用于治疗和预防胃肠炎症的普拉梭菌菌株CNCMI-4573与PENTASA的组合

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术用于治疗和预防胃肠炎症的普拉梭菌菌株cncm i-4573与的组合技术领域1.本发明涉及以保藏号cncm i-4573保藏在cncm的普拉梭菌(faecalibacterium prausnitzii)物种的细菌菌株与美沙拉命(mesalamine)或其衍生物的组合(association)，特别是用于治疗和预防个体的炎性胃肠疾病(ibd)，特别是炎性肠病(ibd)。背景技术：2.炎症是一种自然的生物过程，它构成了对损伤或感染的响应的正常部分，并有助于保护机体免受内部或外部攻击。3.然而，炎症机制的功能障碍，特别是持续或过度的炎症，可能导致疼痛性疾病并危及患者的生命。这些疾病包括例如皮肤病、肠病、神经病症、关节炎和自身免疫性疾病。这些炎性疾病中的多种仍然没有治疗方法或没有合适的治疗方法。4.因此，研究和寻找新的抗炎治疗策略构成了医学和生物医学研究的主要课题。5.炎症性肠病是一组以胃肠道的慢性和复发性炎症为特征的病症。这类疾病最常见的形式是克罗恩病。发病机制涉及由遗传易感患者肠道微生物群的存在引起的粘膜免疫系统的不适当和持续激活。6.长期以来，氨基水杨酸(特别是5-asa，也称为美沙拉命或美沙拉嗪(mesalazine))或其衍生物已经成功地用于治疗特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病。7.使用美沙拉命的治疗中的一个问题是它会引起肾毒性问题，因此不能以太高的量施用。事实上，在接受5-asa治疗的ibd患者中，肾功能损害的发生率估计为1/100，间质性肾炎的发生率为1/5008.此外，众所周知，5-asa对轻度至中度疾病有效，但对更严重的疾病效果明显较差。因此，当5-asa被确定为无效时，唯一可用的替代方案是使用免疫抑制疗法。然而，这种疗法相当昂贵，并伴有潜在的严重副作用，如感染和瘤形成。9.因此，当5-asa不足以治疗和/或预防炎性胃肠疾病时，仍然需要免疫抑制疗法的替代方案。尤其需要一种能够改善美沙拉命及其衍生物在治疗和/或预防炎性胃肠疾病中的特性的新方案。更一般而言，一直需要用于治疗和/或预防个体炎性胃肠疾病，特别是炎性肠病的新物质或物质组合。10.本发明提供了这些问题的解决方案。技术实现要素：11.本发明的目的是描述用于治疗和/或预防个体的炎性胃肠疾病，特别是个体的炎性肠病的新的物质组合和包含它的组合物。12.在本发明的上下文中，术语“预防”表示将特定现象(也就是在本发明中所说的胃肠炎症，特别是炎性肠病)发生的风险或可能性降低到较低程度。术语“预防”还必须理解为包括将根据本发明的疾病，特别是炎性肠病的复发风险或可能性降低至较低程度。13.在本发明的上下文中，术语“治疗”，特别是当用于疾病时，表示减缓或停止疾病的发展或进展，从而引起相关临床症状的消退或部分或完全缓解疾病。术语“治疗”还必须理解为包括根据本发明的疾病、特别是炎性肠病的复发次数的减少和/或复发强度的减少，和/或两次复发的时间间隔的增加。14.本发明基于本发明人的发现，即当美沙拉命或其衍生物与普拉梭菌菌株cncm i-4573组合使用时，这导致其抗炎特性的改善。15.具体而言，本发明人发现，当单独使用低无效量的美沙拉命或其衍生物时，将其与普拉梭菌菌株cncm i-4573(单独使用时也是无效量)组合施用于个体，出人意料地能够提供抗炎特性。16.根据本发明人的实验结果，美沙拉命或其衍生物与2012年1月31日以保藏号cncm i-4573保藏于cncm的普拉梭菌的特定菌株(f.prausnitzii)的组合具有意想不到的协同减少个体中胃肠炎症、特别是肠道炎症的能力。17.根据第一个主题，本发明相应地涉及以保藏号cncm i-4573保藏在cncm的普拉梭菌物种的细菌菌株与美沙拉命或其衍生物的组合。18.美沙拉命的衍生物可以例如选自由美沙拉嗪、奥沙拉嗪(olsalazine)、4-asa(4-氨基水杨酸)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)组成的组。19.本发明的另一个目的是药物组合物，其在药学上可接受的介质中包含本发明的组合。20.本发明还涉及用于治疗和/或预防个体炎性胃肠疾病的根据本发明的组合。21.根据本发明的个体优选是哺乳动物(包括非人哺乳动物)，并且特别是人。22.炎性胃肠疾病特别是炎性肠病(ibd)，更特别是结肠炎性肠病。23.所述结肠炎性肠病尤其可选自由克罗恩病、溃疡性结肠炎和结肠袋炎，尤其是克罗恩病和溃疡性结肠炎组成的组。24.根据另一个实施方案，根据本发明使用的组合在药物组合物的药学上可接受的介质中，优选在口服组合物中，更特别优选在药物产品中。25.术语“药学上可接受的介质”是指与必须施用所述组合物的个体的身体相容的介质。例如，它是一种无毒溶剂，如水。特别地，所述介质与口服施用相容。26.本发明的组合物优选用于口服施用。27.用于口服施用的本发明组合物可以选自由食品产品、饮料、药物产品、营养制品、食品添加剂、食品补充剂和乳制品组成的组。附图说明28.图1显示了由以下获得的疾病活动指数(dai)得分：在横轴上从左到右，(i)仅接受水和含甘油的pbs的对照小鼠(没有结肠炎)；(ii)患有dss诱导的结肠炎并用含甘油的pbs治疗的对照小鼠；(iii)患有dss诱导的结肠炎并用普拉梭菌菌株cncm i-4573治疗的小鼠；(iv)患有dss诱导的结肠炎并用普拉梭菌菌株cncm i-4573和的组合治疗的小鼠；和(v)患有dss诱导的结肠炎并用和含甘油的pbs治疗的小鼠。dai评分以0(无炎症)至4(纵坐标)的等级进行评估(n＝10/组，但是对于水+pbs/甘油组n＝5)。29.图2显示了以下的粪便中血液的存在，在横坐标轴上从左到右，(i)仅接受水和含甘油的pbs的对照小鼠(没有结肠炎)；(ii)患有dss诱导的结肠炎并用含甘油的pbs治疗的对照小鼠；(iii)患有dss诱导的结肠炎并用普拉梭菌菌株cncm i-4573治疗的小鼠；(iv)患有dss诱导的结肠炎并且用普拉梭菌菌株cncm i-4573和的组合治疗的小鼠；和(v)患有dss诱导的结肠炎并用和含甘油的pbs治疗的小鼠。粪便中存在的血量越高，所考虑的个体中的炎症和损伤就越高。根据标准0(不存在)或1(存在)(n＝10/组，但是对于水+pbs/甘油组n＝5)对血液出现进行评级。30.图3显示了以下的结肠重量/结肠长度的比值：在横坐标轴上从左到右，(i)仅接受水和含甘油的pbs的对照小鼠(没有结肠炎)；(ii)患有dss诱导的结肠炎并用含甘油的pbs治疗的对照小鼠；(iii)患有dss诱导的结肠炎并用普拉梭菌菌株cncm i-4573治疗的小鼠；(iv)患有dss诱导的结肠炎并且用普拉梭菌菌株cncm i-4573和的组合治疗的小鼠；和(v)患有dss诱导的结肠炎并用和含甘油的pbs治疗的小鼠。结肠尺寸的减小是由严重炎症引起的，并且由于严重炎症引起的水肿/炎症浸润，也观察到结肠重量的增加。具体实施方式31.本发明人已经进行了彻底的研究，以鉴定特定的普拉梭菌菌株与美沙拉命或其衍生物的组合的协同治疗和/或预防个体中的炎性胃肠疾病，特别是个体中的炎性肠病的能力。32.事实上，本发明人已经出乎意料地确定，与单独使用的相同药剂相比，保藏在cncm的保藏号为cncm i-4573的普拉梭菌菌株与美沙拉命或其衍生物组合提供了更好的减轻个体胃肠炎症，特别是肠道炎症的能力。33.普拉梭菌菌株34.普拉梭菌是厚壁菌门(firmicutes)的主要成员，并且是健康人大肠微生物群中最丰富的共生细菌的部分。35.普拉梭菌是一种极其氧敏感(eos)的细菌，因此即使在厌氧条件下也难以培养(duncan et al.2002,int.j.syst.evol.microbiol.52(pt 6):2141-6和lopez-siles et al.appl.environ microbiol.january 2012；78(2):420-8)。特别是，已知普拉梭菌是人类消化道中最丰富的产丁酸酯细菌之一，丁酸酯短链脂肪酸在肠道生理学、全身功能和对人类健康的有益作用中非常重要(macfarlane and macfarlane(2011),j.clin.gastroenterol.45suppl:s120-7)。36.还已知普拉梭菌菌株a2-165在急性和慢性结肠炎的鼠模型中，即在炎性病症中具有抗炎和保护作用(martin et al.,inflamm bowel dis.march 2014；20(3):417-30and sokol et al.,proc natl acad sci usa.october 28,2008；105(43):16731-6)。37.此外，wo2017129515描述了以保藏号cncm i-4573保藏在cncm的普拉梭菌菌株在单独使用时在体外和体内减少个体中胃肠炎症，特别是肠道炎症的能力。38.a2-165和i-4573菌株的抗炎特性不能笼统地归因于普拉梭菌物种，因为对于给定的普拉梭菌菌株，抗炎特性的存在是不可预测的。事实上，在wo2017129515中说明了这种特定的抗炎活性，其中用不具有抗炎活性的cncm i-4575普拉梭菌菌株进行了对比试验。39.根据本发明的细菌菌株的合适日剂量在本发明的组合物中可以是103至1011个细菌，例如以相当于109个细菌的日剂量的形式。本领域技术人员可以使用例如流式细胞仪容易地测量组合物中的细菌数量。40.根据本发明的细菌菌株可以是活的、半活的、灭活的或死亡的形式，或它们的混合物。41.根据一个具体的实施方案，根据本发明的细菌菌株以活的或半活的形式使用，特别是活的形式。42.在另一个实施方案中，根据本发明的细菌菌株以灭活或死亡的形式使用。43.根据本发明的“灭活的”细菌菌株是指暂时不再能够在培养中形成菌落的细菌菌株。根据本发明，“死亡的”细菌菌株是指确定不再能够在培养物中形成菌落的细菌菌株。死亡的或灭活的细菌菌株可能具有完整的或破裂的细胞膜。因此，术语“灭活的”也指细菌菌株提取物和裂解物，如下文详述。死亡的或灭活的细菌菌株可以通过本领域技术人员已知的任何方法生产。44.上述灭活的细菌菌株可以通过细菌菌株制剂的辐射、热灭活、ph灭活、通过空气或氧暴露灭活或冻干来制备。这些方法是本领域技术人员已知的。45.更具体地，通过辐射灭活细菌菌株可以包括使用γ射线、x射线、暴露于uv或热、或减压。46.通过冻干的灭活可以通过本领域已知的任何方法进行。有利的是，通过冻干灭活的细菌菌株可以再培养。47.热灭活可以通过在170℃下长时间培养本发明的细菌菌株来进行，例如至少2小时。热灭活也可以通过高压灭菌来进行，通过将本发明的细菌菌株置于121℃的温度下至少20分钟，并处于2巴的大气压下。我们还包括热灭活过程，如巴氏杀菌、间歇灭菌等。48.或者，热灭活可以通过将细菌菌株长时间置于冷冻温度下来进行。49.ph灭活可以通过在低或高ph下长时间培养本发明的细菌菌株来进行，例如在ph2下培养30分钟。50.由于普拉梭菌是一种对氧极度敏感(eos)的生物，因此可以通过暴露在空气中进行灭活。该过程可以通过在空气环境中培养受试细菌一段时间来完成。51.根据本发明的细菌菌株可以以完整形式使用，即基本上以其天然形式，或者以包含该细菌的部分和/或代谢物的分解悬浮液的提取物或裂解物的形式使用。52.术语“代谢物”表示来源于细菌代谢的任何物质，特别是由根据本发明考虑的细菌分泌的物质，并且还被赋予治疗和/或预防皮肤微地貌(microrelief)损伤的功效。53.为了本发明的目的，术语“部分”更具体地表示所述细菌的片段。54.适用于本发明的提取物或裂解物可以在生长期结束时从细菌菌株中制备。55.适用于本发明的细菌菌株可以以裂解物的形式使用。56.为了本发明的目的，“裂解物”通常表示通过被称为细胞裂解的现象破坏或溶解生物细胞后从而导致所考虑的细菌细胞中天然含有的细胞内生物成分的释放获得的物质。57.为了本发明的目的，术语“裂解物”用于非优选地表示通过所考虑的细菌的裂解而获得的全裂解物，或者仅仅是其一部分。因此，所用的裂解物全部或部分由细胞内生物成分以及细菌细胞壁和细胞膜的成分形成。58.在一个具体实施方案中，用于本发明的裂解物可以是所考虑的细菌菌株通过裂解获得的全裂解物。59.这种细胞裂解可以通过多种已知的技术来完成，例如渗透休克、热休克、通过超声波处理，或者在离心类型的机械应力下。具体而言，本发明的裂解物可通过超声分解包含在悬浮液中的本发明细菌菌株的培养基来获得，以便从中释放细胞质组分、细胞壁片段和源自代谢物的产物。然后将其天然分布的所有组分稳定在弱酸性水溶液中。60.本发明的细菌菌株可以以多种方式，特别是口服或直肠施用至待治疗个体的肠道。来自本发明的组合的细菌优选口服施用。61.根据一个优选的实施方案，本发明的组合的细菌菌株包含在含有生理可接受介质的组合物中。这种组合物优选用于口服施用。62.美沙拉命或其衍生物63.美沙拉命代表活性化合物氨基水杨酸，也称为5-asa或美沙拉嗪。64.美沙拉命衍生物特别是指其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的水合物、药学上可接受的对映异构体、药学上可接受的衍生物和药学上可接受的多晶型物。65.美沙拉命和美沙拉命衍生物已经以不同种类的剂型上市，例如ferring的和shire的或warner-chilcott的asacol和还有salix的aptalis pharma的meda pharms的灌肠剂、tillots pharma france的pharmacia的或norgine的66.在一个具体的实施方案中，将用于根据本发明的组合或组合物中。67.用于本发明的组合或组合物中的美沙拉命或其衍生物的量可以在约100至约8000mg，特别是约100至约5000mg的范围内。在一个具体实施方案中，本发明的组合物包含400mg、600mg或800mg的美沙拉命或其衍生物。68.在一个具体的实施方案中，可以每日施用于患者的美沙拉命或其衍生物的量可以从1000mg到5000mg。69.根据本发明的普拉梭菌菌株可以以与美沙拉命或其衍生物相同的组合物或单独的组合物配制和/或施用给个体。70.当在两种单独的组合物中时，普拉梭菌菌株和美沙拉命或其衍生物可以通过相同或不同的途径同时(或基本上同时)或相继施用。例如，一种可以直肠施用，而另一种可以口服施用。相继施用是指组成本发明的组合的两种活性物质在彼此间隔几分钟内或彼此间隔几小时内施用。71.在本发明的一个实施方案中，普拉梭菌株和美沙拉命或其衍生物在同一组合物中同时口服或直肠施用，优选口服施用。72.在另一个实施方案中，普拉梭菌株和美沙拉命或其衍生物在单独的组合物中同时施用，独立地口服或直肠施用，优选两者都口服施用。73.在进一步的实施方案中，普拉梭菌株和美沙拉命或其衍生物在单独的组合物中相继施用，独立地口服或直肠施用，优选两者都口服施用。74.组合物75.本发明还涉及一种组合物，特别是药物组合物，其在药学上可接受的介质中包含至少一种根据本发明的组合。76.根据本发明的组合物旨在用于消化道，特别是肠道。77.因此，根据本发明的组合物选自口服或直肠组合物。本发明的组合物优选为口服或直肠组合物，更优选为口服组合物。78.根据一个实施方案，本发明的组合物是口服组合物，也就是说，它旨在对受试者口服施用。79.这种组合物可以是以悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、颗粒或粉末的形式。80.根据本发明的用于口服施用的组合物可以选自由如下组成的组：食品产品、饮料、药物产品、营养制品、食品添加剂、食品补充剂或乳制品，并且特别是食品补充剂或药物产品。81.用于口服施用的食品补充剂或药物产品可以例如存在于胶囊、凝胶胶囊、软胶囊、片剂、糖衣片剂、丸剂、糊剂、锭剂、胶姆剂(gums)、口服溶液或乳剂、糖浆或凝胶中。82.根据一个特定的实施方案，根据本发明的组合物是药物产品。83.有利的是，根据本发明的用于口服施用的组合物可以具有耐胃液包衣，以确保所述组合物中包含的本发明的细菌菌株和美沙拉命或其衍生物可以无损地通过胃。因此，活性剂的释放可能首次发生在上肠道中。84.根据本发明的组合物还可以包含甜味剂、稳定剂、抗氧化剂、添加剂、调味剂和/或着色剂(dye)。85.其制剂通过生产糖衣片剂、凝胶胶囊、凝胶、控释水凝胶、乳剂、片剂或胶囊的常规方法来进行。86.在本发明的另一个实施方案中，含有本发明细菌菌株的组合物通过直肠内施用。87.优选地，直肠施用以栓剂、灌肠剂或泡沫剂的形式进行。88.具体而言，本发明的组合物适于以代表作为药物的103个细菌至1012个细菌的普拉梭菌物种cncm i-4573细菌菌株的日剂量施用，特别是代表作为药物的104个细菌至1012个细菌的日剂量，更特别是代表作为药物的106个细菌至1012个细菌的日剂量，优选以相当于1010个细菌的日剂量形式(即通过细胞计数法进行的总细胞计数)。89.具体而言，本发明的组合物适于以代表103个细菌至1012个细菌的普拉梭菌物种cncm i-4573细菌菌株的日剂量施用，特别是代表104个细菌至1012个细菌的日剂量，更特别是代表106个细菌至1012个细菌的日剂量，优选以相当于1010个细菌的日剂量形式(即通过细胞计数法进行的总细胞计数)。90.例如，根据本发明的组合物可以以1g的单一日剂量施用于个体，所述单一日剂量含有的本发明的cncm i-4573菌株的量相当于103至1012个细菌的剂量，特别是104至1012个细菌的剂量，更特别是106至1012个细菌的剂量，优选1010个细菌。91.在另一个实例中，根据本发明的组合物可以以0.2g的单一日剂量施用于需要它的个体，所述单一日剂量含有的本发明的cncm i-4573菌株的量相当于103至1012个细菌的量，特别是104至1012个细菌的剂量，更特别是106至1012个细菌的剂量，优选1010个细菌。92.在另一个实例中，根据本发明的组合物可以基于两个1g的剂量每日两次施用于需要它的个体，每个剂量独立地包含的本发明的cncm i-4573菌株的量相当于5×103个细菌至5×1011个细菌，特别是5×106个细菌至5×1011个细菌，优选5×109个细菌，因此施用于个体的本发明的cncm i-4573菌株的总日剂量如上所示。93.根据本发明的组合物还可以包含抗氧化剂、鱼油、dha、epa、维生素、矿物质、植物营养素、蛋白质、脂质、益生菌及其组合中的至少一种。94.下面将通过下面的实施例更详细地描述本发明，这些实施例仅作为说明给出。95.除非另有说明，所有提及的百分比都是重量百分比。96.实施例97.以保藏号cncm i-4573保藏在cncm的普拉梭菌菌株和被单独地和组合地测试了它们在体内调节免疫反应和对肠道炎症有直接影响的能力。98.将鼠dss诱导的结肠炎模型用于这些不同元素的抗炎作用的体内研究。99.更具体地说，将c57bl/6小鼠(在试验开始时8-9周龄)保持在室温下，在12小时的光/暗循环下，并且可以自由获得食物和水，除了在诱导结肠炎的前一天它们禁食12小时。通过用葡聚糖硫酸钠(dss)处理来诱导结肠炎。具体而言，从第7天到第12天，将dss溶解在饮用水(2.5％wt/vol)中，动物可以自由饮用该溶液5天。在dss处理组中测量耗水量，并与饮水的对照小鼠组进行比较:在饮水和饮用dss的小鼠之间，没有观察到液体消耗量的差异。小鼠每天通过管饲法口服200μl以下药物:[0100]-第1组:1.109菌落形成单位(cfu)的普拉梭菌菌株cncmi-4573；和[0101]-第2组:1.109菌落形成单位(cfu)的普拉梭菌菌株cncmi-4573+其随意混合在食物中(2.88g的颗粒(1粒重0.5mg，并含0.26mg的5-asa；小鼠5-asa剂量为150mg/天/kg体重)。[0102]第三组(第3组)由dss小鼠组成，向其随意提供混合在食物中的剂量与第2组相同的[0103]还研究了两个对照组:[0104]-一组非结肠炎小鼠，通过管饲法口服向其施用仅pbs甘油；和[0105]-一组dss小鼠，通过管饲法向其施用仅pbs甘油。[0106]在以预防模式第一次施用dss前7天(第0天)，通过管饲法口服施用治疗剂或载体。含有的食物也作为从第0天开始的唯一食物来源给予组2和组3的小鼠。第3组中的小鼠给予pbs/甘油，以限制由管饲应激引入的偏差。每组的处理期持续到试验结束，即第19天。[0107]在第7天，将dss加入到饮用水中，持续5天(从第7天到第12天)。在第19天，即dss期结束后7天进行尸检。[0108]从第2天的前两天开始每天记录体重和存活率，直到第19天安乐死。[0109]在实验的安乐死时监测不同的参数，以评估产品对结肠炎症的作用。疾病活动指数(dai)是一个简单的评分系统，用于确定小鼠结肠炎的严重程度。它是根据体重变化、粪便稠度和粪便中是否有血的评估计算的。简而言之，由对方案不知情的研究者根据标准评分系统对dai进行评估。每天记录体重(bw)、粪便稠度(分数为0-3，0＝正常，1＝软，2＝腹泻，3＝水样腹泻)和可见的血液(小鼠直肠)。[0110]在安乐死中，潜血(ob)的存在是用血球计数法记录的。bw损失评分为：0，无体重损失；1，体重从基线下降《10％；2,》10％。对于粪便的稠度，成形良好的颗粒的得分为0，不粘附于肛门的糊状和半成形粪便的得分为1，粘附于肛门的液体粪便的得分为2。对于ob，0分为无血，1分为阳性ob或大量出血。将这些分数加在一起。[0111]通过颈椎脱臼处死小鼠，打开腹腔。结肠和小肠被去除。测量结肠长度并称重，以计算结肠重量/长度的比值。[0112]获得的结果如图1至3所示。[0113]结果以条形图的形式呈现。[0114]所有的比较都使用两个独立样本的置换检验进行分析，这是适用于少量样本的最有效的统计检验。使用statxact软件(cytel inc，cambridge，ma，usa)计算统计数据。比较是针对dss组对照进行的。[0115]当考虑图1时，可以看出，在使用单独的根据本发明的普拉梭菌菌株或使用单独的处理或处理的dss小鼠中获得的结果之间的dai没有观察到统计学差异。相反，当将本发明的组合施用于dss小鼠时，与未处理的dss小鼠之一相比，观察到的dai结果在统计学上降低。[0116]这同样适用于图3所示的结肠的重量/长度结果。[0117]关于图2所示的结果和与粪便中血液的存在有关的结果，可以看出，在未处理的dss小鼠中获得的结果与单独使用处理的dss小鼠获得的结果之间没有观察到统计学差异。虽然单独使用根据本发明的普拉梭菌菌株在减少dss小鼠的潜血方面显示出轻微的效果(将未治疗的dss小鼠的潜血从约0.9减少到约0.6)，但是将本发明的组合施用给dss小鼠获得的结果显著更高(将未治疗的dss小鼠的潜血从约0.9减少到约0.2)。[0118]因此，本发明人出乎意料地证明了普拉梭菌cncm i-4573菌株与的组合对于炎性胃肠疾病的治疗的协同作用。









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