N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-D]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲的结晶形式

有机化合物处理,合成应用技术射线粉末衍射图案包含至少五个选自7.2°、9.7°、10.7°、13.1°、15.7°、19.0°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于x-射线粉末衍射图案在9.7°、10.7°、19.0°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ处包含峰。在某些这样的实施方案中，x-射线粉末衍射图案包含一个或多个选自7.2°、13.1°和15.7°±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的xrpd图案与图1中示出的图案基本上相同。9.在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于在约174℃至约176℃之间开始降解。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于在约175℃下开始降解。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于热重量分析法(tg)热谱图与图2中示出的图案基本上相同。10.在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于在约179℃至约181℃之间开始熔化。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于在约180℃下开始熔化。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于差示扫描量热法(dsc)热谱图在约191℃至约194℃之间包含放热峰。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于dsc热谱图在约192℃下包含放热峰。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于dsc热谱图与图3中示出的图案基本上相同。11.在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于具有以下中的至少两者：12.a)xrpd图案包含至少三个选自9.7°、10.7°、19.0°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ的峰；13.b)如通过tg所测量，在约175℃下开始降解；和14.c)如通过dsc所测量，在约192℃下具有放热峰。15.本公开的一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本公开的结晶形式和药学上可接受的载体。16.本公开的另一方面涉及一种用于制备化合物1的形式ii的方法，所述方法包括：17.a)在约25℃下将称为化合物1的形式i的n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的结晶形式溶解在dmf和丙酮(约6:94，v/v)的混合物中以形成溶液；[0018]b)在约-15℃至约-25℃的温度下搅拌所述溶液约3天以生成悬浮液；和[0019]c)通过真空过滤从所述悬浮液分离固体以提供化合物1的形式ii。[0020]所述方法可包括将分离出的固体在约60℃下真空干燥约4小时以提供化合物1的形式ii。附图说明[0021]图1描绘了化合物1的形式ii的粉末x-射线衍射图案。[0022]图2描绘了化合物1的形式ii的热重量分析法(tg)热谱图。[0023]图3描绘了化合物1的形式ii的差示扫描量热法(dsc)热谱图。[0024]图4描绘了化合物1的形式iii的粉末x-射线衍射图案。[0025]图5描绘了化合物1的形式iii的tg热谱图。[0026]图6描绘了化合物1的形式iii的dsc热谱图。[0027]图7描绘了化合物1的形式v的粉末x-射线衍射图案。[0028]图8描绘了化合物1的形式v的tg热谱图。[0029]图9描绘了化合物1的形式v的dsc热谱图。[0030]图10描绘了化合物1的形式vi的粉末x-射线衍射图案。[0031]图11描绘了化合物1的形式vi的tg热谱图。[0032]图12描绘了化合物1的形式vi的dsc热谱图。[0033]图13描绘了化合物1的形式vii的粉末x-射线衍射图案。[0034]图14描绘了化合物1的形式vii的tg热谱图。[0035]图15描绘了化合物1的形式vii的dsc热谱图。[0036]图16描绘了化合物1的形式viii的粉末x-射线衍射图案。[0037]图17描绘了化合物1的形式viii的tg热谱图。[0038]图18描绘了化合物1的形式viii的dsc热谱图。[0039]图19描绘了化合物1的形式ix的粉末x-射线衍射图案。[0040]图20描绘了化合物1的形式ix的tg热谱图。[0041]图21描绘了化合物1的形式ix的dsc热谱图。[0042]图22描绘了化合物1的形式x的粉末x-射线衍射图案。[0043]图23描绘了化合物1的形式x的tg热谱图。[0044]图24描绘了化合物1的形式x的dsc热谱图。[0045]图25描绘了化合物1的形式i的粉末x-射线衍射图案。自美国专利号9,758,528的图2修改而来。[0046]图26描绘了化合物1的四氢呋喃溶剂化物的晶体的粉末x-射线衍射图案。自美国专利号9,758,528的图1修改而来。[0047]图27描绘了形式ii、iii和iv向形式i的转化。①在25℃和40℃的etoh及5℃、25℃和40℃的etoac中的竞争性浆料。②加热。③加热。④在室温和正常湿度环境下。[0048]图28描绘了化合物1的形式i的tg热谱图。[0049]图29描绘了化合物1的形式i的dsc热谱图。[0050]图30描绘了化合物1的形式xi的粉末x-射线衍射图案。[0051]图31描绘了化合物1的形式xi的tg热谱图(上图)和dsc热谱图(下图)。[0052]图32描绘了化合物1的形式xii的粉末x-射线衍射图案。[0053]图33描绘了化合物1的形式xii的tg热谱图(上图)和dsc热谱图(下图)。具体实施方式[0054]本文描述了n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲(化合物1)的新型结晶形式、制备它们的方法、包含它们的药物组合物和试剂盒、及包含其施用的治疗方法和用途。化合物1的化学结构如下：[0055][0056]一般信息[0057]冠词“一个(a/an)”在本公开中用于指一个或不止一个(即，指至少一个)该冠词的语法对象。举例来说，“一个要素”指的是一个要素或不止一个要素。[0058]除非另有说明，否则在本公开中，术语“和/或”用于指“和”或“或”。[0059]本公开的结晶形式[0060]表1列出了本文描述的各种结晶形式。如本文所用，术语“溶剂化物”包括由化合物1和溶剂形成的化学计量溶剂化物和非化学计量溶剂化物，如通道型溶剂化物。合适的溶剂的实例可包括但不限于水、甲苯、thf、苯甲醚、异丙醇、二噁烷、α,α,α-三氟甲苯和三氟乙醇。其中水为溶剂分子的溶剂化物通常被称为水合物。水合物可包括含有化学计量量的水的组合物以及含有可变量的水的组合物。如熟练技术人员应理解的，与化学计量水合物不同，非化学计量水合物的脱水和再水化不伴随相变，并因此所有水合状态通常代表同一晶体形式。[0061][0062]化合物1的形式ii[0063]本公开提供了称为化合物1的形式ii的化合物1的结晶形式。在一些实施方案中，化合物1的形式ii为无水物。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于xrpd图案包含至少三个选自9.7°、10.7°、19.0°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于xrpd图案包含至少五个选自7.2°、9.7°、10.7°、13.1°、15.7°、19.0°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于xrpd图案在9.7°、10.7°、19.0°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ处具有峰。在某些这样的实施方案中，xrpd图案具有一个或多个选自7.2°、13.1°和15.7°±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于xrpd图案与图1中示出的图案基本上相同。[0064]化合物1的形式ii也可使用热重量分析法(tg)表征。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于在约174℃至约176℃之间开始降解。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于在约175℃下开始降解。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于tg热谱图与图2中示出的图案基本上相同。[0065]化合物1的形式ii也可使用差示扫描量热法(dsc)表征。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于在约179℃至约181℃之间开始熔化和/或在约191℃至约194℃之间的放热峰。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于在约180℃下开始熔化和/或在约192℃下的放热峰。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于dsc热谱图与图3中示出的图案基本上相同。[0066]在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于具有以下中的至少两者：[0067]a)xrpd图案包含至少三个选自9.7°、10.7°、19.0°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ的峰；[0068]b)如通过tg所测量，在约175℃下开始降解；和[0069]c)如通过dsc所测量，在约192℃下具有放热峰。[0070]在一些实施方案中，xrpd图案在9.7°、10.7°、19.0°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在9.7°、10.7°和19.0°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在9.7°、10.7°和19.3°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在9.7°、10.7°和20.9°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.7°、19.0°和19.3°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.7°、19.0°和20.9°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.7°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在19.0°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在9.7°、19.0°和19.3°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在9.7°、19.0°和20.9°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在9.7°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案包含一个或多个选自7.2°、13.1°和15.7°±0.2°2θ的峰。[0071]化合物1的形式iii[0072]本公开提供了称为化合物1的形式iii的化合物1的结晶形式。在一些实施方案中，化合物1的形式iii为半水合物。在一些实施方案中，化合物1的形式iii的特征在于xrpd图案包含至少三个选自7.5°、9.5°、16.8°和18.1°2θ±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式iii的特征在于xrpd图案包含至少五个选自7.5°、9.5°、12.2°、16.6°、16.8°和18.1°2θ±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式iii的特征在于xrpd图案在7.5°、9.5°、16.8°和18.1°2θ±0.2°2θ处具有峰。在某些这样的实施方案中，xrpd图案具有一个或多个选自12.2°和16.6°±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式iii的特征在于xrpd图案与图4中示出的图案基本上相同。[0073]化合物1的形式iii也可使用热重量分析法(tg)表征。在一些实施方案中，化合物1的形式iii的特征在于在约43℃下开始脱水并继续脱水至约78℃。在一些实施方案中，化合物1的形式iii的特征在于在约183℃下开始降解。在一些实施方案中，化合物1的形式iii的特征在于tg热谱图与图5中示出的图案基本上相同。[0074]化合物1的形式iii也可使用差示扫描量热法(dsc)表征。在一些实施方案中，化合物1的形式iii的特征在于在约79℃下的吸热峰或在约205℃下的放热峰。在一些实施方案中，化合物1的形式ii的特征在于dsc热谱图与图6中示出的图案基本上相同。[0075]在一些实施方案中，化合物1的形式iii的特征在于具有以下中的至少两者：[0076]a)xrpd图案包含至少三个选自7.5°、9.5°、16.8°和18.1°2θ±0.2°2θ的峰；[0077]b)如通过tg所测量，在约43℃下开始脱水；和[0078]c)如通过dsc所测量，在约79℃下具有吸热峰。[0079]在一些实施方案中，xrpd图案在7.5°、9.5°、16.8°和18.1°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.5°、9.5°和16.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.5°、9.5°和18.1°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在9.5°、16.8°和18.1°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.5°、16.8°和18.1°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案包含一个或多个选自12.2°和16.6°±0.2°2θ的峰。[0080]化合物1的形式iv[0081]本公开提供了称为化合物1的形式iv的化合物1的结晶形式。形式iv，被认为是不同于本文公开的其他形式的无水结晶形式，通过在约52℃下开始加热形式iii来生产。在冷却至室温后，形式iv转化回形式iii。形式iv不能够被分离出进行进一步的表征。[0082]化合物1的形式v[0083]本公开提供了称为化合物1的形式v的化合物1的结晶形式。在一些实施方案中，化合物1的形式v为甲苯溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的形式v的特征在于xrpd图案包含至少三个选自7.1°、10.6°、11.2°、15.3°和16.7°2θ±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式v的特征在于xrpd图案与图7中示出的图案基本上相同。[0084]化合物1的形式v也可使用tg或dsc表征。在一些实施方案中，化合物1的形式v的特征在于tg热谱图与图8中示出的图案基本上相同和/或dsc热谱图与图9中示出的图案基本上相同。[0085]在一些实施方案中，化合物1的形式v的特征在于具有以下中的至少两者：[0086]a)xrpd图案包含至少三个选自7.1°、10.6°、11.2°、15.3°和16.7°2θ±0.2°2θ的峰；[0087]b)tg热谱图与图8中示出的图案基本上相同；和[0088]c)dsc热谱图与图9中示出的图案基本上相同。[0089]在一些实施方案中，xrpd图案在7.1°、10.6°、11.2°、15.3°和16.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.1°、10.6°和11.2°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.1°、10.6°和15.3°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.1°、10.6°和16.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.1°、11.2°和15.3°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.1°、11.2°和16.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.1°、15.3°和16.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在11.2°、15.3°和16.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.6°、15.3°和16.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.6°、11.2°和16.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.6°、11.2°和15.3°2θ±0.2°2θ处包含峰。[0090]化合物1的形式vi[0091]本公开提供了称为化合物1的形式vi的化合物1的结晶形式。在一些实施方案中，化合物1的形式vi为苯甲醚溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的形式vi的特征在于xrpd图案包含至少三个选自7.2°、10.5°、11.1°、15.2°和16.6°2θ±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式vi的特征在于xrpd图案与图10中示出的图案基本上相同。[0092]化合物1的形式vi也可使用tg或dsc表征。在一些实施方案中，化合物1的形式vi的特征在于tg热谱图与图11中示出的图案基本上相同和/或dsc热谱图与图12中示出的图案基本上相同。[0093]在一些实施方案中，化合物1的形式vi的特征在于具有以下中的至少两者：[0094]a)xrpd图案包含至少三个选自7.2°、10.5°、11.1°、15.2°和16.6°2θ±0.2°2θ的峰；[0095]b)tg热谱图与图11中示出的图案基本上相同；和[0096]c)dsc热谱图与图12中示出的图案基本上相同。[0097]在一些实施方案中，xrpd图案在7.2°、10.5°、11.1°、15.2°和16.6°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.2°、10.5°和11.1°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.2°、10.5°和15.2°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.2°、10.5°和16.6°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.2°、11.1°和15.2°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.2°、11.1°和16.6°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.2°、15.2°和16.6°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在11.1°、15.2°和16.6°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.5°、11.1°和15.2°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.5°、11.1°和16.6°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.5°、15.2°和16.6°2θ±0.2°2θ处包含峰。[0098]化合物1的形式vii[0099]本公开提供了称为化合物1的形式vii的化合物1的结晶形式。在一些实施方案中，化合物1的形式vii为异丙醇溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的形式vii的特征在于xrpd图案包含至少三个选自8.4°、10.6°、13.6°、15.4°和18.8°2θ±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式vii的特征在于xrpd图案与图13中示出的图案基本上相同。[0100]化合物1的形式vii也可使用tg或dsc表征。在一些实施方案中，化合物1的形式vii的特征在于tg热谱图与图14中示出的图案基本上相同和/或dsc热谱图与图15中示出的图案基本上相同。[0101]在一些实施方案中，化合物1的形式vii的特征在于具有以下中的至少两者：[0102]a)xrpd图案包含至少三个选自8.4°、10.6°、13.6°、15.4°和18.8°2θ±0.2°2θ的峰；[0103]b)tg热谱图与图14中示出的图案基本上相同；和[0104]c)dsc热谱图与图15中示出的图案基本上相同。[0105]在一些实施方案中，xrpd图案在8.4°、10.6°、13.6°、15.4°和18.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在8.4°、10.6°和13.6°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在8.4°、10.6°和15.4°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在8.4°、10.6°和18.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在8.4°、13.6°和15.4°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在8.4°、13.6°和18.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在8.4°、15.4°和18.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.6°、13.6°和15.4°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.6°、13.6°和18.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.6°、15.4°和18.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在13.6°、15.4°和18.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。[0106]化合物1的形式viii[0107]本公开提供了称为化合物1的形式viii的化合物1的结晶形式。在一些实施方案中，化合物1的形式viii为二噁烷溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的形式viii的特征在于xrpd图案包含至少三个选自7.4°、10.6°、13.7°、15.2°和18.7°2θ±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式viii的特征在于xrpd图案与图16中示出的图案基本上相同。[0108]化合物1的形式viii也可使用tg或dsc表征。在一些实施方案中，化合物1的形式viii的特征在于tg热谱图与图17中示出的图案基本上相同和/或dsc热谱图与图18中示出的图案基本上相同。[0109]在一些实施方案中，化合物1的形式viii的特征在于具有以下中的至少两者：[0110]a)xrpd图案包含至少三个选自7.4°、10.6°、13.7°、15.2°和18.7°2θ±0.2°2θ的峰；[0111]b)tg热谱图与图17中示出的图案基本上相同；和[0112]c)dsc热谱图与图18中示出的图案基本上相同。[0113]在一些实施方案中，xrpd图案在7.4°、10.6°、13.7°、15.2°和18.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.4°、10.6°和13.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.4°、10.6°和15.2°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.4°、10.6°和18.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.4°、13.7°和15.2°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.4°、13.7°和18.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在7.4°、15.2°和18.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.6°、13.7°和15.2°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.6°、13.7°和18.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在10.6°、15.2°和18.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在13.7°、15.2°和18.7°2θ±0.2°2θ处包含峰。[0114]化合物1的形式ix[0115]本公开提供了称为化合物1的形式ix的化合物1的结晶形式。在一些实施方案中，化合物1的形式ix为α,α,α-三氟甲苯溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的形式ix的特征在于xrpd图案与图19中示出的图案基本上相同。[0116]化合物1的形式ix也可使用tg或dsc表征。在一些实施方案中，化合物1的形式ix的特征在于tg热谱图与图20中示出的图案基本上相同。在一些实施方案中，化合物1的形式ix的特征在于dsc热谱图与图21中示出的图案基本上相同。[0117]在一些实施方案中，化合物1的形式ix的特征在于具有以下中的至少两者：[0118]a)xrpd图案与图19中示出的图案基本上相同；[0119]b)tg热谱图与图20中示出的图案基本上相同；和[0120]c)dsc热谱图与图21中示出的图案基本上相同。[0121]化合物1的形式x[0122]本公开提供了称为化合物1的形式x的化合物1的结晶形式。在一些实施方案中，化合物1的形式x为三氟乙醇溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的形式x的特征在于xrpd图案包含至少三个选自4.6°、9.1°、9.6°、17.4°和18.8°2θ±0.2°2θ的峰。在一些实施方案中，化合物1的形式x的特征在于xrpd图案与图22中示出的图案基本上相同。[0123]化合物1的形式x也可使用tg或dsc表征。在一些实施方案中，化合物1的形式x的特征在于tg热谱图与图23中示出的图案基本上相同和/或dsc热谱图与图24中示出的图案基本上相同。[0124]在一些实施方案中，化合物1的形式x的特征在于具有以下中的至少两者：[0125]a)xrpd图案包含至少三个选自4.6°、9.1°、9.6°、17.4°和18.8°2θ±0.2°2θ的峰；[0126]b)tg热谱图与图23中示出的图案基本上相同；和[0127]c)dsc热谱图与图24中示出的图案基本上相同。[0128]在一些实施方案中，xrpd图案在4.6°、9.1°、9.6°、17.4°和18.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在4.6°、9.1°和9.6°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在4.6°、9.1°和17.4°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在4.6°、9.1°和18.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在4.6°、9.6°和17.4°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在4.6°、9.6°和18.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在4.6°、17.4°和18.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在9.1°、9.6°和17.4°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在9.1°、9.6°和18.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在9.1°、17.4°和18.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。在一些实施方案中，xrpd图案在9.6°、17.4°和18.8°2θ±0.2°2θ处包含峰。[0129]化合物1的形式xi[0130]本公开提供了称为化合物1的形式xi的化合物1的结晶形式。在一些实施方案中，化合物1的形式xi为dmf溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的形式xi的特征在于xrpd图案与图30中示出的图案基本上相同。[0131]化合物1的形式xi也可使用tg或dsc表征。在一些实施方案中，化合物1的形式xi的特征在于tg热谱图与图31(上图)中示出的图案基本上相同。在一些实施方案中，化合物1的形式xi的特征在于dsc热谱图与图31(下图)中示出的图案基本上相同。[0132]在一些实施方案中，化合物1的形式xi的特征在于具有以下中的至少两者：[0133]a)xrpd图案与图30中示出的图案基本上相同；[0134]b)tg热谱图与图31(上图)中示出的图案基本上相同；和[0135]c)dsc热谱图与图31(下图)中示出的图案基本上相同。[0136]化合物1的形式xii[0137]本公开提供了称为化合物1的形式xii的化合物1的结晶形式。在一些实施方案中，化合物1的形式xii的特征在于xrpd图案与图32中示出的图案基本上相同。[0138]化合物1的形式xii也可使用tg或dsc表征。在一些实施方案中，化合物1的形式xii的特征在于tg热谱图与图33(上图)中示出的图案基本上相同。在一些实施方案中，化合物1的形式xii的特征在于dsc热谱图与图33(下图)中示出的图案基本上相同。[0139]在一些实施方案中，化合物1的形式xii的特征在于具有以下中的至少两者：[0140]a.xrpd图案与图32中示出的图案基本上相同；[0141]b.tg热谱图与图33(上图)中示出的图案基本上相同；和[0142]c.dsc热谱图与图33(下图)中示出的图案基本上相同。[0143]在一些实施方案中，本文公开的化合物i的结晶形式的特征可在于xrpd图案具有表2中所列的峰。所有峰列表均为角度2θ±0.2°2θ。[0144][0145]化合物1的结晶形式i和ii的溶解性[0146]表3中汇总了形式ii的水溶性：[0147][0148]*gcdc为甘氨鹅脱氧胆酸钠。[0149]发现化合物1的形式ii比化合物1的形式i更可溶，其水溶性汇总于表4中：[0150][0151][0152]化合物1的形式ii在ph 6.8(其在小肠的ph范围内)下显示出比化合物1的形式1具有更高的水溶性。虽然不受任何特定理论的束缚，但化合物1的形式ii在此生理相关ph下的更高溶解性可能导致一种或多种药代动力学或药效学优势，如更高的生物利用度、更低的剂量即可达到治疗血浆浓度和特定剂量下疗效方面更低的患者之间差异性。较高的水溶性还可通过避免或减少对通常用于增强溶解性或溶解的方法的需要而在制剂开发中产生优势，通常用于增强溶解性或溶解的方法包括减小粒度、晶体工程、成盐、固体分散、使用表面活性剂和络合作用。[0153]本公开的结晶形式的制备[0154]化合物1的形式ii至形式xii可在化合物1的形式i的合成或生产期间使用。化合物1的形式i和制备化合物1的形式i的方法见述于美国专利号9,758,528中，其通过引用整体并入本文，特别是关于合成和结晶方法。化合物1的形式i的xrpd图案描绘于图25中。制备结晶之前的化合物1的方法见述于美国专利7,300,935、美国专利号8,058,280、美国专利号8,735,401和美国专利号9,346,822中，其通过引用整体并入本文。[0155]在一些实施方案中，化合物1的形式i可通过使用化合物1的形式ii、化合物1的形式iii、化合物1的形式iv、化合物1的形式v、化合物1的形式vi、化合物1的形式vii、化合物1的形式viii、化合物1的形式ix、化合物1的形式x、化合物1的形式xi、化合物1的形式xii中的任何一种或其任何组合来制备。在一些实施方案中，化合物1的形式i可使用化合物1的任何溶剂化形式例如化合物1的形式v、化合物1的形式vi、化合物1的形式vii、化合物1的形式viii、化合物1的形式ix、化合物1的形式x、化合物1的形式xi、化合物1的形式xii或其任何组合来制备。例如，化合物1的形式i可通过在约35℃+/-5℃的温度下将化合物1的形式v溶解在dmso中来制备。然后向混合物中加入乙醇。然后在将混合物的温度保持在约35℃+/-5℃下的同时过滤混合物并用乙醇洗涤固体，并将混合物在约35℃+/-5℃下搅拌约一小时，冷却至约25℃+/-5℃并搅拌约12小时或更多。所得沉淀提供化合物1的形式i。[0156]在一些实施方案中，通过加热到约52℃以上来将化合物i的形式iii转化为形式iv。在某些这样的实施方案中，形式i在形式iv熔化后重结晶，这发生在约197℃至约201℃之间。在某些这样的实施方案中，由于在室温下在正常湿度下向形式iii的可逆变化，故形式iv不能够分离出。图27中示意了形式ii、iii和iv向形式i的转化。[0157]本公开提供了一种用于制备化合物1的无定形形式的方法。在某些这样的实施方案中，将化合物1的形式i溶解在大约1:24的比率(v/v)的二甲基亚砜和1,4-二噁烷中。然后通过真空冷冻干燥来蒸发二甲基亚砜和1,4-二噁烷以提供化合物1的无定形形式。[0158]本公开提供了用于制备化合物1的形式ii的方法。在某些这样的实施方案中，在约25℃下将化合物1的形式1溶解在dmf和丙酮(约6:94，v/v)的混合物中。将所得溶液在约-15℃至约-25℃的温度下搅拌约3天以生成悬浮液。通过真空过滤分离出所形成的固体并在约60℃下真空干燥约4小时，提供化合物1的形式ii。[0159]在一些实施方案中，用于制备化合物1的形式ii的方法包括在约40℃下将化合物1的形式1溶解在dmf和丙酮(约80:20，v/v)的混合物中。然后向混合物中加入室温下的丙酮以达到约12.5:87.5v/v的dmf:丙酮比率。然后用约0.5％(重量)的形式ii的晶体对混合物接种。将混合物置于在约-15℃至约-25℃下的冷冻箱中过夜，其后真空过滤所得悬浮液，用冷丙酮洗涤湿滤饼，并在约62℃至约65℃下真空干燥约5小时以提供化合物1的形式ii。[0160]在一些实施方案中，用于制备化合物1的形式ii的方法包括在约40℃下将化合物1的形式1溶解在dmf中。向混合物中加入室温下的丙酮以达到约10:90v/v的dmf:丙酮比率。然后用约0.5％(重量)的形式ii对混合物接种。将混合物置于在约-15℃至约-25℃下的冷冻箱中过夜，其后真空过滤所得悬浮液，用冷丙酮洗涤湿滤饼，并在约62℃至约65℃下真空干燥约5小时以提供化合物1的形式ii。[0161]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式iii的方法。在一些实施方案中，化合物1的形式iii通过将化合物1的形式1溶解在dmf中、用水沉淀并在约-10℃下储存约三天来制备。[0162]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式iv的方法。在某些这样的实施方案中，通过将形式iii加热到约79℃至约197℃之间来将化合物i的形式iii转化成无水物形式iv。[0163]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式v的方法。在某些这样的实施方案中，在约55℃下将化合物1的无定形形式溶解到甲苯中以制得大约10mg/ml的溶液。然后在约55℃下通过氮气流蒸发甲苯以提供化合物1的形式v。[0164]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式vi的方法。在某些这样的实施方案中，在约55℃下将化合物1的无定形形式溶解到苯甲醚中以制得大约10mg/ml的溶液。在约55℃下向苯甲醚溶液中加入大约相等体积的庚烷以制得大约5mg/ml的溶液。然后在约55℃下通过氮气流蒸发苯甲醚和庚烷以提供化合物1的形式vi。[0165]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式vii的方法。在某些这样的实施方案中，在约55℃下将化合物1的无定形形式溶解到2-丙醇中以制得大约10mg/ml的溶液。在约55℃下向2-丙醇溶液中加入大约2.5倍体积的水以制得大约2.9mg/ml的溶液。在搅拌下以约3℃/小时的速率将溶液从约55℃冷却至约10℃。通过过滤收集结晶固体以提供化合物1的形式vii。[0166]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式viii的方法。在某些这样的实施方案中，将化合物1的形式i分散到1,4-二噁烷与水(约1:1，v/v)的混合物中以制得浓度为约20mg/ml的浆料状态。通过在约25℃下搅拌约三天来使浆料老化。通过过滤收集分散的粉末以提供化合物1的形式viii。[0167]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式ix的方法。在某些这样的实施方案中，在约55℃下将化合物1的无定形形式溶解到α,α,α-三氟甲苯中以制得大约10mg/ml的溶液。在约55℃下向α,α,α-三氟甲苯溶液中加入大约相等体积的庚烷以制得大约5mg/ml的溶液。然后在约55℃下通过氮气流蒸发α,α,α-三氟甲苯和庚烷以提供化合物1的形式ix。[0168]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式x的方法。在某些这样的实施方案中，在约55℃下将化合物1的无定形形式溶解到三氟乙醇中以制得大约200mg/ml的溶液。在约55℃下向三氟乙醇溶液中加入大约相等体积的二异丙基醚以制得大约100mg/ml的溶液。在搅拌下以约3℃每小时的速率将溶液从约55℃冷却至约10℃。通过过滤收集悬浮液中的结晶固体以提供化合物1的形式x。[0169]本公开提供了用于制备化合物1的形式xi的若干方法。在某些这样的实施方案中，在环境温度下将化合物1的形式i溶解在dmf中。将所得澄清溶液冷却至约-10℃。加入甲基叔丁基醚(mtbe)的等分试样以达到约50:50的dmf:mtbe体积比并加入化合物1的形式ii的种子。加入另外的量的mtbe以达到约25:75的dmf:mtbe体积比。将所得溶液在约-10℃下搅拌过夜以提供悬浮液。在约-10℃下搅拌总共约4天后，通过真空过滤冷分离出固体并用冷mtbe洗涤以提供化合物1的形式xi。[0170]在一些实施方案中，用于制备化合物1的形式xi的方法包括在环境温度下将化合物1的形式i溶解在dmf中。将所得溶液冷却至约-10℃。加入异丙醇的等分试样以达到约50:50的dmf:异丙醇体积比并加入化合物1的形式ii的种子。让溶液在约-10℃下搅拌过夜。在约-10℃下搅拌总共约4天后，将所得悬浮液的固体用冷异丙醇稀释并通过真空过滤分离出以提供化合物1的形式xi。[0171]本公开提供了用于制备化合物1的形式xii的方法。在某些这样的实施方案中，在环境温度下将化合物1的形式i溶解在dmf中。将所得溶液在搅拌下滴加到丙酮中而不引起沉淀。dmf:丙酮体积比为约6:94。让溶液在约-15℃至约-25℃下搅拌约2天，得到的溶液另外再搅拌约1天，产生悬浮液。通过真空过滤冷分离出固体以提供化合物1的形式xii。[0172]在一些实施方案中，用于制备化合物1的形式xii的方法包括在约40℃下将化合物1的形式i溶解在dmf:丙酮(约80:20(v/v))中。加入另外的dmf的等分试样直至观察到完全溶解，达到约85:15(v/v)的dmf:丙酮比率。将所得溶液在环境温度下搅拌并缓慢加入丙酮以达到约12.5:87.5(v/v)的dmf:丙酮比率。将所得溶液用化合物1的形式ii接种，产生的溶液冷却到约-15℃至约-25℃过夜。通过在约-15℃至约-25℃下真空过滤冷分离出固体。将固体用在约-15℃至约-25℃下的冷丙酮洗涤以提供化合物1的形式xii。[0173]在一些实施方案中，用于制备化合物1的形式xii的方法包括在约40℃下将化合物1的形式i溶解在dmf中。加入另外的dmf的等分试样直至观察到完全溶解。将所得溶液在环境温度下搅拌并缓慢加入丙酮以达到约11:89(v/v)的dmf:丙酮比率。澄清溶液用化合物1的形式ii接种。加入另外的丙酮以达到约10:90(v/v)的dmf:丙酮比率并让样品在环境温度下搅拌，产生的悬浮液在约-15℃至约-25℃下保持过夜。通过真空过滤冷分离出固体并用冷丙酮洗涤以提供化合物1的形式xii。[0174]药物组合物[0175]所公开的结晶形式可单独使用，但如果施用于受试者，一般将以其中一种或多种所公开的化合物1的结晶形式与药学上可接受的载体相结合的药物组合物的形式施用。选择和制备合适的药物组合物的常规程序见述于例如“pharmaceuticals-the science of dosage form designs,”m.e.aulton,churchill livingstone,1988中，其通过引用整体并入本文。[0176]如本公开中所用，术语“载体”可涵盖载体、赋形剂和稀释剂并且可指在携带药剂(如本公开的结晶形式)或从受试者的身体的一个器官或部分向身体的另一个器官或部分运输药剂(如本公开的结晶形式)中涉及的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。载体应基于相容性和所需剂型的释放分布性质来选择。示例性的载体材料可包括例如粘结剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂、喷雾干燥分散体等。参见例如oover,john e.,remington’s pharmaceutical sciences,mack publishing co.,easton,pa.1975。[0177]在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含一种或多种本文公开的结晶形式。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含仅一种本文公开的结晶形式。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式ii。在其他实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含两种或更多种本文公开的结晶形式。例如，包含化合物1的药物组合物可包含化合物1的形式i和化合物1的形式ii。[0178]在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式iii。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式v。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式vi。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式vii。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式viii。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式ix。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式x。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式xi。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式xii。[0179]在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式ii和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式i和形式ii及药学上可接受的载体。[0180]在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式iii和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式v和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式vi和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式vii和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式viii和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式ix和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式x和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式xi和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式xii和药学上可接受的载体。[0181]在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中的两种或更多种和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含化合物1的形式i、形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中的两种或更多种和药学上可接受的载体。[0182]取决于施用模式，药物组合物将包含约0.05至约99重量％(按重量计的百分数)、更特别地约0.05至约80重量％、还更特别地约0.10至约70重量％、甚至更特别地约0.10至约50重量％的一种或多种所公开的结晶形式，所有重量百分数均基于总的组合物。[0183]本公开的药物组合物可包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的一种或多种所公开的结晶形式。药学上可接受的载体的实例包括糖如乳糖、右旋糖、甘露糖醇、葡萄糖和蔗糖；淀粉如源自玉米、小麦或马铃薯的淀粉和其他药物级淀粉如羟基乙酸淀粉钠；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸纤维素和微晶纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如可可脂和栓剂用蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；脱模剂；包衣剂；甜味剂、调味剂和增香剂；防腐剂和抗氧化剂。[0184]治疗方法和用途[0185]本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种本文所述的结晶形式、或本文所述的包含一种或多种结晶形式的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。[0186]在本公开的方法和用途的一些实施方案中，病症为激素依赖性病况。激素依赖性病况可包括性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌和卵巢癌)、性激素依赖性癌症的骨转移、前列腺肥大、子宫肌瘤(子宫平滑肌瘤)、腺肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、停经、经前综合征、痛经、多灶性卵巢综合征、多囊卵巢综合征、痤疮、不孕症、潮热、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、经期大出血和与这些病况相关的症状。此类症状可包括贫血、不规则月经周期、点滴出血、炎症、疼痛、疲劳、尿路阻塞、尿频、失禁、便秘、焦虑、睡眠障碍、生活质量下降、日常活动困难、女性性功能障碍和抑郁。在本公开的方法和用途的一些实施方案中，激素依赖性病况为前列腺癌、子宫癌、乳腺癌或卵巢癌。化合物1可用于治疗的其他病症见述于美国专利7,300,935、美国专利号8,058,280、美国专利号8,735,401、美国专利号9,346,822、wo2018060501和wo2018060463中，其通过引用整体并入本文。[0187]在本公开的方法和用途的一些实施方案中，激素依赖性病况为前列腺癌。在本公开的方法和用途的一些实施方案中，激素依赖性病况为子宫癌。在本公开的方法和用途的一些实施方案中，激素依赖性病况为乳腺癌。在本公开的方法和用途的一些实施方案中，激素依赖性病况为卵巢癌。在本公开的方法和用途的一些实施方案中，激素依赖性病况为子宫平滑肌瘤。在本公开的方法和用途的一些实施方案中，激素依赖性病况为与子宫平滑肌瘤相关的经期大出血。在本公开的方法和用途的一些实施方案中，激素依赖性病况为与子宫平滑肌瘤相关的疼痛或其他症状。在本公开的方法和用途的一些实施方案中，激素依赖性病况为子宫内膜异位症。在本公开的方法和用途的一些实施方案中，激素依赖性病况为与子宫内膜异位症相关的疼痛。在本公开的方法和用途的一些实施方案中，激素依赖性病况为子宫腺肌病。在本公开的方法和用途的一些实施方案中，激素依赖性病况为经期大出血。[0188]“患者”或“受试者”为哺乳动物。哺乳动物的实例可包括但不限于哺乳动物纲的任何成员，包括人类；非人灵长类动物如黑猩猩、猴、狒狒和恒河猴；牛、马、绵羊、山羊和猪；兔、犬和猫；及啮齿动物如大鼠、小鼠和豚鼠。在一些实施方案中，患者或受试者为人。[0189]当与本公开的一种或多种结晶形式或药物组合物结合使用时，术语“有效量”或“治疗有效量”可指足以提供所需生物学结果的所述一种或多种结晶形式或药物组合物的量。该结果可以是病症的病征、症状或病因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其他期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”可以是提供病症的临床显著减小所需的包含一种或多种如本文所公开的结晶形式的药物组合物的量。任何个体情况下的适宜“有效量”可由本领域普通技术人员使用常规实验确定。[0190]如本文所用，术语“治疗(treat/treatment)”或其同源词意在指示病症发展的延迟；和/或降低将要或预期会发生的此类症状的严重程度。因此，这些术语可包括改善现有的病症症状；预防其他症状；改善或预防症状的根本原因；抑制病症，例如，阻止病症的发展；缓解病症；导致病症的消退；缓解由病症引起的症状；或者停止或减轻病症的症状。[0191]如本公开中所用，术语“施用(administered/administration/administering)”可指将一种或多种本公开的结晶形式或药物组合物直接施用于受试者。[0192]本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的化合物1的形式ii，从而在有此需要的受试者中治疗病症。本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的化合物1的形式iii，从而在有此需要的受试者中治疗病症。本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的化合物1的形式v，从而在有此需要的受试者中治疗病症。本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的化合物1的形式vi，从而在有此需要的受试者中治疗病症。本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的化合物1的形式vii，从而在有此需要的受试者中治疗病症。本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的化合物1的形式viii，从而在有此需要的受试者中治疗病症。本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的化合物1的形式ix，从而在有此需要的受试者中治疗病症。本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的化合物1的形式x，从而在有此需要的受试者中治疗病症。本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的化合物1的形式xi，从而在有此需要的受试者中治疗病症。本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的化合物1的形式xii，从而在有此需要的受试者中治疗病症。本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的化合物1的形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的化合物1的形式i、形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，病症为激素依赖性病况。[0193]本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种本公开的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种包含一种或多种本文公开的结晶形式的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种包含化合物1的形式ii的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种包含化合物1的形式iii的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种包含化合物1的形式v的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种包含化合物1的形式vi的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种包含化合物1的形式vii的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种包含化合物1的形式viii的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种包含化合物1的形式ix的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种包含化合物1的形式x的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种包含化合物1的形式xi的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种包含化合物1的形式xii的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种包含化合物1的形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病症的方法，其包括施用有效量的一种或多种包含化合物1的形式i、形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物的药物组合物，从而在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，病症为激素依赖性病况。[0194]本公开提供了一种或多种本公开的结晶形式或一种或多种本公开的药物组合物，其用于在有此需要的受试者中治疗病症。在一些实施方案中，所述一种或多种结晶形式包含化合物1的形式ii。在一些实施方案中，所述一种或多种结晶形式包含化合物1的形式iii。在一些实施方案中，所述一种或多种结晶形式包含化合物1的形式v。在一些实施方案中，所述一种或多种结晶形式包含化合物1的形式vi。在一些实施方案中，所述一种或多种结晶形式包含化合物1的形式vii。在一些实施方案中，所述一种或多种结晶形式包含化合物1的形式viii。在一些实施方案中，所述一种或多种结晶形式包含化合物1的形式ix。在一些实施方案中，所述一种或多种结晶形式包含化合物1的形式x。在一些实施方案中，所述一种或多种结晶形式包含化合物1的形式xi。在一些实施方案中，所述一种或多种结晶形式包含化合物1的形式xii。在一些实施方案中，所述一种或多种结晶形式为化合物1的形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，所述一种或多种结晶形式为化合物1的形式i、形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，本公开的一种或多种药物组合物包含一种或多种本文公开的结晶形式。在一些实施方案中，本公开的一种或多种药物组合物包含化合物1的形式ii。在一些实施方案中，本公开的一种或多种药物组合物包含化合物1的形式iii。在一些实施方案中，本公开的一种或多种药物组合物包含化合物1的形式v。在一些实施方案中，本公开的一种或多种药物组合物包含化合物1的形式vi。在一些实施方案中，本公开的一种或多种药物组合物包含化合物1的形式vii。在一些实施方案中，本公开的一种或多种药物组合物包含化合物1的形式viii。在一些实施方案中，本公开的一种或多种药物组合物包含化合物1的形式ix。在一些实施方案中，本公开的一种或多种药物组合物包含化合物1的形式x。在一些实施方案中，本公开的一种或多种药物组合物包含化合物1的形式xi。在一些实施方案中，本公开的一种或多种药物组合物包含化合物1的形式xii。在一些实施方案中，本公开的一种或多种药物组合物包含化合物1的形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，本公开的一种或多种药物组合物包含化合物1的形式i、形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，病症为激素依赖性病况。[0195]本公开提供了一种或多种本公开的结晶形式用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式ii用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式iii用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式v用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式vi用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式vii用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式viii用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式ix用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式x用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式xi用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式xii用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，病症为激素依赖性病况。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式i、形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，病症为激素依赖性病况。[0196]本公开提供了一种或多种本公开的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含一种或多种本文公开的结晶形式的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式ii的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式iii的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式v的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式vi的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式vii的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式viii的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式ix的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式x的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式xi的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式xii的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式i、形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。在一些实施方案中，病症为激素依赖性病况。[0197]本公开提供了一种或多种本公开的结晶形式在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式ii在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式iii在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式v在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式vi在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式vii在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式viii在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式ix在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式x在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式xi在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式xii在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式i、形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，病症为激素依赖性病况。[0198]本公开提供了一种或多种本公开的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含一种或多种本文公开的结晶形式的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式ii的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式iii的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式v的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式vi的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式vii的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式viii的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式ix的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式x的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式xi的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式xii的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式i、形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。在一些实施方案中，病症为激素依赖性病况。[0199]本公开提供了一种或多种本公开的结晶形式作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式ii作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式iii作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式v作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式vi作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式vii作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式viii作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式ix作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式x作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式xi作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式xii作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的形式i、形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，病症为激素依赖性病况。[0200]本公开提供了一种或多种本公开的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含一种或多种本文公开的结晶形式的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式ii的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式iii的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式v的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式vi的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式vii的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式viii的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式ix的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式x的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式xi的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式xii的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种包含化合物1的形式i、形式ii、形式iii、形式v、形式vi、形式vii、形式viii、形式ix、形式x、形式xi或形式xii中两种或更多种的混合物的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。在一些实施方案中，病症为激素依赖性病况。[0201]在本公开的方法和用途的一些实施方案中，仅一种本公开的药物组合物被用于所述方法或用途中。在本公开的方法和用途的一些实施方案中，仅一种本公开的结晶形式被用于所述方法或用途中。[0202]对于本文提及的治疗用途，施用的剂量当然将随所采用的一种或多种结晶形式或药物组合物、施用模式、所需的治疗和指示的病症而异。例如，如果被吸入，则本公开的一种或多种结晶形式的日剂量可在约0.05微克/千克体重(μg/kg)至约100微克/千克体重(μg/kg)的范围内。或者，如果所述一种或多种结晶形式或药物组合物被口服施用，则本公开的一种或多种结晶形式的日剂量可在约0.01微克/千克体重(μg/kg)至约100毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。[0203]然而，应理解，本公开的一种或多种结晶形式或药物组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；采用的具体结晶形式的活性；采用的具体药物组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；采用的具体结晶形式的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体结晶形式组合或同时使用的药物；以及医学领域中公知的类似因素。本领域普通技术的医师或兽医可容易地确定和开具治疗、对抗或阻止病症的进展所需的一种或多种本文公开的结晶形式或药物组合物的治疗有效量。[0204]组合疗法[0205]在一些实施方案中，一种或多种本文所述的结晶形式或药物组合物可单独使用或一起使用或联合施用，或与一种或多种其他治疗剂或药物组合物组合使用。联合施用或组合使用可指两种或更多种不同的化合物、结晶形式或药物组合物的任何形式的施用，使得第二化合物、结晶形式或药物组合物在先前施用的化合物、结晶形式或药物组合物在体内仍然有效时施用。例如，不同的化合物、结晶形式或药物组合物可在同一制剂中或在分别的制剂中或同时或按顺序施用，或通过一个一个单独的治疗组分的分别给药来施用。在一些实施方案中，不同的化合物、结晶形式或药物组合物可在彼此间隔约一小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约72小时、或约一周内施用。因此，接受这样的治疗的个体可受益于不同化合物、结晶形式或药物组合物的组合作用。[0206]在一些实施方案中，一种或多种本公开的结晶形式或药物组合物与一种或多种本公开的其他结晶形式或药物组合物组合用于本公开的方法或用途中。在某些这样的实施方案中，与一种或多种本公开的其他结晶形式或药物组合物的组合用于治疗一种或多种本文列出的病症的方法中。[0207]在一些实施方案中，一种或多种本公开的结晶形式或药物组合物与雌二醇或相应量的雌二醇等效物组合使用。在一些实施方案中，一种或多种本公开的结晶形式或药物组合物与黄体酮组合使用。在一些实施方案中，一种或多种本公开的结晶形式或药物组合物与雌二醇或相应量的雌二醇等效物和黄体酮组合使用。在一些实施方案中，黄体酮为醋酸炔诺酮。[0208]在一些实施方案中，一种或多种本文提供的结晶形式或药物组合物的组合或者其他已知的药剂或药物组合物与一种或多种本文提供的结晶形式或药物组合物的组合被配制成可用于本公开的方法和用途中的药物组合物和医药。本公开还提供了这样的组合在治疗一种或多种本文所列病症中的用途。[0209]在本公开的一些实施方案中，一种或多种本公开的结晶形式或药物组合物以亚治疗剂量施用，其中亚治疗剂量为如果单独施用将不足以治疗本文所列病症中之一的剂量。[0210]试剂盒[0211]在一些实施方案中，本公开还提供了药物包装或试剂盒，其包含一个或多个填充有至少一种本公开的结晶形式或药物组合物的容器。任选地，这样的容器可伴随有呈管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通告，该通告反映(a)机构批准其制造、使用或销售用于人类施用，(b)使用说明书，或两者。[0212]前述内容适用于任何本文描述的结晶形式、药物组合物、方法和用途。特别地，本公开涵盖此类结晶形式、药物组合物、方法和用途(单独地或组合地)的特征与针对本节中描述的各种试剂盒描述的特征的任何组合。[0213]尽管类似于或等同于本文描述的那些的方法和材料可用于本公开的实施或试验中，但本文描述了示意性的方法和材料。本公开的其他特征、目的和优点将从描述和权利要求书显而易见。在说明书和附随的权利要求书中，单数形式也包括复数，上下文另有明确规定除外。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用整体并入本文。[0214]本文描述的每个实施方案可单独使用或与任何一个或多个其他实施方案组合使用。[0215]实施方案列举[0216]本公开的一些实施方案包括实施方案i的那些：[0217]实施方案i-1.n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的一种结晶形式，所述结晶形式被称为化合物1的形式ii。[0218]实施方案i-2.实施方案i-1的结晶形式，其特征在于x-射线粉末衍射图案包含至少三个选自9.7°、10.7°、19.0°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ的峰。[0219]实施方案i-3.实施方案i-1的结晶形式，其特征在于x-射线粉末衍射图案包含至少五个选自7.2°、9.7°、10.7°、13.1°、15.7°、19.0°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ的峰。[0220]实施方案i-4.实施方案i-1的结晶形式，其特征在于x-射线粉末衍射图案在9.7°、10.7°、19.0°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ处包含峰。[0221]实施方案i-5.实施方案i-4的结晶形式，其中x-射线粉末衍射图案包含一个或多个选自7.2°、13.1°和15.7°±0.2°2θ的峰。[0222]实施方案i-6.实施方案i-1至i-5中任一项的结晶形式，其特征在于xrpd图案与图1中示出的图案基本上相同。[0223]实施方案i-7.实施方案i-1至i-6中任一项的结晶形式，其特征在于在约174℃至约176℃之间开始降解。[0224]实施方案i-8.实施方案i-1至i-7中任一项的结晶形式，其特征在于在约175℃下开始降解。[0225]实施方案i-9.实施方案i-1至i-8中任一项的结晶形式，其特征在于热重量分析法(tg)热谱图与图2中示出的图案基本上相同。[0226]实施方案i-10.实施方案i-1至i-9中任一项的结晶形式，其特征在于在约179℃至约181℃之间开始熔化。[0227]实施方案i-11.实施方案i-1至i-10中任一项的结晶形式，其特征在于在约180℃下开始熔化。[0228]实施方案i-12.实施方案i-1至i-11中任一项的结晶形式，其特征在于差示扫描量热法(dsc)热谱图在约191℃至约194℃之间包含放热峰。[0229]实施方案i-13.实施方案i-1至i-12中任一项的结晶形式，其特征在于dsc热谱图在约192℃下包含放热峰。[0230]实施方案i-14.实施方案i-1至i-13中任一项的结晶形式，其特征在于dsc热谱图与图3中示出的图案基本上相同。[0231]实施方案i-15.实施方案i-1的结晶形式，其特征在于具有以下中的至少两者：[0232]a)xrpd图案包含至少三个选自9.7°、10.7°、19.0°、19.3°和20.9°2θ±0.2°2θ的峰；[0233]b)如通过tg所测量，在约175℃下开始降解；和[0234]c)如通过dsc所测量，在约192℃下具有放热峰。[0235]实施方案i-16.n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的一种结晶形式，所述结晶形式被称为化合物1的形式iii。[0236]实施方案i-17.实施方案i-16的结晶形式，其特征在于x-射线粉末衍射图案包含至少三个选自7.5°、9.5°、16.8°和18.1°2θ±0.2°2θ的峰。[0237]实施方案i-18.实施方案i-16的结晶形式，其特征在于x-射线粉末衍射图案包含至少五个选自7.5°、9.5°、12.2°、16.6°、16.8°和18.1°2θ±0.2°2θ的峰。[0238]实施方案i-19.实施方案i-16的结晶形式，其特征在于x-射线粉末衍射图案在7.5°、9.5°、16.8°和18.1°2θ±0.2°2θ处包含峰。[0239]实施方案i-20.实施方案i-19的结晶形式，其中x-射线粉末衍射图案包含一个或多个选自12.2°和16.6°±0.2°2θ的峰。[0240]实施方案i-21.实施方案i-16至i-20中任一项的结晶形式，其特征在于xrpd图案与图4中示出的图案基本上相同。[0241]实施方案i-22.实施方案i-16至i-21中任一项的结晶形式，其特征在于在约43℃下开始脱水并继续脱水至约78℃。[0242]实施方案i-23.实施方案i-16至i-22中任一项的结晶形式，其特征在于在约183℃下开始降解。[0243]实施方案i-24.实施方案i-16至i-23中任一项的结晶形式，其特征在于tg热谱图与图5中示出的图案基本上相同。[0244]实施方案i-25.实施方案i-16至i-24中任一项的结晶形式，其特征在于差示扫描量热法(dsc)热谱图在约79℃下包含吸热峰。[0245]实施方案i-26.实施方案i-16至i-25中任一项的结晶形式，其特征在于dsc热谱图在约205℃下包含放热峰。[0246]实施方案i-27.实施方案i-16至i-26中任一项的结晶形式，其特征在于dsc热谱图与图6中示出的图案基本上相同。[0247]实施方案i-28.实施方案i-16的结晶形式，其特征在于具有以下中的至少两者：[0248]a.xrpd图案包含至少三个选自7.5°、9.5°、16.8°和18.1°2θ±0.2°2θ的峰；[0249]b.如通过tg所测量，在约43℃下开始脱水；和[0250]c.如通过dsc所测量，在约79℃下具有吸热峰。[0251]实施方案i-29.n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的一种结晶形式，所述结晶形式被称为化合物1的形式v。[0252]实施方案i-30.实施方案i-29的结晶形式，其特征在于x-射线粉末衍射图案包含至少三个选自7.1°、10.6°、11.2°、15.3°和16.7°2θ±0.2°2θ的峰。[0253]实施方案i-31.实施方案i-29或i-30的结晶形式，其特征在于xrpd图案与图7中示出的图案基本上相同。[0254]实施方案i-32.实施方案i-29至i-31中任一项的结晶形式，其特征在于tg热谱图与图8中示出的图案基本上相同。[0255]实施方案i-33.实施方案i-29至i-32中任一项的结晶形式，其特征在于dsc热谱图与图9中示出的图案基本上相同。[0256]实施方案i-34.实施方案i-29的结晶形式，其特征在于具有以下中的至少两者：[0257]a.xrpd图案包含至少三个选自7.1°、10.6°、11.2°、15.3°和16.7°2θ±0.2°2θ的峰；[0258]b.tg热谱图与图8中示出的图案基本上相同；和[0259]c.dsc热谱图与图9中示出的图案基本上相同。[0260]实施方案i-35.n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的一种结晶形式，所述结晶形式被称为化合物1的形式vi。[0261]实施方案i-36.实施方案i-35的结晶形式，其特征在于x-射线粉末衍射图案包含至少三个选自7.2°、10.5°、11.1°、15.2°和16.6°2θ±0.2°2θ的峰。[0262]实施方案i-37.实施方案i-35或i-36的结晶形式，其特征在于xrpd图案与图10中示出的图案基本上相同。[0263]实施方案i-38.实施方案i-35至i-37中任一项的结晶形式，其特征在于tg热谱图与图11中示出的图案基本上相同。[0264]实施方案i-39.实施方案i-35至i-38中任一项的结晶形式，其特征在于dsc热谱图与图12中示出的图案基本上相同。[0265]实施方案i-40.实施方案i-35的结晶形式，其特征在于具有以下中的至少两者：[0266]a.xrpd图案包含至少三个选自7.2°、10.5°、11.1°、15.2°和16.6°2θ±0.2°2θ的峰；[0267]b.tg热谱图与图11中示出的图案基本上相同；和[0268]c.dsc热谱图与图12中示出的图案基本上相同。[0269]实施方案i-41.n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的一种结晶形式，所述结晶形式被称为化合物1的形式vii。[0270]实施方案i-42.实施方案i-41的结晶形式，其特征在于x-射线粉末衍射图案包含至少三个选自8.4°、10.6°、13.6°、15.4°和18.8°2θ±0.2°2θ的峰。[0271]实施方案i-43.实施方案i-41或i-42的结晶形式，其特征在于xrpd图案与图13中示出的图案基本上相同。[0272]实施方案i-44.实施方案i-41至i-43中任一项的结晶形式，其特征在于tg热谱图与图14中示出的图案基本上相同。[0273]实施方案i-45.实施方案i-41至i-44中任一项的结晶形式，其特征在于dsc热谱图与图15中示出的图案基本上相同。[0274]实施方案i-46.实施方案i-41的结晶形式，其特征在于具有以下中的至少两者：[0275]a.xrpd图案包含至少三个选自8.4°、10.6°、13.6°、15.4°和18.8°2θ±0.2°2θ的峰；[0276]b.tg热谱图与图14中示出的图案基本上相同；和[0277]c.dsc热谱图与图15中示出的图案基本上相同。[0278]实施方案i-47.n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的一种结晶形式，所述结晶形式被称为化合物1的形式viii。[0279]实施方案i-48.实施方案i-47的结晶形式，其特征在于x-射线粉末衍射图案包含至少三个选自7.4°、10.6°、13.7°、15.2°和18.7°2θ±0.2°2θ的峰。[0280]实施方案i-49.实施方案i-47或i-48的结晶形式，其特征在于xrpd图案与图16中3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的一种结晶形式，所述结晶形式被称为化合物1的形式xi。[0305]实施方案i-65.实施方案i-64的结晶形式，其特征在于xrpd图案与图30中示出的图案基本上相同。[0306]实施方案i-66.实施方案i-64或i-65的结晶形式，其特征在于tg热谱图与图31上图中示出的图案基本上相同。[0307]实施方案i-67.实施方案i-64至i-66中任一项的结晶形式，其特征在于dsc热谱图与图31下图中示出的图案基本上相同。[0308]实施方案i-68.实施方案i-64的结晶形式，其特征在于具有以下中的至少两者：[0309]a)xrpd图案与图30中示出的图案基本上相同；[0310]b)tg热谱图与图31上图中示出的图案基本上相同；和[0311]c)dsc热谱图与图31下图中示出的图案基本上相同。[0312]实施方案i-69.n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的一种结晶形式，所述结晶形式被称为化合物1的形式xii。[0313]实施方案i-70.实施方案i-69的结晶形式，其特征在于xrpd图案与图32中示出的图案基本上相同。[0314]实施方案i-71.实施方案i-69或i-70的结晶形式，其特征在于tg热谱图与图33上图中示出的图案基本上相同。[0315]实施方案i-72.实施方案i-69至i-71中任一项的结晶形式，其特征在于dsc热谱图与图33下图中示出的图案基本上相同。[0316]实施方案i-73.实施方案i-69的结晶形式，其特征在于具有以下中的至少两者：[0317]a)xrpd图案与图32中示出的图案基本上相同；[0318]b)tg热谱图与图33上图中示出的图案基本上相同；和[0319]c)dsc热谱图与图33下图中示出的图案基本上相同。[0320]实施方案i-74.一种药物组合物，其包含一种或多种实施方案i-1至i-73中任一项的结晶形式和药学上可接受的载体。[0321]实施方案i-75.实施方案i-74的药物组合物，所述药物组合物包含被称为化合物1的形式i的n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的结晶形式。[0322]实施方案i-76.一种在有此需要的受试者中治疗病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的一种或多种实施方案i-1至i-73中任一项的结晶形式。[0323]实施方案i-77.实施方案i-76的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的被称为化合物1的形式i的n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的结晶形式。[0324]实施方案i-78.一种在有此需要的受试者中治疗病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的实施方案i-74或i-75的药物组合物。[0325]实施方案i-79.实施方案i-76至i-78中任一项的方法，其中所述病症为激素依赖6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的结晶形式，其用于在有此需要的受试者中治疗病症。[0344]实施方案i-97.实施方案i-95或i-96的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述病症为激素依赖性病况。[0345]实施方案i-98.实施方案i-97的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述激素依赖性病况为性激素依赖性癌症、前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、性激素依赖性癌症的骨转移、前列腺肥大、子宫肌瘤、腺肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、停经、经前综合征、痛经、多灶性卵巢综合征、多囊卵巢综合征、痤疮、不孕症、潮热、子宫内膜异位症、子宫腺肌病或经期大出血。[0346]实施方案i-99.实施方案i-97或i-98的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述激素依赖性病况为前列腺癌、子宫癌、乳腺癌或卵巢癌。[0347]实施方案i-100.实施方案i-97至i-99中任一项的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述激素依赖性病况为前列腺癌。[0348]实施方案i-101.实施方案i-97至i-99中任一项的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述激素依赖性病况为子宫癌。[0349]实施方案i-102.实施方案i-97至i-99中任一项的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述激素依赖性病况为乳腺癌。[0350]实施方案i-103.实施方案i-97至i-99中任一项的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述激素依赖性病况为卵巢癌。[0351]实施方案i-104.实施方案i-97或i-98的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述激素依赖性病况为子宫平滑肌瘤。[0352]实施方案i-105.实施方案i-97的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述激素依赖性病况为与子宫平滑肌瘤相关的经期大出血。[0353]实施方案i-106.实施方案i-97的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述激素依赖性病况为与子宫平滑肌瘤相关的疼痛或其他症状。[0354]实施方案i-107.实施方案i-97或i-98的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述激素依赖性病况为子宫内膜异位症。[0355]实施方案i-108.实施方案i-97或i-98的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述激素依赖性病况为子宫腺肌病。[0356]实施方案i-109.实施方案i-97或i-98的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述激素依赖性病况为经期大出血。[0357]实施方案i-110.实施方案i-95至i-109中任一项的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述一种或多种用于使用的结晶形式与雌二醇或相应量的雌二醇等效物组合使用。[0358]实施方案i-111.实施方案i-95至i-109中任一项的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述一种或多种用于使用的结晶形式与黄体酮组合使用。[0359]实施方案i-112.实施方案i-95至i-109中任一项的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述一种或多种用于使用的结晶形式与雌二醇或相应量的雌二醇等效物或黄体酮组合使用。[0360]实施方案i-113.实施方案i-111或i-112的一种或多种用于使用的结晶形式，其中所述黄体酮为醋酸炔诺酮。[0361]实施方案i-114.实施方案i-74或i-75的药物组合物，其用于在有此需要的受试者中治疗病症。[0362]实施方案i-115.实施方案i-114的用于使用的药物组合物，其中所述病症为激素依赖性病况。[0363]实施方案i-116.实施方案i-115的用于使用的药物组合物，其中所述激素依赖性病况为性激素依赖性癌症、前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、性激素依赖性癌症的骨转移、前列腺肥大、子宫肌瘤、腺肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、停经、经前综合征、痛经、多灶性卵巢综合征、多囊卵巢综合征、痤疮、不孕症、潮热、子宫内膜异位症、子宫腺肌病或经期大出血。[0364]实施方案i-117.实施方案i-115或i-116的用于使用的药物组合物，其中所述激素依赖性病况为前列腺癌、子宫癌、乳腺癌或卵巢癌。[0365]实施方案i-118.实施方案i-115至i-117中任一项的用于使用的药物组合物，其中所述激素依赖性病况为前列腺癌。[0366]实施方案i-119.实施方案i-115至i-117中任一项的用于使用的药物组合物，其中所述激素依赖性病况为子宫癌。[0367]实施方案i-120.实施方案i-115至i-117中任一项的用于使用的药物组合物，其中所述激素依赖性病况为乳腺癌。[0368]实施方案i-121.实施方案i-115至i-117中任一项的用于使用的药物组合物，其中所述激素依赖性病况为卵巢癌。[0369]实施方案i-122.实施方案i-115或i-116的用于使用的药物组合物，其中所述激素依赖性病况为子宫平滑肌瘤。[0370]实施方案i-123.实施方案i-115的用于使用的药物组合物，其中所述激素依赖性病况为与子宫平滑肌瘤相关的经期大出血。[0371]实施方案i-124.实施方案i-115的用于使用的药物组合物，其中所述激素依赖性病况为与子宫平滑肌瘤相关的疼痛或其他症状。[0372]实施方案i-125.实施方案i-115或i-116的用于使用的药物组合物，其中所述激素依赖性病况为子宫内膜异位症。[0373]实施方案i-126.实施方案i-115或i-116的用于使用的药物组合物，其中所述激素依赖性病况为子宫腺肌病。[0374]实施方案i-127.实施方案i-115或i-116的用于使用的药物组合物，其中所述激素依赖性病况为经期大出血。[0375]实施方案i-128.实施方案i-114至i-127中任一项的用于使用的药物组合物，其中所述用于使用的药物组合物与雌二醇或相应量的雌二醇等效物组合使用。[0376]实施方案i-129.实施方案i-114至i-127中任一项的用于使用的药物组合物，其中所述用于使用的药物组合物与黄体酮组合使用。[0377]实施方案i-130.实施方案i-114至i-127中任一项的用于使用的药物组合物，其中所述用于使用的药物组合物与雌二醇或相应量的雌二醇等效物和黄体酮组合使用。[0378]实施方案i-131.实施方案i-129或i-130的用于使用的药物组合物，其中所述黄体酮为醋酸炔诺酮。[0379]实施方案i-132.一种或多种实施方案i-1至i-73中任一项的结晶形式用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。[0380]实施方案i-133.实施方案i-132的用途，所述用途包括使用被称为化合物1的形式i的n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的结晶形式来在有此需要的受试者中治疗病症。[0381]实施方案i-134.实施方案i-74或i-75的药物组合物用于在有此需要的受试者中治疗病症的用途。[0382]实施方案i-135.一种或多种实施方案i-1至i-73中任一项的结晶形式用于在制造用于治疗病症的医药中的用途。[0383]实施方案i-136.实施方案i-135的用途，所述用途包括在制造用于治疗病症的医药中使用被称为化合物1的形式i的n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的结晶形式。[0384]实施方案i-137.实施方案i-74或i-75的药物组合物在制造用于治疗病症的医药中的用途。[0385]实施方案i-138.一种或多种实施方案i-1至i-73中任一项的结晶形式作为用于治疗病症的医药的用途。[0386]实施方案i-139.实施方案i-138的用途，所述用途包括被称为化合物1的形式i的n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的结晶形式作为用于治疗病症的医药的用途。[0387]实施方案i-140.实施方案i-74或i-75的药物组合物作为用于治疗病症的医药的用途。[0388]实施方案i-141.实施方案i-132至i-140中任一项的用途，其中所述病症为激素依赖性病况。[0389]实施方案i-142.实施方案i-141的用途，其中所述激素依赖性病况为性激素依赖性癌症、前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、卵巢癌、性激素依赖性癌症的骨转移、前列腺肥大、子宫肌瘤、腺肌瘤、子宫纤维瘤、性早熟、停经、经前综合征、痛经、多灶性卵巢综合征、多囊卵巢综合征、痤疮、不孕症、潮热、子宫内膜异位症、子宫腺肌病或经期大出血。[0390]实施方案i-143.实施方案i-141或i-142的用途，其中所述激素依赖性病况为前列腺癌、子宫癌、乳腺癌或卵巢癌。[0391]实施方案i-144.实施方案i-141至i-143中任一项的用途，其中所述激素依赖性病况为前列腺癌。[0392]实施方案i-145.实施方案i-141至i-143中任一项的用途，其中所述激素依赖性病况为子宫癌。[0393]实施方案i-146.实施方案i-141至i-143中任一项的用途，其中所述激素依赖性病况为乳腺癌。[0394]实施方案i-147.实施方案i-141至i-143中任一项的用途，其中所述激素依赖性病况为卵巢癌。[0395]实施方案i-148.实施方案i-141或i-142的用途，其中所述激素依赖性病况为子宫平滑肌瘤。[0396]实施方案i-149.实施方案i-141的用途，其中所述激素依赖性病况为与子宫平滑肌瘤相关的经期大出血。[0397]实施方案i-150.实施方案i-141的用途，其中所述激素依赖性病况为与子宫平滑肌瘤相关的疼痛或其他症状。[0398]实施方案i-151.实施方案i-141或i-142的用途，其中所述激素依赖性病况为子宫内膜异位症。[0399]实施方案i-152.实施方案i-141或i-142的用途，其中所述激素依赖性病况为子宫腺肌病。[0400]实施方案i-153.实施方案i-141或i-142的用途，其中所述激素依赖性病况为经期大出血。[0401]实施方案i-154.实施方案i-132至i-153中任一项的用途，所述用途包括使用雌二醇或相应量的雌二醇等效物来治疗病症。[0402]实施方案i-155.实施方案i-132至i-153中任一项的用途，所述用途包括使用黄体酮来治疗病症。[0403]实施方案i-156.实施方案i-132至i-153中任一项的用途，所述用途包括使用雌二醇或相应量的雌二醇等效物和黄体酮来治疗病症。[0404]实施方案i-157.实施方案i-155或i-156的用途，其中所述黄体酮为醋酸炔诺酮。[0405]实施方案i-158.一种用于制备实施方案i-1至i-15中任一项的结晶形式的方法，所述方法包括：[0406]a)在约25℃下将称为化合物1的形式i的n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的结晶形式溶解在dmf和丙酮(约6:94，v/v)的混合物中以形成溶液；[0407]b)在约-15℃至约-25℃的温度下搅拌所述溶液约3天以生成悬浮液；和[0408]c)通过真空过滤从悬浮液分离出固体以提供实施方案i-1至i-15中任一项的结晶形式。[0409]实施方案i-159.实施方案i-158的方法，所述方法包括将分离出的固体在约60℃下真空干燥约4小时以提供实施方案i-1至i-15中任一项的结晶形式。[0410]实施例[0411]实施例的一般方法[0412]实施例中使用的所有溶剂(hplc或试剂级)或试剂均由wako pure chemical industries供给。[0413]x-射线粉末衍射(xrpd)[0414]使用d8 discover(bruker axs corporation)和ultima iv 3kw x-射线衍射仪(rigaku corporation)获得x-射线粉末衍射图。将样品置于玻璃板或硅样品板上。仪器参数如下：[0415]d8 discover：40kv/50ma；vantec 2-维检测器：检测角度范围(2θ)4–28°，ultima iv：cu kα源(λ＝0.154nm)辐射，40kv/50ma；扫描速度(2θ)；6°/分钟检测角度范围(2θ)2–35°。[0416]气相色谱法(gc)[0417]使用gc 2010plus(shimadzu corporation)测量样品中的溶剂含量。将样品溶解在含丙酮的小瓶中。溶剂含量的分析条件和计算公式如下：[0418][0419]卡尔·费歇尔(kf)滴定[0420]使用hiranuma aquacounter aq-7(hiranuma corporation)测量样品中的水含量。将样品溶解在aqualite rs-a中并通过库仑滴定法测量水含量。[0421]差示扫描量热仪(dsc)[0422]所有研究均使用hitachi dsc7000x(hitachi high-tech science corporation)的差示扫描量热仪。将样品置于卷曲的铝制dsc锅中，并在30ml/min的氮气流气氛下以5℃/分钟的速率从25℃加热至300℃。使用该方法进行化合物1的形式ii、化合物1的形式iii、化合物1的形式v、化合物1的形式vi、化合物1的形式vii、化合物1的形式viii、化合物1的形式ix和化合物1的形式x的dsc分析。[0423]热重量分析法(tg)[0424]对于热重量分析法研究，使用hitachi sta7200(hitachi high-tech science corporation)来确定加热时的重量损失百分数。将样品置于敞口铝锅中并在200ml/min的氮气流气氛下以5℃/分钟的速率将炉子从25℃加热至300℃。使用该方法进行化合物1的形式ii、化合物1的形式iii、化合物1的形式v、化合物1的形式vi、化合物1的形式vii、化合物1的形式viii、化合物1的形式ix和化合物1的形式x的tg分析。[0425]tga-dsc[0426]使用mettler-toledo tga/dsc3+分析仪进行dsc/tga分析。使用草酸钙、铟、锡和锌进行温度校准。将样品置于铝锅中。密封样品，将盖刺穿，然后插入到tg炉中。密封样品，将盖刺穿，然后插入到tg炉中，并在50ml/min的氮气流气氛下以10℃/分钟的速率将炉子从25℃加热至350℃。使用该方法进行化合物1的形式xi和化合物xii的形式xii的tga-dsc分析。在结合tga或dsc值使用时，术语“约”意指±2℃的范围。[0427]高效液相色谱法(hplc)[0428]使用hplc prominence/pda检测器(shimadzu corporation)测量测试溶液中的物质含量。分析条件和计算公式如下：[0429][0430][0431]化合物1的结晶形式的制备和表征[0432]化合物1的无定形形式[0433]本公开提供了一种用于制备化合物1的无定形形式的方法。将化合物1的形式i溶解在大约1:24的比率(v/v)的二甲基亚砜和1,4-二噁烷中。然后通过真空冷冻干燥来蒸发二甲基亚砜和1,4-二噁烷以提供化合物1的无定形粉末形式。化合物1的无定形形式可使用如美国专利7,300,935、美国专利号8,058,280、美国专利号8,735,401和美国专利号9,346,822中所述制备的化合物1制备，这些美国专利通过引用整体并入本文。[0434]化合物1的形式i[0435]本公开提供了用于制备化合物1的形式i的方法。化合物1的形式i可通过在约35℃+/-5℃的温度下将化合物1的形式v溶解在dmso中来制备。然后向混合物中加入乙醇。然后在将混合物的温度保持在约35℃+/-5℃下的同时过滤混合物并用乙醇洗涤固体，并将混合物在约35℃+/-5℃下搅拌约一小时，冷却至约25℃+/-5℃并搅拌约12小时或更多。所得沉淀提供化合物1的形式i。[0436]化合物1的形式ii[0437]本公开提供了用于制备化合物1的形式ii的若干方法。[0438]方法1：在室温下将约0.3ml化合物1的形式i的dmf溶液加到5ml的丙酮中(dmf:丙酮，6:94，v/v)。当观察到由纤维组成的白色悬浮液时，将混合物于约-15℃至约-25℃的温度下搅拌约3天。通过真空过滤分离出固体并在约60℃下真空干燥约4小时，得到化合物1的形式ii。[0439]方法2：在约40℃下将约1g化合物1的形式i溶解在2.6ml的80:20的dmf:丙酮混合物中。向混合物中加入室温下的丙酮以达到约12.5:87.5v/v的dmf:丙酮比率。然后用约0.5％(重量)的形式ii的晶体对混合物接种。将混合物置于在约-15℃至约-25℃下的冷冻箱中过夜，其后真空过滤所得悬浮液，用冷丙酮洗涤湿滤饼，并在约62℃至约65℃下真空干燥约5小时。固体与化合物1的形式ii一致；收率为78.5％。[0440]方法3：在约40℃下将约1g化合物1的形式1溶解在2.2ml的dmf中。向混合物中加入室温下的丙酮以达到约10:90v/v的dmf:丙酮比率。然后用约0.5％(重量)的形式ii对混合物接种。将混合物置于在约-15℃至约-25℃下的冷冻箱中过夜，其后真空过滤所得悬浮液，用冷丙酮洗涤湿滤饼，并在约62℃至约65℃下真空干燥约5小时。固体与化合物1的形式ii一致；收率为77.5％。[0441]化合物1的形式iii[0442]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式iii的方法。将化合物1的形式i溶解在dmf中并然后用水在约-10℃下沉淀(dmf:h2o 42:58)。然后用形式ii对混合物接种并将所得浆料在约-10℃下储存三天，其时观察到稠厚的白色流动悬浮液。如通过xrpd所确定，固体与形式iii一致。[0443]化合物1的形式iv[0444]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式iv的方法。通过将形式iii加热到约79℃至约197℃之间来将化合物i的形式iii转化成无水物形式iv。[0445]化合物1的形式v[0446]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式v的方法。在约55℃下将化合物1的无定形形式溶解到甲苯中以制得大约10mg/ml的溶液。然后在约55℃下通过氮气流蒸发甲苯以提供化合物1的粉末形式v。[0447]化合物1的形式vi[0448]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式vi的方法。在约55℃下将化合物1的无定形形式溶解到苯甲醚中以制得大约10mg/ml的溶液。在约55℃下向苯甲醚溶液中加入大约相等体积的庚烷以制得大约5mg/ml的溶液。然后在约55℃下通过氮气流蒸发苯甲醚和庚烷以提供化合物1的粉末形式vi。[0449]化合物1的形式vii[0450]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式vii的方法。在约55℃下将化合物1的无定形形式溶解到2-丙醇中以制得大约10mg/ml的溶液。在约55℃下向2-丙醇溶液中加入大约2.5倍体积的水以制得大约2.9mg/ml的溶液。在约500rpm的搅拌下以约3℃/小时的速率将溶液从约55℃冷却至约10℃。使用过滤器(millipore jgwp 0.2μm)通过真空过滤收集悬浮液中的结晶固体以提供化合物1的粉末形式vii。[0451]化合物1的形式viii[0452]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式viii的方法。将化合物1的形式i分散到1,4-二噁烷与水(约1:1，v/v)的混合物中以制得浓度为约20mg/ml的浆料状态。通过在约25℃下搅拌约三天来使浆料老化。使用过滤器(millipore jgwp 0.2μm)通过真空过滤收集分散的粉末以提供化合物1的粉末形式viii。[0453]化合物1的形式ix[0454]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式ix的方法。在约55℃下将化合物1的无定形形式溶解到α,α,α-三氟甲苯中以制得大约10mg/ml的溶液。在约55℃下向α,α,α-三氟甲苯溶液中加入大约相等体积的庚烷以制得大约5mg/ml的溶液。然后在约55℃下通过氮气流蒸发α,α,α-三氟甲苯和庚烷以提供化合物1的粉末形式ix。[0455]化合物1的形式x[0456]本公开提供了一种用于制备化合物1的形式x的方法。在约55℃下将化合物1的无定形形式溶解到三氟乙醇中以制得大约200mg/ml的溶液。在约55℃下向三氟乙醇溶液中加入大约相等体积的二异丙基醚以制得大约100mg/ml的溶液。在约500rpm的搅拌下以约3℃每小时的速率将溶液从约55℃冷却至约10℃。使用过滤器(millipore jgwp 0.2μm)通过真空过滤收集悬浮液中的结晶固体以提供化合物1的粉末形式x。[0457]化合物1的形式xi[0458]本公开提供了用于制备化合物1的形式xi的若干方法。[0459]方法1：在环境温度下将化合物1的形式i(～100mg)溶解在0.5ml的dmf中。将所得澄清溶液冷却至约-10℃，未观察到沉淀。加入甲基叔丁基醚(mtbe)的等分试样以达到50:50的dmf:mtbe体积比并加入化合物1的形式ii的种子，得到混浊溶液。加入另外的量的mtbe以达到25:75的dmf:mtbe体积比，未观察到视觉变化。将混浊溶液在约-10℃下搅拌过夜，产生白色流动悬浮液。在约-10℃下搅拌总共约4天后，使用在干冰上调适过的漏斗通过真空过滤冷分离出固体，并用在约-15℃至约-25℃的冷冻箱中调适过的冷mtbe洗涤以提供化合物1的形式xi。[0460]方法2：在环境温度下将化合物1的形式i(～100mg)溶解在0.5ml的dmf中。将所得澄清溶液冷却至约-10℃，未观察到沉淀。加入异丙醇的等分试样以达到50:50的dmf:异丙醇体积比并加入化合物1的形式ii的种子，得到混浊溶液。该混浊溶液在半小时内变成稀薄的悬浮液并使其在约-10℃下搅拌过夜，产生白色的略致密的流动悬浮液。在约-10℃下搅拌总共约4天后，将所得乳白色稠厚悬浮液的固体用0.5ml在约-15℃至约-25℃的冷冻箱中调适过的冷异丙醇稀释并使用在干冰上调适过的漏斗通过真空过滤冷分离以提供化合物1的形式xi。[0461]化合物1的形式xii[0462]本公开提供了用于制备化合物1的形式xii的方法。[0463]方法1：在环境温度下将化合物1的形式i(～100mg)溶解在0.3ml的dmf中。将所得澄清溶液在搅拌下滴加到5.0ml丙酮中而不引起沉淀。dmf:丙酮体积比经计算为6:94。让澄清溶液在约-15℃至约-25℃下搅拌约2天，得到的混浊溶液另外再搅拌1天，产生白色悬浮液。使用在干冰上调适过的漏斗通过真空过滤冷分离出固体以提供化合物1的形式xii。[0464]方法2：在约40℃下将化合物1的形式i(～1.0g)在2.0ml的80:20(v/v)dmf:丙酮中浆化。加入另外的dmf的等分试样直至观察到完全溶解，达到85:15(v/v)的dmf:丙酮比率。将所得澄清溶液置于环境温度下的搅拌器上并缓慢加入丙酮以达到12.5:87.5(v/v)的dmf:丙酮比率，未观察到视觉变化。用0.45重量％的化合物1的形式ii对该澄清溶液接种，产生的混浊溶液置于在约-15℃至约-25℃下的冷冻箱中过夜。使用在约-15℃至约-25℃下的冷冻箱中调适过的漏斗通过真空过滤冷分离出固体。将固体用也在约-15℃至约-25℃下的冷冻箱中调适过的冷丙酮洗涤以提供化合物1的形式xii。[0465]方法3：在约40℃下将化合物1的形式i(～1.0g)在1.0ml的dmf中浆化。加入总共1.2ml的另外的dmf的等分试样直至观察到完全溶解。在环境温度下将所得澄清溶液置于搅拌器上并缓慢加入丙酮以达到11:89(v/v)的dmf:丙酮比率，未观察到视觉变化。用0.5重量％的化合物1的形式ii对该澄清溶液接种，产生混浊溶液。加入另外的丙酮(1ml)以达到10:90(v/v)的dmf:丙酮比率并让样品在环境温度下搅拌，产生的白色悬浮液置于在约-15℃至约-25℃下的冷冻箱中过夜。通过真空过滤冷分离出固体并用冷丙酮洗涤以提供化合物1的形式xii。使用前，丙酮和漏斗均在约-15℃至约-25℃下的冷冻箱中调适过。[0466]化合物1的结晶形式的xrpd表征[0467]如上文详述的那样收集本文公开的化合物1的结晶形式的xrpd数据。这些结晶形式的xrpd图案在图1(化合物1的形式ii)、图4(化合物1的形式iii)、图7(化合物1的形式v)、图10(化合物1的形式vi)、图13(化合物1的形式vii)、图16(化合物1的形式viii)、图19(化合物1的形式ix)、图22(化合物1的形式x)、图30(化合物1的形式xi)和图32(化合物1的形式xii)中详述。上表2中列出了在这些xrpd图案中存在的峰。所有峰列表均为角度2θ±0.2°2θ。[0468]图25描绘了化合物1的形式i的粉末x-射线衍射图案。图26描绘了化合物1的四氢呋喃溶剂化物的晶体的粉末x-射线衍射图案。[0469]化合物1的结晶形式的gc表征[0470]下表中示出了在形式v-x中存在的结晶溶剂的gc结果：[0471]形式v-x的溶剂含量[0472][0473]通过gc检测到的溶剂的量表明形式v-x为化合物1的半溶剂化物或单溶剂化物。[0474]形式iii的卡尔·费歇尔(kf)滴定[0475]如通过kf滴定所确定，半水合物形式a中的水含量为1.3％，这相当于半水合物。[0476]热分析(dsc和tg)[0477]如上文详述的那样收集本文公开的化合物1的结晶形式的dsc和tg数据。这些结晶形式的tg热谱图在图2(化合物1的形式ii)、图5(化合物1的形式iii)、图8(化合物1的形式v)、图11(化合物1的形式vi)、图14(化合物1的形式vii)、图17(化合物1的形式viii)、图20(化合物1的形式ix)、图23(化合物1的形式x)、图31(上图，化合物1的形式xi)和图33(上图，化合物1的形式xii)中详述。这些结晶形式的dsc热谱图在图3(化合物1的形式ii)、图6(化合物1的形式iii)、图9(化合物1的形式v)、图12(化合物1的形式vi)、图15(化合物1的形式vii)、图18(化合物1的形式viii)、图21(化合物1的形式ix)、图24(化合物1的形式x)、图31(下图，化合物1的形式xi)和图33(下图，化合物1的形式xii)中详述。下表中详述了化合物1的结晶形式的dsc和tg中的热事件。[0478]形式ii的dsc和tg中的热事件[0479]热事件t(开始，℃)t(峰顶，℃)熔点(降解)(180)(187)降解175208降解的放热-192[0480]形式iii的dsc和tg中的热事件[0481][0482][0483]形式v的dsc和tg中的热事件[0484]热事件t(开始，℃)t(峰顶，℃)微小残余溶剂的挥发3639,66去溶剂化-163熔点(降解)(145)(153)降解163202降解的放热-198[0485]形式vi的dsc和tg中的热事件[0486]热事件t(开始，℃)t(峰顶，℃)微小残余溶剂的挥发-66去溶剂化-158熔点(降解)(143)(147)降解158201降解的放热-155,198[0487]形式vii的dsc和tg中的热事件[0488]热事件t(开始，℃)t(峰顶，℃)微小残余溶剂的挥发-92,122去溶剂化-161熔点(降解)(136)(147)降解161205降解的放热-179[0489]形式viii的dsc和tg中的热事件[0490][0491][0492]形式ix的dsc和tg中的热事件[0493]热事件t(开始，℃)t(峰顶，℃)微小残余溶剂的挥发-104,133熔点(降解)(135)(156)降解-157降解的放热-182[0494]形式x的dsc和tg中的热事件[0495]热事件t(开始，℃)t(峰顶，℃)微小残余溶剂的挥发-82去溶剂化-159熔点(降解)(124)(142)降解159197降解的放热-190[0496]形式xi的dsc和tg中的热事件[0497][0498]形式xii的dsc和tg中的热事件[0499][0500]化合物1的形式i和形式ii的溶解度测定[0501]在ph 1.2和ph 6.8下及在20mm gcdc(ph 6.8)中于37℃下测定形式i和形式ii的热力学溶解度，平衡时间为2、6和24小时。溶解度的平均值(n＝3)汇总在上文表3和表4中。在ph 6.8下和在20mm gcdc(ph 6.8)中，形式i表现出比形式ii低的溶解度，而所有晶体形式在ph 1.2下都极易溶。









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