EGFR/HER2的氰基嘧啶抑制剂的制作方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术egfr/her2的氰基嘧啶抑制剂1.相关专利2.本技术要求2020年1月7日提交的美国临时申请第62/957,993号以及2020年10月9日提交的美国临时申请号第63/089,694号的优先权，在此将其全部内容并入本文。背景技术：3.表皮生长因子受体(egfr)和人表皮生长因子受体2(her2)突变是非小细胞肺癌(nsclc)的主要原因。egfr突变经常在nsclc中观察到，偶尔在其他癌症类型包括结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌和甲状腺癌中观察到。大约15％的nsclc病例中发生egfr激酶结构域的体细胞激活突变。已经鉴别出许多导致结构多样化的突变蛋白的突变，但最常见的包括外显子19的小缺失(～45％)、l858r点突变(～45％)和外显子20的框内插入(～5％)(shigematsu,h.et al.j natl cancer inst,2005,97,339-346.；kosaka,t.et al.cancer res.2004,64,8919-8923)。erbb受体酪氨酸激酶家族成员her2的突变在2-6％的nsclc病例中发生，其主要突变是外显子20插入(shigematsu,h.et al.cancer res.2005,65,1642-1646)。由于它们作为nsclc的重要驱动因素，突变egfr和her2的靶向破坏导致强烈的临床反应。携带l858r突变或外显子19改变的患者通常对egfr tki吉非替尼和厄洛替尼反应良好(yu,h.a.&pao,w.nat rev clin oncol,2013,10,551-552)。第三代抑制剂，包括奥希替尼和罗西替尼，针对egfr t790m“看门人”的突变体，该突变导致大约50％的第一代和第二代egfr tki获得性耐药。尽管有这些具备前景的临床结果，但一些新生和获得性egfr和her2突变仍然不受当前疗法的影响。4.因此，仍然需要制备结构多样的egfr和her2抑制剂，特别是那些可以耐受egfr和her2突变的有效和/或选择性抑制剂。技术实现要素：5.本发明提供了化合物和使用这些化合物治疗与egfr和her2功能相关的疾病，包括癌症的方法。6.一方面，本发明提供了式i的化合物：[0007][0008]或其药学上可接受的盐，其中变量在本发明中定义。[0009]在一个实施例中，式i的化合物为式ii的化合物：[0010][0011]或其药学上可接受的盐。[0012]在另一个实施例中，式i的化合物为式iii的化合物：[0013][0014]或其药学上可接受的盐。[0015]在另一个实施例中，式i的化合物为式iv的化合物：[0016][0017]或其药学上可接受的盐。[0018]在又一个实施例中，式i的化合物为式v的化合物：[0019][0020]或其药学上可接受的盐。[0021]另一方面，本发明提供了式vi的化合物：[0022][0023]或其药学上可接受的盐。[0024]另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明所述的任何化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。[0025]在一个实施例中，式i化合物选自表1中的化合物。[0026]表1[0027][0028][0029][0030][0031][0032][0033][0034][0035][0036][0037][0038]或其药学上可接受的盐。[0039]另一方面，本发明提供了在有需要的个体中治疗癌症的方法，包括向个体施用治疗有效量的本发明所述的任何化合物或组合物。[0040]另一方面，本发明提供了在有需要的个体中抑制egfr和/或her2的方法，包括向个体施用治疗有效量的本发明所述的任何化合物或组合物。具体实施方式[0041]本发明提供了可用于治疗有需要的个体的癌症或神经退行性疾病的化合物或其药学上可接受的盐。[0042]在一个非限制性方面，这些化合物可以抑制egfr和/或her2。在一个具体实施例中，本发明提供的化合物被认为是egfr和/或her2抑制剂。因此，一方面，本发明提供的化合物通过充当egfr和/或her2抑制剂可用于治疗个体的癌症。[0043]定义[0044]下面列出了用于描述本发明的各种术语的定义。除非在特定情况下另有限制，单独或作为更大的一部分，这些定义适用于在整个说明书和权利要求中使用的术语，。[0045]除非另有定义，否则本发明使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。通常，本发明使用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域熟知和常用的内容。[0046]如本发明所用，冠词“一个”是指冠词的语法对象中的一个或多于一个(即，至少一个)。举例来说，“一个元素”是指一个元素或多于一个元素。此外，术语“包括”及其他形式的使用不是限制性的。[0047]如本发明所用，术语“约”将被本领域普通技术人员理解并且将在一定程度上随其使用的上下文而变化。如本发明所用，当提及诸如量、持续时间等的可测量值时，术语“约”旨在涵盖±20％或±10％的变化，包括±5％、±1％、和规定值的±0.1％，因为这样的变化适合于执行所公开的方法。[0048]术语“治疗”及其他形式包括减少或减轻至少一种与所治疗的状态、病症或疾病相关或由其引起的症状。在某些实施例中，治疗包括使有效量的本发明化合物与egfr和/或her2接触以治疗与癌症、血红蛋白病或骨髓增生异常综合征相关的病症。[0049]如本发明所用，术语“预防”及其他形式是指如果没有发生任何紊乱或疾病，或者如果已经发生紊乱或疾病，则没有进一步的紊乱或疾病发展。还考虑了一个人预防与障碍或疾病相关的一些或所有症状的能力。[0050]如本发明所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜和宠物，例如羊、牛、猪、犬、猫和海洋哺乳动物。优选地，患者、个体或受试者是人。[0051]如本发明所用，术语“有效量”、“药物有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需生物学结果的试剂量。该结果可能是减少或减轻疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他所需改变。任何个别情况下的适当治疗量可由本领域普通技术人员使用常规实验确定。[0052]如本发明所用，术语“药学上可接受的”是指一种材料，例如载体或稀释剂，它不会消除化合物的生物活性或性质，并且是相对无毒的，即，该材料可以施用于个体而不会引起不希望的生物学效应或以有害方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。[0053]如本发明所用，术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐，酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐，等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，此类盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。术语“药学上可接受的盐”不限于单盐或1:1盐。例如，“药学上可接受的盐”还包括双盐，例如双盐酸盐。合适的盐的列表可在remington’s pharmaceutical sciences,17th ed.,mack publishing company,easton,pa.,1985,p.1418 and journal of pharmaceutical science,66,2(1977)中找到，每一篇都通过引用整体并入本文。[0054]如本发明所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指至少一种可用于本发明的化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于患者或受试者。本领域存在多种化合物的给药技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部给药。[0055]如本发明所用，术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，涉及在患者体内或向患者携带或运输本发明中有用的化合物，以使其可以执行其预期功能。通常，这类构建体从一个器官或身体的一部分被携带或运输到另一个器官或身体的另一部分。在与制剂的其他成分相容的意义上，每种载体必须是“可接受的”，包括在本发明中有用的化合物，并且对患者无害。可用作药学上可接受的载体的材料的一些例子包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；任氏液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和其他用于药物制剂的无毒相容物质。[0056]如本发明所用，“药学上可接受的载体”还包括与可用于本发明的化合物的活性相容并且患者生理学上可接受的任何和所有涂层、抗菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充的活性化合物也可以掺入组合物中。“药学上可接受的载体”还可包括可用于本发明的化合物的药学上可接受的盐。可包含在本发明实践中使用的药物组合物中的其他附加成分是本领域已知的并且描述于例如remington's pharmaceutical sciences(genaro,ed.,mack publishing co.,1985,easton,pa)，其通过引用并入本文。[0057]术语“egfr”是指表皮生长因子受体，它是一种跨膜蛋白，是细胞外蛋白配体的表皮生长因子家族(egf家族)成员的受体。表皮生长因子受体是erbb受体家族的成员，该家族是四种密切相关的受体酪氨酸激酶的亚家族：egfr(erbb-1)、her2/neu(erbb-2)、her3(erbb-3)和her 4(erbb-4)。在许多癌症类型中，影响egfr表达或活性的突变可能导致癌症。[0058]术语“her2”是指在人类中由erbb2基因编码的蛋白质。它也经常被称为her2/neu。her2是人类表皮生长因子受体(her/egfr/erbb)家族的成员。这种癌基因的扩增或过度表达已被证明在某些侵袭性类型的乳腺癌的发展和进展中起重要作用。近年来，该蛋白质已成为约30％的乳腺癌患者的重要生物标志物和治疗靶点。[0059]如本发明所用，除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，c1-c6-烷基是指具有一至六个碳原子)并且包括直链和支链。在一个实施例中，本发明提供了c1-c6烷基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。c1-c6-烷基的其他实例包括乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基和正己基。[0060]如本发明所用，术语“烷基胺”是指烷基-nh2、烷基-nh(烷基)和烷基-n(烷基)2，其中烷基如本发明所定义。烷基胺包括例如乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、二甲基乙胺等。在一个实施例中，本发明提供了c1-c6烷基胺基团。[0061]如本发明所用，术语“烷氧基”是指-o-烷基基团，其中烷基如本发明所定义。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。在一个实施例中，本发明提供了c1-c4烷氧基。[0062]如本发明所用，术语“氰基”是指-cn基团，其中氰基由与氮原子三键合的碳原子组成。[0063]如本发明所用，除非另有说明，否则术语“卤素”及其他形式单独或作为另一取代基的一部分表示，氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。[0064]如本发明所用，术语“环烷基”是指具有1、2或3个环的部分或完全饱和的非芳族碳环体系，其中这些环可以是稠合的、桥接的和/或螺环的。术语“稠合”是指通过使两个相邻原子与第一个环共同(即共享)而存在(即连接或形成)第二个环。环烷基还包括本质上可以是桥接的或螺环的双环结构，其中单环内的每个单独的环具有3-8个原子。术语“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[3.1.0]己基、螺[3.3]庚基、二环[1.1.1]-戊基、二环[2.2.2]辛烷等。在一个实施例中，本发明提供了c3-c8环烷基。应当理解，如果环烷基部分可以通过不同的环原子键合或以其他方式连接到指定的部分(即，显示或描述时未指明特定的连接点)，那么所有可能的点都是预期的。[0065]如本发明所用，术语“杂环烷基”是指包含1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂原子并具有1、2或3个环的非芳族碳环体系，其中这些环可以稠合，其中稠合定义如上。杂环烷基还包括本质上可以是桥接或螺环的双环结构，其中双环内的每个单独的环具有3-8个原子，并且包含0、1或2个n、o或s原子。术语“杂环烷基”包括环状酯(即内酯)和环状酰胺(即内酰胺)，还具体包括但不限于环氧基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(即噁烷基)、吡喃基、二烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2,5-二氢-1h-吡咯基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,3-噁嗪基、1,3-噻嗪基、2-氮杂二环[2.1.1]己基、5-氮杂二环[2.1.1]己基、6-氮杂二环[3.1.1]庚基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基、2-氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环-[3.2.1]辛基、3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]-庚基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺-[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.5]壬基、3-氧杂螺[5.3]壬基、和8-氧杂二环[3.2.1]辛基。在一个实施例中，本发明提供了3-10元杂环烷基。[0066]如本发明所用，术语“芳族”是指具有一个或多个多不饱和环并具有芳族特征的碳环或杂环，即具有(4n+2)个离域π(pi)电子，其中n是整数。[0067]如本发明所用，术语“芳基”是指含有1、2或3个环的芳族碳环体系，其中这些环可以是稠合的，其中稠合的定义如上。如果环是稠合的，则其中一个环必须是完全不饱和的，并且稠合的环可以是完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。术语“芳基”包括但不限于苯基、萘基、茚满基和1,2,3,4-四氢萘基。在一些实施例中，芳基具有6个碳原子。在一些实施例中，芳基具有6至10个碳原子。在一些实施例中，芳基具有6至16个碳原子。在一个实施例中，本发明提供了c5-c7芳基。[0068]如本发明所用，术语“杂芳基”是指包含1、2、3或4个独立地选自n、o和s的杂原子并具有1、2或3个环的芳族碳环体系，其中这些环可以稠合，其中稠合定义如上。术语“杂芳基”包括但不限于呋喃基、苯硫基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、6,7-二氢-5h-环戊二[b]吡啶基、6,7-二氢-5h-环戊二[c]吡啶基、1,4,5,6-四氢环五[c]吡唑基、2,4,5,6-四氢环五-[c]吡唑基、5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]-三唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]-吡啶基、4,5,6,7-四氢-1h-吲唑基和4,5,6,7-四氢-2h-吲唑基。在一个实施例中，本发明提供了5-10元杂芳基。[0069]应当理解的是，如果芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基部分可以通过不同的环原子键合或以其他方式连接到指定的部分(即，显示或描述时未指明特定的连接点)，无论是通过碳原子还是例如三价氮原子，那么所有可能的点都是预期的。例如，术语“吡啶基”是指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”是指2-或3-噻吩基等。[0070]如本发明所用，术语“羟基”是指-oh基团，其中羟基由与氢原子和碳原子单独键合的氧碳组成。[0071]如本发明所用，术语“硝基”是指-no2基团，其中中性硝基由带正电的氮原子单键键合到碳原子、单键键合到带负电的氧原子和双键键合到氧原子组成。[0072]如本发明所用，术语“取代的”是指原子或原子团已取代氢作为连接至另一基团的取代基。[0073]如本发明所用，术语“任选地被取代”是指所提及的基团可以被取代或未被取代。在一个实施例中，所提及的基团任选地被零个取代基取代，即，所提及的基团未被取代。在另一个实施例中，所提及的基团任选地被一个或多个单独且独立地选自本文所述基团的附加基团取代。[0074]化合物[0075]一方面，本发明提供了式i的化合物：[0076][0077]或其药学上可接受的盐；[0078]其中：[0079]为任选的双键；(5-10元杂芳基)和c1-c6烷基胺，其中c1-c6烷基任选地被一个、两个或三个卤素取代；[0106]r3为氢；[0107]r4为c1-c4烷基；[0108]r5为氢；[0109]可替代地，r2和r5与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环；[0110]r6为氢或c1-c6烷基；[0111]r7为-ch2ch2n(ch3)2；[0112]或，可替代地，r6和r7与它们所连接的氮原子一起形成4元或5元杂环；其中4元或5元杂环任选地被一个或两个r10取代；[0113]r8为氢或-ch2n(ch3)2；[0114]r9在每次出现时独立地选自卤素、c1-c6烷基、羟基、c1-c6烷氧基、5-10元杂芳基、o-(5-10元杂芳基)和c1-c6烷基胺，其中c1-c6烷基任选地被一个、两个或三个卤素或n(ch3)2取代；[0115]或，可替代地，两个r9与它们所连接的原子一起形成3元、4元或5元环；[0116]r10选自-oh或n(ch3)2；以及[0117]r11在每次出现时独立地选自氢、c1-c6烷基，和c3-c6环烷基。[0118]在一个实施例中，r4为c1-c4烷基。在另一个实施例中，r4为甲基。在又一个实施例中，r5为氢。在一个实施例中，r7为-c1-c4烷基-n(c1-c4烷基)2。在另一个实施例中，r7为-ch2ch2n(ch3)2。[0119]在式i和ia的一个实施例中，a、b或c中不超过一个为c-cn。在式i和ia的另一个实施例中，c为c-cn。在式i和ia的又一个实施例中，a、b和c为n、c或ch。[0120]在又一个实施例中，式i的化合物为式ii的化合物：[0121][0122]或其药学上可接受的盐。[0123]在一个实施例中，式i的化合物为式iii的化合物：[0124][0125]或其药学上可接受的盐。[0126]在另一个实施例中，式i的化合物为式iv的化合物：[0127][0128]或其药学上可接受的盐。[0129]在又一个实施例中，式i的化合物为式v的化合物：[0130][0131]或其药学上可接受的盐。[0132]另一方面，本发明提供了式vi的化合物：[0133][0134]或其药学上可接受的盐。[0135]另一方面，本发明提供了式x的化合物：[0136][0137]或其药学上可接受的盐；[0138]其中：[0139]为任选的双键；[0140]a和c在每次出现时，分别独立地为n，c，c-cn或ch；[0141]b为5-10元杂芳基；[0142]x为n或ch；[0143]y为n或o，前提是当y为o时，r6不存在；[0144]r1选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c3-c6环烷基、cor11、co2r11和c1-c4烷氧基；[0145]r2选自c6-c8芳基、5-7元杂芳基和c3-c8环烷基；其中c6-c8芳基、5-7元杂芳基和c3-c8环烷基任选地被一个、两个或三个r9取代；[0146]r3为氢或c1-c6烷基；[0147]r4为氢或c1-c4烷基；[0148]r5为氢或甲基；[0149]可替代地，r2和r5与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环；[0150]r6为氢或c1-c6烷基；[0151]r7为c1-c6烷基或-c1-c4烷基-n(c1-c4烷基)2；[0152]或，可替代地，r6和r7与它们所连接的氮原子一起形成4元或5元杂环；其中4元或5元杂环任选地被一个或两个r10取代；[0153]r8为氢或-ch2n(ch3)2；[0154]r9在每次出现时独立地选自卤素、c1-c6烷基、羟基、c1-c6烷氧基、5-10元杂芳基、o-(5-10元杂芳基)和c1-c6烷基胺，其中c1-c6烷基任选地被一个、两个或三个卤素或n(ch3)2取代；[0155]或，可替代地，两个r9与它们所连接的原子一起形成3元、4元或5元环；[0156]r10选自-oh、c1-c4烷氧基和n(ch3)2；以及[0157]r11选自氢、c1-c6烷基和c3-c6环烷基。[0158]在式x的一个实施例中，b为5元杂芳基。[0159]在式x的另一个实施例中，b选自：[0160][0161]在一个实施例中，式x的化合物为式xa的化合物：[0162][0163]或其药学上可接受的盐。[0164]在另一个实施例中，式x的化合物为式xb的化合物：[0165][0166]或其药学上可接受的盐。[0167]在又一个实施例中，式x的化合物为式xc的化合物：[0168][0169]或其药学上可接受的盐。[0170]在又一个实施例中，式x的化合物为式xd的化合物：[0171][0172]或其药学上可接受的盐。[0173]在又一个实施例中，r1为氰基。在一个实施例中，r1选自羟基、甲氧基和环丙基。在另一个实施例中，r1为cf3。[0174]在又一个实施例中，r2为[0175][0176]其中：[0177]m为0、1或2；[0178]n为1或2；以及[0179]p为0、1、2或3。[0180]在又一个实施例中，r6为c1-c6烷基。在一个实施例中，r6为甲基并且r7为-ch2ch2n(ch3)2。在另一个实施例中，r6和r7与它们所连接的氮原子一起形成选自下组的4元或5元杂环：[0181]以及[0182]在又一个实施例中，r2为任选地被一个、两个或三个r9取代的二环[1.1.1]戊烷。在又一个实施例中，r2为被一个r9取代的二环[1.1.1]戊烷。在又一个实施例中，r2为被两个r9取代的二环[1.1.1]戊烷。在一个实施例中，r2为被三个r9取代的二环[1.1.1]戊烷。在另一个实施例中，r2为任选地被一个、两个或三个r9取代的二环[2.2.2]辛烷。在又一个实施例中，r2为被一个r9取代的二环[2.2.2]戊烷。在又一个实施例中，r2为被两个r9取代的二环[2.2.2]戊烷。在一个实施例中，r2为被三个r9取代的二环[2.2.2]戊烷。[0183]在另一个实施例中，r2选自：[0184][0185]在一个实施例中，式i的化合物选自：[0186][0187][0188][0189][0190][0191]或其药学上可接受的盐。[0192]在另一个实施例中，式x的化合物选自：[0193][0194]或其药学上可接受的盐。[0195]另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。[0196]在一个实施例中，所公开的化合物能够以互变异构体存在。所有的互变异构体都包括在本发明呈现的化合物的范围内。[0197]本发明所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量序数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量序数的原子所取代。适合包含在本发明所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2h、3h、11c、13c、14c、36cl、18f、123i、125i、13n、15n、15o、17o、18o、32p和35s。在另一个实施例中，同位素标记的化合物可用于药物或底物组织分布研究。在另一个实施例中，用较重的同位素如氘取代提供了更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期的增加或剂量需求的减少)。在又一个实施例中，本发明所述的化合物包括2h(即氘)同位素。[0198]在又一个实施例中，用正电子发射同位素例如11c、18f、15o和13n进行取代，可用于正电子发射形貌(pet)研究，以检查底物受体的占有率。同位素标记的化合物通过任何合适的方法或通过使用合适的同位素标记的试剂代替其他使用的未标记的试剂的过程来制备。[0199]本发明所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体均为意指的。[0200]在一些实施例中，本发明的化合物具有(r)-构型。在其他实施例中，化合物具有(s)-构型。在具有多于一个手性中心的化合物中，除非另有说明，化合物中的每个手性中心可以独立地为(r)或(s)。[0201]本发明所述的具体化合物，以及由本发明所述的一个或多个具有不同取代基的通式所涵盖的其他化合物使用本发明所述和如下的技术和材料合成，例如fieser and fieser’s reagents for organic synthesis,volumes 1-17(john wiley and sons,1991)；rodd’s chemistry of carbon compounds,volumes 1-5 and supplementals(elsevier science publishers,1989)；organic reactions,volumes 1-40 (john wiley and sons,1991),larock’s comprehensive organic transformations(vch publishers inc.,1989),march,advanced organic chemistry 4th ed.,(wiley 1992)；carey and sundberg,advanced organic chemistry 4th ed.,vols.a and b(plenum 2000,2001)，以及green and wuts,protective groups in organic synthesis 3rd ed.,(wiley 1999)(所有这些都通过引用并入本公开)。制备如本发明所述的化合物的一般方法通过使用合适的试剂和条件进行修改，以引入如本文提供的通式中存在的各种部分。[0202]本发明所述的化合物从可从商业来源获得的化合物开始使用任何合适的程序合成，或使用本发明所述的程序制备。[0203]治疗方法[0204]本发明的化合物可用于治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。[0205]一方面，本文提供了一种在有需要的个体中治疗癌症的方法，包括向个体施用治疗有效量的根据本发明任一项所述化合物或组合物。在一个实施例中，受试者是人。[0206]在所述方法的一个实施例中，所述癌症选自肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌和甲状腺癌。在另一个实施例中，癌症为非小细胞肺癌(nsclc)。在又一个实施例中，癌症的特征在于egfr突变。在又一个实施例中，癌症的特征在于her2突变。在一个实施例中，癌症的特征在于外显子19中的小缺失。在另一个实施例中，癌症的特征在于l858r点突变。在又一个实施例中，癌症的特征在于外显子20中的框内插入。[0207]在又一个实施例中，该方法包括施用第二活性剂。在另一个实施例中，第二活性剂选自mek抑制剂、pi3k抑制剂和mtor抑制剂。在一个实施例中，该方法包括向受试者施用第二活性剂，其中所述第二活性剂防止egfr二聚体形成。在另一个实施例中，该方法还包括atp竞争性egfr抑制剂。在另一个实施例中，atp竞争性egfr抑制剂为奥希替尼。[0208]又一方面，本发明提供了在有需要的个体中抑制egfr和/或her2的活性的方法，包括向个体施用本发明所述的任何化合物或组合物。在一个实施例中，该方法还包括向受试者施用第二活性剂，其中所述第二活性剂防止egfr二聚体形成。在另一个实施例中，该方法还包括atp竞争性egfr抑制剂。在另一个实施例中，atp竞争性egfr抑制剂为奥希替尼。[0209]另一方面，本发明提供了选择性抑制受试者中的egfr和/或her2的方法，包括向受试者施用本发明所述的任何化合物或组合物。在一个实施例中，该方法还包括向受试者施用第二活性剂，其中所述第二活性剂防止egfr二聚体形成。在另一个实施例中，该方法还包括atp竞争性egfr抑制剂。在另一个实施例中，atp竞争性egfr抑制剂为奥希替尼。[0210]另一方面，本发明提供了在有需要的个体中治疗由egfr和/或her2介导的疾病的方法，包括向个体施用本发明所述的任何化合物或组合物。在一个实施例中，该方法还包括向受试者施用第二活性剂，其中所述第二活性剂防止egfr二聚体形成。在另一个实施例中，该方法还包括atp竞争性egfr抑制剂。在另一个实施例中，atp竞争性egfr抑制剂为奥希替尼。[0211]又一方面，本发明提供了在有需要的个体中调节egfr活性的方法，包括向个体施用本发明所述的任何化合物或组合物。在一个实施例中，该方法包括抑制或降低egfr活性。在另一个实施例中，该方法包括调节(例如，抑制或降低)含有一个或多个突变的egfr的活性。在又一个实施例中，突变egfr含有一个或多个选自t790m、l718q、l844v、l858r和del的突变。在又一个实施例中，突变egfr包含组合突变，其中组合选自del/l718q、del/l844v、del/t790m、del/t790m/l718q、del/t790m/l844v、l858r/l718q、l858r/l844v、l858r/t790m和l858r/t790m/l718q。在一个实施例中，突变egfr包含组合突变，其中组合选自del/l718q、del/l844v、del/t790m、del/t790m/l844v、l858r/l844v和l858r/t790m。在一个实施例中，突变egfr包含组合突变，其中组合选自l858r/t790m、del/t790m、del/t790m/l718q和l858r/t790m/l718q。在另一个实施例中，突变egfr的特征在于外显子20中的框内插入。在一个实施例中，该方法还包括向受试者施用第二活性剂，其中所述第二活性剂防止egfr二聚体形成。在另一个实施例中，该方法还包括atp竞争性egfr抑制剂。在另一个实施例中，atp竞争性egfr抑制剂为奥希替尼。[0212]在一个实施例中，该方法包括调节(例如，抑制或降低)含有一个或多个突变的egfr的活性，但不影响野生型egfr的活性。在一个实施例中，该方法还包括向受试者施用第二活性剂，其中所述第二活性剂防止egfr二聚体形成。在另一个实施例中，该方法还包括atp竞争性egfr抑制剂。在另一个实施例中，atp竞争性egfr抑制剂为奥希替尼。[0213]调节如本发明所述的含有一个或多个突变的egfr，但不包括野生型egfr，提供了一种治疗、预防或改善疾病的新方法，所述疾病包括但不限于癌症和转移，炎症、关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤相关疾病、肺部疾病、心血管疾病、缺血、神经退行性疾病、肝病、胃肠道疾病、病毒和细菌感染、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、脊髓损伤和周围神经病变。[0214]在一个实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对含有本发明所述的一种或多种突变的egfr表现出更大的抑制。在某些实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对含有本发明所述的一种或多种突变的egfr表现出至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的抑制。在多个实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对含有本发明所述的一种或多种突变的egfr表现出高达1000倍的抑制。在多个实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对具有选自l858r/t790m、del/t790m、del/t790m/l718q和l858r/t790m/l718q的组合突变的egfr表现出高达10000倍的抑制。[0215]在多个实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对含有本发明所述的一种或多种突变的egfr表现出约2倍至约10倍的抑制。在多个实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对含有本发明所述的一种或多种突变的egfr表现出约10倍至约100倍的抑制。在多个实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对含有本发明所述的一种或多种突变的egfr表现出约100倍至约1000倍的抑制。在多个实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对含有本发明所述的一种或多种突变的egfr表现出约1000倍至约10000倍的抑制。[0216]在某些实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对具有选自l858r/t790m、del/t790m、del/t790m/l718q和l858r/t790m/l718q的组合突变的egfr表现出至少2倍的抑制。在某些实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对具有选自l858r/t790m、del/t790m、del/t790m/l718q和l858r/t790m/l718q的组合突变的egfr表现出至少3倍的抑制。在某些实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对具有选自l858r/t790m、del/t790m、del/t790m/l718q和l858r/t790m/l718q的组合突变的egfr表现出至少5倍的抑制。在某些实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对具有选自l858r/t790m、del/t790m、del/t790m/l718q和l858r/t790m/l718q的组合突变的egfr表现出至少10倍的抑制。在某些实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对具有选自l858r/t790m、del/t790m、del/t790m/l718q和l858r/t790m/l718q的组合突变的egfr表现出至少25倍的抑制。在某些实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对具有选自l858r/t790m、del/t790m、del/t790m/l718q和l858r/t790m/l718q的组合突变的egfr表现出至少50倍的抑制。在某些实施例中，相对于野生型egfr，本发明所述的化合物对具有选自l858r/t790m、del/t790m、del/t790m/l718q和l858r/t790m/l718q的组合突变的egfr表现出至少100倍的抑制。[0217]在一些实施例中，egfr活性的抑制通过ic50测量。[0218]在一些实施例中，egfr活性的抑制通过ec50测量。[0219]在一些实施例中，本发明的化合物共价修饰在egfr中的半胱氨酸797。[0220]在一些实施例中，本发明提供包含不可逆激酶抑制剂的化合物，其中相对于野生型egfr，该化合物是更有效的耐药egfr突变体抑制剂。例如，相对于野生型egfr，该化合物在抑制耐药egfr突变体的激酶活性方面的效力可以是至少约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍。在一些实施例中，耐药egfr突变体对一种或多种已知egfr抑制剂具有耐药性，包括但不限于吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、wz4002、hki-272、cl-387785(eki-785)和奥希替尼。[0221]在一个实施例中，本发明提供的化合物为不可逆激酶抑制剂，其中该化合物抑制具有致敏突变(例如，del和l858r)和耐药突变(例如，t790m、l718q和l844v)的耐药性egfr突变体的激酶活性，相对于具有致敏突变但不具有耐药性突变的egfr突变体，其效力差异小于10倍(例如，通过ic50测量)。在一些实施例中，效力差异小于约9倍、8倍、7倍、6倍、5倍、4倍、3倍或2倍。[0222]在另一个实施例中，本发明提供的化合物为不可逆激酶抑制剂，其中该化合物在抑制含有本发明所述的一种或多种突变的egfr的活性方面相对于一种或多种已知的egfr抑制剂更有效，包括但不限于吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、wz4002、hki-272、cl-387,785和奥希替尼，例如t790m、l718q、l844v、l858r和del。例如，该化合物在抑制含有本发明所述的一种或多种突变的egfr的活性方面的效力可以是吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、wz4002、hki-272、cl-387,785和奥希替尼的至少约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍(例如，通过ic50测量)。[0223]在又一个实施例中，本发明提供的化合物为不可逆激酶抑制剂，其中该化合物在抑制野生型egfr的活性方面的效力低于一种或多种已知的egfr抑制剂，包括但不限于吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、wz4002、hki-272、cl-387,785和奥希替尼。例如，该化合物在抑制野生型egfr的活性方面的效力可以比吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、wz4002、hki-272、cl-387,785和奥希替尼低至少约2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍(例如，通过ic50测量)。[0224]抑制剂的效力可以通过ic50值来确定。如在基本相似的条件下测定的，具有较低ic50值的化合物相对于具有较高ic50值的化合物是更有效的抑制剂。在一些实施例中，基本相似的条件包括测定表达野生型egfr、突变egfr或其任何片段的3t3细胞中的egfr依赖性磷酸化水平。[0225]egfr致敏突变包括但不限于l858r、g719s、g719c、g719a、l861q、外显子19中的缺失和/或外显子20中的插入。耐药性egfr突变体可以具有但不限于包含t790m、t854a、l718q或d761y的耐药性突变。[0226]野生型egfr和含有本发明所述的一种或多种突变的egfr之间的选择性也可以使用细胞增殖测定法来测量，其中细胞增殖完全依赖于激酶活性。例如，用合适形式的野生型egfr(包含wt egfr激酶结构域)转染的鼠ba/f3细胞，或用l858r/t790m、del/t790m/l718q、l858r/t790m/l718q或外显子19缺失/t790m转染的ba/f3细胞。在一系列抑制剂浓度(10μm、3μm、1.1μm、330nm、110nm、33nm、11nm、3nm、1nm)下进行增殖测定并计算ec50。[0227]测量对egfr活性影响的另一种方法是测定egfr磷酸化。野生型或突变型(l858r/t790m、del/t790m、del/t790m/l718q或l858r/t790m/l718q)egfr可以转染到nih-3t3细胞(通常不表达内源性egfr)中，并且可以测定抑制剂(使用上述浓度)抑制egfr磷酸化的能力。细胞暴露于浓度渐增的抑制剂6小时，并用egf刺激10分钟。使用磷酸特异性(y1068)egfr抗体通过蛋白质印迹分析对egfr磷酸化的影响。[0228]另一方面，本发明提供的化合物共价修饰在egfr中的半胱氨酸797，其中相对于野生型egfr，该化合物对含有一个或多个如本发明所述的突变(例如，l858r/t790m、del/t790m、del/t790m/l718q或l858r/t790m/l718q)的egfr的抑制效力可以是大于2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或约100倍。[0229]另一方面，本技术提供抑制激酶的方法，包括使激酶与本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体接触。在一些实施例中，激酶包含突变的半胱氨酸残基。在进一步的实施例中，突变的半胱氨酸残基位于egfr中相当于cys 797的位置中或附近，包括jak3、blk、bmx、btk、her2(erbb2)、her4(erbb4)、itk、tec和txk中的此类位置。在一些实施例中，激酶为egfr。在一些实施例中，激酶为her-激酶。在其他实施例中，该方法还包括防止激酶二聚体形成的第二试剂。在一些实施例中，防止激酶二聚体形成的第二试剂为抗体。在进一步的实施例中，第二试剂防止egfr二聚体形成。在进一步的实施例中，防止egfr二聚体形成的第二试剂为西妥昔单抗(cetuximab)、曲司珠单抗(trastuzumab)或帕木单抗(panitumumab)。在进一步的实施例中，防止egfr二聚体形成的第二试剂是西妥昔单抗。[0230]另一方面，本发明提供了抑制激酶的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体。[0231]在一些实施例中，激酶为egfr。在一些实施例中，激酶为her-激酶。在其他实施例中，该方法还包括施用防止激酶二聚体形成的第二试剂。在一些实施方案中，防止激酶二聚体形成的第二试剂为抗体。在进一步的实施例中，第二试剂防止egfr二聚体形成。在进一步的实施例中，防止egfr二聚体形成的第二试剂为西妥昔单抗、曲司珠单抗或帕木单抗。在进一步的实施例中，防止egfr二聚体形成的第二试剂是西妥昔单抗。[0232]又一方面，本发明提供了抑制egfr的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体。[0233]在一些实施例中，该方法还包括施用防止egfr二聚体形成的第二试剂。在一些实施方案中，防止egfr二聚体形成的第二试剂为抗体。在进一步的实施例中，防止egfr二聚体形成的第二试剂为西妥昔单抗、曲司珠单抗或帕木单抗。在进一步的实施例中，防止egfr二聚体形成的第二试剂是西妥昔单抗。[0234]在另一个方面，本发明提供了治疗或预防疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体。在一些实施例中，该疾病由激酶介导。在进一步的实施例中，激酶包含突变的半胱氨酸残基。在进一步的实施例中，突变的半胱氨酸残基位于egfr中相当于cys 797的位置中或附近，包括jak3、blk、bmx、btk、her2(erbb2)、her4(erbb4)、itk、tec和txk中的此类位置。在一些实施例中，该方法还包括防止激酶二聚体形成的第二试剂。在一些实施例中，防止激酶二聚体形成的第二试剂为抗体。在进一步的实施例中，第二试剂防止egfr二聚体形成。在进一步的实施例中，防止egfr二聚体形成的第二试剂为西妥昔单抗、曲司珠单抗或帕木单抗。在进一步的实施例中，防止egfr二聚体形成的第二试剂是西妥昔单抗。[0235]在一些实施例中，疾病由egfr介导(例如，egfr在疾病的初始或发展中起作用)。在进一步的实施例中，egfr为her-激酶。在进一步的实施例中，her-激酶为her1、her2或her4。在一些实施例中，如本发明所述，egfr包含一种或多种突变。[0236]在某些实施例中，该疾病是癌症或增殖性疾病。[0237]在进一步的实施例中，该疾病是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体瘤。[0238]在其他实施例中，该疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎和其他关节炎疾病、系统性红斑狼疮(sle)、皮肤相关疾病、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、神经炎症、过敏、疼痛、神经性疼痛、发热、肺部疾病、肺部炎症、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、矽肺、慢性肺炎和慢性阻塞性肺病(copd)、心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、血栓形成、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤、以及与高血压和/或心力衰竭相关的并发症，例如血管器官损伤、再狭窄、心肌病、中风，包括缺血性和出血性中风、再灌注损伤、肾再灌注损伤、缺血(包括中风和脑缺血)以及由心脏/冠状动脉搭桥术引起的缺血、神经退行性疾病、肝病和肾炎、胃肠道疾病、炎症性肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、溃疡性疾病、胃溃疡、病毒和细菌感染、败血症、感染性休克、革兰氏阴性败血症、疟疾、脑膜炎、hiv感染、机会性感染、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(aids)、aids、arc(aids相关复合体)的恶病质，肺炎、疱疹病毒、感染引起的肌痛、流感、自身免疫性疾病、移植物抗宿主反应和同种异体移植物排斥、骨吸收疾病的治疗、骨质疏松症、多发性硬化症、癌症、白血病、淋巴瘤、结肠直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞衍生瘤形成(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、口腔癌、食道癌、小肠癌癌症、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌和/或基底细胞癌，前列腺癌，肾细胞癌和其他影响全身上皮细胞的已知癌症、慢性粒细胞白血病(cml)、急性粒细胞白血病(aml)和急性早幼粒细胞白血病(apl)、血管生成包括肿瘤形成、转移、中枢神经系统疾病、具有炎症或凋亡成分的中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤和周围神经病，或b细胞淋巴瘤。[0239]在进一步的实施例中，所述疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎和其他关节炎病症、系统性红斑狼疮(sle)、皮肤相关疾病、牛皮癣、湿疹、皮炎、疼痛、肺部疾病、肺部炎症、成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哮喘、慢性肺炎和慢性阻塞性肺病(copd)、心血管疾病、动脉硬化、心肌梗塞(包括心肌梗塞后适应症)、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤、炎症性肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合征、白血病或淋巴瘤。[0240]另一方面，本发明提供了治疗激酶介导的病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体。在其他实施例中，该化合物为her1、her2或her4的抑制剂。在其他实施例中，向受试者施用另外的治疗剂。在其他实施例中，化合物和另外的治疗剂同时或依次施用。[0241]另一方面，本发明提供了治疗激酶介导的病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，以及防止egfr二聚体形成的第二试剂。在其他实施例中，该化合物为her1、her2或her4的抑制剂。在其他实施例中，向受试者施用另外的治疗剂。在其他实施例中，化合物、防止egfr二聚体形成的第二试剂和另外的治疗剂同时或依次施用。在一些实施方案中，防止egfr二聚体形成的第二试剂为抗体。在进一步的实施例中，防止egfr二聚体形成的第二试剂为西妥昔单抗、曲司珠单抗或帕木单抗。在进一步的实施例中，防止egfr二聚体形成的第二试剂是西妥昔单抗。在进一步的实施例中，防止egfr二聚体形成的第二试剂是奥希替尼。[0242]在其他的实施例中，该疾病是癌症。在进一步的实施例中，癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或实体瘤。[0243]给药/剂量/配方[0244]另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物以及药学上可接受的载体。[0245]本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以获得对特定患者、组合物和给药方式有效实现所需治疗反应的活性成分的量，而不会对患者产生毒性。[0246]具体而言，选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、给药时间、化合物的代谢速率、治疗的持续时间、与该化合物组合使用的其他药物、化合物或材料、接受治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和既往病史，以及医学领域众所周知的类似因素。[0247]具有本领域普通技术的医生，例如医师或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以开始施用药物组合物以将所公开的化合物以低于所需的水平给药以达到所需的治疗效果，并逐渐增加剂量直至达到所需的效果。[0248]在特定的实施例中，将化合物配制成剂量单位形式有利于给药和剂量的均匀性。如本发明所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗患者的单位剂量的物理离散单位，每单位含有预定量的公开化合物，经计算可产生与所需药物载体相关的所需治疗效果。本发明的剂量单位形式受以下因素支配并且直接取决于(a)所公开化合物的独特特性和要实现的特定治疗效果，以及(b)在复合/配制这种公开的化合物以治疗患者的疼痛、抑郁症或药物成瘾的领域中固有的限制。[0249]在一个实施例中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体来配制本发明的化合物。在一个实施例中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的公开化合物和药学上可接受的载体。[0250]本发明的任意组合物的给药途径包括口服、鼻腔、直肠、阴道内、肠胃外、口腔、舌下或局部。可将用于本发明的化合物配制成通过任何合适的途径给药，例如口服或非肠道给药，例如透皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如，经和阴道周围)、(内)鼻和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部给药。在一个实施例中，优选的给药途径是口服。[0251]合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、凝胶帽、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液、糖浆剂、颗粒剂、珠粒、透皮贴剂、凝胶、粉末、丸剂、浆液、锭剂、乳膏、糊剂、膏药、洗剂、圆片、栓剂、用于鼻腔或口服给药的液体喷雾剂、用于吸入的干粉剂或雾化制剂，用于膀胱内给药的组合物和制剂等。应当理解的是，可用于本发明的制剂和组合物不限于本发明所述的特定制剂和组合物。[0252]对于口服应用，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和凝胶帽。旨在用于口服的组合物可以根据本领域已知的任何方法制备，并且此类组合物可以包含一种或多种选自适合于制造片剂的惰性、无毒药用赋形剂的试剂。此类赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉；粘合剂，例如淀粉；和润滑剂，例如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的，或者通过已知的技术进行包衣，以优雅或延迟活性成分的释放。口服制剂也能够以硬明胶胶囊的形式提供，其中活性成分与惰性稀释剂混合。[0253]对于肠胃外给药，所公开的化合物可以配制用于注射或输注，例如静脉内、肌肉内或皮下注射或输注，或以推注剂量或连续输注给药。可以使用在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液，任选地包含其他配方剂，例如悬浮剂、稳定剂或分散剂。[0254]本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文描述的特定程序、实施例、权利要求和示例的许多等效物。这些等价物被认为在本发明的范围内并且由所附权利要求覆盖。例如，应该理解的是，反应条件的改变，包括但不限于反应时间、反应大小/体积和实验试剂，例如溶剂、催化剂、压力、大气条件(例如氮气氛)和还原剂/氧化剂，以及本领域公认的替代物并且仅使用常规实验，都在本技术的范围内。[0255]应当理解的是，在本发明中提供值和范围的任何地方，这些值和范围所涵盖的所有值和范围均意在涵盖于本发明的范围内。此外，本技术应考虑落入这些范围内的所有值，以及值范围的上限或下限。[0256]以下实施例进一步说明本发明的内容。然而，它们绝不是对所阐述的本发明的教导或公开的限制。[0257]实施例[0258]本发明通过以下实施例进一步说明，不应解释为进一步限制。除非另有说明，否则本发明的实施将采用本领域技术范围内的有机合成、细胞生物学、细胞培养和分子生物学的常规技术。[0259]缩写[0260]acnꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ乙腈[0261]acohꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ醋酸[0262]bnohꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ苯甲醇[0263]buohꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ丁醇[0264]dastꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二乙氨基三氟化硫[0265]dbaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二亚苄叉丙酮[0266]dcmꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二氯甲烷[0267]diea/dipeaꢀꢀ二异丙基乙胺[0268]dmfꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二甲基甲酰胺[0269]dmsoꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二甲基亚砜[0270]dppaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二苯基磷酰叠氮化物[0271]dppfꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1,1'-二茂铁基-双(二苯基膦)[0272]et2oꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二乙醚[0273]etoac/eaꢀꢀꢀꢀ乙酸乙酯[0274]faꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ甲酸[0275]iprohꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ异丙醇[0276]meohꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ甲醇[0277]pccꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ氯铬酸吡啶[0278]peꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ石油醚[0279]prohꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ丙醇[0280]ptsohꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ对甲苯磺酸[0281]teaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ三乙胺[0282]tfaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ三氟乙酸[0283]thfꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ四氢呋喃[0284]xantphosꢀꢀꢀꢀ4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽[0285]实施例1-合成步骤[0286]方案1[0287][0288]n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴-2-氯嘧啶-4-胺[0289]向5-溴-2,4-二氯嘧啶(500mg,2.19mmol)的thf(5ml)溶液中加入二环[1.1.1]戊烷-1-胺hcl(629mg,2.63mmol)，然后加入diea(1.14ml，6.57mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后用h2o淬灭并用etoac萃取。合并的有机层用h2o、盐水洗涤，经mgso4干燥并浓缩，得到所需产物，为透明油状物，无需对其进一步纯化即可使用。(esi)m/z:276.41(m+h)+[0290]n4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴-n2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-嘧啶-2,4-二胺[0291]向n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴-2-氯嘧啶-4-胺(300mg,1.09mmol)的sec-buoh(8ml)溶液中加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(488mg,2.62mmol)和tfa(1ml)。将混合物在100℃下搅拌4小时，冷却至室温，然后倒入乙醚(100ml)中。过滤所得沉淀并用乙醚(300ml)冲洗以除去过量的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺。将所得固体在n2下干燥，得到浅褐色固体，无需对其进一步纯化即可使用(260mg)。(esi)m/z:425.78(m+h)+[0292]n4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴-n2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-嘧啶-2,4-二胺[0293]向n4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴-n2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-嘧啶-2,4-二胺(260mg,0.613mmol)的1,4-二烷(8ml)溶液中加入n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺(500mg,4.9mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时，然后用h2o淬灭并用etoac萃取。合并的有机层用h2o、盐水洗涤，经mgso4干燥并浓缩，得到所需产物，为橙棕色油状物，无需对其进一步纯化即可使用(310mg)。(esi)m/z:508.24(m+h)+[0294]4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-腈[0295]向n4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴-n2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-嘧啶-2,4-二胺(310mg,0.592mmol)的dmf溶液(6ml)中加入zn(cn)2(153mg,1.303mmol)。使用超声对混合物彻底脱气。添加pd2dba3(65mg,0.071mmol)和dppf(79mg,0.142mmol)，将小瓶用n2冲洗并密封。将混合物在120℃下搅拌2小时。混合物通过硅藻土过滤并用etoac洗涤。所得溶液用h2o、盐水洗涤，经mgso4干燥并浓缩，得到所需产物，为棕色油状物，无需对其进一步纯化即可使用(300mg)。(esi)m/z:453.65(m+h)+[0296]2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-5-腈[0297]向4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-腈(300mg,0.664mmol)的acoh溶液(8ml)中加入铁粉(371mg,6.63mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时，冷却至室温并在真空下除去溶剂。将所得残余物悬浮在etoac中并用饱和nahco3水溶液洗涤以及通过硅藻土过滤。所得溶液用h2o、盐水洗涤，经mgso4干燥并浓缩，得到所需产物，为棕色油状物，无需对其进一步纯化即可使用(300mg)。(esi)m/z:423.58(m+h)+[0298]化合物013：n-(5-((4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺[0299]向2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-5-腈(300mg,0.71mmol)的thf和饱和nahco3的1:1混合物(8ml)中加入丙烯酰氯(69μl)。将混合物搅拌20分钟，然后用h2o淬灭并用etoac萃取。合并的有机层用h2o、盐水洗涤，经mgso4干燥并浓缩，得到所需产物，为棕色油状物，将其通过反相hplc纯化，使用梯度为1至70％acn/h2o和0.035％tfa，得到所需产物，为白色固体。(esi)m/z:477.31(m+h)+[0300]之后的化合物按照方案1中的方案制备。[0301][0302]化合物001：n-(5-((4-(二环[2.2.2]辛烷-1-基氨基)-5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(esi)m/z:419.83(m+h)+[0303][0304]化合物002：n-(5-((5-氰基-4-((3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(esi)m/z:495.38(m+h)+[0305][0306]化合物003：n-(5-((4-(二环[2.1.1]己烷-1-基氨基)-5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(esi)m/z:492.19(m+h)+[0307][0308]化合物004：n-(5-((4-(二环[2.2.1]庚烷-2-基氨基)-5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(esi)m/z:505.49(m+h)+[0309][0310]化合物005：n-(5-((5-氰基-4-(三环[3.2.1.02,4]辛烷-6-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(esi)m/z:517.29(m+h)+[0311][0312]化合物006：n-(5-((5-氰基-4-(三环[3.2.1.02,4]辛烷-6-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(esi)m/z:517.37(m+h)+[0313][0314]化合物007：n-(5-((4-(2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(esi)m/z:491.62(m+h)+[0315][0316]化合物008：n-(5-((4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(esi)m/z:470.81(m+h)+[0317][0318]化合物009：n-(5-((4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(esi)m/z:488.31(m+h)+[0319][0320]化合物010：n-(5-((4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(esi)m/z:520.19(m+h)+[0321][0322]化合物012：n-(5-((4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(esi)m/z:466.72(m+h)+[0323][0324]化合物018：n-(5-((4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(esi)m/z:482.27(m+h)+[0325][0326]化合物019：n-(5-((4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-5-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(esi)m/z:491.87(m+h)+[0327]方案2[0328][0329]n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺[0330]将在ch3cn(80ml)中的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(5g,26.8mmol)，n1,n1,n2-三甲基-乙烷-1,2-二胺(5g,53.7mmol)和k2co3(9.246g,67.0mmol)混合物在80℃下搅拌6小时。将混合物真空浓缩，将残余物用水(200ml)稀释并用etoac(100ml×2)萃取，合并的有机物用无水na2so4干燥，浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶，meoh/dcm＝1/20)纯化，得到所需产物(7.0g，收率97％)，为棕色油状物。lcms(m/z)：269.2[m+h]+。[0331]2-氯-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-腈[0332]将在etoh(40.0ml)中的2,4-二氯嘧啶-5-腈(1.5g,8.6mmol)，间甲苯胺(1.927g,8.6mmol)和na2co3(1.367g,12.9mmol)混合物在室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，将残余物用水(100ml)稀释并用etoac(50ml×2)萃取，合并的有机物用无水na2so4干燥，浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶，ea/pe＝1/5)纯化，得到所需产物(700mg，收率33％)，为白色固体。lcms(m/z):245.1[m+h]+。[0333]2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-腈[0334]将在n-buoh(20.0ml)中的2-氯-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-腈(550mg,2.25mmol)，n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(725mg,2.70mmol)和tfa(1026mg,9.0mmol)混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，残余物用盐水(100ml)稀释并用etoac(50ml×2)萃取，合并的有机物用无水na2so4干燥，浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶，meoh/dcm＝1/20)纯化，得到所需产物(400mg，收率37％)，为棕色油状物。lcms(m/z):477.3[m+h]+。[0335]2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-腈[0336]将在meoh(20.0ml)中的2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-腈(300mg,0.63mmol)和pd/c(10％,150mg)混合物在室温下在h2(1atm)气氛中搅拌2小时。混合物通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，得到粗产物(250mg，粗产物)，为油状物。lcms(m/z):447.3[m+h]+。[0337]化合物014：n-(5-((5-氰基-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺[0338]将thf(5.0ml)中的2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-腈(200mg,0.44mmol)，丙烯酰氯(40mg，0.44mmol)和饱和nahco3溶液(2.0ml)混合物在室温下搅拌1小时。混合物用盐水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并的有机相用盐水(100ml×2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，将残余物通过制备型hplc(c18柱，ch3cn/h2o，含0.05％nh4hco3)纯化，得到014，为白色固体(126mg，收率38％)。lcms(m/z):501.3[m+h]+；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.05(s,1h),9.15(s,1h),9.03(br,1h),8.42(s,1h),8.26(s,1h),7.39-7.34(m,2h),6.98(s,2h),6.78(br,1h),6.38(dd,j＝16.8hz,10hz,1h),6.19(d,j＝16.4hz,1h),5.73(dd,j＝10hz,2.0hz,1h),3.72(s,3h),2.85-2.83(m,2h),2.70(s,3h),2.32-2.29(m,2h),2.20-2.17(m,9h)。[0339]方案3[0340][0341]3-甲酰基二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸苄酯[0342]在-78℃下，向(cocl)2(761mg,6.0mmol)的无水dcm(5ml)溶液中逐滴滴加dmso(938mg,12.0mmol)的无水dcm(5ml)溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加入3-(羟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸苄酯(988mg,4.0mmol)的无水dcm(10ml)溶液。将所得混合物在-78℃搅拌2小时，然后用tea(607mg)淬灭。将混合物在-78℃搅拌30分钟并在室温搅拌1小时，用dcm(100ml)稀释，用饱和nh4cl溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水mgso4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(1.2g)，为无色油状物。lcms:(m/z)246.1[m+h]+[0343]3-(二氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸苄酯[0344]在-60℃下，向3-甲酰基二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸苄酯(620mg,2.53mmol)的无水dcm(10ml)溶液中加入dast(816mg,5.06mmol)的无水dcm(5ml)。将混合物在-60℃搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。混合物用h2o(20ml)淬灭并用dcm(50ml×3)萃取，合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，用无水na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱(硅胶，etoac/pe＝1/10)纯化，得到产物(310mg，收率45％)，为橙色固体。lcms:(m/z)290.1[m+h]+[0345]3-(二氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-胺[0346]向3-(二氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸苄酯(520mg,1.95mmol)的dcm(50ml)溶液的混合物中加入pd-c(10％,260mg)。将混合物在室温下在h2(1atm)气氛下搅拌16小时，混合物通过硅藻土过滤，滤饼用dcm(20ml×2)洗涤，将合并的滤液和洗涤液浓缩，留下粗产物(230mg，收率88.7％)，为灰色固体。lcms:(m/z)134.1[m+h]+[0347]2-氯-4-(3-(二氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-5-腈[0348]在0℃下，向在thf(6ml)中的3-(二氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-胺(230mg,1.73mmol)和diea(446mg,3.46mmol)混合物中加入2,4-二氯嘧啶-5-腈(301mg,1.73mmol)的thf(4ml)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时并真空浓缩，将残余物通过快速色谱(硅胶，etoac/pe＝1/10)纯化，得到产物(123mg,收率26％)，为白色固体。lcms:(m/z)271.1[m+h]+[0349]4-(3-(二氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)-(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基氨基)嘧啶-5-腈[0350]向在i-proh(10ml)中的2-氯-4-(3-(二氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-5-腈(123mg,0.454mmol)和n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(158mg,1.3mmol)混合物中加入tfa(207mg,1.816mmol)。将混合物在90℃下搅拌10小时，冷却至室温后，将混合物用etoac(100ml)稀释，用饱和nahco3溶液(100ml×2)和盐水(100ml)洗涤，用无水na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱(硅胶dcm/meoh＝100/5)纯化，得到产物(46mg,收率20％)，为棕色固体。lcms:(m/z)503.3[m+h]+[0351]2-(5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(3-(二氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-5-腈[0352]向4-(3-(二氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)-(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基氨基)嘧啶-5-腈(46mg,0.091mmol)的meoh(10ml)溶液混合物中加入pd-c(10％,23mg)。将混合物在室温下在h2(1atm)气氛下搅拌2小时，通过硅藻土过滤，滤饼用meoh(20ml×2)洗涤，将合并的滤液和洗涤液浓缩，留下粗产物(35mg,收率82％)，为灰色固体。lcms:(m/z)473.3[m+h]+[0353]化合物015：n-(5-(5-氰基-4-(3-(二氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺[0354]在0℃下，向2-(5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(3-(二氟甲基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-5-腈(35mg,0.074mmol)的thf溶液混合物中加入nahco3水溶液(0.1m,1.5ml)，然后逐滴滴加丙烯酰氯的无水thf溶液(0.1m,1.1ml,0.11mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并真空浓缩，将残余物通过制备型hplc(c18柱，ch3cn/h2o，含0.05％nh4hco3)纯化，得到产物(6.3mg,收率8.8％)，为白色固体。lcms:(m/z)527.3[m+h]+；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.06(s,1h),8.92(s,1h),8.27(s,1h),8.20(s,2h),6.96(s,1h),6.39-6.33(m,1h),6.21-6.17(m,1h),6.11-5.82(m,1h),5.74-5.70(m,1h),3.74(s,3h),2.83(t,j＝5.6hz,2h),2.68(s,3h),2.30(t,j＝5.6hz,2h),2.18(s,6h),2.01-1.74(m,6h)。[0355]方案4((3,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-腈[0366]将在2-buoh(10.0ml)中的2-氯-4-((3,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-腈(290mg,1.0mmol)，n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(405mg,1.5mmol)和tfa(500mg,4.0mmol)的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过柱色谱法(硅胶，meoh/dcm＝1/20)纯化，得到所需产物(250mg，收率47％)，为棕色固体。lcms(m/z)：523.3[m+h]+。[0367]2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((3,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-腈[0368]将在meoh(30.0ml)中的2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-((3,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-腈(250mg,0.47mmol)和pd/c(10％,150mg)的混合物在室温下在h2(1atm)气氛下搅拌2小时。混合物通过硅藻土过滤，滤液浓缩，得到粗产物(200mg)，为棕色油状物。lcms(m/z)：493.4[m+h]+。[0369]化合物016：n-(5-((5-氰基-4-((3,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)-嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺[0370]将在thf(6.0ml)中的2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((3,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-腈(200mg,0.40mmol)，丙烯酰氯(45mg,0.40mmol)和饱和nahco3(4.0ml)溶液的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩以除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用盐水(30ml×2)洗涤，经无水na2so4干燥，浓缩并通过制备型hplc(c18柱，ch3cn/h2o，含0.05％nh4hco3)纯化，得到016(100.3mg，收率45％)，为白色固体。lcms(m/z):547.4[m+h]+；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.16(s,1h),8.68(s,1h),8.30-8.26(m,2h),7.24(d,j＝8.0hz,1h),7.01(s,1h),6.37-6.32(m,1h),6.24-6.19(m,1h),5.73(dd,j1＝10.0hz,j2＝2.0hz,1h),3.85-3.81(m,4h),2.85(br,2h),2.70(s,3h),2.29(br,2h),2.18(s,6h),1.74-1.53(m,4h),1.25-1.18(m,1h),0.95-0.87(m,5h),0.80-0.68(m,3h),0.58(s,3h)。[0371]方案5[0372][0373]n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氯嘧啶-4-胺[0374]将在thf(20.0ml)中的2,4-二氯嘧啶(414mg,2.8mmol)，二环[1.1.1]戊烷-1-胺(400mg,3.3mmol)和dipea(1080mg,8.4mmol)的混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，残余物用水(100ml)稀释并用etoac(50ml×2)萃取，合并的有机物用无水na2so4干燥，浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶，ea/pe＝1/5)纯化，得到所需产物(350mg，收率64％)，为白色固体。lcms(m/z)：196.1[m+h]+。[0375]n4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-n2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺[0376]将在2-buoh(15.0ml)中的n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氯嘧啶-4-胺(300mg,1.53mmol)，n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(615mg,2.30mmol)和tfa(1.4g,12.2mmol)的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，残余物用盐水(100ml)稀释并用etoac(50ml将混合物真空浓缩，将残余物用盐水(100ml)稀释并用etoac(50ml x 2)萃取，合并的有机物用无水na2so4干燥，浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶，meoh/dcm＝1/20)纯化，得到所需产物(300mg，收率34％)，为棕色固体。lcms(m/z)：428.3[m+h]+。[0377]n4-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-2-基)-n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基苯-1,2,4-三胺[0378]将在meoh(15.0ml)中的n4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-n2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺(250mg,0.58mmol)和pd/c(10％,150mg)的混合物在室温下在h2(1atm)气氛下搅拌2小时。通过硅藻土过滤混合物，将滤液浓缩，留下粗产物(250mg，粗产物)，为棕色固体。lcms(m/z)：398.3[m+h]+。[0379]化合物017：n-(5-((4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺[0380]将在thf(6.0ml)中的n4-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-2-基)-n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基苯-1,2,4-三胺(200mg,0.50mmol)，丙烯酰氯(45mg,0.50mmol)和饱和nahco3的溶液(4.0ml)的混合物在室温搅拌1小时。混合物用盐水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并的有机相用盐水(50ml×2)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过制备型hplc(c18柱，ch3cn/h2o，含0.05％nh4hco3)纯化，得到017(176mg，收率61％)，为白色固体。lcms(m/z):452.2[m+h]+；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.19(s,1h),8.62(s,1h),7.78(d,j＝5.6hz,1h),7.63(s,1h),7.38(s,1h),6.93(s,1h),6.33(dd,j＝16.8hz,10hz,1h),6.19(dd,j＝17.2hz,2.0hz,1h),5.89(br,1h),5.70(dd,j1＝10.0hz,j2＝2.0hz,1h),3.81(s,3h),2.84(t,j＝5.6hz,2h),2.67(s,3h),2.29(s,1h),2.23-2.20(m,2h),2.17(s,6h),1.97(s,6h)。[0381]方案6[0382][0383]2-氯-4-(环丁基氨基)嘧啶-5-腈[0384]在0℃下，向环丁胺盐酸盐(317mg,3.0mmol)和diea(775mg,6.0mmol)的thf(10ml)溶液混合物中加入2,4-二氯嘧啶-5-腈(522mg,3.0mmol)的thf(10ml)溶液。将混合物在室温搅拌16小时并真空浓缩，残余物通过快速柱色谱(硅胶，pe/etoac＝10/1)纯化，得到所需产物(180mg，收率29％)，为白色固体。lcms:(m/z)209.1[m+h]+[0385]4-(环丁基氨基)-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基氨基)嘧啶-5-腈[0386]向在i-proh(10ml)中的2-氯-4-(环丁基氨基)嘧啶-5-腈(180mg,1.06mmol)和n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(301mg,1.122mmol)的混合溶液中加入tfa(394mg,3.452mmol)。将混合物在90℃搅拌10小时。冷却至室温后，将混合物用etoac(100ml)稀释，用饱和nahco3溶液(50ml×2)和盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，dcm/meoh＝100/5)纯化，得到所需产物(132mg，收率34％)，为棕色固体。lcms:(m/z)441.1[m+h]+[0387]2-(5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(环丁基氨基)嘧啶-5-腈[0388]向在meoh(20ml)中的4-(环丁基氨基)-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基氨基)嘧啶-5-腈(132mg,0.3mmol)的溶液中加入pd-c(10％,66mg)。将混合物在室温和h2(1atm)气氛下搅拌2小时并通过硅藻土过滤，将滤饼用meoh(20ml×2)洗涤，将合并的滤液和洗涤液浓缩，留下粗产物(100mg，收率81％)，为灰色固体。lcms:(m/z)411.3[m+h]+[0389]化合物020：n-(5-(5-氰基-4-(环丁基氨基)嘧啶-2-基氨基)-2-((2-二甲基-氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺[0390]在0℃下，向在干燥thf(5ml)中的2-(5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(环丁基氨基)嘧啶-5-腈(100mg,0.244mmol)，dipea(95mg,0.732mmol)的混合物中加入丙烯酰氯(33mg,0.365mmol)的干燥thf(5ml)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时并真空浓缩，将残余物通过制备型hplc(c18柱，ch3cn/h2o，含0.05％nh4hco3)纯化，得到020(10mg，收率8.8％)，为白色固体。lcms:(m/z)465.1[m+h]+；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.11(s,1h),8.87(br,1h),8.30-8.23(m,2h),7.84-7.83(m,1h),6.97(s,1h),6.39(dd,j＝17hz,10.0hz,1h),6.24(d,j＝17hz,1h),5.75(d,j＝10.5hz,1h),4.74-4.70(m,1h),3.82(s,3h),2.85(t,j＝5.0hz,2h),2.69(s,3h),2.27(t,j＝5.0hz,2h),2.18(s,6h),2.16-2.01(m,4h),1.60-1.51(m,2h)。[0391]方案7[0392][0393]4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯嘧啶-5-甲腈[0394]在0℃下，向在thf(10ml)中氮杂环丁烷(171mg,3.0mmol)和diea(775mg,6.0mmol)的混合物中加入2,4-二氯嘧啶-5-腈(522mg,3.0mmol)的thf(10ml)溶液。将混合物在室温搅拌16小时并真空浓缩，将残余物通过快速柱色谱(硅胶，etoac/pe＝5％-10％)纯化，得到所需产物(226mg，收率39％)，为白色固体。lcms:(m/z)195.1[m+h]+[0395]4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基氨基)嘧啶-5-腈[0396]向在i-proh(10ml)中的4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氯嘧啶-5-甲腈(207mg,1.06mmol)和n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(370mg,1.378mmol)的混合物中加入tfa(483mg,4.24mmol)。将混合物在90℃下搅拌10小时。冷却至室温后，将混合物用etoac(100ml)稀释，用饱和nahco3溶液(50ml×2)和盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，dcm/meoh＝100/5)纯化，得到所需产物(186mg，收率38％)，为棕色固体。lcms:(m/z)427.3[m+h]+[0397]2-(5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-腈[0398]向在meoh(20ml)中的4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基氨基)嘧啶-5-腈(186mg,0.44mmol)的溶液中加入pd-c(10％,93mg)。将混合物在室温下在h2(1atm)气氛下搅拌2小时，通过硅藻土过滤，滤饼用meoh(20ml×2)洗涤，将合并的滤液和洗涤液浓缩，留下粗产物(140mg，收率80％)，为灰色固体。lcms:(m/z)397.3[m+h]+[0399]化合物021：n-(5-(4-(氮杂环丁烷-1-基))-5-氰基嘧啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺[0400]在0℃下，向在无水thf(5ml)中的2-(5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-腈(140mg,0.353mmol)和dipea(137mg,1.059mmol)的混合物中加入丙烯酰氯(48mg,0.53mmol)的无水thf(5ml)溶液。将混合物在室温搅拌2小时并真空浓缩，残余物通过制备型hplc(c18柱，ch3cn/h2o，含0.05％nh4hco3)纯化，得到021(40mg，收率25％)，为白色固体。lcms:(m/z)451.3[m+h]+；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.03(s,1h),8.78(br,1h),8.32-8.25(m,2h),6.96(s,1h),6.35(dd,j＝17hz,10.0hz,1h),6.20(d,j＝17hz,1h),5.72(d,j＝10.5hz,1h),4.30(br,4h),3.81(s,3h),2.84(t,j＝5.5hz,2h),2.68(s,3h),2.33(q,j＝7.5hz,2h),2.27(t,j＝6.0hz,2h),2.18(s,6h)。[0401]方案8[0402][0403]4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氯嘧啶-5-腈[0404]在0℃下，将在thf(20.0ml)中的2,4-二氯嘧啶-5-腈(600mg,3.4mmol)，二环[1.1.1]-戊烷-1-胺(410mg,3.4mmol)和dipea(1315mg,10.2mmol)的混合物搅拌16小时。将混合物真空浓缩，残余物用盐水(50ml)稀释并用etoac(50ml×2)萃取，合并的有机物用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(650mg，收率86％)，为白色固体。lcms(m/z)：221.1[m+h]+。[0405]4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-腈[0406]在100℃下，将在2-buoh(30.0ml)中的4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氯嘧啶-5-腈(650mg,2.9mmol)，n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(870mg,3.2mmol)和tfa(1778mg,15.6mmol)的混合物搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用饱和nahco3溶液(50ml)稀释并用etoac(50ml×2)萃取，合并的有机物用无水na2so4干燥，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，meoh/dcm＝1/20)纯化，得到所需产物(1000mg，收率76％)，为棕色固体。lcms(m/z)：453.3[m+h]+。[0407]2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-5-腈[0408]将在meoh(50.0ml)中的4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-腈(700mg,1.5mmol)和pd/c(10％,350mg)的混合物在常温下在h2(1atm)气氛下搅拌2小时。混合物通过硅藻土过滤，滤饼用meoh(20ml×2)洗涤，合并的滤液和洗涤液浓缩，留下粗产物(500mg，粗产物)，为棕色油状物。lcms(m/z)：423.3[m+h]+。[0409]化合物028：n-(5-((4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺[0410]将在thf(6.0ml)中的2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-5-腈(150mg,0.35mmol)，丙酰氯(32mg,0.35mmol)和饱和nahco3溶液(2.0ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并的有机相用盐水(50ml×2)洗涤，用无水na2so4干燥，浓缩并通过制备型hplc(c18柱，ch3cn/h2o，含0.05％nh4hco3)纯化，得到028(14.8mg，收率8.9％)，为白色固体。lcms(m/z):479.3[m+h]+；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)9.93(br,1h),8.78(br,1h),8.24(s,1h),8.11(br,1h),8.06(s,1h),6.95(s,1h),3.73(s,3h),2.85(t,j＝5.2hz,2h),2.67(s,3h),2.29-2.18(m,11h),1.81(br,6h),1.08(t,j＝7.6hz,3h)。[0411]方案9[0412][0413]甲基4-(((苄氧基)羰基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯[0414]向4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸的甲苯(15.0ml)溶液中加入dppa(11.9g,43.3mmol)和tea(4.8g,47.6mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在110℃下加热1小时，加入bnoh(14.0g,130mmol)并将反应混合物在110℃加热16小时，将混合物真空浓缩，将残余物用饱和nahco3溶液(100ml)稀释并用etoac(100ml×2)萃取，合并的有机物用无水na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱(硅胶，ea/pe＝1/10)纯化，得到产物(5.0g)，为白色固体。lcms(m/z)：318.2[m+h]+。[0415]4-(((苄氧基)羰基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸[0416]将在meoh(20.0ml)和h2o(5.0ml)中的甲基4-(((苄氧基)羰基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯(4.8g,15.1mmol)和naoh(3.0g,75.7mmol)的混合物在65℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，残余物用水(50.0ml)稀释，混合物用etoac(50ml)洗涤，水层用浓hcl调节至ph 4，用etoac(100ml×3)萃取，合并的有机物用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到产物(4.5g，收率93％)，为白色固体。lcms(m/z)：304.2[m+h]+。[0417](4-(羟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸苄酯[0418]在0℃下，将bh3-thf(10.0ml)逐滴加入4-(((苄氧基)羰基)氨基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(3000mg,10mmol)的thf(15.0ml)溶液混合物中，将混合物在室温下搅拌2小时，用meoh(10ml)淬灭并浓缩，得到粗产物(4.0g，粗产物)，为无色油状物。lcms(m/z)：290.2[m+h]+。[0419](4-甲酰基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸苄酯[0420]在0℃下，将pcc(2257mg,10.5mmol)分批加入(4-(羟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸苄酯(2000mg,7.0mmol)的dcm(20.0ml)混合物中，混合物在室温下搅拌2小时并过滤，将滤液溶解在etoac(100ml)中，用饱和nahco3溶液(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(2.2g)，为油状。lcms(m/z)：288.3[m+h]+。[0421](4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸苄酯[0422]在0℃下，将dast(0.65ml,5.2mmol)加入到(4-甲酰基二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸苄酯(1500mg,5.2mmol)的无水dcm(20.0ml)混合物中，混合物为在室温搅拌2小时，用水(10ml)小心淬灭，用饱和nahco3溶液(100ml)稀释并用dcm(50ml×2)萃取，合并的有机物用无水na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱(硅胶，ea/pe＝1/10)纯化，得到所需产物(1.0g，收率62.5％)，为白色固体。lcms(m/z):310.2[m+h]+。[0423]4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-胺[0424]将在dcm(80.0ml)中的(4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸苄酯(900mg,3.0mmol)和pd/c(10％,500mg)的混合物在室温和在h2(1atm)气氛下搅拌16小时。混合物通过硅藻土过滤，滤液浓缩，留下粗产物(600mg)，为白色固体。lcms(m/z)：176.2[m+h]+。[0425]2-氯-4-((4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)嘧啶-5-腈[0426]在0℃下，将在thf(15.0ml)中的2,4-二氯嘧啶-5-腈(600mg，3.4mmol)，4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-胺(600mg，3.4mmol)和dipea(877mg)的混合物搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型hplc(c18柱，ch3cn/h2o，含0.05％fa)纯化，得到所需产物(170mg)，为白色固体。lcms(m/z)：313.2[m+h]+。[0427]4-((4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)-乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-腈[0428]在100℃下，将在2-buoh(12.0ml)中的2-氯-4-((4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)嘧啶-5-腈(150mg,0.48mmol)，n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(154mg,0.57mmol)。将混合物真空浓缩，残余物用饱和nahco3溶液(50ml)稀释并用etoac(50ml)萃取，有机层用无水na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱(硅胶，meoh/dcm＝1/20)纯化，得到所需产物(100mg)，为棕色固体。lcms(m/z)：545.3[m+h]+。[0429]2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)嘧啶-5-腈[0430]将在meoh(30.0ml)中的4-((4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)-乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-腈(100mg,0.18mmol)和pd/c(10％,50mg)的混合物在室温下在h2(1atm)气氛下搅拌2小时。混合物通过硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗产物(70mg)，为棕色油状物。lcms(m/z)：515.3[m+h]+。[0431]化合物032：n-(5-((5-氰基-4-((4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺[0432]将在thf(6.0ml)中的2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-((4-(二氟甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)嘧啶-5-腈(70mg,0.13mmol)，丙烯酰氯(12.2mg,0.13mmol)和饱和nahco3溶液(2.0ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩以除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用盐水(30ml×2)洗涤，用无水na2so4干燥，浓缩并通过制备型hplc(c18柱，ch3cn/h2o，含0.05％nh4hco3)纯化，得到032(26.1mg，收率33.7％)，为白色固体。lcms(m/z):569.3[m+h]+；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.06(s,1h),8.89(s,1h),8.44(br,1h),8.23(s,2h),6.98(s,1h),6.40-6.33(m,1h),6.22-6.15(m,2h),5.74-5.39(m,2h),3.73(s,3h),2.84(t,j＝5.2hz,2h),2.70(s,3h),2.32(t,j＝5.2hz,2h),2.19(s,6h),1.78(br,6h),1.34-1.28(br,6h)。[0433]方案10[0434][0435]n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺[0436]在0℃下，将在thf(20.0ml)中的2,4-二氯-1,3,5-三嗪(300mg,2.0mmol)，二环[1.1.1]戊烷-1-胺(166mg,2.0mmol)和dipea(516mg,4.0mmol)的混合物搅拌16小时。将混合物真空浓缩，残余物用盐水(50ml)稀释并用etoac(50ml×2)萃取，合并的有机物用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(350mg，粗产物)，为油状。lcms(m/z):197.1[m+h]+。[0437]n2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-n4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺[0438]将在2-buoh(20.0ml)中的n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺(350mg,1.7mmol)，n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(574mg,2.1mmol)和tfa(775mg,6.8mmol)的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用饱和nahco3溶液(50ml)稀释并用etoac(50ml×2)萃取，合并的有机物用无水na2so4干燥，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，meoh/dcm＝1/20)纯化，得到所需产物(200mg，收率27％)，为棕色固体。lcms(m/z):429.3[m+h]+。[0439]n4-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基苯-1,2,4-三胺[0440]将在meoh(30.0ml)中的n2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-n4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(200mg,0.346mmol)和pd/c(10％,100mg)的混合物在室温下在h2(1atm)气氛下搅拌2小时。混合物通过硅藻土过滤，滤饼用meoh(20ml×2)洗涤，合并的滤液和洗涤液浓缩，留下粗产物(200mg，粗产物)，为棕色油状。lcms(m/z):399.3[m+h]+。[0441]化合物033：n-(5-((4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺[0442]将在thf(6.0ml)中的n4-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基苯-1,2,4-三胺(200mg,0.50mmol)，丙酰氯(45mg,0.50mmol)和饱和nahco3溶液(2.0ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并的有机相用盐水(50ml×2)洗涤，用无水na2so4干燥，浓缩并通过制备型hplc(c18柱，ch3cn/h2o，含0.05％nh4hco3)纯化，得到033(117.2mg，收率51％)，为白色固体。lcms(m/z):453.3[m+h]+；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.22-10.01(brs,1h),8.42-8.31(m,2h),8.15-7.90(m,2h),6.96(s,1h),6.37-6.31(m,1h),6.21-6.17(m,1h),5.71(d,j＝10.4hz,1h),3.77(s,3h),2.86(br,2h),2.69(s,3h),2.45-2.15(m,9h),2.23-1.83(m,6h)。[0443]方案11[0444][0445]n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6-氯嘧啶-4-胺[0446]在室温下，向在thf(10ml)中的二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(179mg,1.5mmol)和diea(582mg,4.5mmol)的混合物中加入4,6-二氯嘧啶(223mg,2.0mmol)的thf(5ml)溶液。将混合物在45℃下搅拌60小时，冷却至室温并真空浓缩，将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，etoac/pe＝5％-10％)纯化，得到所需产物(219mg，收率75％)，为白色固体。lcms:(m/z)196.1[m+h]+[0447]n4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-n6-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-4,6-二胺[0448]将在干燥1,4-二烷(20ml)中的n4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-n6-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)-(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-4,6-二胺(219mg,1.12mmol)，n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(360mg,1.34mmol)，xantphos(65mg,0.112mmol)，pd(oac)2(12.6mg,0.056mmol)和cs2co3(547mg,1.68mmol)的混合物在90℃下在n2的气氛下搅拌6小时。将混合物冷却至室温，用dcm(50ml)稀释并过滤。将滤液浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，dcm/ch3oh＝30/1)纯化，得到所需产物(240mg，收率50％)，为红色固体。lcms:(m/z)452.2[m+h]+[0449]n4-(6-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-4-基)-n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基苯-1,2,4-三胺[0450]向在meoh(20ml)中的4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-6-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)-(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基氨基)烟腈(240mg,0.561mmol)的混合物中加入pd-c(10％,120mg)。将混合物在室温下在h2(1atm)气氛下搅拌2小时，并通过硅藻土过滤，滤饼用meoh(20ml×2)洗涤，合并的滤液和洗涤液浓缩以留下粗产物(200mg，收率90％)，为棕色固体。lcms:(m/z)398.3[m+h]+[0451]化合物034：n-(5-(6-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺[0452]向在thf/h2o(5ml/2ml)中的n4-(6-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-4-基)-n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基苯-1,2,4-三胺(200mg,0.503mmol)的混合物中加入nahco3(85mg,1.006mmol)，然后在0℃下，逐滴滴加丙烯酰氯(0.1m,7.5ml,0.75mmol)的thf溶液，将混合物在室温下搅拌2小时，用etoac(100ml)稀释，用盐水(50ml×2)洗涤，用无水na2so4干燥，浓缩并通过制备型hplc(c18柱，ch3cn/h2o，含0.05％nh4hco3)纯化，得到034(66mg，收率13.4％)，为白色固体。lcms:(m/z)452.3[m+h]+；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.07(s,1h),8.48(s,1h),8.04(s,1h),7.98(s,1h),7.35(s,1h),6.97(s,1h),6.39-6.33(m,1h),6.23-6.18(m,1h),5.80(s,1h),5.27(dd,j＝10hz,1.5hz,1h),3.79(s,3h),2.85(t,j＝5.5hz,2h),2.69(s,3h),2.39(s,1h),2.27(t,j＝6.0hz,2h),2.18(s,6h),2.00(s,6h)。[0453]方案12[0454][0455]4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-6-氯烟腈[0456]在室温下，向在thf(10ml)中的二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(239mg,2.0mmol)和dipea(582mg,4.5mmol)的混合物中加入4,6-二氯烟腈(346mg,2.0mmol)的thf(5ml)溶液。将混合物在50℃下搅拌16小时并真空浓缩，将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，etoac/pe＝5％-10％)纯化，得到所需产物(219mg，收率50％)，为白色固体。lcms:(m/z)220.1[m+h]+[0457]4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-6-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基氨基)烟腈[0458]在90℃下，将在干燥的1,4-二烷(15ml)中的4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-6-氯烟腈(219mg,1.0mmol)，n-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(322mg,1.2mmol)，xantphos(58mg,0.19mmol)，pd(oac)2(11.2mg,0.05mmol)和cs2co3(489mg,1.5mmol)的混合物在n2气氛下搅拌6小时。将混合物冷却至室温，用dcm(50ml)稀释并过滤。将滤液浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶，dcm/ch3oh＝30/1)纯化，得到所需产物(197mg，收率44％)，为红色固体。lcms:(m/z)452.2[m+h]+[0459]6-(5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)烟腈[0460]向在meoh(20ml)中的4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-6-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基氨基)烟腈(197mg,0.436mmol)的混合物中加入pd-c(10％,99mg)。将混合物在室温下在h2(1atm)气氛下搅拌2小时并通过硅藻土过滤，滤饼用meoh(20ml×2)洗涤，合并的滤液和洗涤液浓缩，留下粗产物(132mg，收率72％)，为棕色固体。lcms:(m/z)422.3[m+h]+[0461]化合物035：n-(5-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-5-氰基吡啶-2-基氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺[0462]向在thf/h2o(5ml/2ml)中的6-(5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)烟腈(132mg,0.313mmol)的混合物中加入nahco3(53mg,0.626mmol)，之后在0℃下逐滴滴加丙烯酰氯的thf溶液(0.1m，4.7ml，0.47mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，用etoac(100ml)稀释，用盐水(50ml×2)洗涤，用无水na2so4干燥，浓缩并通过制备型hplc(c18柱，ch3cn/h2o，含0.05％nh4hco3)纯化，得到035(20mg，收率13.4％)，为白色固体。lcms:(m/z)476.3[m+h]+；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.09(s,1h),8.45(s,1h),8.44(s,1h),8.05(s,1h),7.09(s,1h),6.99(s,1h),6.36-6.33(m,1h),6.23-6.17(m,2h),5.72(d,j＝11hz,1h),3.79(s,3h),2.86(t,j＝5.0hz,2h),2.69(s,3h),2.41(s,1h),2.27(t,j＝5.0hz,2h),2.18(s,6h),2.03(s,6h)。[0463]方案13[0464][0465]化合物036：(e)-n-(5-((4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-5-氰基嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺[0466]在0℃下，向在无水ch3cn(4.0ml)中的(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(103mg,0.8mmol)和dmf(0.2ml)的混合物中加入(cocl)2(101mg,0.8mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时，之后在0℃下逐滴滴加2-(5-氨基-4-((2-(二甲基-氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-5-腈的nmp(6.0ml)溶液。将所得混合物在室温搅拌16小时。将混合物用水(100ml)稀释，用na2co3调节ph至8，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并的有机相用盐水(50ml×2)洗涤，用无水na2so4干燥，浓缩并通过制备型hplc(c18柱，ch3cn/h2o，含0.05％nh4hco3)纯化，得到036(22.3mg，收率10.5％)，为白色固体。lcms(m/z):534.3[m+h]+；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.16(s,1h),8.79(s,1h),8.24-8.18(m,3h),7.01(s,1h),6.70-6.64(m,1h),6.15(d,j＝15.2hz,1h),3.74(s,3h),3.05(d,j＝5.6hz,2h),2.84(t,j＝5.2hz,2h),2.69(s,3h),2.26-2.19(m,2h),2.19-2.16(m,12h),2.09(m,1h),2.00(m,1h),1.65(s,5h)。[0467]方案14[0468][0469]4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸异丙酯(3)[0470]将2,4-二氯嘧啶-5-羧酸异丙酯1(162mg,0.69mmol)和二环[1.1.1]-戊烷-1-胺盐酸盐2(90mg,0.76mmol)溶解在二烷(10ml)中。加入n,n-二异丙基乙胺(dipea,360μl,2.1mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(0-50％etoac/己烷)纯化，得到化合物3(165mg，收率85％)，为淡黄色油状物。lc-ms m/z:(pos)282.11([m+h]+)[0471]4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)-氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸异丙酯(5)[0472]将4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸异丙酯3(150mg,0.53mmol)和n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺4(171mg,0.64mmol)溶解在二甲基亚砜(dmso,600μl)中。加入三氟乙酸(tfa，600μl)，将反应混合物在90℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物通过滴加饱和na2co3溶液小心淬灭，直至起泡停止。粗混合物用etoac萃取并用水和盐水洗涤。收集有机层并用na2so3干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(0-80％etoac/ch2cl2)纯化，得到化合物5(102mg，收率37％)。lc-ms m/z:(pos)514.25([m+h]+)。[0473]2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-氨基)-4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-5-羧酸异丙酯(6)[0474]将4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)-氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-羧酸异丙酯5(66.3mg,0.13mmol)溶解在thf(3ml)和meoh(1ml)中。加入铁粉(22mg,0.39mmol)，然后加入饱和nh4cl溶液(1.5ml)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时。冷却至室温后，反应混合物用ch2cl2萃取并用水洗涤。收集有机层并用na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物6(63mg，收率99％)，其不经纯化直接使用。lc-ms m/z:(pos)484.28([m+h]+)。[0475]异丙基2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-氨基)-4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-5-羧酸盐[0476]将异丙基2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-氨基)-4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)嘧啶-5-羧酸盐6(63mg,0.13mmol)溶解在thf(3ml)和饱和nahco3溶液(1ml)中，并冷却至0℃。逐滴滴加丙烯酰氯(16μl，0.19mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升至室温。反应混合物用etoac萃取，用水和盐水洗涤。收集有机层并用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过hplc纯化，得到化合物037(8.7mg)，为白色固体。lc-ms m/z:(pos)538.25([m+h]+)。[0477]方案15[0478][0479]n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(4)[0480]向在二烷(10ml)中的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺8(1.02g,5.5mmol)和n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺9(1.44ml,11mmol)的混合物中加入dipea(2.9ml,16.6mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(0-20％meoh/ch2cl2)纯化，得到化合物4(1.2g，收率81％)，为深红色油状物。lc-ms m/z:(pos)269.14([m+h]+).[0481]方案16[0482][0483]2,4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(11)[0484]在0℃下，向2,4-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶10(505mg,2.68mmol)的dmf(10ml)溶液中加入加入氢化钠(nah,71mg,2.95mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(semcl,570μl,3.21mmol)并在室温下搅拌3小时。反应混合物用etoac萃取，用h2o 2x和盐水洗涤。收集有机层并用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过二氧化硅快速色谱法纯化，得到化合物11(785mg，收率92％)，为淡黄色油状物。lc-ms m/z:(pos)317.97([m+h]+)[0485]n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(12)[0486]向在二烷(10ml)中的2,4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶11(252mg,0.79mmol)和二环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐2(104mg，0.87mmol)的混合物中加入dipea(207μl,1.2mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。通过二氧化硅快速色谱法纯化，得到化合物12(250mg，收率86％)。lc-ms m/z:(pos)365.15([m+h]+)[0487]n4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-n2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(13)[0488]向n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺12(125mg,0.342mmol)的二烷(8ml)溶液中加入苯胺4(115mg,0.428mmol)和碳酸钾(k2co3,95mg,0.69mmol)。将反应混合物脱气5分钟，然后加入pd2(dba)3(15.6mg,0.017mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(xphos,29.3mg,0.062mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。冷却至室温后，粗混合物经硅藻土塞过滤，并真空浓缩。通过二氧化硅快速色谱法纯化，得到化合物13(139mg,收率68％)，为棕色油状物。lc-ms m/z:(pos)597.29([m+h]+)。[0489]n4-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基苯-1,2,4-三胺(14)[0490]向n4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-n2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺13(139mg,0.234mmol)的4:1thf/meoh(4ml)溶液中加入加入铁粉(40mg，0.702mmol)，然后加入nh4cl饱和溶液(2ml)。将反应混合物在70℃下搅拌5小时。冷却至室温后，反应混合物用ch2cl2萃取并用水洗涤。收集有机层并用na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物14(126.8mg，收率95％)，其不经纯化直接使用。lc-ms m/z:(pos)567.33([m+h]+)。[0491]n-(5-((4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺[0492]将n4-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基苯-1,2,4-三胺14(87.4mg,0.154mmol)溶解在thf(3ml)和饱和nahco3(1ml)溶液中，然后冷却到0℃。逐滴滴加丙烯酰氯(19μl，0.23mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升至室温。反应混合物用etoac萃取，用水和盐水洗涤。收集有机层并用na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制丙烯酰胺中间体15。lc-ms m/z：(pos)621.36([m+h]+)。[0493]将粗制丙烯酰胺中间体15溶解在1:3tfa/ch2cl2(4ml)中并在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。将粗物质溶解在thf(4ml)中并加入饱和nahco3溶液(4ml)并搅拌6小时。反应混合物用etoac萃取，用水和盐水洗涤。收集有机层并用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过hplc纯化，得到化合物038(12.1mg)，为白色固体。lc-ms m/z:(pos)491.24([m+h]+)。[0494]方案17[0495][0496]4,6-二氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(18)[0497]在0℃下，向4,6-二氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶17(442.5mg,2.34mmol)的dmf(10ml)溶液中加入氢化钠(nah,73mg,3.04mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(semcl,540μl,3.05mmol)并在室温搅拌3小时。反应混合物用etoac萃取，用h2o 2x和盐水洗涤。收集有机层并用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过二氧化硅快速色谱法纯化，得到化合物18(239.6mg，收率32％)，为黄色固体。lc-ms m/z:(pos)318.97([m+h]+)。[0498]n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(19)[0499]向在二烷(8ml)中的4,6-二氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶18(147.7mg,0.463mmol)和二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐2(61mg,0.509mmol)的混合物中加入dipea(242μl,1.39mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。通过二氧化硅快速色谱法纯化，得到化合物19(97.1mg，收率57％)。lc-ms m/z:(pos)366.03([m+h]+)。[0500]n4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-n6-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(20)[0501]向n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺19(97.1mg，0.304mmol)的二烷(8ml)溶液中加入苯胺4(102mg,0.38mmol)和碳酸钾(k2co3,84mg,0.608mmol)。将反应混合物脱气5分钟，然后加入pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(xphos,14.5mg,0.030mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。冷却至室温后，粗混合物经硅藻土塞过滤，并真空浓缩。通过二氧化硅快速色谱法纯化，得到标题化合物20(141.6mg，收率78％)。lc-ms m/z:(pos)598.30([m+h]+)。[0502]n4-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基苯-1,2,4-三胺(21)[0503]向n4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-n6-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺20(141.6mg,0.237mmol)的4:1thf/meoh(5ml)溶液中加入铁粉(40mg，0.711mmol)，然后加入饱和nh4cl溶液(2ml)。将反应混合物在70℃下搅拌5小时。冷却至室温后，反应混合物用ch2cl2萃取并用水洗涤。收集有机层并用na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物21(110mg，收率82％)，其不经纯化直接使用。lc-ms m/z:(pos)589.33([m+h]+)。[0504]n-(5-((4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺[0505]将n4-(4-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-n1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-n1-甲基苯-1,2,4-三胺21(55mg,0.097mmol)溶解在thf(3ml)和饱和nahco3水溶液(1ml)中并冷却至0℃。滴加丙烯酰氯(12μl，0.145mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至室温。反应混合物用etoac萃取，用水和盐水洗涤。收集有机层并用na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制丙烯酰胺中间体22。lc-ms m/z：(pos)622.36([m+h]+)。[0506]将粗制丙烯酰胺中间体22溶解在1:3tfa/ch2cl2(4ml)中并在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。将粗物质溶解在thf(4ml)中并加入饱和nahco3溶液(4ml)并搅拌6小时。反应混合物用etoac萃取，用水和盐水洗涤。收集有机层并用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过hplc纯化，得到标题化合物039(7.2mg)，为白色固体。lc-ms m/z:(pos)492.25([m+h]+)[0507]实施例2-ba/f3细胞中对激酶的抑制活性[0508]本发明提供的化合物的ic50值是针对ba/f3细胞中的激酶测量的。表2-6总结了本发明公开的化合物与已知化合物相比的数据。[0509]本技术的代表性化合物抑制egfr和her2的活性通过mts测定(适用于ba/f3细胞、dfci58-229细胞和dfci127c细胞)或通过celltiter-发光细胞活力测定(适用于dfci362jc细胞)进行测试。对于ba/f3细胞的测定，在96孔板中每孔接种3000个细胞，并在浓度为3.3至10μm的指定化合物中暴露72小时。对于dfci58-229细胞、dfci127c细胞或dfci362jc细胞的测定，在96孔板中每孔接种5000个细胞，并在浓度为3.3至10μm的指定化合物中暴露72小时。[0510]然后对细胞进行蛋白质印迹分析。将细胞在6孔板中以每孔5×105个细胞铺板，并用指定浓度的化合物处理。经过6小时的处理，用pbs洗涤细胞并用补充有complete mini蛋白酶抑制剂和phosstop磷酸酶抑制剂(roche)的np40缓冲液(calbiochem)裂解细胞。然后通过sds-page凝胶分离裂解物，转移到硝酸纤维素膜上，并用以下抗体探测：磷酸-egfr(tyr1068)(3777)，总egfr(2232)，p-akt(ser473)(4060)，总akt(9272)，p-erk(thr202/tyr204)(4370)，总erk(9102)(cell signaling)和hsp90(sc-7947)(santa cruz biotechnology)。[0511]表2[0512][0513][0514]表3[0515][0516]表4[0517][0518]表5[0519] 化合物022,nm化合物027,nmwt egfr27.02459svd19.44551.1asv12.35376.8h28.53444.5wt her28.254270.1yvma10.98386.6gsp25.98470.2vc9.561316.8wlv61.28461.1exon190.947844.73[0520]表6[0521][0522]本发明公开的主题不受所描述的具体实施例和示例的范围限制。实际上，除了所描述的那些之外，本发明公开的各种修改对于本领域技术人员来说基于前面的描述将变得显而易见。此类修改将会落入所附权利要求的保护范围内。[0523]本文引用的所有参考文献(例如，出版物或专利或专利申请)通过引用的方式整体并入本文，并且出于所有目的，就如同每个单独的参考文献(例如，出版物或专利或专利申请)被具体地和单独地指示为出于所有目的以引用的方式整体并入。其他实施例在权利要求的保护范围内。









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