用甘氨酸转运蛋白抑制剂治疗红细胞生成性原卟啉病、X连锁原卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的方法与流程

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术用甘氨酸转运蛋白抑制剂治疗红细胞生成性原卟啉病、x连锁原卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的方法1.相关申请2.本技术要求2020年1月9日提交的美国临时专利申请号62/958,892和2020年9月30日提交的美国临时专利申请号62/085,942的权益和优先权，将所述申请通过引用以其整体特此并入。技术领域3.本文公开的实施方案涉及用甘氨酸转运蛋白抑制剂预防或治疗红细胞生成性原卟啉病(epp)、x连锁原卟啉病(xlpp)或先天性红细胞生成性卟啉病(cep)的方法和用途，所述甘氨酸转运蛋白抑制剂诸如但不限于glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或其药物组合物。背景技术：4.红细胞生成性原卟啉病(epp)在全球流行并且影响全球约5,000-10,000个个体(michaels等人2010)。epp被认为是儿童中最常见的卟啉病形式。红细胞生成性原卟啉病是卟啉病的一种形式，其严重程度不同并且可能非常疼痛。它源于亚铁螯合酶的缺乏，导致红细胞(红细胞)、血浆、皮肤和肝脏中原卟啉ix的水平异常高。红细胞生成性原卟啉病(epp)是由于亚铁螯合酶活性的遗传性或获得性缺陷所致。x连锁原卟啉病(xlpp)是由于δ-氨基乙酰丙酸合酶-2(alas2)活性的遗传性增加所致。引起epp和xlpp两者的酶在血红素(heme)生物合成途径中。epp和xlpp在临床上几乎相同。先天性红细胞生成性卟啉病(cep)也称为巩特尔病(gunther disease)，由尿卟啉原合酶基因突变引起，所述突变导致此酶活性降低和上游代谢物粪卟啉i的积累。目前对红细胞生成性原卟啉病(epp)、x连锁原卟啉病(xlpp)或先天性红细胞生成性卟啉病(cep)的治疗是有限的。因此，需要用于治疗和/或预防红细胞生成性原卟啉病、x连锁原卟啉病和先天性红细胞生成性卟啉病的新方法和组合物。本文所述的甘氨酸转运蛋白抑制剂(诸如但不限于glyt1抑制剂)的方法和用途满足这些以及其他需求。技术实现要素：5.本技术提供了治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(epp)、x连锁原卟啉病(xlpp)或先天性红细胞生成性卟啉病(cep)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白1(glyt1)抑制剂或其药学上可接受的盐或所述一种或多种glyt1抑制剂或其盐的前药。6.本技术还提供了一种预防、治疗或降低受试者的epp、xlpp或cep的一种或多种并发症的进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在某些实施方案中，epp、xlpp或cep的一种或多种并发症选自：急性光敏感、皮肤光敏感、水肿、红斑、贫血、低色素性贫血、溶血性贫血、溶血、轻度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾机能亢进、手掌角化病、大疱、病变、瘢痕、畸形、指甲脱落、趾脱落、胆汁淤积、细胞溶解、胆结石、胆汁淤积性肝衰竭、胆石病、轻度肝病、恶化肝病、终末期肝病、红牙症、高细胞量骨髓、脊髓发育不良、血小板减少症、胎儿水肿和/或子宫内死亡。在某些这样的实施方案中，所述急性光敏感是由于日晒导致。7.本技术进一步提供了一种用于预防或治疗受试者的epp、xlpp或cep的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。8.本技术进一步提供了一种用于制备用于治疗受试者的epp、xlpp或cep的药剂的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。9.本技术进一步提供了一种用于制备用于抑制体内原卟啉ix(ppix)合成的药剂的方法，所述方法包括向受试者施用glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。10.在某些实施方案中，受试者患有epp。在其他实施方案中，受试者患有xlpp。在又其他实施方案中，受试者患有cep。11.在某些实施方案中，所述方法增加受试者的无痛光照。在其他实施方案中，所述方法降低受试者的光敏感性。12.本技术进一步提供了一种抑制体内ppix合成的方法，所述方法包括向受试者施用glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。13.本技术进一步提供了一种抑制体内锌原卟啉ix(zppix)合成的方法，所述方法包括向受试者施用glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。14.本技术进一步提供了一种抑制体内尿卟啉i和/或粪卟啉i合成的方法，所述方法包括向受试者施用glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。15.本技术进一步提供了一种抑制体内5-氨基乙酰丙酸(5-ala)合成的方法，所述方法包括向受试者施用glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。16.在某些实施方案中，一种或多种血红素中间体的积累被抑制，并且其中所述一种或多种血红素中间体选自ppix、zppix、尿卟啉i、粪卟啉i和/或5-ala。在某些这样的实施方案中，所述一种或多种血红素中间体的积累以剂量依赖性方式被抑制。17.在某些实施方案中，glyt1抑制剂显示出小于500nm的ec50。在某些实施方案中，glyt1抑制剂显示出小于100nm的ec50。18.在某些实施方案中，维持至少50％的细胞活力。在某些实施方案中，维持至少90％的细胞活力。19.在某些实施方案中，在施用glyt1抑制剂之前，所述受试者的ppix水平比健康受试者的ppix水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。20.在某些实施方案中，在施用glyt1抑制剂之前，所述受试者的zppix水平比健康受试者的zppix水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。21.在某些实施方案中，与患有epp的受试者相比，所述受试者具有增加的zppix相对于游离原卟啉ix的比例(zppix/ppix比率)。22.在某些实施方案中，在施用glyt1抑制剂之前，所述受试者的尿卟啉i和/或粪卟啉i水平比健康受试者的尿卟啉i和/或粪卟啉i水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。23.在某些实施方案中，在施用glyt1抑制剂之前，所述受试者的5-ala水平比健康受试者的5-ala水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。24.在某些实施方案中，受试者的ppix水平降低，而患者的血红素水平显著维持。在某些实施方案中，患者的ppix水平降低至少50％(例如，50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)并且患者的血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。在某些实施方案中，患者的ppix水平降低至少85％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在某些实施方案中，血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。在某些实施方案中，所述药物组合物的剂量不引起血红素水平的显著降低。25.在某些实施方案中，受试者的红细胞中游离原卟啉ix水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的游离原卟啉ix水平。在某些这样的实施方案中，所述方法使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在某些实施方案中，受试者的粪便中原卟啉ix水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的粪便中的原卟啉ix水平。在某些这样的实施方案中，所述方法使受试者的粪便中的原卟啉ix水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。26.在某些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的血浆卟啉在634nm的峰值处发荧光。在某些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的血浆卟啉在626nm与634nm之间的峰值处发荧光。在某些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的皮肤卟啉在632nm的峰值处发荧光。在某些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的皮肤卟啉在626nm与634nm之间的峰值处发荧光。27.在某些实施方案中，受试者的皮肤中原卟啉ix水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低受试者皮肤中的原卟啉ix水平。在某些这样的实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉ix水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在某些实施方案中，受试者的皮肤中原卟啉ix水平大于0.2荧光单位(fdu)。在某些实施方案中，受试者的皮肤中原卟啉ix水平大于1.0fdu。在某些实施方案中，受试者的皮肤中的原卟啉ix水平在1.0fdu与2.5fdu之间。在某些实施方案中，受试者的皮肤中原卟啉ix水平大于2.5fdu。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉ix水平降低至小于0.5fdu。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉ix水平降低至小于1.0fdu。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉ix水平降低至小于1.5fdu。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉ix水平降低至小于2.0fdu。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉ix水平降低至小于2.5fdu。28.在某些实施方案中，受试者的红细胞中原卟啉ix水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的红细胞中的原卟啉ix水平。在某些这样的实施方案中，所述方法使受试者的红细胞中的原卟啉ix水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在某些实施方案中，受试者的红细胞中的原卟啉ix水平大于31μmol l-1。在某些实施方案中，受试者的红细胞中的原卟啉ix水平在31μmol l-1与53μmol l-1之间。在某些实施方案中，受试者的红细胞中的原卟啉ix水平大于53μmol l-1。在某些实施方案中，所述方法使受试者的红细胞中的原卟啉ix水平降低至低于53μmol l-1的水平。在某些实施方案中，所述方法使受试者的红细胞中的原卟啉ix水平降低至低于31μmol l-1的水平。在某些实施方案中，所述方法使受试者的红细胞中的原卟啉ix水平降低至低于15μmol l-1的水平。29.在某些实施方案中，受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的10％至35％之间。在某些实施方案中，受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的低于50％。30.在某些实施方案中，受试者的alas2中具有功能获得性突变。在某些实施方案中，受试者的alas2酶活性增加。31.在某些实施方案中，受试者的红细胞中锌原卟啉ix水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的红细胞中的锌原卟啉ix水平。在某些这样的实施方案中，所述方法使受试者的红细胞中的锌原卟啉ix水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。32.在某些实施方案中，受试者的尿卟啉原iii合酶活性降低。在某些实施方案中，受试者的尿卟啉i和/或粪卟啉i水平增加。在某些实施方案中，在受试者的尿液或红细胞中测量出增加的尿卟啉i和/或粪卟啉i水平。在某些实施方案中，在受试者的粪便中测量出增加的粪卟啉i水平。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的尿卟啉i和/或粪卟啉i水平。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的尿卟啉i水平。在某些实施方案中，所述方法使受试者的尿卟啉i水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的粪卟啉i水平。在某些实施方案中，所述方法使受试者的粪卟啉i水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。33.在某些实施方案中，受试者具有uros中的突变。34.在某些实施方案中，受试者具有gata-1红系特异性转录因子的基因缺陷。35.在某些实施方案中，受试者具有红色荧光尿。在某些实施方案中，使用血浆卟啉荧光分析，受试者具有在615nm与620nm之间的峰。36.在某些实施方案中，受试者患有与epp、xlpp或cep相关的肝病。在某些实施方案中，与epp、xlpp或cep相关的肝病是胆石病。在某些实施方案中，与epp、xlpp或cep相关的肝病是轻度肝病。在某些实施方案中，与epp、xlpp或cep相关的肝病是恶化肝病。在某些实施方案中，与epp、xlpp或cep相关的肝病是终末期肝病。37.在某些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用另外的活性剂和/或支持疗法。在某些这样的实施方案中，所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：避免日光、局部防晒、皮肤保护、uvb光疗、阿法诺肽硼替佐米、蛋白酶体抑制剂、化学伴侣、消胆胺、活性炭、补铁、肝移植、骨髓移植、脾切除术和输血。38.在某些实施方案中，glyt1抑制剂是具有式i的式的化合物，其中ar是未经取代或经取代的芳基或含有1、2或3个氮原子的6元杂芳基，其中所述经取代的芳基和所述经取代的杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、no2、cn、(c1-c6)-烷基、被卤素取代的(c1-c6)-烷基、被羟基取代的(c1-c6)-烷基、(ch2)n-(c1-c6)-烷氧基、被卤素取代的(c1-c6)-烷氧基、nr7r8、c(o)r9、so2r10和-c(ch3)＝nor7，或被含有1-4个选自n和o的杂原子的5元芳族杂环取代，所述芳族杂环任选地被(c1-c6)-烷基取代；r1是氢或(c1-c6)-烷基；r2是氢、(c1-c6)-烷基、(c2-c6)-烯基、被卤素取代的(c1-c6)-烷基、被羟基取代的(c1-c6)-烷基、任选地被(c1-c6)-烷氧基或被卤素取代的(ch2)n-(c3-c7)-环烷基、ch(ch3)-(c3-c7)-环烷基、(ch2)n+1-c(o)-r9、(ch2)n+1-cn、双环[2.2.1]庚基、(ch2)n+1-o-(c1-c6)-烷基、(ch2)n-杂环烷基、(ch2)n-芳基或含有1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子的(ch2)n-5或6元杂芳基，其中芳基、杂环烷基和杂芳基未被取代或被一个或多个选自羟基、卤素、(c1-c6)-烷基和(c1-c6)-烷氧基的取代基取代；r3、r4和r6各自独立地是氢、羟基、卤素、(c1-c6)-烷基、(c1-c6)-烷氧基或o-(c3-c6)-环烷基；r5是no2、cn、c(o)r9或so2r10；r7和r8各自独立地是氢或(c1-c6)-烷基；r9是氢、(c1-c6)-烷基、(c1-c6)-烷氧基或nr7r8；r10是任选地被卤素取代的(c1-c6)-烷基、(ch2)n-(c3-c6)-环烷基、(ch2)n-(c3-c6)-烷氧基、(ch2)n-杂环烷基或nr7r8；n是0、1或2；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0039]在某些实施方案中，glyt1抑制剂是具有式的化合物bitopertin或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0040]在某些实施方案中，glyt1抑制剂是具有式ii的式的化合物，其中r1表示选自以下的杂芳基：咪唑基、噻唑基、吡啶基、噁唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、喹啉基、异噁唑基、吡咯并咪唑基和噻二唑，其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-oh、-nr7r8、卤素、(c1-c8)烷基、(c3-c10)环烷基、(c1-c8)烷氧基、(c1-c12)烷氧基烷基、(c1-c8)羟基烷基、(c6-c14)芳基和苄基；r2、r3和a独立地表示h或(c1-c8)烷氧基，其中所述烷基任选地被一个或多个-oh、(c1-c8)烷氧基、-nr7r8或卤素取代；q表示-(ch2)n-，其中n＝1、2、3或4或-(ch2)m-o-，其中m＝2、3或4；z表示(c6-c14)芳基、(c1-c8)烷基或(c3-c8)环烷基；r4和r5各自独立地表示h、卤素、(c1-c8)烷基、(c6-c14)芳基、(c6-c14)芳氧基、(c1-c8)烷氧基、(3-10元)杂环烷基或(c3-c8)环烷氧基；其中r4和r5任选地被一个或多个-oh、(c1-c8)烷氧基、-nr7r8或卤素取代；y表示-r6、-(ch2)o-r6、-c(r6)3或-ch(r6)2，其中0＝1、2或3；r6表示h、(c6-c14)芳基、(c1-10)烷基、(c3-c10)环烷基、(c5-c18)双环烷基、(c5-c18)三环烷基、(3-10元)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、-c(＝o)nr7r8或-c(＝o)or7，其中所述r6基团可以任选地被一个或多个x基团取代；其中x＝-oh、(c1-c8)烷氧基、-nr11r12、-so2r10、-c(＝o)r10、卤素、氰基、(c1-c8)烷基、(c1-c10)烷氧基烷基、(5-10元)杂芳基、(c6-c14)芳基、(c6-c14)芳氧基、苄基或(c1-c8)羟基烷基；其中r7和r8独立地表示h、(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(5-10元)杂环烷基、(c1-c8)羟基烷基、(5-10元)杂芳基或(c1-c10)烷氧基烷基；其中r7和r8可以任选地被一个或多个x基团取代；或r7和r8与它们可以附接的氮一起可以形成任选地被一个或多个x基团取代的(3-10元)杂环烷基；其中r10表示(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(3-10元)杂环烷基、(c1-c8)羟基烷基、(5-10元)杂芳基或(c1-c10)烷氧基烷基；其中r11和r12独立地表示h、(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(5-10元)杂环烷基、(c1-c8)羟基烷基、(5-10元)杂芳基或(c1-c10)烷氧基烷基；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，glyt1抑制剂是具有式的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在其他这样的实施方案中，glyt1抑制剂是具有式的化合物pf-3463275或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0041]在某些实施方案中，glyt1抑制剂是具有式iii的式的化合物，其中z1选自c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、卤代c1-4烷基、苯基、卤代c1-4烷氧基、卤代苯基、c1-4烷基亚硫酰氧基、c1-4烷基磺酰基、溴和氯；z2选自氢、卤素、氰基、c1-4烷基、苯基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、卤代苯基、c1-4烷氧基c1-4烷基和c3-6环烷基；z3选自氢、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基和c3-6环烷基；z4选自氢、卤素、c1-3烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、苯基、卤代c1-4烷氧基、卤代苯基、c1-4烷氧基c1-4烷基和c3-6环烷基；z5选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、苯基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、卤代苯基、c1-4烷氧基c1-4烷基和c3-6环烷基；其中如果z1至z5中的多于一个是甲氧基，则仅z1和z5是甲氧基，r3和r4独立地选自氢和任选地被一个或多个基团y取代的c1-4烷基；或r3和r4与它们所附接的氮原子一起形成任选地被基团y'取代的饱和或部分不饱和的a、5、6或7元碳环；y选自c1-4烷氧基、羟基、卤代c1-4烷氧基和c3-5环烷基；y'选自c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素、羟基、卤代c1-4烷氧基、c3-5环烷基和c5-10芳基，或者y'在a、5、6或7元碳环上的两个原子之间形成-ch2-或-ch2-ch2-桥；r5和r6独立地是任选地被一个或多个基团x取代的c1-4烷基；或r5和r6与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一个或多个基团x'取代的饱和5或6元碳环，在r5和r6与它们所附接的碳原子一起形成5元饱和碳环的情况下，所述环可以任选地进一步包含选自o、n和s(o)m的另外的杂原子基团，其中m＝0、1或2；x选自卤素、羟基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基和c5-10芳基；并且x'选自卤素、羟基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基和c5-10芳基；其中r3、r4、r5和r6不都同时是未经取代的甲基；条件是当同时z1是丙氧基，z3是氯，z2＝z4＝z5＝h，并且r5和r6均是甲基时，则r3和r4与它们所附接的氮原子一起不形成2-甲基吡咯烷基团；当同时z1是甲基，z3是甲氧基，z2＝z4＝z5＝h，并且r5和r6均是甲基时，则r3和r4与它们所附接的氮原子一起不形成吡咯烷基团，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，glyt1抑制剂是具有式的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0042]在某些实施方案中，glyt1抑制剂是具有式iv的式的化合物，其中z是(ch2)n、o、s、so、so2或n-r5；n是0、1或2；x表示1-3个独立地选自氢、卤素、(c1-6)烷氧基、(c3-6)环烷氧基、(c6-12)芳氧基、(c6-12)芳基、噻吩基、sr6、sor6、so2r6、nr6r6、nhr6、nh2、nhcor6、nso2r6、cn、coor6和(c1-4)烷基的取代基，其任选地被卤素、(c6-12)芳基、(c1-6)烷氧基或(c6-12)芳氧基取代；或相邻位置的2个取代基一起表示稠合(c5-6)芳基、稠合(c5-6)环烷基环或o-(ch2)m-o；m是1或2；y表示1-3个独立地选自氢、卤素、(c1-4)烷氧基、sr6、nr6r6和(c1-4)烷基的取代基，任选地被卤素取代；r1是coor7或conr8r9；r2和r6是(c1-4)烷基；r3、r4和r5独立地是氢或(c1-4)烷基；r7、r8和r9独立地是氢、(c1-4)烷基、(c6-12)芳基或芳烷基，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，glyt1抑制剂是具有式[0043]的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0044]在某些实施方案中，glyt1抑制剂是[0045]具有式v的式的化合物，其中n是1至3的整数；r1和r2独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中上述环任选地被ra、rb或rc取代，所述ra、rb或rc独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、单取代的氨基或二取代的氨基；或r1和r2当附接至同一碳原子时可以组合形成环烷基或单环饱和杂环基以得到螺环，其中所述环烷基或单环饱和杂环基可以任选地被rd、rc或rf取代，所述rd、rc或rf独立地选自烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基、单取代的氨基或二取代的氨基；或r1和r2当附接至哌嗪环的2和5或3和6位碳原子时可以组合形成-c1-c3-亚烷基链，其中所述亚烷基链中的一个碳原子任选地被-nr-、-o-、-s(o)n-(其中r是氢或烷基并且n是0-2)替代，并且进一步其中所述亚烷基链中的一个或两个氢原子可以任选地被一个或两个烷基取代；r3、r4和r5独立地是氢、烷基、氟或氟烷基；并且ar1和ar2独立地是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中上述环各自任选地被rg、rh或ri取代，其中rg是烷基、-c＝c-r6(其中r6是芳基或杂芳基)、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰氨基，并且rh和ri独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中rg、rh和ri中的芳族或脂环族环任选地被rj、rk或rl取代，所述rj、rk或rl独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰氨基；或其药学上可接受的盐，条件是：式v化合物不是2-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)乙酸、2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸、2-((2r,5s)-4-((r)-(4-(lh-四唑-5-基)苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸、或2-((2r,5s)-4-((r)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，glyt1抑制剂是具有式的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0046]在某些实施方案中，glyt1抑制剂是具有式vi的式的化合物，其中a表示通式n-r1的基团、通式n+(o-)r1的基团或通式n+(r')r1的基团，并且其中r1表示氢原子、或任选地被一个或多个氟原子取代的直链或支链(c1-c7)烷基、或(c4-c7)环烷基、或(c3-c7)环烷基(c1-c3)烷基、或任选地被一个或两个羟基或甲氧基取代的苯基(c1-c3)烷基、或(c2-c4)烯基、或(c2-c4)炔基；r'表示直链或支链(c1-c7)烷基；x表示氢原子或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、直链或支链(c1-c4)烷基和(c1-c4)烷氧基的取代基；r2表示氢原子、或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基的取代基、或通式nr3r4的氨基，其中r3和r4各自彼此独立地表示氢原子或(c1-c4)烷基，或与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环、或任选地被如上文对符号x所定义的原子或基团取代的苯基，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，glyt1抑制剂是具有式[0047]的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0048]在某些实施方案中，glyt1抑制剂是具有式vii[0049]的式的化合物，其中r1是-(ch2)n-r1a，其中n独立地是0-6，并且r1a选自：(1)c1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基取代，(2)被r2a、r2b和r2c取代的苯基，(3)c3-6环烯丙基，其未被取代或被c1-6烷基、1-6个卤素、羟基或-nr10r11取代，(4)-o-c1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-nr10r11取代，(5)-co2r9，其中r9独立地选自：(a)氢，(b)-c1-6烷基，其未被取代或被1-6个氟取代，(c)苄基，和(d)苯基，[0050](6)-nr10r11，其中r10和r11独立地选自：(a)氢，(b)-c1-6烷基，其未被取代或被羟基、1-6个氟或-nr12r13取代，其中r12和r13独立地选自氢和-c1-6烷基，(c)-c3-6环烷基，其未被取代或被羟基、1-6个氟或-nr12r13取代，(d)苄基，(e)苯基，和(7)-conr10r11；r2选自：(1)苯基，其被r2a、r2b和r2c取代，(2)c1-8烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基、-nr10r11、苯基或杂环取代，其中所述苯基或杂环被r2a、r2b和r2c取代，(3)c3-6环烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-nr10r11取代，和(4)-c1-6烷基-(c3-6环烷基)，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-nr10r11取代；r2a、r2b和r2c独立地选自：(1)氢，(2)卤素，(3)-c1-6烷基，其未被取代或被以下取代：(a)1-6个卤素，(b)苯基，(c)c3-6环烷基或(d)-nr10r11，(4)-o-c1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素取代，(5)羟基，(6)-scf3，(7)-schf2，(8)-sch3，(9)-co2r9，(10)-cn，(11)-so2r9，(12)-so2-nr10r11，(13)-nr10r11，(14)-conr10r11和(15)-no2；r3选自：(1)c1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-nr10r11取代，(2)c3-6环烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-nr10r11取代，r4和r5独立地选自：(1)氢，和(2)c1-6烷基，其未被取代或被卤素或羟基取代，或r4和r5一起形成c3-6环烷基环；a选自：(1)-o-，和(2)-nr10-；m是0或1，其中当m是0时，r2直接附接至羰基；以及其药学上可接受的盐和其单独的对映异构体和非对映异构体，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。在某些这样的实施方案中，glyt1抑制剂是具有式[0051]的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0052]在某些实施方案中，glyt1抑制剂是具有式viii[0053]的式的化合物，其中r1是独立地被卤素、c1-c3烷基、c3-c6环烷基、or9或sr10取代1至5次的苯基，其中c1-c3烷基和c3-c6环烷基任选地被r7取代1至10次；r2是h；r3和r4各自独立地是h或ch3；r5选自：(1)氢，(2)任选地被r7取代1至11次的c1-c6烷基，(3)偕二烷基，和(4)偕二卤代；或同一碳上的两个r5取代基与它们所附接的碳原子一起可以形成任选地被r7取代1至10次的3、4或5元环烷基；或者在它们所连接的环的相邻碳上的两个r5取代基可以一起形成任选地被r7取代1至10次的3、4、5或6元环烷基；r6是其中e、f和g各自独立地是氮或碳，并且r6a是c1-c2烷基，其任选地被卤素或氘取代1至5次；r7选自：(1)氢，(2)卤素，(3)氘，(4)偕二烷基，(5)偕二卤代，(6)-or9、-nr11r12、-nr11c(o)pr10、-s(o)pr10、-cn、-no2、-c(o)pr10、-c(o)nr11r12或-nr11c(s)r10，和(7)氧代或硫代；r8选自：(1)氢，(2)卤素，(3)c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7环烷基或c4-c7环烷基烷基，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7环烷基和c4-c7环烷基烷基各自独立地并且任选地被r7取代1至11次，或(4)-or9、-nr11r12、-nr11c(o)pr10、-s(o)pr10、-cn、-no2、-c(o)pr10、-c(o)nr11r12或-nr11c(s)r10；r9选自氢、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c4-c7环烷基烷基、-c(o)nr11r12和-c(o)pr10，其中c1-c4烷基、c3-c7环烷基和c4-c7环烷基烷基各自任选地被r7取代1至11次；r10选自氢、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c4-c7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中c1-c4烷基、c3-c7环烷基和c4-c7环烷基烷基各自任选地被如r7中所定义的取代基取代1至11次，并且芳基或杂芳基任选地被r8取代1至10次；r11和r12各自独立地选自氢、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c4-c7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中c1-c4烷基、c3-c7环烷基和c4-c7环烷基烷基各自任选地被如r7中所定义的取代基取代1至11次，并且芳基或杂芳基任选地被r8取代1至10次，或r11和r12与它们所附接的氮一起形成任选地被r7取代1至11次的饱和或部分饱和的单环或稠合双环杂环；a是x是n；y是n；p是1或2；并且m是0；条件是：r6不能是(a)1h-1,2,3-三唑-4-基，或(b)5-甲基异噁唑-4-基；或其氧化物，所述化合物或其氧化物的药学上可接受的盐，或其单独的对映异构体或非对映异构体。[0054]在某些实施方案中，glyt1抑制剂是具有式[0055][0056][0057]的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0058]在某些实施方案中，glyt1抑制剂是式ix的化合物，其中r1表示苯基或具有1、2或3个独立地选自o、n或s的杂原子的5或6元单环杂芳基，其中苯基或杂芳基任选地被一个或多个r3取代；r2表示芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基具有1、2或3个独立地选自o、n或s的杂原子，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个r4取代；r3是卤素、c1-4烷基或c3-6环烷基，其中c1-4烷基或c3-6环烷基任选地被一个或多个卤素取代；并且r4是卤素、-cn、c1-4烷基、c3-6环烷基、-c1-3烷基-c3-6环烷基或-o-c1-6烷基，其中c1-4烷基、c3-6环烷基、-c1-3烷基-c3-6环烷基或-o-c1-6烷基任选地被一个或多个卤素取代；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的互变异构体或立体异构体，或任何前述的混合物。[0059]在某些实施方案中，glyt1抑制剂是式x的化合物，其中r1选自a)5或6元单环杂芳基，其具有1、2、3或4个独立地选自o、n和s(o)r的杂原子，b)5或6元单环部分饱和的杂环烷基，其具有1、2或3个独立地选自o、n和s(o)r的杂原子，和c)9或10元双环杂芳基，其具有1、2或3个独立地选自o、n和s(o)r的杂原子，其中r是0、1或2；其中所述基团a)、b)和c)各自任选地被1个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-4-烷基-、c1-4-烷基-o-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、c3-6-环烷基-和c3-6-环烷基-o-，并且在取代基附接至氮环原子的情况下，所述取代基选自c1-4-烷基-、c1-4-烷基-co-、c3-6-环烷基-和c3-6-环烷基-co-，并且其中所述c1-4-烷基-、c1-4-烷基-o-、c1-4-烷基-co-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、c3-6-环烷基-、c3-6-环烷基-co-或c3-6-环烷基-o-取代基可被1个或多个独立地选自氟、-cf3、-chf2、-ch2f和-cn的取代基取代；r2选自氢、c1-4-烷基-、c1-4-烷基-o-、-cn和c3-6-环烷基-，其中所述c1-4-烷基-、c1-4-烷基-o-和c3-6-环烷基各自可以任选地被1、2、3或多个独立地选自氟、-cf3、-chf2、-ch2f和-cn的取代基取代；r3选自c1-6-烷基-o-、c3-6-环烷基-o-、吗啉代、吡唑基和4至7元单环杂环烷基-o-，其具有1个氧原子作为环成员和任选地1或2个独立地选自o、n和s(o)s的杂原子，其中s＝0、1或2，其中所述c1-6烷基-o-和所述c3-6环烷基-o-可以任选地被1、2、3或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、c1-4-烷基-、c3-6-环烷基-、c1-6-烷基-o-和c3-6-环烷基-o-；r4是氢；或r3和r4与它们所结合的苯基的环原子一起可以形成4、5或6元单环的部分饱和杂环烷基或杂芳基，其各自具有1、2或3个独立地选自o、n和s(o)s的杂原子，其中s＝0、1或2，其中在通式(i)中必须存在1个直接附接至r3所附接的所述苯基的环碳原子的环氧原子；其中所述杂环烷基可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、c1-4-烷基-、c3-6-环烷基-、c1-6-烷基-o-、c3-6-环烷基-o-、氧杂环丁烷基-o-、四氢呋喃基-o-和四氢吡喃基-o-；r5是氢；r6选自氢、c1-4-烷基-so2-、c3-6-环烷基-so2和-cn；r7是氢；或a)r6和r7或b)r6和r5的对中的一个与它们所结合的苯基的环原子一起形成具有1、2或3个独立地选自o、n和s(o)u的杂原子的5或6元部分饱和单环杂环烷基，其中u＝0、1或2，其中在通式(i)中必须存在1个直接连接至r6所连接的所述苯基的环碳原子的-so2-成员；其中所述杂环烷基可以任选地被1、2、3或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、c1-4-烷基-、c1-6-烷基-o-和c3-6-环烷基-o-或其药学上可接受的盐。[0060]在某些实施方案中，药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。[0061]在某些实施方案中，受试者是有需要的受试者。[0062]在某些实施方案中，以治疗有效量施用glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。附图说明[0063]图1示出了各种k562克隆的亚铁螯合酶(fech)蛋白表达水平的蛋白质印迹确定。[0064]图2示出了k562克隆的原卟啉ix(ppix)水平的流式细胞术确定。[0065]图3示出了如通过lc/ms/ms确定的wt k562和克隆1-9细胞的血红素和ppix水平。[0066]图4示出了如通过流式细胞术确定的bitopertin和pf-03463275对ppix水平的影响。[0067]图5示出了如通过vi-cell xr完全系统所测量的bitopertin和pf-03463275对细胞活力的影响。[0068]图6示出了bitopertin处理对克隆1-9细胞的5-胺乙酰丙酸(5-ala)水平的影响。[0069]图7示出了bitopertin处理对克隆1-9细胞的ppix水平的影响。[0070]图8示出了bitopertin处理对克隆1-9细胞的血红素水平的影响。[0071]图9示出了用表达fech的shrna的慢病毒载体转导后人造血干细胞中的相对fech mrna水平。[0072]图10示出了bitopertin处理对人造血干细胞中红系细胞抗原谱和原卟啉ix(ppix)水平的影响的流式细胞术确定。[0073]图11示出了biotopertin(100nm)处理使ppix积累减少60％。sch2ch3。[0086]如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键和2-20个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于乙炔、1-丙烯、2-丙烯等。在一些实施方案中，炔基链的长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。[0087]如本文所用，术语“酰胺”是指基团[0088][0089]其中每个r30独立地表示氢或烃基，或两个r30与它们所附接的n原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。[0090]如本文所用，术语“脒基”是指-c(＝nh)nh2。[0091]术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且是指未经取代的和经取代的胺及其盐，例如，可由以下表示的部分：[0092][0093]其中每个r30独立地表示氢或烃基，或两个r30与它们所附接的n原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。[0094]如本文所用，术语“氨基烷氧基”是指被氨基取代的烷氧基。氨基烷氧基的例子是-och2ch2nh2。[0095]如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。氨基烷基的例子是-ch2ch2nh2。[0096]如本文所用，术语“氨基磺酰基”是指-s(＝o)2nh2。[0097]如本文所用，术语“氨基烷硫基”是指被氨基取代的烷硫基。氨基烷硫基的例子是-sch2ch2nh2。[0098]如本文所用，术语“两亲性”是指具有离散的疏水和亲水区域的三维结构。两亲性化合物适当地存在疏水要素和亲水要素两者。[0099]如本文所用，术语“动物”包括但不限于人和非人脊椎动物，诸如野生动物、家养动物和农场动物。[0100]如本文所用，术语“芳基”是指单环、双环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)芳族烃。在一些实施方案中，芳基具有6至20个碳原子或6至10个碳原子。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基等。芳基的例子包括但不限于：[0101][0102][0103]如本文所用，术语“芳基烷基”是指被芳基取代的c1-6烷基。[0104]如本文所用，术语“芳基氨基”是指被芳基取代的氨基。芳基氨基的例子是-nh(苯基)。[0105]如本文所用，术语“亚芳基”是指芳基连接基团，即，将分子中的一个基团连接至另一个基团的芳基。[0106]术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的并且是指基团[0107][0108]其中r29和r30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或r29和r30与一个或多个插入原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。[0109]如本文所用，术语“氨基甲酰基”是指-c(＝o)-nh2。[0110]如本文所用，术语“碳环”是指5或6元饱和或不饱和环，任选地含有o、s或n原子作为环的一部分。碳环的例子包括但不限于环戊基、环己基、环戊-1,3-二烯、苯基和任何上述amphiphilicity)”意指具有极性(亲水性)和非极性(疏水性)侧链的化合物，所述侧链采取的一种或多种构象导致极性和非极性侧链分离成结构或分子的相对面或单独区域。[0126]如本文所用，术语“甘氨酸转运蛋白”或“glyt”是指促进甘氨酸转运穿过细胞质膜的膜蛋白。甘氨酸转运蛋白的非限制性例子包括甘氨酸转运蛋白1(glyt1)和甘氨酸转运蛋白2(glyt2)。[0127]如本文所用，术语“glyt1”或“glyt1转运蛋白”意指钠和氯依赖性甘氨酸转运蛋白1，也称为甘氨酸转运蛋白1，是在人类中由slc6a9基因编码的蛋白质(kim km,kingsmore sf,han h,yang-feng tl,godinot n,seldin mf,caron mg,giros b(1994年6月)。"cloning of the human glycine transporter type 1:molecular and pharmacological characterization of novel isoform variants and chromosomal localization of the gene in the human and mouse genomes".mol pharmacol.45(4):608-17；jones em,fernald a,bell gi,le beau mm(1995年11月)。"assignment of slc6a9 to human chromosome band 1p33 by in situ hybridization".cytogenet cell genet.71(3):211)，将其通过引用以其整体特此并入。[0128]如本文所用，术语“glyt2”或“glyt2转运蛋白”意指钠和氯依赖性甘氨酸转运蛋白2，也称为甘氨酸转运蛋白2，是在人类中由slc6a5基因编码的蛋白质(morrow ja,collie it,dunbar dr,walker gb,shahid m,hill dr(1998年11月)。"molecular cloning and functional expression of the human glycine transporter glyt2 and chromosomal localisation of the gene in the human genome".febs lett.439(3):334-40)，将其通过引用以其整体特此并入。[0129]如本文所用，术语“glyt1抑制剂”意指抑制或阻断glyt1转运蛋白活性的化合物，包括抑制任何glyt1同种型活性的化合物。本文提供了glyt1抑制剂的非限制性例子。在一些实施方案中，glyt1抑制剂是特异性glyt1抑制剂，这意指与glyt2相比，所述抑制剂对glyt1具有更大的抑制剂活性。在一些实施方案中，与glyt2相比，抑制剂以至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％选择性抑制glyt1。在一些实施方案中，glyt1抑制剂抑制glyt1但不抑制或显著抑制glyt2的活性。如果glyt1抑制剂抑制glyt2的活性小于5％、4％、3％、2％或1％，则glyt1抑制剂不显著抑制glyt2的活性。glyt1抑制剂的选择性是基于本领域已知的测定确定的，诸如发表的期刊文章中所述的测定(b.n.atkinson,s.c.bell,m.de vivo,l.r.kowalski,s.m.lechner,v.i.ognyanov,c.-s.tham,c.tsai,j.jia,d.ashton and m.a.klitenick,alx 5407:a potent,selective inhibitor of the hglyt1 glycine transporter,molecular pharmacology 2001年11月,60(6)1414-1420)，将其以其整体并入。[0130]如本文所用，术语“glyt2抑制剂”意指抑制或阻断glyt2转运蛋白活性的化合物，包括抑制任何glyt2同种型活性的化合物。在一些实施方案中，glyt2抑制剂是非特异性抑制剂，这意指其还可以抑制或阻断glyt1的活性。在一些实施方案中，glyt2抑制剂是特异性glyt2抑制剂，这意指与glyt1相比，所述抑制剂对glyt2具有更大的抑制剂活性。在一些实施方案中，与glyt1相比，抑制剂以至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％选择性抑制glyt2。在一些实施方案中，glyt2抑制剂抑制glyt2活性但不抑制或显著抑制glyt1的活性。如果glyt2抑制剂抑制glyt1的活性小于5％、4％、3％、2％或1％，则glyt1抑制剂不显著抑制glyt1的活性。glyt2抑制剂的选择性是基于本领域已知的测定确定的，诸如基于发表的期刊文章中所述的测定(b.n.atkinson,s.c.bell,m.de vivo,l.r.kowalski,s.m.lechner,v.i.ognyanov,c.-s.tham,c.tsai,j.jia,d.ashton and m.a.klitenick,alx 5407:a potent,selective inhibitor of the hglyt1 glycine transporter,molecular pharmacology 2001年11月,60(6)1414-1420)，将其以其整体并入。[0131]如本文所用，术语“胍基”意指-nh(＝nh)nh2。[0132]如本文所用，术语“卤代”意指卤素基团，包括但不限于氟、氯、溴和碘。[0133]如本文所用，术语“卤代烷氧基”意指-o-卤代烷基。卤代烷氧基的例子是ocf3。[0134]如本文所用，术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的c1-6烷基。卤代烷基的例子包括但不限于cf3、c2f5、ch2f、chf2、ccl3、chcl2、ch2cf3等。[0135]如本文所用，术语“杂芳基”意指具有至多20个成环原子(例如，c)并且具有至少一个杂原子环成员(成环原子)诸如硫、氧或氮的芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基具有至少一个或多个杂原子成环原子，其各自独立地是硫、氧或氮。在一些实施方案中，杂芳基具有3至20个成环原子、3至10个成环原子、3至6个成环原子或3至5个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基含有2至14个碳原子、2至7个碳原子、或5或6个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个杂原子、1至3个杂原子、或1或2个杂原子。杂芳基包括单环和多环(例如，具有2、3或4个稠环)系统。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基(诸如吲哚-3-基)、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、吡喃基、噁二唑基、异噁唑基、三唑基、噻蒽基、吡唑基、吲哚嗪基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、呫吨基、2h-吡咯基、吡咯基、3h-吲哚基、4h-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、菲啶基、吖啶基、哌啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋喃基、吩噁嗪基等。合适的杂芳基包括1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、5-氨基-1,2,4-三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、3-氨基-1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶和2-氨基吡啶。[0136]如本文所用，术语“杂芳基烷基”意指被杂芳基取代的c1-6烷基。[0137]如本文所用，术语“杂芳基氨基”意指被杂芳基取代的氨基。杂芳基氨基的例子是-nh-(2-吡啶基)。[0138]如本文所用，术语“亚杂芳基”意指杂芳基连接基团，即，将分子中的一个基团连接至另一个基团的杂芳基。[0139]如本文所用，术语“杂原子”意指除碳或氢以外的任何元素的原子。示例性杂原子是氮、氧和硫。[0140]如本文所用，术语“杂环(heterocycle或heterocyclic ring)”意指5至7元单环或双环或7至10元双环杂环系统，其中任何环可以是饱和的或不饱和的，并且其由碳原子和1至3个选自n、o和s的杂原子组成，并且其中n和s杂原子可以任选地被氧化，并且n杂原子可以任选地被季铵化，并且包括其中任何上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。特别有用的是含有与一个或两个氮原子组合的一个氧或硫、一至三个氮原子、或一个氧或硫的环。杂环可以附接在任何杂原子或碳原子上，从而导致产生稳定的结构。杂环基的例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂环庚烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫胺啉基亚砜、硫吗啉基砜和噁二唑基。吗啉代与吗啉基相同。[0141]如本文所用，术语“杂环烷基”意指具有至多20个成环原子的非芳族杂环，包括环化的烷基、烯基和炔基，其中一个或多个成环碳原子被杂原子诸如o、n或s原子替代。杂环烷基可以是单环或多环的(例如，稠合、桥接或螺环系统)。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至20个碳原子或3至20个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有3至14个成环原子、3至7个成环原子、或5或6个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至4个杂原子、1至3个杂原子或1或2个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个三键。杂环烷基的例子包括但不限于吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷-2-酮-3-基等。此外，杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧代基或硫负基取代。例如，成环s原子可以被1或2个氧代基取代(形成s(o)或s(o)2)。对于另一个例子，成环c原子可以被氧代基取代(形成羰基)。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与非芳族杂环稠合(具有共同键)的芳族环的部分，包括但不限于吡啶基、噻吩基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、和杂环的苯并衍生物，诸如吲哚烯、异吲哚烯、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4h)-酮-5-基、异吲哚啉-1-酮-3-基和3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮-3-基。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧代基或硫负基取代。[0142]如本文所用，术语“杂环烷基烷基”是指被杂环烷基取代的c1-6烷基。[0143]如本文所用，术语“羟基(hydroxy或hydroxyl)”意指-oh基团。[0144]如本文所用，术语“羟基烷基(hydroxyalkyl或hydroxylalkyl)”意指被羟基取代的烷基。羟基烷基的例子包括但不限于-ch2oh和-ch2ch2oh。[0145]如本文所用，可互换使用的术语“个体”或“患者”意指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，诸如人。[0146]如本文所用，短语“抑制活性”诸如酶活性或转运蛋白活性意指将酶或转运蛋白(诸如glyt1转运蛋白)活性降低任何可测量的量。[0147]如本文所用，短语“有需要的”意指动物或哺乳动物已被鉴定为需要特定方法或治疗。在一些实施方案中，鉴定可以通过任何诊断手段进行。在本文所述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可能是有需要的。在一些实施方案中，动物或哺乳动物处于特定疾病、障碍或病症流行的环境中或将前往所述环境中。[0148]如本文所用，短语“原位可胶凝的”意指不仅包括在与眼睛或眼睛外部的泪液接触时形成凝胶的低粘度液体，而且还包括在施用于眼睛时表现出显著增加的粘度或凝胶硬度(stiffness)的较粘稠液体，诸如半流体和触变凝胶。[0149]如本文所用，短语“x至y的整数”意指包括端点的任何整数。例如，短语“x至y的整数”意指1、2、3、4或5。[0150]当与化学部分诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，术语“低级”意在包括这样的基团，其中取代基中存在十个或更少、优选六个或更少非氢原子。例如，“低级烷基”是指含有10个或更少、优选6个或更少碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们单独出现或与其他取代基组合出现，诸如在列举中的羟基烷基和芳烷基(在这种情况下，例如，当计数烷基取代基中的碳原子时，不计数芳基中的原子)。[0151]如本文所用，术语“哺乳动物”意指啮齿动物(即，小鼠、大鼠或豚鼠)、猴、猫、狗、牛、马、猪或人。在一些实施方案中，哺乳动物是人。[0152]如本文所用，术语“n-烷基”是指被胺基团取代的烷基链。非限制性例子包括但不限于等。烷基链可以是直链、支链、环状或其任何组合。在一些实施方案中，烷基包含1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个碳。[0153]如本文所用，术语“硝基”意指-no2。[0154]如本文所用，术语“n元”(其中n是整数)典型地描述部分中的成环原子数，其中成环原子数是n。例如，吡啶是6元杂芳基环的例子，噻吩是5元杂芳基环的例子。[0155]如本文所用，短语“眼科可接受的”意指对所治疗的眼睛或其功能或对所治疗的受试者的一般健康没有持久的有害作用。然而，应认识到，短暂作用诸如轻微刺激或“刺痛”感觉对于局部眼部施用药物是常见的，并且此类短暂作用的存在与所讨论的组合物、配制品或成分(例如，赋形剂)是如本文所定义的“眼科可接受的”不矛盾。[0156]如本文所用，短语“任选经取代的”意指取代是任选的，并且因此既包括未经取代的又包括经取代的原子和部分。“经取代的”原子或部分表示指定原子或部分上的任何氢可以被来自指定取代基的选择替代，条件是不超过指定原子或部分的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。例如，如果甲基任选地被取代，则碳原子上的3个氢原子可以被取代基替代。[0157]如本文所用，短语“药学上可接受的”意指在合理医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方案中，术语“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典或其他普遍认可的药典中列出用于在动物中并且更特别地在人中使用的。[0158]“药学上可接受的盐”旨在意指本文表示的化合物的游离酸或碱的盐，所述盐是无毒的、生物学上可耐受的、或以其他方式生物学上适用于向受试者施用的。通常参见s.m.berge,等人,“pharmaceutical salts,”j.pharm.sci.,1977,66,1-19。优选的药学上可接受的盐是在药理学上有效并且适合与受试者的组织接触而没有过度的毒性、刺激或过敏反应的那些盐。本文所述的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、两种类型的官能团均有、或每种类型多于一个，并且因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。molecules,(2008),13:519-547)。在某些实施方案中，上文表示的配制品中的本文所述化合物中的一些或全部可以用相应的合适前药代替。[0166]如本文所用，术语“纯化的”意指当分离时，分离物含有按分离物的重量计至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的本文所述化合物。[0167]如本文所用，短语“季铵盐”意指具有一个或多个叔胺部分的所公开化合物的衍生物，其中母体化合物中的至少一个叔胺部分通过经由烷基化(并且阳离子通过阴离子诸如cl-、ch3coo-和cf3coo-平衡)(例如，甲基化或乙基化)将叔胺部分转化成季铵阳离子来改性。[0168]如本文所用，术语“缩氨基脲”意指＝nnhc(＝o)nh2。[0169]如本文所用，短语“增溶剂”意指导致形成药物的胶束溶液或真溶液的试剂。[0170]如本文所用，术语“溶液/混悬剂”意指液体组合物，其中第一部分的活性剂存在于溶液中，并且第二部分的活性剂以颗粒形式存在于液体基质中的悬浮液中。[0171]如本文所用，短语“基本上分离的”意指至少部分或基本上与形成或检测其的环境分离的化合物。[0172]术语“经取代的”是指具有替代主链的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“被......取代”包括隐含的条件，即这种取代与被取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且所述取代产生稳定的化合物，例如，所述稳定的化合物不会自发诸如通过重排、环化、消除等进行转化。如本文所用，术语“经取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一种或多种并且是相同或不同的。出于本技术的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何允许的取代基。[0173]取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如，羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如，硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非特别说明为“未经取代的”，否则本文提及的化学部分应理解为包括经取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括经取代的变体和未经取代的变体两者。[0174]术语“硫酸盐”是本领域公认的并且是指基团-oso3h或其药学上可接受的盐。[0175]术语“磺酰胺”是本领域公认的并且指由以下通式表示的基团：[0176][0177]其中r29和r30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或r29和r30与一个或多个插入原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。[0178]术语“亚砜”是本领域公认的并且是指基团-s(o)-r30，其中r30表示烃基。[0179]术语“磺酸盐”是本领域公认的并且是指基团so3h或其药学上可接受的盐。[0180]术语“砜”是本领域公认的并且是指基团-s(o)2-r30，其中r30表示烃基。[0181]如本文所用，短语“治疗有效量”意指活性化合物或药剂引发研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻求的在组织、系统、动物、个体或人类中的生物学或医学反应的量。治疗效果取决于所治疗的障碍或所需的生物效果。因此，治疗效果可以是与障碍相关的症状的严重性的降低和/或障碍进展的抑制(部分或完全)、或障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或消除。引发治疗反应所需的量可以基于受试者的年龄、健康状况、体型和性别来确定。最佳量也可以基于监测受试者对治疗的反应来确定。[0182]如本文所用，术语“烷硫基”是指被硫醇基团取代的烷基。[0183]如本文所用，术语“硫酯”是指基团-c(o)sr30或-sc(o)r30，其中r30表示烃基。[0184]如本文所用，术语“硫醚”等同于其中氧被硫替代的醚。[0185]如本文所用，术语“治疗(treat、treated或treating)”意指治疗性治疗和预防性措施，其中目的是减缓(减轻)不希望的生理病症、障碍或疾病，或获得有益或期望的临床结果。有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解；病症、障碍或疾病的程度的减轻；病症、障碍或疾病的稳定(即，不恶化)状态；病症、障碍或疾病进展的发作延迟或减缓；可检测或不可检测的病症、障碍或疾病状态的改善或缓解(无论是部分的还是全部的)；至少一个可测量的物理参数的改善，所述物理参数不一定是患者可辨别的；或病症、障碍或疾病的增强或改善。治疗包括引起临床上显著的反应而没有过量水平的副作用。治疗也包括与如果不接受治疗的预期存活时间相比延长存活时间。因此，“治疗红细胞生成性原卟啉病(treatment of erythropoietic protoporphyria或treating erythropoietic protoporphyria)”意指缓解或改善与本文所述的红细胞生成性原卟啉病或其他病症相关的任何原发性现象或继发性症状的活动。[0186]术语“脲”是本领域公认的并且可以由以下通式表示[0187][0188]其中r29和r30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或者出现的r29与r30和一个或多个插入原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。[0189]在本说明书中的各个地方，化合物的取代基可以以组或范围公开。特别地，意图是实施方案包括此类组和范围的成员的每个单独的子组合。例如，术语“c1-6烷基”具体地旨在单独地公开甲基、乙基、丙基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。[0190]对于其中变量出现多于一次的化合物，每个变量可以是选自定义所述变量的马库什组的不同部分。例如，在结构被描述为具有同时存在于同一化合物上的两个r基团的情况下，两个r基团可以表示选自为r定义的马库什组的不同部分。在另一个例子中，当以例如形式指定任选多个取代基时，则应理解取代基r可以在环上出现s次，并且r在每次出现时可以是不同的部分。在上述例子中，当变量t1被定义为包括氢时，诸如当t1是ch2、nh等时，任何h可以被取代基替代。[0191]还应了解，为明确起见在单独实施方案的上下文中描述的本文所述的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。[0192]应理解，本发明实施方案包括在适用的情况下使用化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体及其混合物。另外，应理解化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体及其混合物在实施方案的范围内。作为非限制性例子，混合物可以是外消旋体或混合物可以包含一种特定立体异构体相对于另一种的不等比例。另外，化合物可以作为基本上纯的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体(诸如差向异构体)提供。[0193]本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指出，否则所有立体异构体(诸如对映异构体和非对映异构体)旨在包括在实施方案的范围内。含有不对称取代碳原子的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。从光学活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成来制备。烯烃、c＝n双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且本文提供了所有此类稳定的异构体。化合物的顺式和反式几何异构体也包括在本实施方案中，并且其可以作为异构体的混合物或作为分开的异构形式分离。当在其结构或名称中指定能够发生立体异构或几何异构的化合物而不提及具体的r/s或顺式/反式构型时，旨在涵盖所有此类异构体。[0194]在一些实施方案中，组合物包含至少90％、至少95％、至少98％或至少99％或100％对映异构体纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，这意味着组合物中一种对映异构体与另一种的比率是至少90:1、至少95:1、至少98:1或至少99:1，或完全呈一种对映异构体超过另一种的形式。在某些实施方案中，富含一种对映异构体的化合物基本上不含另一种对映异构体，其中基本上不含意指，例如在组合物或化合物混合物中，与另一种对映异构体的量相比，讨论中的物质占少于10％、或少于5％、或少于4％、或少于3％、或少于2％、或少于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映异构体和2克的第二对映异构体，则会说其含有98mol％的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。[0195]在某些实施方案中，富含一种对映异构体的化合物基本上不含另一种对映异构体，其中基本上不含意指，例如在组合物或化合物混合物中，与另一种对映异构体的量相比，讨论中的物质占少于10％、或少于5％、或少于4％、或少于3％、或少于2％、或少于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映异构体和2克的第二对映异构体，则会说其含有98mol％的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。[0196]化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的多种方法中的任一种进行，包括例如手性hplc、使用手性拆分酸的分级重结晶，所述手性拆分酸是一种光学活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的合适拆分剂包括但不限于光学活性酸，诸如d和l形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸和各种光学活性的樟脑磺酸，诸如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其他拆分剂包括但不限于立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如，s和r形式或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、n-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分也可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组成可以由本领域技术人员确定。[0197]化合物还可以包括互变异构形式。互变异构形式是由单键与相邻双键的交换以及质子的伴随迁移产生的。互变异构形式包括质子移变互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化态。质子转移互变异构体的例子包括但不限于酮-烯醇对、酰胺-亚胺organic chemistry,jerry march,第4版,wiley interscience)。[0205]通过特此保留限制或排除可根据范围或以任何类似方式要求保护的任何此类组的任何单独成员的权利(包括组内的任何子范围或子范围的组合)，出于任何原因可要求保护小于本公开文本的全部范围。此外，通过特此保留限制或排除任何单独的取代基、类似物、化合物、配体、结构或其基团或要求保护的组的任何成员的权利，出于任何原因可要求保护小于本公开文本的全部范围。在本公开文本通篇中，提及多个专利、专利申请和出版物。将这些专利、专利申请和出版物的披露内容通过引用以其整体并入本公开文本，以更全面地描述本领域技术人员截至本公开文本之日已知的现有技术。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开文本之间存在任何不一致的情况下，将以本公开文本为准。[0206]为方便起见，在此收集了在说明书、实施例和权利要求中采用的某些术语。除非另外定义，否则本公开文本所用的所有技术和科学术语都具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。[0207]提供了各种化合物及其盐的实施方案。在没有具体列举变量的情况下，变量可以是本文所述的任何选项，除非另有说明或上下文指出。[0208]在一些实施方案中，所述化合物如所附示例性非限制性权利要求中所述，或是其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。[0209]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0210][0211]其中：[0212]ar是未经取代或经取代的芳基或含有1、2或3个氮原子的6元杂芳基，其中所述经取代的芳基和所述经取代的杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、no2、cn、(c1-c6)-烷基、被卤素取代的(c1-c6)-烷基、被羟基取代的(c1-c6)-烷基、(ch2)n-(c1-c6)-烷氧基、被卤素取代的(c1-c6)-烷氧基、nr7r8、c(o)r9、so2r10和-c(ch3)＝nor7，或被含有1-4个选自n和o的杂原子的5元芳族杂环取代，所述芳族杂环任选地被(c1-c6)-烷基取代；[0213]r1是氢或(c1-c6)-烷基；[0214]r2是氢、(c1-c6)-烷基、(c2-c6)-烯基、被卤素取代的(c1-c6)-烷基、被羟基取代的(c1-c6)-烷基、任选地被(c1-c6)-烷氧基或被卤素取代的(ch2)n-(c3-c7)-环烷基、ch(ch3)-(c3-c7)-环烷基、(ch2)n+1-c(o)-r9、(ch2)n+1-cn、双环[2.2.1]庚基、(ch2)n+1-o-(c1-c6)-烷基、(ch2)n-杂环烷基、(ch2)n-芳基或含有1、2或3个选自氧、硫或氮的杂原子的(ch2)n-5或6元杂芳基，其中芳基、杂环烷基和杂芳基未被取代或被一个或多个选自羟基、卤素、(c1-c6)-烷基和(c1-c6)-烷氧基的取代基取代；[0215]r3、r4和r6各自独立地是氢、羟基、卤素、(c1-c6)-烷基、(c1-c6)-烷氧基或o-(c3-c6)-环烷基；[0216]r5是no2、cn、c(o)r9或so2r10；[0217]r7和r8各自独立地是氢或(c1-c6)-烷基；[0218]r9是氢、(c1-c6)-烷基、(c1-c6)-烷氧基或nr7r8；[0219]r10是任选地被卤素取代的(c1-c6)-烷基、(ch2)n-(c3-c6)-环烷基、(ch2)n-(c3-c6)-烷氧基、(ch2)n-杂环烷基或nr7r8；[0220]n是0、1或2；[0221]或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0222]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，所述glyt1抑制剂是具有式的化合物bitopertin或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0223]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0224][0225]其中：[0226]r1表示选自以下的杂芳基：咪唑基、噻唑基、吡啶基、噁唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、喹啉基、异噁唑基、吡咯并咪唑基、和噻二唑，其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-oh、-nr7r8、卤素、(c1-c8)烷基、(c3-c10)环烷基、(c1-c8)烷氧基、(c1-c12)烷氧基烷基、(c1-c8)羟基烷基、(c6-c14)芳基和苄基；[0227]r2、r3和a独立地表示h或(c1-c8)烷氧基，其中所述烷基任选地被一个或多个-oh、(c1-c8)烷氧基、-nr7r8或卤素取代；[0228]q表示-(ch2)n-，其中n＝1、2、3或4，或-(ch2)m-o-，其中m＝2、3或4；[0229]z表示(c6-c14)芳基、(c1-c8)烷基或(c3-c8)环烷基；[0230]r4和r5各自独立地表示h、卤素、(c1-c8)烷基、(c6-c14)芳基、(c6-c14)芳氧基、(c1-c8)烷氧基、(3-10元)杂环烷基或(c3-c8)环烷氧基；其中r4和r5任选地被一个或多个-oh、(c1-c8)烷氧基、-nr7r8或卤素取代；[0231]y表示-r6、-(ch2)o-r6、-c(r6)3或-ch(r6)2，其中0＝1、2或3；[0232]r6表示h、(c6-c14)芳基、(c1-10)烷基、(c3-c10)环烷基、(c5-c18)双环烷基、(c5-c18)三环烷基、(3-10元)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、-c(＝o)nr7r8或-c(＝o)or7，其中所述r6基团可以任选地被一个或多个x基团取代；[0233]其中x＝-oh、(c1-c8)烷氧基、-nr11r12、-so2r10、-c(＝o)r10、卤素、氰基、(c1-c8)烷基、(c1-c10)烷氧基烷基、(5-10元)杂芳基、(c6-c14)芳基、(c6-c14)芳氧基、苄基或(c1-c8)羟基烷基；[0234]其中r7和r8独立地表示h、(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(5-10元)杂环烷基、(c1-c8)羟基烷基、(5-10元)杂芳基或(c1-c10)烷氧基烷基；其中r7和r8可以任选地被一个或多个x基团取代；[0235]或r7和r8与它们可以附接的氮一起可以形成任选地被一个或多个x基团取代的(3-10元)杂环烷基；[0236]其中r10表示(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(3-10元)杂环烷基、(c1-c8)羟基烷基、(5-10元)杂芳基或(c1-c10)烷氧基烷基；[0237]其中r11和r12独立地表示h、(c1-c8)烷基、(c3-c8)环烷基、(5-10元)杂环烷基、(c1-c8)羟基烷基、(5-10元)杂芳基或(c1-c10)烷氧基烷基；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0238]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0239]或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0240]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0241]pf-3463275，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0242]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0243][0244]其中：[0245]z1选自c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、卤代c1-4烷基、苯基、卤代c1-4烷氧基、卤代苯基、c1-4烷基磺酰氧基、c1-4烷基磺酰基、溴和氯；[0246]z2选自氢、卤素、氰基、c1-4烷基、苯基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、卤代苯基、c1-4烷氧基c1-4烷基和c3-6环烷基；[0247]z3选自氢、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基和c3-6环烷基；[0248]z4选自氢、卤素、c1-3烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、苯基、卤代c1-4烷氧基、卤代苯基、c1-4烷氧基c1-4烷基和c3-6环烷基；[0249]z5选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、苯基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、卤代苯基、c1-4烷氧基c1-4烷基和c3-6环烷基；[0250]其中如果z1至z5中的多于一个是甲氧基，则仅z1和z5是甲氧基，r3和r4独立地选自氢和任选地被一个或多个基团y取代的c1-4烷基；或r3和r4与它们所附接的氮原子一起形成任选地被基团y'取代的饱和或部分不饱和的a、5、6或7元碳环；[0251]y选自c1-4烷氧基、羟基、卤代c1-4烷氧基和c3-5环烷基；[0252]y'选自c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素、羟基、卤代c1-4烷氧基、c3-5环烷基和c5-10芳基，或者y'在a、5、6或7元碳环上的两个原子之间形成-ch2-或-ch2-ch2-桥；[0253]r5和r6独立地是任选地被一个或多个基团x取代的c1-4烷基；或r5和r6与它们所附接的碳原子一起形成任选地被一个或多个基团x'取代的饱和5或6元碳环，在r5和r6与它们所附接的碳原子一起形成5元饱和碳环的情况下，该环可以任选地进一步包含选自o、n和s(o)m的另外的杂原子基团；其中m＝0、1或2。[0254]x选自卤素、羟基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基和c5-10芳基；以及x'选自卤素、羟基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基和c5-10芳基；[0255]其中r3、r4、r5和r6不同时都是未经取代的甲基；[0256]条件是当同时z1是丙氧基，z3是氯，z2＝z4＝z5＝h，并且r5和r6均是甲基时，则r3和r4与它们所附接的氮原子一起不形成2-甲基吡咯烷基团；当同时z1是甲基，z3是甲氧基，z2＝z4＝z5＝h，并且r5和r6均是甲基时，则r3和r4与它们所附接的氮原子一起不形成吡咯烷基团，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0257]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0258]的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0259]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0260][0261]其中：[0262]z是(ch2)n、o、s、so、so2或n-r5；[0263]n是0、1或2；[0264]x表示1-3个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、[0265](c1-6)烷氧基、(c3-6)环烷氧基、(c6-12)芳氧基、(c6-12)芳基、噻吩基、sr6、sor6、[0266]so2r6、nr6r6、nhr6、nh2、nhcor6、nso2r6、cn、coor6和(c1-4)烷基，其任选地被卤素、(c6-12)芳基、(c1-6)烷氧基或(c6-12)芳氧基取代；或相邻位置的2个取代基一起表示稠合(c5-6)芳基、稠合(c5-6)环烷基环或o-(ch2)m-o；m是1或2；[0267]y表示1-3个独立地选自氢、卤素、(c1-4)烷氧基、sr6、nr6r6和(c1-4)烷基的取代基，其任选地被卤素取代；[0268]r1是coor7或conr8r9；[0269]r2和r6是(c1-4)烷基；[0270]r3、r4和r5独立地是氢或(c1-4)烷基；[0271]r7、r8和r9独立地是氢、(c1-4)烷基、(c6-12)芳基或芳烷基，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0272]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0273]org-25935，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0274]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0275][0276]其中：[0277]n是1至3的整数；[0278]r1和r2独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中上述环任选地被独立地选自以下的ra、rb或rc取代：烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、单取代的氨基或二取代的氨基；或r1和r2当附接至同一碳原子时可以组合形成环烷基或单环饱和杂环基以得到螺环，其中所述环烷基或单环饱和杂环基可以任选地被独立地选自以下的rd、rc或rf取代：烷基、烷氧基、氟、氟烷基、氟烷氧基、羟基、单取代的氨基或二取代的氨基；或r1和r2当附接至哌嗪环的2和5或3和6位碳原子时可以组合形成-c1-c3-亚烷基链，其中所述亚烷基链中的一个碳原子任选地被-nr-、-o-、-s(o)n-(其中r是氢或烷基并且n是0-2)替代，并且进一步其中所述亚烷基链中的一个或两个氢原子可以任选地被一个或两个烷基取代；[0279]r3、r4和r5独立地是氢、烷基、氟或氟烷基；并且ar1和ar2独立地是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中上述环各自任选地被rg、rh或ri取代，其中rg是烷基、-c＝c-r6(其中r6是芳基或杂芳基)、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰氨基，并且rh和ri独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中rg、rh和ri中的芳族或脂环族环任选地被rj、rk或rl取代，所述rj、rk或rl独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷硫基、氰基、烷氧基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、磺酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基或酰氨基；或其药学上可接受的盐，条件是：式v化合物不是2-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)乙酸、2-(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-基)乙酸、2-((2r,5s)-4-((r)-(4-(lh-四唑-5-基)苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸、或2-((2r,5s)-4-((r)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0280]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0281]的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0282]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0283][0284]其中：[0285]a表示通式n-r1的基团、通式n+(o-)r1的基团或通式n+(r')r1的基团，并且其中r1表示氢原子、或任选地被一个或多个氟原子取代的直链或支链(c1-c7)烷基、或(c4-c7)环烷基、或(c3-c7)环烷基(c1-c3)烷基、或任选地被一个或两个羟基或甲氧基取代的苯基(c1-c3)烷基、或(c2-c4)烯基、或(c2-c4)炔基，[0286]r'表示直链或支链(c1-c7)烷基，[0287]x表示氢原子或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、直链或支链(c1-c4)烷基和(c1-c4)烷氧基的取代基；[0288]r2表示氢原子、或一个或多个选自卤素原子和三氟甲基、(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基的取代基、或通式nr3r4的氨基，其中r3和r4各自彼此独立地表示氢原子或(c1-c4)烷基，或与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环、或任选地被如上文对符号x所定义的原子或基团取代的苯基，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0289]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0290]ssr-504734，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0291]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0292][0293]其中：[0294]r1是-(ch2)n-r1a，其中n独立地是0-6，并且r1a选自：[0295](1)c1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基取代，[0296](2)被r2a、r2b和r2c取代的苯基，[0297](3)c3-6环烯丙基，其未被取代或被c1-6烷基、1-6个卤素、羟基或-nr10r11取代，[0298](4)-o-c1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-nr10r11取代，[0299](5)-co2r9,[0300]其中r9独立地选自：[0301](a)氢，[0302](b)-c1-6烷基，其未被取代或被1-6个氟取代，[0303](c)苄基，和[0304](d)苯基，[0305](6)-nr10r11,[0306]其中r10和r11独立地选自：[0307](a)氢，[0308](b)-c1-6烷基，其未被取代或被羟基、1-6个氟或-nr12r13取代，其中r12和r13独立地选自氢和-c1-6烷基，[0309](c)-c3-6环烷基，其未被取代或被羟基、1-6个氟或-nr12r13取代，[0310](d)苄基，[0311](e)苯基，和[0312](7)-conr10r11；[0313]r2选自：[0314](1)苯基，其被r2a、r2b和r2c取代，[0315](2)c1-8烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基、-nr10r11、苯基或杂环取代，其中所述苯基或杂环被r2a、r2b和r2c取代，[0316](3)c3-6环烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-nr10r11取代，和[0317](4)-c1-6烷基-(c3-6环烷基)，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-nr10r11取代；[0318]r2a、r2b和r2c独立地选自：[0319](1)氢，[0320](2)卤素，[0321](3)-c1-6烷基，其未被取代或被以下取代：[0322](a)1-6个卤素，[0323](b)苯基，[0324](c)c3-6环烷基，或[0325](d)-nr10r11，[0326](4)-o-c1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素取代，[0327](5)羟基，[0328](6)-scf3，[0329](7)-schf2，[0330](8)-sch3，[0331](9)-co2r9，[0332](10)-cn，[0333](11)-so2r9，[0334](12)-so2-nr10r11，[0335](13)-nr10r11,[0336](14)-conr10r11，和[0337](15)-no2；[0338]r3选自：[0339](1)c1-6烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-nr10r11取代，[0340](2)c3-6环烷基，其未被取代或被1-6个卤素、羟基或-nr10r11取代，[0341]r4和r5独立地选自：[0342](1)氢，和[0343](2)c1-6烷基，其未被取代或被卤素或羟基取代，或r4和r5一起形成c3-6环烷基环；[0344]a选自：[0345](1)-o-，和[0346](2)-nr10-；[0347]m是0或1，其中当m是0时，r2直接附接至羰基；[0348]以及其药学上可接受的盐和其单独的对映异构体和非对映异构体，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0349]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0350]的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0351]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0352][0353]其中：[0354]r1是独立地被卤素、c1-c3烷基、c3-c6环烷基、or9或sr10取代1至5次的苯基，其中c1-c3烷基和c3-c6环烷基任选地被r7取代1至10次；[0355]r2是h；[0356]r3和r4各自独立地是h或ch3；[0357]r5选自：[0358](1)氢，[0359](2)任选地被r7取代1至11次的1-c6烷基，[0360](3)偕二烷基，和[0361](4)偕二卤代；或[0362]同一碳上的两个r5取代基与它们所附接的碳原子一起可以形成任选地被r7取代1至10次的3、4或5元环烷基；或[0363]在它们所附接的环的相邻碳上的两个r5取代基一起可以形成任选地被r7取代1至10次的3、4、5或6元环烷基；[0364]r6是[0365]其中e、f和g各自独立地是氮或碳，并且r6a是c1-c2烷基，其任选地被卤素或氘取代1至5次；[0366]r7选自：[0367](1)氢，[0368](2)卤素，[0369](3)氘，[0370](4)偕二烷基，[0371](5)偕二卤代，[0372](6)-or9、-nr11r12、-nr11c(o)pr10、-s(o)pr10、-cn、-no2、-c(o)pr10、-c(o)nr11r12、或-nr11c(s)r10，和[0373](7)氧代或硫代；[0374]r8选自：[0375](1)氢，[0376](2)卤素，[0377](3)c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7环烷基、或c4-c7环烷基烷基，[0378]其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7环烷基和c4-c7环烷基烷基各自独立地且任选地被r7取代1至11次，或[0379](4)-or9、-nr11r12、-nr11c(o)pr10、-s(o)pr10、-cn、-no2、-c(o)pr10、-c(o)nr11r12、或-nr11c(s)r10；[0380]r9选自氢、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c4-c7环烷基烷基、-c(o)nr11r12和-c(o)pr10，其中c1-c4烷基、c3-c7环烷基和c4-c7环烷基烷基各自任选地被r7取代1至11次；[0381]r10选自氢、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c4-c7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中c1-c4烷基、c3-c7环烷基和c4-c7环烷基烷基各自任选地被如r7中所定义的取代基取代1至11次，并且芳基或杂芳基任选地被r8取代1至10次；[0382]r11和r12各自独立地选自氢、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c4-c7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中c1-c4烷基、c3-c7环烷基和c4-c7环烷基烷基各自任选地被r7中所定义的取代基取代1至11次，并且芳基或杂芳基任选地被r8取代1至10次，或r11和r12与它们所附接的氮一起形成任选地被r7取代1至11次的饱和或部分饱和的单环或稠合双环杂环；[0383]a是[0384]x是n；[0385]y是n；[0386]p是1或2；以及[0387]m是0；[0388]条件是：r6不能是(a)1h-1,2,3-三唑-4-基，或(b)5-甲基异噁唑-4-基；[0389]或其氧化物，所述化合物或其氧化物的药学上可接受的盐，或其单独的对映异构体或非对映异构体。[0390]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物：[0391][0392][0393]的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0394]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有式(org-24598)或(ly-2365109)的化合物，或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0395]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0396][0397]其中：[0398]r1表示苯基或具有1、2或3个独立地选自o、n或s的杂原子的5或6元单环杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被一个或多个r3取代；[0399]r2表示芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基具有1、2或3个独立地选自o、n或s的杂原子，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个r4取代；[0400]r3是卤素、c1-4-烷基或c3-6-环烷基，其中所述c1-4-烷基或所述c3-6-环烷基任选地被一个或多个卤素取代；以及[0401]r4为卤素、-cn，c1-4-烷基、c3-6-环烷基、-c1-3-烷基、-c3-6-环烷基或-o-c1-6烷基，其中所述c1-4-烷基、c3-6-环烷基、-c1-3-烷基、-c3-6-环烷基或-o-c1-6-烷基任选地被一个或多个卤素取代；[0402]或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的互变异构体或立体异构体，或任何前述的混合物。[0403]在某些实施方案中，式ix的化合物可以由式ix(a)的化合物表示：或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的互变异构体，或任何前述的混合物。[0404]在某些实施方案中，式ix的化合物可以由式ix(b)的化合物表示：或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的互变异构体，或任何前述的混合物。[0405]在某些实施方案中，式ix的化合物是选自以下中的任一种的化合物，其立体异构体或立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐：[0406][0407][0408][0409][0410][0411][0412][0413][0414][0415][0416][0417][0418][0419]在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，glyt1抑制剂是具有下式的化合物[0420][0421]其中：[0422]r1选自：[0423]a)具有1、2、3或4个独立地选自o、n和s(o)r的杂原子的5或6元单环杂芳基，[0424]b)具有1、2或3个独立地选自o、n和s(o)r的杂原子的5或6元单环部分饱和的杂环烷基，和[0425]c)具有1、2或3个独立地选自o、n和s(o)r的杂原子的9或10元双环杂芳基，[0426]其中r是0、1或2；[0427]其中所述基团a)、b)和c)各自任选地被1个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1-4-烷基-、c1-4-烷基-o-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、c3-6-环烷基-和c3-6-环烷基-o-，并且在取代基连接至氮环原子的情况下，所述取代基选自c1-4-烷基-、c1-4-烷基-co-、c3-6-环烷基-和c3-6-环烷基-co-，[0428]并且其中所述c1-4-烷基-、c1-4-烷基-o-、c1-4-烷基-co-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、c3-6-环烷基-、c3-6-环烷基-co-或c3-6-环烷基-o-取代基各自可以被1个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-cf3、-chf2、-ch2f和-cn；[0429]r2选自氢、c1-4-烷基-、c1-4-烷基-o-、-cn和c3-6-环烷基-，[0430]其中所述c1-4-烷基-、c1-4-烷基-o-和c3-6-环烷基-各自可以任选地被1、2、3或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-cf3、-chf2、-ch2f和-cn；[0431]r3选自c1-6-烷基-o-、c3-6-环烷基-o-、吗啉代、吡唑基和4至7元单环杂环烷基-o-，其具有1个氧原子作为环成员和任选地1或2个独立地选自o、n和s(o)s的杂原子，其中s＝0、1或2，[0432]其中所述c1-6-烷基-o-和所述c3-6-环烷基-o-可以任选地被1、2、3或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、c1-4-烷基-、c3-6-环烷基-、c1-6-烷基-o-和c3-6-环烷基-o-；[0433]r4是氢；[0434]或r3和r4与它们所结合的苯基的环原子一起可以形成4、5或6元单环的部分饱和杂环烷基或杂芳基，其各自具有1、2或3个独立地选自o、n和s(o)s的杂原子，其中s＝0、1或2，其中在通式(i)中必须存在1个直接附接至r3所附接的所述苯基的环碳原子的环氧原子；[0435]其中所述杂环烷基可以任选地被1、2、3个或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-cf3、-chf2、-ch2f、-cn、c1-4-烷基-、c3-6-环烷基-、c1-6-烷基-o-、c3-6-环烷基-o-、氧杂环丁烷基-o-、四氢呋喃基-o-和四氢吡喃基-o-；[0436]r5是氢；[0437]r6选自氢、c1-4-烷基-so2-、c3-6-环烷基-so2和-cn；[0438]r7是氢；[0439]或a)r6和r7或b)r6和r5的对中的一个与它们所结合的苯基的环原子一起形成具有1、2或3个独立地选自o、n和s(o)u的杂原子的5或6元部分饱和的单环杂环烷基，其中u＝0、1或2，其中在通式(i)中必须存在1个直接附接至r6所附接的所述苯基的环碳原子的-so2-成员；[0440]其中所述杂环烷基可以任选地被1、2、3或更多个独立地选自以下的取代基取代：氟、-cf3、-chf2、-ch2f、－cn、c1-4-烷基-、c1-6-烷基-o-和c3-6-环烷基-o-或其药学上可接受的盐或者所述化合物或其药学上可接受的盐的前药。[0441]在某些实施方案中，式x的化合物是选自以下中的任一种的化合物，其立体异构体或立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐：[0442][0443][0444][0445][0446][0447]例如，式x的化合物可以是以下任一种的非对映异构体混合物或单一非对映异构体，或其药学上可接受的盐：[0448][0449][0450][0451][0452][0453][0454][0455]在本文公开的某些方法和用途中，受试者是有需要的受试者。[0456]在本文公开的用途和方法的一些实施方案中，以治疗有效量施用甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如glyt1抑制剂(例如，如本文公开的glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐；或甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如glyt1抑制剂(例如，如本文公开的glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐的前药。[0457]在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药选自如本文所述的化合物。本文提供的任何化合物可以制备为药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和/或制备为如本文引用的专利或专利申请公开案中描述的药物组合物的一部分。[0458]尽管本文所述的化合物可以显示为具有围绕某些原子的特定立体化学，诸如顺式或反式，但所述化合物也可以以相反方向或外消旋混合物制备。此类异构体或外消旋混合物包括在本公开文本中。另外，尽管所述化合物共同示出在表中，但任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以选自所述表中并且用于本文提供的实施方案中。[0459]本文所述的化合物可以根据本文引用的专利或专利申请公开案中描述的方法制备。[0460]化合物可以用于抑制glyt1转运蛋白。因此，在一些实施方案中，所述化合物可以被称为glyt1转运蛋白抑制化合物或glyt1抑制剂。[0461]本文所述的化合物可以以任何常规方式通过使其具有活性的任何途径施用。施用可以是全身的、局部的或口服的。例如，施用可以是但不限于肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口服、经颊、舌下或眼途径、或阴道内、通过吸入、通过贮库注射、或通过植入物。施用方式可以取决于待靶向或治疗的病症或疾病。具体施用途径的选择可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择或调整，以获得期望的临床反应。[0462]在一些实施方案中，可能期望将一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药局部施用至需要治疗的区域。这可以例如但不限于通过手术期间的局部输注、局部应用(例如，在手术后与伤口敷料结合)、通过注射、借助导管、借助栓剂或借助植入物来实现，其中植入物是多孔、无孔或凝胶状材料的，包括膜，诸如硅橡胶膜或纤维。[0463]本文所述的化合物可以单独或与其他药物组合(同时或连续)施用。例如，化合物可以与用于治疗epp、xlpp或cep等的其他药物组合施用。其他药物或药剂的例子是本领域技术人员已知的并且包括但不限于本文所述的那些。[0464]施用的手段和方法是本领域已知的，并且技术人员可以参考各种药理学参考文献以获得指导(参见，例如，modern pharmaceutics,banker&rhodes,marcel dekker,inc.(1979)；和goodman&gilman’s the pharmaceutical basis of therapeutics,第6版,macmillan publishing co.,new york(1980))。[0465]待施用的化合物的量是治疗有效的量。待施用的剂量将取决于所治疗的受试者的特征，例如所治疗的特定动物、年龄、体重、健康状况、同时治疗的类型(如果有的话)和治疗频率，并且可以由本领域技术人员(例如，临床医生)容易地确定。可以根据上述因素使用和调整(即，增加或减少)鱼精蛋白的标准剂量。具体剂量方案的选择可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择或调节或滴定，以获得期望的临床反应。[0466]有效治疗和/或预防特定疾病、病症或障碍的本文所述化合物的量将取决于疾病、病症或障碍的性质和程度，并且可以通过标准临床技术确定。另外，可以任选地采用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。待用于组合物中的确切剂量还将取决于给予途径以及障碍的严重性，并且应当根据从业者的判断和每名患者的情况决定。然而，用于口服施用的合适剂量范围通常是约0.001毫克至约200毫克/千克体重、约0.01毫克至约100毫克/千克体重、约0.01毫克至约70毫克/千克体重、约0.1毫克至约50毫克/千克体重、0.5毫克至约20毫克/千克体重、或约1毫克至约10毫克/千克体重。在一些实施方案中，口服剂量是约5毫克/千克体重。[0467]在一些实施方案中，用于静脉内(i.v.)施用的合适剂量范围是约0.01mg至约500mg/kg体重、约0.1mg至约100mg/kg体重、约1mg至约50mg/kg体重或约10mg至约35mg/kg体重。用于其他施用方式的合适剂量范围可以基于本领域技术人员已知的上述剂量计算。例如，鼻内、经粘膜、皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、透皮施用或通过吸入施用的推荐剂量是约0.001mg至约200mg/kg体重、约0.01mg至约100mg/kg体重、约0.1mg至约50mg/kg体重或约1mg至约20mg/kg体重。可以从源自体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推有效剂量。这种动物模型和系统是本领域公知的。[0468]本文所述的化合物可以被配制成用于通过注射进行肠胃外施用，诸如通过推注或连续输注。在一些实施方案中，化合物可以通过在约15分钟至约24小时的时间段内皮下连续输注来施用。注射用配制品可以以单位剂型呈现，诸如在安瓿中或多剂量容器中，并且任选添加有防腐剂。组合物可以采取诸如于油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液或乳剂等形式并且可以含有诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂等配制剂。在一些实施方案中，可注射剂是皮下或肌内注射的短效、贮库或植入物和小丸剂形式。在一些实施方案中，肠胃外剂型是溶液、混悬剂、乳剂或干粉的形式。[0469]对于口服施用，本文所述的化合物可以通过将化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合来配制。这样的载体能够将化合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、乳剂、液体、凝胶、糖浆剂、扁囊剂、小丸剂(pellet)、散剂、颗粒剂、浆液、锭剂、水性或油性混悬剂等，用于待治疗患者的口服摄取。口服使用的药物制剂可以通过以下方式获得：例如，添加固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括但不限于填充剂，诸如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制剂，诸如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，可以添加崩解剂，诸如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。[0470]口服施用的组合物可以含有一种或多种任选的药剂，例如甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，在呈片剂或丸剂形式的情况下，可以将组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续的作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适用于口服施用的化合物。口服组合物可以包含标准的媒介物，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的媒介物适宜是药用级的。[0471]糖衣丸芯可以具有合适的包衣。出于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。[0472]可口服使用的药物制剂包括但不限于由明胶制成的推入配合型(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合型胶囊可以含有与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。[0473]对于经颊施用，组合物可以采取诸如以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。[0474]对于通过吸入施用，本文所述的化合物可以使用合适的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，以来自加压包装或喷雾器的气雾剂喷雾形式递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。诸如用于吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和药筒可以配制含有化合物与诸如乳糖或淀粉等适宜粉末基质的粉末混合物。[0475]本文所述的化合物还可以被配制成直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，诸如含有常规栓剂基质，诸如可可脂或其他甘油酯。本文所述的化合物还可以被配制成阴道组合物，诸如阴道乳膏、栓剂、子宫托、阴道环和宫内节育器。[0476]在透皮施用中，化合物可以应用于膏药，或者可以通过透皮治疗系统应用，随后提供给生物体。在一些实施方案中，化合物存在于乳膏、溶液、散剂、流体乳剂、流体混悬剂、半固体剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、胶冻剂和泡沫中，或存在于含有它们中的任一种的贴剂中。[0477]本文所述的化合物还可以被配制成贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。贮库注射剂可以以约1至约6个月或更长的间隔施用。因此，例如，可以将化合物与合适的聚合物材料或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或配制成略微可溶的衍生物(例如，配制成略微可溶的盐)。[0478]在一些实施方案中，化合物可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见langer,同上；sefton,crc crit.ref.biomed.eng.,1987,14,201；buchwald等人,surgery,1980,88,507saudek等人,n.engl.j.med.,1989,321,574)。在一些实施方案中，可以使用聚合物材料(参见medical applications of controlled release,langer and wise(编辑),crc pres.,boca raton,fla.(1974)；controlled drug bioavailability,drug product design and performance,smolen and ball(编辑),wiley,纽约(1984)；ranger等人,j.macromol.sci.rev.macromol.chem.,1983,23,61；还参见levy等人,science,1985,228,190；during等人,ann.neurol.,1989,25,351；howard等人,j.neurosurg.,1989,71,105)。在又另一个实施方案中，可以将控释系统置于本文所述化合物的靶标诸如肝脏附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如，goodson,medical applications of controlled release,同上,第2卷,第115-138页(1984))。可以使用在langer,science,1990,249,1527-1533的综述中讨论的其他控释系统。[0479]本领域还已知，化合物可以与药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水载体、水溶性载体、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂等一起包含在此类配制品中。药物组合物还可以包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与药剂一起使用，所述药剂包括但不限于局部镇痛剂(例如，利多卡因)、屏障装置(例如，gelclair)、或冲洗剂(例如，caphosol)。[0480]在一些实施方案中，本文所述的化合物可以在囊泡，特别是脂质体中递送(参见langer,science,1990,249,1527-1533；treat等人,liposomes in the therapy of infectious disease and cancer,lopez-berestein and fidler(编辑),liss,纽约,第353-365页(1989)；lopez-berestein,同上,第317-327页；一般参见同上)。[0481]合适的组合物包括但不限于口服非吸收组合物。合适的组合物还包括但不限于盐水、水、环糊精溶液和ph 3-9的缓冲溶液。[0482]本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以与多种赋形剂一起配制，所述赋形剂包括但不限于纯化水、丙二醇、peg 400、甘油、dma、乙醇、苯甲醇、柠檬酸/柠檬酸钠(ph 3)、柠檬酸/柠檬酸钠(ph 5)、三(羟甲基)氨基甲烷hcl(ph 7.0)、0.9％盐水和1.2％盐水以及其任何组合。在一些实施方案中，赋形剂选自丙二醇、纯化水和甘油。[0483]在一些实施方案中，可以将配制品冻干成固体并且在使用前用例如水重构。[0484]当施用于哺乳动物(例如，出于兽医用途施用于动物或出于临床用途施用于人)时，化合物可以以分离的形式施用。[0485]当施用于人时，化合物可以是无菌的。当静脉内施用式i-viii的化合物时，水是合适的载体。盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂或ph缓冲剂。[0486]本文所述的组合物可以采取溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸剂、胶囊、含有液体的胶囊、散剂、缓释配制品、栓剂、气雾剂、喷雾剂的形式，或适合使用的任何其他形式。合适的药物载体的例子描述于remington’s pharmaceutical sciences,a.r.gennaro(编辑)mack publishing co中。[0487]在一些实施方案中，根据常规程序将化合物配制为适于向人施用的药物组合物。典型地，化合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，组合物还可以包含增溶剂。用于静脉内施用的组合物可以任选地包含局部麻醉剂诸如利多卡因以减轻注射部位的疼痛。通常，成分分开或混合在一起以单位剂型提供，例如，作为在气密密封容器中的干燥的冻干粉或无水浓缩物，所述气密密封容器例如是指明活性剂的量的安瓿瓶或小药囊。在通过输注施用化合物时，可以例如用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶进行配药。在通过注射施用化合物时，可以提供一安瓿瓶无菌注射用水或盐水，使得可以在施用前将成分混合。[0488]药物组合物可以是单位剂型。在这种形式中，可以将组合物分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型也可以是胶囊、扁囊剂或片剂本身，或者它可以是适当数量的任何这些包装形式。[0489]在一些实施方案中，组合物呈液体形式，其中活性剂(即，本文所公开的表面两亲性聚合物或低聚物中的一种)以溶液、混悬剂、乳剂或溶液/混悬剂形式存在。在一些实施方案中，液体组合物呈凝胶形式。在其他实施方案中，液体组合物是水性的。在其他实施方案中，组合物呈软膏剂形式。[0490]在一些实施方案中，组合物呈固体制品的形式。例如，在一些实施方案中，眼科组合物是固体制品，其可以插入到眼睛中的合适位置，诸如在眼睛和眼睑之间或在结膜囊中，在此它释放活性剂，如例如美国专利号3,863,633；美国专利号3,867,519；美国专利号3,868,445；美国专利号3,960,150；美国专利号3,963,025；美国专利号4,186,184；美国专利号4,303,637；美国专利号5,443,505；和美国专利号5,869,079所述。通常从这种制品经由浸泡角膜表面的泪液释放到角膜上，或直接释放到角膜本身上，固体制品通常与角膜紧密接触。适于以这种方式植入眼睛中的固体制品通常主要由聚合物构成，并且可以是生物可侵蚀的或非生物可侵蚀的。可用于制备携带一种或多种化合物的眼部植入物的生物可侵蚀聚合物包括但不限于脂族聚酯，诸如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(羟基丁酸酯)和聚(羟基戊酸酯)的聚合物和共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐、脂族聚碳酸酯和聚醚内酯。合适的非生物可侵蚀聚合物包括硅酮弹性体。[0491]本文所述的组合物可以含有防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于含汞物质，诸如苯汞盐(例如，乙酸苯汞、硼酸苯汞和硝酸苯汞)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；季铵化合物，诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶；咪唑烷基脲；对羟基苯甲酸酯类，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯及其盐；苯氧乙醇；氯苯氧乙醇；苯氧基丙醇；氯丁醇；氯甲酚；苯乙醇；edta二钠；和山梨酸及其盐。[0492]任选地，组合物中可以包含一种或多种稳定剂以在需要时增强化学稳定性。合适的稳定剂包括但不限于螯合剂或络合剂，诸如钙络合剂乙二胺四乙酸(edta)。例如，组合物中可以包含适量的edta或其盐，例如二钠盐，以络合过量的钙离子并且防止储存期间形成凝胶。edta或其盐的合适量可以是约0.01％至约0.5％。在含有除edta以外的防腐剂的那些实施方案中，edta或其盐，更特别是edta二钠，可以以约0.025重量％至约0.1重量％的量存在。[0493]组合物中还可以包含一种或多种抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙酰半胱氨酸、聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸或本领域技术人员已知的其他试剂。这样的防腐剂典型地以约0.001重量％至约1.0重量％的水平使用。[0494]在一些实施方案中，化合物至少部分被可接受的增溶剂溶解。某些可接受的非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80)可用作增溶剂，眼科可接受的二醇、聚二醇(例如，聚乙二醇400(peg-400))和二醇醚也可以。[0495]适用于溶液和溶液/混悬剂组合物的增溶剂是环糊精。合适的环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、[0496]γ-环糊精、烷基环糊精(例如，甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精)、羟烷基环糊精(例如，羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)、羧基-烷基环糊精(例如，羧甲基-β-环糊精)、磺烷基醚环糊精(例如，磺丁基醚-β-环糊精)等。在rajewski等人,journal of pharmaceutical sciences,1996,85,1155-1159中综述了环糊精的眼科应用。[0497]在一些实施方案中，组合物任选地含有助悬剂。例如，在组合物为水性混悬剂或溶液/混悬剂的那些实施方案中，组合物可以含有一种或多种聚合物作为助悬剂。有用的聚合物包括但不限于水溶性聚合物诸如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，和水不溶性聚合物诸如交联的含羧基聚合物。[0498]组合物中可以包含一种或多种可接受的ph调节剂和/或缓冲剂，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂，诸如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。以使组合物的ph维持在可接受范围内所需的量包括此类酸、碱和缓冲液。[0499]一种或多种可接受的盐、溶剂化物或前药可以以使组合物的重量渗透压摩尔浓度达到可接受范围所需的量包含在组合物中。这样的盐包括但不限于具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些。在一些实施方案中，盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。在一些实施方案中，盐是氯化钠。[0500]任选地，组合物中可以包含一种或多种可接受的表面活性剂，诸如但不限于非离子表面活性剂或助溶剂，以提高组合物组分的溶解度或赋予物理稳定性，或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40；聚山梨醇酯20、60和80；聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如，f-68、f84和p-103)；环糊精；或本领域技术人员已知的其他试剂。典型地，这些助溶剂或表面活性剂在组合物中的用量是约0.01重量％至约2重量％。[0501]在一些实施方案中，提供了药物包装或试剂盒，其包含一个或多个填充有一种或多种本文所述化合物的容器。任选地与这样一个或多个容器相关的可以是呈由管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的公告，所述公告反映了制造、使用或销售机构批准用于人类施用以治疗本文所述的病症、疾病或障碍。在一些实施方案中，试剂盒含有多于一种本文所述化合物。在一些实施方案中，试剂盒包含呈单一可注射剂型的本文所述化合物，诸如在可注射装置(诸如具有针头的注射器)内的单剂量。[0502]在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或其药物组合物。在一些实施方案中，受试者是需要此类治疗的受试者。如本文所述，在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，诸如但不限于人。[0503]在一些实施方案中，还提供了一种或多种上述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含一种或多种上述化合物的药物组合物，其用于制备用于治疗和/或预防受试者的epp、xlpp或cep或其相关综合征的治疗方法的药剂，所述综合征包括但不限于本文所述的病症，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。[0504]本实施方案还提供了一种或多种上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或包含一种或多种上述化合物的药物组合物在抑制glyt1转运蛋白(诸如细胞表面上的存在)中的用途。在一些实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物抑制glyt1转运蛋白的内化、运输和/或降解。[0505]如本文所用，“抑制”可以指对特定活性的抑制。glyt1转运蛋白的活性可以通过本领域已知的任何方法测量，包括但不限于本文所述的方法。[0506]本文所述的化合物是glyt1转运蛋白的抑制剂。化合物抑制glyt1转运蛋白活性的能力可以使用本领域已知的任何测定来测量。[0507]通常，用于测试抑制glyt1转运蛋白活性的化合物的测定包括确定间接或直接受glyt1转运蛋白影响的任何参数，例如功能、物理或化学作用。[0508]将包含用潜在抑制剂处理的glyt1转运蛋白的样品或测定与不含抑制剂的对照样品比较以检查抑制程度。将对照样品(未用抑制剂处理)指定为100％的相对glyt1转运蛋白活性值。当相对于对照的glyt1转运蛋白活性值为约80％、50％或25％时，实现对glyt1转运蛋白的抑制。[0509]可以以多种形式测试配体与glyt1转运蛋白的结合。结合可以在溶液中、在双层膜中、附着在固相上、在脂质单层中或在囊泡中进行。例如，在测定中，在候选调节剂(诸如本文所述的化合物)的存在下测量天然配体与其转运蛋白的结合。可替代地，可以在天然配体的存在下测量候选调节剂的结合。通常，使用竞争性测定，所述竞争性测定测量化合物与天然配体竞争结合转运蛋白的能力。可以通过测量例如光谱特征(例如，荧光、吸光度、折射率)的变化、流体动力学(例如，形状)变化或色谱或溶解度特性的变化来测试结合。[0510]当转运蛋白在细胞中表达后，细胞可以在适当的细胞板中在适当的培养基中生长。可以将细胞例如以5000-10000个细胞/孔铺板在384孔板中。在一些实施方案中，将细胞以约1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000个细胞/孔铺板。板可以具有任何数量的孔，并且细胞的数量可以相应地改变。[0511]在本文所述的应用中具有效用的任何药剂可以用于与如上所述的组合物共同治疗、共同施用或共同配制。因此，本文所述的化合物可以在向受试者施用此类治疗剂之前、同时或之后施用。[0512]另外的药剂可以与本文所述的一种或多种化合物在共同治疗(包括共同配制)中施用。[0513]在一些实施方案中，监测疾病或障碍对治疗的反应，并且如果必要，根据这种监测调整治疗方案。[0514]施用频率典型地使得给药间隔，例如，在清醒时间内，一次给药与下一次给药之间的时间段是约1至约24小时、约2至约12小时、约3至约8小时、或约4至约6小时。在一些实施方案中，每天1、2、3或4次施用剂量。本领域技术人员应理解，适当的给药间隔在一定程度上取决于所选组合物能够在受试者和/或靶组织中维持一种或多种化合物浓度(例如，高于ec50(将转运蛋白活性抑制90％的最小化合物浓度))的时间长度。理想地，在给药间隔的至少100％内保持浓度高于ec50。当不能实现时，则希望浓度应在给药间隔的至少约60％内保持高于ec50，或应在给药间隔的至少约40％内保持高于ec50。[0515]使用方法[0516]本技术提供了预防或治疗受试者的与ppix积累相关的障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在某些实施方案中，甘氨酸转运蛋白抑制剂是glyt1抑制剂，诸如本文公开的glyt1抑制剂。例如，本技术提供了预防或治疗受试者的与ppix积累相关的障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用bitopertin，或其药学上可接受的盐或者bitopertin或其药学上可接受的盐的前药。[0517]部分地，本公开文本涉及治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(epp)、x连锁原卟啉病(xlpp)或先天性红细胞生成性卟啉病(cep)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药。在某些实施方案中，本公开文本提供了预防、治疗或降低受试者的epp、xlpp或cep的一种或多种并发症的进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐的前药。这些方法特别针对动物并且更具体地人的治疗性和预防性治疗。术语“受试者”、“个体”或“患者”在整个说明书中是可互换的，并且是指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，诸如人、非人灵长类动物、实验动物、牲畜(包括牛、猪、骆驼等)、伴侣动物(例如，犬、猫、其他家养动物等)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。在特定的实施方案中，患者、受试者或个体是人。[0518]本技术提供了预防或治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(epp)、x连锁原卟啉病(xlpp)或先天性红细胞生成性卟啉病(cep)或其相关综合征(例如，epp相关综合征、xlpp相关综合征或cep相关综合征)的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。本技术还提供了预防或治疗受试者的epp、xlpp或cep的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。例如，本技术提供了治疗受试者的epp、xlpp或cep的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种glyt1和/或glyt2抑制剂。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种glyt1抑制剂，诸如一种或多种本文所公开的glyt1抑制剂。例如，本技术提供了一种预防或治疗受试者的epp、xlpp或cep的方法，所述方法包括向所述受试者施用bitopertin或其药学上可接受的盐或者bitopertin或其药学上可接受的盐的前药。[0519]本技术还提供了预防或治疗受试者的epp、xlpp或cep或其相关综合征(例如，epp相关综合征、xlpp相关综合征或cep相关综合征)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。本技术还提供了预防或治疗受试者的epp、xlpp或cep的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。例如，本技术提供了治疗受试者的epp、xlpp或cep的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种glyt1和/或glyt2抑制剂。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种glyt1抑制剂，诸如一种或多种本文所公开的glyt1抑制剂。在上述某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。例如，本技术提供了预防或治疗受试者的epp、xlpp或cep的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含bitopertin或其药学上可接受的盐或者bitopertin或其药学上可接受的盐的前药的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。[0520]红细胞生成性原卟啉病(epp)和x连锁原卟啉病(xlpp)是红细胞生成性皮肤卟啉症，其特征在于急性非起疱性光敏感性、对阳光不耐受和生活质量显著降低。epp由亚铁螯合酶(fech)的部分缺乏引起，其催化血红素生物合成途径中的最后步骤。fech缺乏增加了不含金属的红细胞ppix(本文也称为“游离原卟啉ix”和“ppix”)的水平。xlpp典型地由alas2基因中导致功能获得性突变的c末端缺失引起。这些功能获得性突变增加了alas2的酶活性并且导致不含金属的ppix和锌结合的ppix两者的积累。epp和xlpp都导致ppix在红细胞和其他组织或生物体液(例如，皮肤、肝脏、胆汁或粪便)中的积累。ppix是亲脂性的并且通过胆汁消除，在高浓度下具有肝毒性。[0521]患有epp或xlpp的患者通常在幼儿早期发展光敏感。患者经常出现灼热、瘙痒、疼痛性红斑和日晒区域水肿的症状。皮肤症状有时与异常肝酶活性、肝胆损伤诸如黄疸和肝硬化、缺铁和相应的小红细胞性贫血有关。[0522]epp和xlpp的诊断可以通过测量溶血抗凝全血中总红细胞、游离原卟啉ix和锌-原卟啉ix的水平来确定。epp和/或xlpp的诊断可以基于血液中游离原卟啉ix水平的增加进行。与患有epp的患者(例如，≤15％)相比，患有xlpp的患者具有显著更高的锌-原卟啉ix相对于游离原卟啉ix的比例(例如，》25％)。[0523]epp的诊断也可以通过测量受试者中的亚铁螯合酶活性水平来确定。亚铁螯合酶是一种催化亚铁插入ppix以形成血红素的线粒体酶。亚铁螯合酶还催化锌的插入，以从血红素合成完成后剩余的任何ppix形成锌原卟啉ix(zppix)。在epp中，游离ppix在骨髓网织红细胞中积累，因为血红素和zppix两者的形成都受损。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的方法，所述受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的10％至35％之间。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的方法，所述受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的低于50％。[0524]xlpp具有与epp相似的表型，并且可以基于alas2的遗传分析或通过确定alas2的酶活性水平来区分。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗alas2中具有功能获得性突变的受试者的方法。在一些实施方案中，受试者的alas2酶活性增加。由于xlpp中不缺乏亚铁螯合酶，因此在红细胞中测量的过量ppix中的一些是zppix，并且较低百分比(例如，50％-85％)不含金属。在一些实施方案中，受试者红细胞中锌-原卟啉ix水平增加。在一些实施方案中，所述方法降低受试者红细胞中的锌-原卟啉ix水平。在一些实施方案中，方法使受试者的红细胞中的锌原卟啉ix水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。[0525]在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(epp)和/或x连锁原卟啉病(xlpp)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药，其中所述受试者具有增加的ppix水平。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的ppix水平高至少10％、20％、30％、40％或50％的ppix水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的ppix水平高至少10％的ppix水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的ppix水平高至少20％的ppix水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的ppix水平高至少30％的ppix水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的ppix水平高至少40％的ppix水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的ppix水平高至少50％的ppix水平的受试者。在一些实施方案中，受试者的粪便中原卟啉ix水平增加。在一些实施方案中，受试者的皮肤中原卟啉ix水平增加。在一些实施方案中，受试者的红细胞中游离原卟啉ix水平增加。在一些实施方案中，受试者的红细胞中具有大于31μmol l-1的原卟啉ix水平。在一些实施方案中，受试者的红细胞中具有31μmol l-1至53μmol l-1的原卟啉ix水平。在一些实施方案中，受试者的红细胞中具有大于53μmol l-1的原卟啉ix水平。[0526]本技术还提供了抑制体内ppix合成的方法，所述方法包括向受试者施用甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在某些方面，本公开文本涉及抑制体内ppix合成的方法，所述方法包括向受试者施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ppix合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ppix合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ppix合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ppix合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ppix合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ppix合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ppix合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ppix合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ppix合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ppix合成至少100％的方法。本技术还提供了降低体内ppix合成速率的方法，所述方法包括向受试者施用甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在本文公开的方法和用途的某些实施方案中，直接或间接抑制ppix积累。在某些这样的实施方案中，以剂量依赖性方式抑制ppix积聚。在前述方法的某些实施方案中，甘氨酸转运蛋白抑制剂是glyt1抑制剂，诸如本文公开的glyt1抑制剂。例如，本技术提供了抑制体内ppix合成，降低体外ppix合成速率和/或抑制体内ppix积聚的方法，所述方法包括向受试者施用bitopertin或其药学上可接受的盐或者bitopertin或其药学上可接受的盐的前药。[0527]在一些实施方案中，所述方法涉及降低受试者的游离原卟啉ix水平的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及降低受试者的红细胞中游离原卟啉ix水平的方法。在一些实施方案中，所述方法将受试者的红细胞中的原卟啉ix水平降低至低于53μmol l-1的水平。在一些实施方案中，所述方法将受试者的红细胞中的原卟啉ix水平降低至低于31μmol l-1的水平。在一些实施方案中，所述方法将受试者的红细胞中的原卟啉ix水平降低至低于15μmol l-1的水平。在一些实施方案中，所述方法涉及降低受试者的粪便中的原卟啉ix水平。在一些实施方案中，所述方法降低受试者的皮肤中的原卟啉ix水平。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少15％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少20％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少25％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少30％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少35％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少40％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少45％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少50％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少55％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少60％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少65％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少70％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少75％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少80％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少85％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少90％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少95％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉ix水平降低至少100％的方法。[0528]在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的x连锁原卟啉病(xlpp)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药，其中所述受试者具有增加的锌-原卟啉ix(zppix)水平。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的zppix水平高至少10％、20％、30％、40％或50％的zppix水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的zppix水平高至少10％的zppix水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的zppix水平高至少20％的zppix水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的zppix水平高至少30％的zppix水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的zppix水平高至少40％的zppix水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的zppix水平高至少50％的zppix水平的受试者。在一些实施方案中，受试者的红细胞中zppix水平增加。[0529]在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的x连锁原卟啉病(xlpp)的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药的药物组合物，其中与患有epp的受试者相比，所述受试者具有增加的锌-原卟啉ix(zppix)相对于游离原卟啉ix的比例(zppix/ppix比率)。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少15％(例如，15％、20％、25％、30％、35％、40％或45％)的zppix/ppix比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少20％的zppix/ppix比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少25％的zppix/ppix比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少30％的zppix/ppix比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少35％的zppix/ppix比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少40％的zppix/ppix比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少45％的zppix/ppix比率的受试者。[0530]在某些方面，本公开文本涉及抑制体内锌原卟啉ix(zppix)合成的方法，所述方法包括向受试者施用glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内zppix合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内zppix合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内zppix合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内zppix合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内zppix合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内zppix合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内zppix合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内zppix合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内zppix合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内zppix合成至少100％的方法。[0531]在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(epp)、x连锁原卟啉病(xlpp)或先天性红细胞生成性卟啉病(cep)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药，其中所述受试者具有增加的5-氨基乙酰丙酸(5-ala)水平。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的5-ala水平高至少10％、20％、30％、40％或50％的5-ala水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的5-ala水平高至少10％的5-ala水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的5-ala水平高至少20％的5-ala水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的5-ala水平高至少30％的5-ala水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的5-ala水平高至少40％的5-ala水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者中的5-ala水平高至少50％的5-ala水平的受试者。[0532]在某些方面，本公开文本涉及抑制体内5-氨基乙酰丙酸(5-ala)合成的方法，所述方法包括向受试者施用glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述glyt1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ala合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ala合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ala合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ala合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ala合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ala合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ala合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ala合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ala合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ala合成至少100％的方法。[0533]本技术还提供了一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药在制备用于治疗受试者的epp、xlpp、cep或其相关综合征(例如，epp相关综合征、xlpp相关综合征或cep相关综合征)的配制品中的用途。在一些实施方案中，本技术提供了一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药在制备用于治疗受试者的epp、xlpp或cep的配制品中的用途。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种glyt1和/或glyt2抑制剂。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种glyt1抑制剂，诸如一种或多种本文所公开的glyt1抑制剂。在某些这样的实施方案中，glyt1抑制剂是bitopertin或其药学上可接受的盐或者bitopertin或其药学上可接受的盐的前药。在前述的某些实施方案中，配制品以治疗有效量施用。[0534]本技术提供了一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药在制备用于治疗受试者的epp、xlpp、或cep或其相关综合征(例如，epp相关综合征、xlpp相关综合征或cep相关综合征)的药物组合物中的用途。在一些实施方案中，本技术提供了一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐的前药在制备用于治疗受试者的epp、xlpp或cep的药物组合物中的用途。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种glyt1和/或glyt2抑制剂。在一些实施方案中，所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂是一种或多种glyt1抑制剂，诸如一种或多种本文所公开的glyt1抑制剂。在某些这样的实施方案中，glyt1抑制剂是bitopertin或其药学上可接受的盐或者bitopertin或其药学上可接受的盐的前药。在上述某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。[0535]先天性红细胞生成性卟啉病(cep)是一种特征为起疱性皮肤光敏感的红细胞生成性皮肤卟啉病。严重的cep病例可以出现在子宫内，伴有胎儿水肿，或出生后不久伴有严重起疱性光敏感性、红尿、脾肿大、溶血和输血依赖性。较温和的病例和较晚发作形式典型地表现为红尿、严重起疱和溶血性贫血。[0536]cep个体对于uros突变通常是纯合型或复合杂合型。cep的一些病例由于编码转录调节因子gata1的基因中的突变导致。这些突变导致尿卟啉原iii合酶(uroiii-s)的酶活性降低，尿卟啉原iii合酶是血红素生物合成途径中的第四种酶。uroiii-s活性的降低导致羟甲基胆素的积累，羟甲基胆素自发形成尿卟啉原i，尿卟啉原i进一步代谢为粪卟啉原i。尿卟啉原i和粪卟啉原i在组织中积累。[0537]cep的诊断可以通过分析尿卟啉原iii合酶(uroiii-s)的酶活性、通过评估uros基因中的突变、通过评估gata-1红系特异性转录因子的功能、通过评估gata1中的突变、以及通过确定受试者的尿卟啉i和粪卟啉i水平来确定。在一些实施方案中，受试者具有uros中的突变。在一些实施方案中，受试者具有gata-1红系特异性转录因子的基因缺陷。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗受试者的方法，其中所述受试者具有降低的尿卟啉原iii合酶活性。在一些实施方案中，在所述受试者的尿液或红细胞中测量出增加的尿卟啉i和/或粪卟啉i水平。在一些实施方案中，在受试者的粪便中测量出增加的粪卟啉i水平。[0538]在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的先天性红细胞生成性卟啉病(cep)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药，其中所述受试者具有增加的尿卟啉i和/或粪卟啉i水平。在一些实施方案中，受试者具有增加的尿卟啉i和/或粪卟啉i水平。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者的尿卟啉i水平高至少10％、20％、30％、40％或50％的尿卟啉i水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者的尿卟啉i水平高至少10％的尿卟啉i水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者的尿卟啉i水平高至少20％的尿卟啉i水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者的尿卟啉i水平高至少30％的尿卟啉i水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者的尿卟啉i水平高至少40％的尿卟啉i水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者的尿卟啉i水平高至少50％的尿卟啉i水平的受试者。[0539]在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者的粪卟啉i水平高至少10％、20％、30％、40％或50％的粪卟啉i水平的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者的粪卟啉i水平高至少10％的粪卟啉i水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者的粪卟啉i水平高至少20％的粪卟啉i水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者的粪卟啉i水平高至少30％的粪卟啉i水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者的粪卟啉i水平高至少40％的粪卟啉i水平的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)之前具有比健康受试者的粪卟啉i水平高至少50％的粪卟啉i水平的受试者。[0540]在某些方面，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉i和/或粪卟啉i合成的方法，所述方法包括向受试者施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉i合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉i合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉i合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉i合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉i合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉i合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉i合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉i合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉i合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉i合成至少100％的方法。[0541]在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉i合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉i合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉i合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉i合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉i合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉i合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉i合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉i合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉i合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉i合成至少100％的方法。[0542]卟啉(例如，ppix、zppix、尿卟啉i和粪卟啉i)可以在包括皮肤、尿液、粪便、血浆和红细胞的各种生物样品中发现。在一些实施方案中，可以将卟啉从生物样品中提取到溶液中用于荧光分析。可以在这些生物样品中通过使用长波长紫外光(例如，400-420nm光)直接检查来检测卟啉。卟啉在400-420nm附近具有最大吸收波长，其最高吸收峰出现在415nm。卟啉的发射最大值典型地是约600nm，并且基于卟啉的类型和用于分析的溶剂而略微变化。在一些实施方案中，epp、xlpp和cep的诊断可以使用荧光分析进行。在一些实施方案中，皮肤卟啉水平(例如，ppix水平)可以通过计算使用受控照明进行ppix的完全光漂白之前和之后的差异来测量。参见例如，heerfordt im.br j dermatol.2016；175(6):1284-1289。[0543]在一些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的血浆卟啉在634nm的峰值处发荧光。在一些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的血浆卟啉在626nm与634nm之间的峰值处发荧光。在一些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的皮肤卟啉在632nm的峰值处发荧光。在一些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的皮肤卟啉在626nm与634nm之间的峰值处发荧光。在一些实施方案中，受试者的皮肤中原卟啉ix水平大于0.2荧光单位(fdu)。在一些实施方案中，受试者的皮肤中原卟啉ix水平大于1.0fdu。在一些实施方案中，受试者的皮肤中的原卟啉ix水平在1.0fdu与2.5fdu之间。在一些实施方案中，受试者的皮肤中原卟啉ix水平大于2.5fdu。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉ix水平降低至小于0.5fdu。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉ix水平降低至小于1.0fdu。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉ix水平降低至小于1.5fdu。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉ix水平降低至小于2.0fdu。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉ix水平降低至小于2.5fdu。在一些实施方案中，受试者具有红色荧光尿。在一些实施方案中，使用血浆卟啉荧光分析，受试者具有在615nm与620nm之间的峰。[0544]在某些方面中，本公开文本涉及预防、治疗或降低受试者的epp、xlpp或cep的一种或多种并发症的进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，epp、xlpp或cep的一种或多种并发症选自：急性光敏感、皮肤光敏感、水肿、红斑、贫血、低色素性贫血、溶血性贫血、溶血、轻度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾机能亢进、手掌角化病、大疱、病变、瘢痕、畸形、指甲脱落、趾脱落、胆石病、胆汁淤积、细胞溶解、胆结石、胆汁淤积性肝衰竭、红牙症、高细胞量骨髓、脊髓发育不良、血小板减少症、胎儿水肿和/或子宫内死亡。在一些实施方案中，本公开文本考虑了治疗epp、xlpp或cep的一种或多种并发症(例如，急性光敏感、皮肤光敏感、水肿、红斑、贫血、低色素性贫血、溶血性贫血、溶血、轻度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾机能亢进、手掌角化病、大疱、病变、瘢痕、畸形、指甲脱落、趾脱落、胆石病、胆汁淤积、细胞溶解、胆结石、胆汁淤积性肝衰竭、红牙症、高细胞量骨髓、脊髓发育不良、血小板减少症、胎儿水肿和/或子宫内死亡)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，间接改善一种或多种并发症。在一些实施方案中，本公开文本考虑了预防epp、xlpp或cep的一种或多种并发症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低epp、xlpp或cep的一种或多种并发症的进展速率的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低epp、xlpp或cep的一种或多种并发症的严重性的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药。[0545]任选地，本文公开的用于预防、治疗或降低受试者的epp、xlpp或cep的一种或多种并发症的进展速率和/或严重性的方法可以进一步包括向患者施用一种或多种用于治疗epp、xlpp或cep的支持疗法或另外的活性剂。例如，还可以向患者施用选自以下的一种或多种支持疗法或活性剂：避免日光、局部防晒、皮肤保护、uvb光疗、阿法诺肽硼替佐米、蛋白酶体抑制剂、化学伴侣、消胆胺、活性炭、补铁、肝移植、骨髓移植、脾切除术和输血。在一些实施方案中，本文所述的方法可以进一步包括向患者施用阿法诺肽[0546]epp、xlpp和cep中的卟啉光敏化产生两种不同的临床综合征：(1)日晒下的急性光敏感伴有红斑和水肿，和(2)表皮下大疱出现在皮肤的日晒区域中的综合征。在某些方面中，本公开文本涉及预防、治疗或降低受试者的epp、xlpp或cep的进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药的，其中所述方法增加所述受试者的无痛光照。在一些实施方案中，与施用glyt1抑制剂之前的无痛光照相比，所述方法使受试者的无痛光照多增加至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，所述方法降低受试者的光敏感性。在一些实施方案中，与施用glyt1抑制剂之前的光敏感性相比，所述方法使受试者的光敏感性多降低至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，受试者具有来自epp的光毒性反应史。在一些实施方案中，受试者是成人、儿童、婴儿或孕妇。[0547]甘氨酸是血红素和珠蛋白合成的关键起始底物之一。因此，由于glyt1抑制导致的甘氨酸水平降低可能导致血红素合成降低。在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的epp、xlpp或cep的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药，其中所述受试者的血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的epp、xlpp或cep的方法，其中所述受试者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的epp、xlpp或cep的方法，其中所述受试者的血红素水平降低不超过20％。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的epp、xlpp或cep的方法，其中所述受试者的血红素水平降低不超过25％。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的epp、xlpp或cep的方法，其中所述受试者的血红素水平降低不超过30％。[0548]在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的epp、xlpp或cep的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药，其中所述受试者的ppix水平降低而患者的血红素水平显著维持。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少50％(例如，50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)并且患者的血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少85％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少80％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少75％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少70％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少65％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少60％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少55％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少50％并且患者的血红素水平降低不超过15％。[0549]在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的epp、xlpp或cep的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药，其中所述药物组合物的剂量不引起血红素水平的显著降低。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少50％(例如，50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少55％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少60％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少65％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少70％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少75％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少80％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少85％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少90％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少95％。在一些实施方案中，患者的ppix水平降低至少100％。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过20％。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过25％。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过30％。[0550]在一些实施方案中，一种或多种以下血红素中间体的积累被抑制，其中所述一种或多种血红素中间体选自ppix、zppix、尿卟啉i、粪卟啉i和/或5-ala。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制ppix积累的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制zppix积累的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制尿卟啉i积累的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制粪卟啉i积累的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制5-ala积累的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，一种或多种血红素中间体(例如，ppix、zppix、尿卟啉i、粪卟啉i和/或5-ala)的积累以剂量依赖性方式被抑制。参见例如，图7。[0551]当肝负荷超过小管排泄能力时，epp、xlpp和cep中的原卟啉积累可能引起肝损伤。肝细胞和胆小管中的ppix积累可能导致细胞损伤、胆汁淤积、细胞溶解和原卟啉的进一步保留。过量的原卟啉可以发挥胆汁淤积作用，导致肝胆系统的变化，其范围可以从轻度炎症到纤维化和肝硬化(例如，胆石病、轻度肝病、恶化肝病和终末期肝病)。3％-5％之间的epp或xlpp患者发展为原卟啉肝病，这是一种可能迅速进展并且需要肝移植的严重肝病。大约2％的患者会发展为严重肝病。[0552]在某些方面中，本公开文本涉及预防、治疗或降低受试者的与epp、xlpp或cep相关的肝病的进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐或者所述一种或多种甘氨酸转运蛋白抑制剂(例如，glyt1抑制剂)或其盐的前药。在一些实施方案中，与epp、xlpp或cep相关的肝病是胆石病。在一些实施方案中，与epp、xlpp或cep相关的肝病是轻度肝病。在一些实施方案中，与epp、xlpp或cep相关的肝病是恶化肝病。在一些实施方案中，与epp、xlpp或cep相关的肝病是终末期肝病。[0553]epp、xlpp和cep患者的肝功能可以使用各种已知的临床测定来评估。在一些实施方案中，肝功能测试可以用于确定各种生化参数的水平(例如，升高的天冬氨酸转氨酶水平、碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转移酶水平)。在一些实施方案中，肝活检的组织病理学可以用于评估受试者的一种或多种参数(例如，原卟啉沉积、纤维化、浸润、门静脉纤维化和门静脉周围纤维化)。在一些实施方案中，活检试样的超微结构研究可以用于确定受试者中是否存在含有晶体的液泡。随着肝功能的恶化，尿粪卟啉排泄增加。在一些实施方案中，可以分析尿液中的粪卟啉排泄以评估受试者的肝功能。在一些实施方案中，超声或磁共振弹性成像可以用于测量受试者的肝脏硬度。[0554]在本文公开的方法和用途的某些实施方案中，甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如glyt1抑制剂(例如，如本文公开的glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐；或甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如glyt1抑制剂(例如，如本文公开的glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐的前药表现出ppix抑制，其中ec50小于500nm、小于400nm、小于300nm、小于200nm或小于100nm。在本技术的某些实施方案中，甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如glyt1抑制剂(例如，如本文公开的glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐；或甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如glyt1抑制剂(例如，如本文公开的glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐的前药表现出ppix抑制，其中ec50小于100nm。在本技术的某些实施方案中，甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如glyt1抑制剂(例如，如本文公开的glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐；或甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如glyt1抑制剂(例如，如本文公开的glyt1抑制剂)或其药学上可接受的盐的前药表现出ppix抑制，其中ec50小于50nm。在某些这样的实施方案中，在流式细胞术测定中测量ec50。在前述的某些实施方案中，glyt1抑制剂是bitopertin或其药学上可接受的盐或者bitopertin或其药学上可接受的盐的前药。[0555]在本文公开的方法和用途的某些实施方案中，维持至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的细胞活力。在某些这样的实施方案中，维持至少90％的细胞活力。[0556]本公开文本还提供了以下非限制性实施方案：[0557]为了可以更高效地理解本文公开的实施方案，下面提供了实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明性目的，并且不应被解释为以任何方式限制实施方案。除非另有说明，否则在整个这些实施例中，可能存在分子克隆反应和其他描述的标准重组dna技术，这些是根据maniatis等人,molecular cloning-a laboratory manual,第2版.,cold spring harbor press(1989)中所述的方法使用可商购试剂进行的。[0558]以下实施例说明但不限制本文所述的方法和组合物。在本文公开的治疗、合成和其他实施方案中通常遇到的各种条件和参数的其他合适的修改和调整在实施方案的精神和范围内。[0559]实施例[0560]实施例1：化合物的合成[0561]本文公开的化合物可以根据熟知的程序和通过本领域已知和公开的方法制备。例如，式i化合物，诸如bitopertin，可以根据美国专利号7,319,099、9,877,963和7,812,161中提供的合成方案制备，将所述专利的内容通过引用以其整体并入本文。此外，式ii的化合物，诸如pf-3463275，可以根据美国专利号8,124,639中提供的合成方案制备，将所述专利的内容通过引用以其整体并入本文。[0562]实施例2：治疗患有红细胞生成性原卟啉病(epp)、x连锁原卟啉病(xlpp)和先天性红细胞生成性卟啉病(cep)的受试者的glyt1抑制剂。(预言性实施例)[0563]为了支持大量血红蛋白的产生，大量血红素的合成是发育中的红细胞的基本要求。在这种细胞谱系中，满足此需求所需的血红素量远超过任何其他细胞类型。通过alas酶使甘氨酸与琥珀酰辅酶a缩合来开始血红素合成。这是血红素生物合成中的限速步骤，以确保血红素中间体不会积累并且引起毒性。红系细胞已获得红系特异性形式的alas(alas2)和甘氨酸转运蛋白glyt1以增加甘氨酸的可利用度，从而满足对血红素的这种高需求。[0564]通过基因缺失消除glyt1活性(garcia-santos等人,2017)或通过施用特异性glyt1抑制剂降低glyt1活性(pinard等人,2018)的动物和人研究已经显示减少红系细胞中的血红素合成，导致作为受损的血红蛋白产生的结果的中度小球性低血色素贫血。这些发现表明，红细胞中甘氨酸摄取的调节能够调节血红素生物合成途径。[0565]在患有红细胞生成性原卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的患者中，编码血红素生物合成途径的酶的单个基因中的特异性突变导致改变的酶活性和受影响的酶上游的血红素中间体的积累。这些代谢物的积累的发生是因为突变酶成为途径中的限速步骤，其活性不足以将上游代谢物完全转化为所述途径中的下一步骤。特别关注三种疾病：[0566]1.由导致该酶活性降低和上游代谢物原卟啉ix(ppix)积累的亚铁螯合酶基因突变引起的epp。在老年人中很少可以观察到呈获得性形式的epp，所述老年人已经发展出含有亚铁螯合酶突变作为脊髓发育不良特征的新克隆。[0567]2.由激活alas2基因中的突变引起的xlpp，导致高水平的ppix。在这种情况下，因为即使通过正常水平的亚铁螯合酶也不能完全转化为血红素的过度产生，积累的代谢物在受影响酶的下游。[0568]3.由尿卟啉原合酶基因突变引起的cep，导致该酶活性降低和上游代谢物粪卟啉i的积累。[0569]这些血红素中间体可以通过细胞溶血(在cep中)或通过主动转运出细胞(在epp和xlpp中)而逃离红细胞并且引起毒性。所有三种疾病的一致性特征是日晒后出现严重、疼痛、起疱的皮肤反应，从而导致永久性瘢痕和畸形。这是由阳光对ppix或粪卟啉i的作用局部产生活性中间体引起的，从而引发严重的炎症反应。ppix是疏水性的并且因此通过胆道排泄。高胆汁浓度可能导致胆石病、胆汁淤积和严重的肝损伤，从而导致肝衰竭。在cep的情况下，粪卟啉在成熟红细胞中的积累可能导致严重的溶血性贫血。[0570]epp、xlpp和cep的这些疾病表现是由血红素生物合成途径中的遗传异常导致的中间血红素代谢物的过量产生引起的。积累的代谢物在皮肤中积累并且在日晒后对红细胞有毒，或者由于肝脏排泄胆汁导致。glyt1控制血红素生物合成途径中的初始底物之一的可利用度，并且已显示用如上所述下调具有正常血红素途径的人或动物中的血红素产生。不受任何特定理论的束缚，glyt1能够以相同的方式减少血红素的中间代谢物的产生，特别是当那些中间产物由于异常酶活性而积累时。因此，用glyt1治疗患有epp、xlpp或cep的受试者，这将减少此类受试者中红系细胞中毒性代谢物的产生并且导致这些代谢物的皮肤积累减少、肝胆排泄减少、或在cep的情况下溶血减少、在所有情况下疾病严重性降低。因此，疾病得到治疗。[0571]实施例3：met glyt1抑制剂有效降低含有epp、xlpp或cep致病突变的红白血病细胞系中的血红素代谢物水平。[0572]红白血病细胞经遗传修饰以获得含有epp、xlpp或cep致病突变的细胞系。用glyt1抑制剂治疗这些遗传修饰的细胞系，并且通过光度测定方式、生化方式或放射性标记研究中评估血红素代谢物的产生。在这些细胞系中评估由ppix引起的光溶血的水平，并且发现在glyt1抑制剂的存在下降低。[0573]实施例4：glyt1抑制剂有效降低含有epp、xlpp或cep致病突变的红细胞中血红素代谢物的水平。(预言性实施例)[0574]红系细胞取自具有导致epp、xlpp或cep的特异性基因中的致病突变的动物的骨髓或外周血。用glyt1抑制剂治疗这些细胞系，并且通过光度测定方式、生化方式或放射性标记研究中评估血红素代谢物的产生。在这些细胞系中评估由ppix引起的光溶血的水平，并且发现在glyt1抑制剂的存在下降低。[0575]实施例5：glyt1抑制剂有效降低含有epp、xlpp或cep致病突变的患者红细胞中血红素代谢物的水平。(预言性实施例)[0576]红系细胞(网织红细胞和红细胞)获自患有epp、xlpp和cep的患者(如可用)。用glyt1抑制剂治疗来自患者的细胞，并且通过光度测定方式、生化方式或放射性标记研究中评估血红素代谢物的产生。在这些细胞系中评估由ppix引起的光溶血的水平，并且发现在glyt1抑制剂的存在下降低。[0577]实施例6：glyt1抑制剂有效降低动物的epp或xlpp的严重性。(预言性实施例)[0578]在一段时间内用不同剂量的一种或多种glyt1抑制剂治疗患有epp和xlpp的动物。发现这些动物中毒性血红素中间体的水平降低，并且发现这些疾病的症状诸如皮肤反应、肝胆疾病和/或溶血的严重性得到改善。[0579]本文提供的实施方案和实施例表明，glyt1抑制剂可以用于治疗epp、xlpp或cep。这是令人惊讶且出乎意料的结果。[0580]实施例7：epp细胞模型[0581]设计敲除指导序列以靶向亚铁螯合酶基因的外显子3。测试的指导序列示出于表1中。[0582]表1：测试的指导序列[0583][0584]将k562细胞在补充有10％胎牛血清(fbs)、1％青霉素/链霉素(ps)的iscove改良dulbecco培养基(imdm)中培养。在k562细胞中电穿孔crispr cas9 rnp与指导rna的复合物。从合并的细胞中分离基因组dna，通过pcr扩增并且通过sanger测序来测序以确定敲除效率。通过荧光辅助细胞分选(facs)分离单细胞克隆。ta克隆和sanger测序用于确认单细胞克隆和基因型。选择5种克隆(克隆id为：克隆1-7；克隆1-9；克隆1-10、克隆1-32；克隆1-51；和k562 wt)用于通过蛋白质印迹进行进一步表征(图1)以确定fech蛋白表达水平(抗体：fech抗体兔多克隆，proteintech，14466-1-ap)和通过流式细胞术确定ppix水平(图2)。与wt k562细胞相比，lc/ms/ms证实了ppix在克隆1-9中的积累(图3)。5种克隆的基因型特征如表2所提供。[0585]表2：克隆的基因型特征[0586]克隆id基因型k562 wtwt/wt1-7ko/ko1-9ko/错义t81h1-10ko/wt1-32ko/wt1-51ko/wt[0587]将以2x105个细胞/ml在含有10％fbs和1％ps的imdm培养基中的900μl k562克隆-9细胞铺板到24孔板中。孵育24小时后，添加不同浓度的100μl化合物的dmso/培养基。dmso的最终浓度是0.1％。将化合物在37℃下孵育96小时。通过vi-cell xr完全系统测量细胞活力和细胞计数。最后，通过流式细胞术确定化合物对ppix水平的影响。图4示出了bitopertin和pf-03463275两者通过流式细胞术表明对ppix积累的剂量依赖性抑制，高达50％。bitopertin展现出的ec50为7nm，并且pf-03463275展现出的ec50为46nm。图5示出了bitopertin和pf-03463275对细胞活力没有负面影响。重要的是，lc/ms/ms方法表明，bitopertin降低epp k562细胞模型中的5-氨基乙酰丙酸(5-ala)和ppix水平，并且对血红素形成的影响最小(图6、7和8)。[0588]另外的glyt1抑制剂还显示对ppix积累的剂量依赖性抑制，而glyt2抑制剂org-25543，在最高测试浓度10μm下未显示任何抑制(表3)。[0589]表3：测试化合物在epp细胞模型中的ec50[0590][0591]实施例8：glyt1抑制剂有效降低用表达fech的小干扰rna(shrna)的慢病毒转导的人造血干细胞中的ppix水平[0592]为了研究glyt1抑制剂在具有epp表型的人造血干细胞中的作用，构建表达fech的shrna的慢病毒载体(表4)并且以25moi将其转导到购自stemexpress的人脐带血cd34+细胞中。[0593]表4：用于构建具有fech的shrna序列的慢病毒载体的寡核苷酸[0594][0595]相对于用对照慢病毒载体处理的细胞，所得cd34+细胞的rt-qpcr显示fech mrna水平降低60％(图9)。转导的cd34+细胞在bitopertin(100nm)或dmso对照的存在下在补充有stemspan红系扩增补充剂的stemspan sfem ii培养基中在9天内分化为红系细胞。使用采用以下表面标记的细胞荧光策略分析红系细胞抗原谱：cd71(pe小鼠抗人cd71，bd biosciencess)、糖蛋白a(apc小鼠抗人cd235a，bd biosciences)。在分化培养9天后，所有样品中的细胞活力都大于60％，并且通过流式细胞术确定，用表达fech的shrna的慢病毒转导的细胞的多于80％显示ppix增加(图10)。biotopertin(100nm)的治疗对红系细胞表面标记没有负面影响，并且使ppix积累减少60％(图11)。[0596]尽管已在本文中显示和描述了本技术的优选实施方案，但是本领域技术人员显而易见此类实施方案仅以举例的方式提供。在不背离本技术的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应理解，本文所述的本技术实施方案的各种替代方案可以用于实践本技术。预期以下权利要求限定本技术的范围，并且由此覆盖这些权利要求及其等效物范围内的方法和结构。[0597]通过引用并入[0598]在本技术中引用的所有参考文献及其的参考文献在适合于传授另外或替代的细节、特征和/或技术背景的情况下通过引用以其整体并入本文。









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