来源的肿瘤(od-bre-0438)的生长抑制作用使用nod-scid小鼠(nod.cb17-prkdcscid/j，雌性，查尔斯河日本公司(charles river japan))，每组5至6只小鼠，评价在完成帕柏西利和氟维司群的施用期后施用化合物a的抗肿瘤作用。[0043]od-bre-0438是来自雌激素受体阳性乳腺癌患者的肿瘤系，由oncodesign公司建立。将肿瘤切片移植到小鼠皮肤下并传代培养。将从小鼠切除的肿瘤切成约4mm平方，用套管针移植到每只小鼠右胁皮下。[0044]用99.5％乙醇(fujifilm-wako公司)制备1mg/mlβ-雌二醇(fujifilm-wako公司)溶液。然后使用供应用无菌水将其调整至2.5μg/ml的最终浓度。从移植肿瘤那天直到测试结束，小鼠可以自由进食。[0045]使用电子数字卡尺(mitsutoyo corp.公司的digimatictm卡尺)测量肿瘤的长径和短径。通过下式计算肿瘤体积。肿瘤体积(mm3)＝长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2[0046]市售的帕柏西利羟乙基磺酸盐(selleck chemicals公司)用50mm乳酸钠缓冲液(ph 4.0)调节至10mg/ml浓度。直接使用市售的氟维司群配制品(商品名：faslodex肌内注射250mg，来自阿斯利康公司(astrazeneca))。[0047]帕柏西利和氟维司群施用从肿瘤移植后第26天开始。帕柏西利每天口服一次，持续14天，剂量为100mg/kg(10ml/kg)。在第26天和第33天皮下注射氟维司群，剂量为250mg/kg(5ml/kg)。[0048]在第40天，将小鼠以使得每组的平均肿瘤体积大致相同的方式分组。对照组由6只小鼠组成，并且化合物a施用组由5只小鼠组成，剂量不同。[0049]将化合物a以2.5mg/ml的浓度溶解于净化水中。将化合物a以25mg/kg(10ml/kg)或50mg/kg(20ml/kg)的剂量每天一次对每组中的小鼠口服施用，持续14天。对照组不作处理。[0050]在开始施用化合物a后第3、7、10和14天测量每只小鼠的肿瘤体积和体重。各组平均肿瘤体积的变化见表1和图1。[0051][表1]开始施用化合物a后平均肿瘤体积的变化 第0天第3天第7天第10天第14天对照组(mm3)278.1323.1380.2408.9429.6化合物a 25mg/kg组(mm3)261.4211.9167.6138.3134.1化合物a 50mg/kg组(mm3)262.6174.8136.1110.496.6[0052]参考实例1化合物a对人乳腺癌患者来源的肿瘤(od-bre-0438)的生长抑制作用使用nod-scid小鼠(nod.cb17-prkdcscid/j，雌性，查尔斯河日本公司)，每组6只小鼠，评价施用化合物a的抗肿瘤作用。[0053]将肿瘤切片移植到小鼠皮肤下并传代培养。将从小鼠切除的肿瘤切成约4mm平方，用套管针移植到每只小鼠右胁皮下，用于评估抗肿瘤作用。[0054]用99.5％乙醇(fujifilm-wako公司)制备1mg/mlβ-雌二醇(fujifilm-wako公司)溶液。然后使用供应用无菌水将其调整至2.5μg/ml的最终浓度。从移植肿瘤那天直到测试结束，小鼠可以自由进食。[0055]将化合物a以2.5mg/ml的浓度溶解于净化水中。在肿瘤移植32天后，将小鼠以使得每组的平均肿瘤体积大致相同的方式分组。通过使用与实例1相同的方法计算肿瘤体积。[0056]将化合物a以50mg/kg(20ml/kg)的剂量每天一次对每组中的小鼠口服施用，持续14天。对照组不作处理。[0057]在开始施用化合物a后第3、7、10和14天测量每只小鼠的肿瘤体积和体重。各组平均肿瘤体积的变化见表2和图2。[0058][表2]开始施用化合物a后平均肿瘤体积的变化 第0天第3天第7天第10天第14天对照组(mm3)237.2352.4466.2530.4675.1化合物a 50mg/kg组(mm3)234.1267.0338.8380.8403.4









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