用于在ADM-Gly/bio-ADM比率高于阈值的患者中加速ADM-Gly向bio-ADM的转变的与游离N-端结合的抗ADM抗体及其与维生素C的组合的制作方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术用于在adm-gly/bio-adm比率高于阈值的患者中加速adm-gly向bio-adm的转变的与游离n-端结合的抗adm抗体及其与维生素c的组合技术领域1.本发明的主题内容是一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架，其用于在患者中加速所述患者中的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述患者的特征在于体液样品中肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2(seq id no.20)的比率高于某个阈值，其中所述肾上腺髓质素原或其片段选自pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)，并且其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端和/或中段部分(第1-42位氨基酸)结合：2.yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.23)。背景技术：3.肾上腺髓质素(adm)这种肽在1993年首次被描述为一种包含52个氨基酸的新的降压肽(kitamura等，1993.biochem biophys res comm 192(2):553-560)，其从人嗜铬细胞瘤细胞系分离(seq id no.20)。同一年，也描述了编码包含185个氨基酸的前体肽的cdna和这种前体肽的完整氨基酸序列。所述尤其是在n-端处包含21个氨基酸的信号序列的前体肽被称为“肾上腺髓质素原前体”(pre-proadm)。在本说明书中，指定的所有氨基酸位置通常与包含185个氨基酸的pre-proadm有关。pre-proadm随后通过切掉n-端信号肽而被转变成164个氨基酸的pro-adm(seq id no.31)。pro-adm被进一步加工成pro-adm n-端20肽(pamp；seq id no.32)、中段pro-adm(mr-proadm；seq id no.33)、肾上腺升压素pro-adm 153–185(ct-pro adm；seq id no.34)和不成熟adm这种c-端甘氨酸延长版本的adm(adm-gly；seq id no.21)。它通过c-端的酶促酰胺化转变成成熟的生物活性形式的adm(bio-adm；adm-nh2；seq id no.20)。超过一半的已知中性和内分泌肽需要形成c-端α-酰胺基团才能获得完全生物活性(guembe等，1999.j histochemcytochem47(5):623–36；vishwanatha等，2013，《生物活性肽肽酰甘氨酸酰胺化单加氧酶(pam)手册》(handbook of biologically active peptides peptidylglycine amidating monoxygenase(pam))，第二版，elsevier inc.)。该肽激素生物合成的最后一步涉及双功能酶肽酰甘氨酸α-酰胺化单加氧酶(pam)的作用，所述酶特异性识别其底物中的c-端甘氨酸(ct-gly)残基。pam在两步酶反应中从肽的ct-gly残基切掉乙醛酸，导致形成c-端α-酰胺化的肽激素，其中得到的α-酰胺基团源自于被切割的ct-gly(prigge等，2000.cellular and molecular life sciences 57(8):1236–59)。这种酰胺化反应发生在分泌颗粒的腔内，然后所述酰胺化产物被胞吐(martinez等，1996.am j pathol 149(2):707-16)。4.在人类中，pam基因位于长度为160kb并含有25个已知外显子的染色体5q21.1处(gaier等，2014.bmc endocrine disorders 14)。已知通过可选剪接产生至少6种亚型(seq id no.39-44)。已发现pam酶在几乎所有哺乳动物细胞类型中以不同水平表达，并在气道上皮、内皮细胞、脑室管膜细胞、成人心房、脑、肾、垂体、胃肠道和生殖组织中显著表达(chen等，2018.diabetes obes metab 20 suppl 2:64-76；oldham等，1992.biochem biophys res commun 184(1):323–29；schafer等，1992.j neurosci 12(1):222–34)。5.最大的已知pam亚型1(seq id no.39)是前体蛋白(1-973位氨基酸)。n-端信号序列(第1-20位氨基酸)确保新生pam多肽被导入到内质网的分泌腔中，随后被共翻译切割。随后，pam-肽原通过与用于整合膜蛋白和分泌蛋白的生物合成相同的机制进行加工，包括切除前体区(第21-30位氨基酸)，确保正确折叠、二硫键形成、磷酸化和糖基化(bousquet-moore等，2010.j neurosci res 88(12):2535-45)。pam cdna编码两种不同的酶活性：第一种酶活性被命名为肽酰甘氨酸α-羟基化单加氧酶(phm；ec 1.14.17.3)，这是一种能够催化c-端甘氨酸残基转变成α-羟基甘氨酸的酶；第二种活性被命名为肽酰-α-羟基甘氨酸α-酰胺化裂合酶(pal；ec 4.3.2.5)，并且是一种能够催化α-羟基甘氨酸转变成α-酰胺并随后释放乙醛酸的酶。这些独立的酶活性的顺序作用产生了整体的肽酰甘氨酸α-酰胺化活性。第一种酶活性(phm)直接位于前体区的上游(在亚型1的第31-494位氨基酸(seq id no.45)内)。第二种催化活性(pal)位于亚型1的外显子16之后第495-817位氨基酸(seq id no.46)内。6.两种活性可以一起编码在作为膜结合蛋白的一个多肽内(亚型1、2、5、6；对应于seq id no.39、40、43和44)，也可以一起编码在作为缺少跨膜结构域的可溶性蛋白的一个多肽内(tmd；亚型3和4；对应于seq id no.41和42)。尽管在分泌泡与质膜融合后亚型1、2、5和6保留在外部质膜中并随后被胞吞并再循环或降解，但缺少tmd(第864-887位氨基酸)的可溶性pam(亚型3和4)与肽激素共同分泌(wand等，1985metabolism 34(11):1044–52)。此外，激素原转化酶可以在分泌途径中通过在将pal与tmd相连的柔性区域(外显子25/26)内切割，将膜结合的pam蛋白转变成可溶性pam蛋白(bousquet-moore等，2010.j neurosci res 88(12):2535-45)。phm亚基可能在分泌途径中通过针对外显子16区域中的双碱性氨基酸切割位点的激素原转化酶，从可溶性或膜结合的pam中切下。此外，在胞吞过程中，全长pam蛋白也可能由于α-和γ-分泌酶的作用而被转变成可溶形式(bousquet-moore等，2010.j neurosci res 88(12):2535-45)。来自于晚期内体的膜结合的pam可以进一步以外泌体囊泡的形式分泌。7.在几种人类组织和体液中确定了phm和pal活性以及全长pam的活性。然而，可溶形式中独立的phm和pal活性在允许它们在同一区室、体液中或在体外实验设置中执行独立反应时，也导致从c-端甘氨酸化的底物形成c-端酰胺化的产物。到目前为止，并不完全了解phm羟基化产物向pal的转移是如何发生的。有证据表明所述羟基化产物被释放到溶液中，而不是从phm直接转移到pal(yin等，2011.plos one 6(12):e28679)。到目前为止也不清楚循环中的pam的来源。8.phm是一种酮依赖性单加氧酶，负责c-端甘氨酸在α-碳原子处的立体特异性羟基化。在羟基化反应期间，据信抗坏血酸盐是天然存在的还原剂，而新形成的羟基中的氧被证明源自于分子氧。pal的催化作用涉及通过蛋白质骨架衍生的碱从phm形成的羟基甘氨酸提取质子以及羟基氧对二价金属的亲核攻击，导致乙醛酸的切割和c-端酰胺的形成。9.因此，术语“酰胺化活性”、“α-酰胺化活性”、“肽酰甘氨酸α-酰胺化活性”或“pam活性”是指pha和pal的顺序酶活性，导致从肽或非肽特点的甘氨酸化底物形成肽或非肽特点的α-酰胺化产物，而不依赖于存在的剪接变体或剪接变体的混合物或翻译后修饰的pam酶或可溶的独立的phm或pal活性或可溶的phm和膜结合的pal或所有提到的形式的组合。换句话说，术语“酰胺化活性”、“α-酰胺化活性”、“肽酰甘氨酸α-酰胺化活性”或“pam活性”可以被描述为位于由人类pam cdna编码的肽原中第31至817位氨基酸内的酶活性的顺序作用，而不依赖于存在的剪接变体或其混合物。10.1993年adm的发现和表征引发了深入细致的研究活动，其结果已在各种不同综述文章中总结，并且在本说明书中特别参考了在《肽》杂志的特别涉及adm的一期中找到的文章(takahashi 2001.peptides22:1691；eto 2001.peptides 22:1693-1711)。另一篇综述是hinson等，2000(hinson等，2000.endocrine reviews 21(2):138-167)。在迄今为止的科学研究中尤其发现，adm可以被视为一种多功能调节肽。正如上文提到的，它以被甘氨酸延长的无活性形式释放到循环中(kitamura等，1998.biochem biophys res commun 244(2):551-555)。也存在特异性针对adm并且可能同样调节adm的作用的结合蛋白(pio等，2001.the journal of biological chemistry 276(15):12292-12300)。在迄今为止的研究中最为重要的adm和pamp的生理作用是影响血压的作用。11.因此，adm是一种有效的血管舒张剂，并因此可以将所述降血压效应与adm的c-端部分中的特定肽区段相关联。此外已发现，上面提到的从pre-proadm形成的生理活性肽pamp同样表现出降血压效应，尽管它似乎具有不同于adm的作用机制(除了上面提到的综述文章eto等，2001和hinson等，2000之外，也参见kuwasaki等，1997.febs lett 414(1):105-110；kuwasaki等，1999.ann.clin.biochem.36:622-628；tsuruda等，2001 life sci.69(2):239-245和ep-a2 0 622 458)。此外还已发现，可以在循环和其他生物流体中测量到的adm的浓度，在许多病理状态下显著高于在健康对照受试者中发现的浓度。因此，患有充血性心力衰竭、心肌梗塞、肾脏疾病、高血压障碍、糖尿病、处于急性休克期和处于脓毒症和脓毒性休克中的患者的adm水平显著提高，尽管程度不同。在某些所述病理状态下pamp浓度也提高，但血浆水平相对于adm较低(eto 2001.peptides 22:1693-1711)。已报道在脓毒症中观察到adm的异常高的浓度，并且在脓毒性休克中浓度最高(eto2001.peptides22:1693-1711；hirata等，journal of clinical endocrinology and metabolism 81(4):1449-1453；ehlenz等，1997.exp clin endocrinol diabetes 105:156-162；tomoda等，2001.peptides 22:1783-1794；ueda等，1999.am.j.respir.crit.care med.160:132-136和wang等，2001.peptides 22:1835-1840)。此外，在患有心力衰竭的患者中adm的血浆浓度升高，并且与疾病严重性相关(hirayama等，1999.j endocrinol 160:297–303；yu等，2001.heart 86:155–160)。高的血浆adm在这些受试者中是独立的负面预后指示物(poyner等，2002.pharmacol rev 54:233–246)。12.kitamura及其同事显示，与健康志愿者相比，在高血压患者的血浆中成熟adm和adm-gly的浓度显著升高(kitamura等，1998.biochem biophys res comm 244(2):551-5)。在两个组中，成熟adm均远低于adm-gly。然而，在高血压与非高血压受试者之间，成熟adm与adm-gly的比率没有显著差异。13.对于脓毒症的早期阶段来说，已报道adm改善心脏功能和肝、脾、肾和小肠中的血液供应。抗adm中和性抗体在脓毒症的早期阶段中中和上述效应(wang等，2001.peptides 22:1835-1840)。对于其他疾病来说，adm的阻断可能在一定程度上是有益的。然而，如果adm被完全中和，它也可能是有害的，因为一定量的adm可能为几种生理功能所需。在许多报告中强调，adm的给药在某些疾病中可能是有益的。与此相反，在其他报告中报道了adm当在某些病症中给药时是危及生命的。14.wo2013/072510描述了一种非中和性n-端抗adm抗体，其用于治疗患者的严重慢性或急性疾病或急性病症，用于降低所述患者的死亡风险。15.wo2013/072511描述了一种非中和性n-端抗adm抗体，其用于治疗患者的慢性或急性疾病或急性病症，用于预防或减轻器官功能障碍或器官衰竭。16.wo2013/072513描述了一种n-端抗adm抗体，其用于治疗患者的急性疾病或病症，用于使循环稳定。17.wo2013/072514描述了一种n-端抗adm抗体，其用于在患有慢性或急性疾病或急性病症的患者中调节流体平衡。18.wo2019/154900描述了一种非中和性n-端抗adm抗体，其用于治疗和预防痴呆症。此外，wo2019/154900描述了一种用于诊断和监测痴呆症的(预防性)治疗的方法，所述方法包括确定成熟adm的水平与肾上腺髓质素原或其片段的水平的比率。19.wo2013/072512描述了一种非中和性n-端抗adm抗体，其是提高肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期(t1/2半保留时间)的adm稳定化抗体。20.在小鼠中clp诱导的脓毒症中，在生存研究中调查了靶向adm的n-端的非中和性抗体的功效。使用非中和性抗体的预治疗导致儿茶酚胺输注速率、肾功能障碍的降低，并最终提高生存率(struck等，2013.intensive care med exp 1(1):22；wagner等，2013.intensive care med exp 1(1):21)。此外，在具有clp诱导的脓毒症的小鼠中，针对adm的中段部分的抗体(mr-adm抗体)也显著提高生存率，但与n-端抗adm抗体相比程度较低(struck等，2013.intensive care med exp 1(1):22)。21.由于这些正面结果，开发了一种名为阿德瑞珠单抗(adrecizumab)的人源化版本的n-端抗adm抗体，用于进一步的临床开发。最近在全身炎症和脓毒症的临床前模型中证实了阿德瑞珠单抗对血管屏障功能和存活的有益作用(geven等，2018.shock 50(6):648-654)。在这项研究中，用阿德瑞珠单抗预治疗在内毒素血症大鼠以及clp诱导的脓毒症小鼠中减轻了肾血管渗漏，这与保护性肽ang-1的肾表达提高和有害肽血管内皮生长因子的表达降低相一致。此外，使用阿德瑞珠单抗的预治疗在clp诱导的脓毒症小鼠中将7天存活率从单次给药的10％提高到50％，对于重复给药来说从0提高到40％。此外，在i期研究中，证实了出色的安全性和耐受性：没有观察到严重不良事件，在阿德瑞珠单抗治疗的受试者中没有检测到不良事件发生得更加频繁的信号，并且没有发现其他安全性参数的相关变化(geven等，2017.intensive care med exp 5(suppl2)：0427)。特别令人感兴趣的是所提出的阿德瑞珠单抗的作用机制。动物和人类数据均显示在这种抗体给药后循环adm的有效、剂量依赖性的增加。根据药代动力学数据和mr-proadm(源自于与adm相同的激素原的一种无活性的肽片段)没有增加的情况，较高的循环adm水平不能用生产增加来解释。22.这种增加的机制解释可能是循环中过量的抗体可能使adm从间质排出到循环中，因为adm小得足以跨过内皮屏障，而抗体不能(geven等，2018.shock.50(2):132-140和voors等，(j.eur j heart fail.2019feb；21(2):163-171))。此外，抗体与adm的结合导致adm的半衰期延长。尽管nt-adm抗体部分抑制adm介导的信号传导，但循环adm的大量增加导致血液区室中adm活性的总体“净”增加，在那里它对ec产生有益作用(主要是屏障稳定作用)，而adm对间质中vsmc的有害作用(血管舒张)降低。23.维生素c(抗坏血酸)是一种水溶性维生素，具有各种不同的抗氧化、抗炎和微血管作用。已知在危重病中维生素c水平降低，并且与疾病的严重程度有关。在脓毒症的动物模型和重症监护室(icu)环境中的人体试验两者中，补充维生素c都显示出前景：24.早期脓毒症的临床前研究表明，维生素c防止脓毒症引起的细胞因子激增，所述细胞因子激增激活并螯合肺中的中性粒细胞，从而损害肺泡毛细血管(fisher等，2012.physiol lung cell mol physiol.303(1):l20-l32；fisher等，2011.crit care med.39(6):1454-1460)。维生素c通过防止激活的中性粒细胞在肺泡腔内积聚、限制肺泡上皮水通道损伤和促进它们的表达增加来提高肺泡液清除率(fisher等，2011.crit care med.39(6):1454-1460。此外，维生素c防止中性粒细胞胞外陷阱形成，这是激活的中性粒细胞中促进血管损伤的一个生物学事件(mohammed等，2013nutrients 5(8):3131-3151)。25.最近，在一项在24名患有严重脓毒症的重症监护室(icu)患者中进行的i期试验中，大剂量给药维生素c降低了多器官衰竭的程度并降低了循环损伤生物标志物水平(fowler等，2014.j transl med 12:32)。在一项双盲随机试验中，28名患有脓毒性休克的成人手术患者在抗坏血酸组中与安慰剂组相比对血管加压药的需求显著降低，对升压药的脱机速度更快，并且28天死亡率显著降低(zhabet等，2016.res pharm pract 5:94–100)。此外，在第28天，静脉内维生素c疗法将脓毒症患者的死亡率从安慰剂组中的46％降低到维生素c组中的接近30％(fowler等，2019.jama 322(13):1261-1270)。26.令人吃惊的是，本发明显示，adm-gly与生物活性adm的比率是高度可变的，尽管目前的文献描述仅有5-20％的adm是adm-gly(kitamura等，1998. biochemical and biophysical research communications.244(2):551-555)。此外，我们的数据首次显示adm-gly向生物活性adm的转变也在循环中发生，尽管肽、特别是adm的酰胺化迄今为止被描述为细胞内而不是血管内过程(kumar,mains,eipper 2016.journal of molecular endocrinology.56(4):t63-t76)。本发明还清楚地证实，n-端和中段抗adm抗体除了上述作用之外，还在患有的急性疾病或病症的危重病患者中加速adm-gly向生物活性adm的转变。令人吃惊的是，与adm的中段部分结合的抗体与结合adm和/或adm-gly的n-端部分的抗体相比显示出更强的作用。此外，本发明清楚地证实，那些n-端和中段抗adm抗体与抗坏血酸盐组合，显著提高了血浆中由pam催化的甘氨酸化肾上腺髓质素向成熟adm的酶促酰胺化。技术实现要素：27.本技术的主题内容是一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述患者的特征在于体液样中肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2(seq id no.20)的比率高于某个阈值，其中所述肾上腺髓质素原或其片段选自pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)，并且其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端和/或中段部分(第1-42位氨基酸)结合：28.yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.23)。29.在一个实施方式中，一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述患者的特征在于体液样品中肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2(seq id no.20)的比率高于某个阈值，其中所述肾上腺髓质素原或其片段选自pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)，并且其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端和/或中段部分(第1-42位氨基酸)结合：30.yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.23)，31.并且其中所述抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架与l-抗坏血酸组合使用。32.本技术的一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-21位氨基酸)结合：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.14)。33.本技术的一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-21位氨基酸)结合：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.14)，并且其中所述抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架与l-抗坏血酸组合使用。34.本技术的另一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架识别并结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端末端(第1位氨基酸)。35.本技术的另一个优选实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的中段部分(第21-42位氨基酸)结合：ctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.48)。36.本技术的另一个优选实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有痴呆症的危重病患者，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的中段部分(第21-42位氨基酸)结合：ctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.48)。37.本技术的另一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的中段部分(第21-32位氨基酸)结合：ctvqklahqiyq(seq id no.：15)。38.本技术的另一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有痴呆症的危重病患者，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的中段部分(第21-32位氨基酸)结合：ctvqklahqiyq(seq id no.：15)。39.本技术的另一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的中段部分(第27-39位氨基酸)结合：ahqiyqftdkdkd(seq id no.：49)。40.本技术的另一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有痴呆症的危重病患者，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的中段部分(第27-39位氨基酸)结合：ahqiyqftdkdkd(seq id no.：49)。41.本技术的一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中确定了所述患者的体液样品中选自pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)的肾上腺髓质素原或其片段和adm-nh2(seq id no.20)的水平。42.本技术的一个优选实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中确定了所述患者的体液样品中adm-gly(seq id no.21)与adm-nh2(seq id no.20)水平的比率，并且如果所述比率高于某个阈值，则用所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架治疗所述患者，其中所述adm-gly/adm-nh2比率在1至10之间、优选地1.5至7.5之间、优选地2至5之间的范围内，最优选地所述阈值是2.5。43.本技术的另一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述患者的体液样品选自血液、血清、血浆、尿液、脑脊液(csf)和唾液。44.本技术的另一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述样品选自人柠檬酸盐血浆、肝素血浆和edta血浆。45.本技术的另一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中确定了所述患者的肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2的比率。在最优选实施方式中，所述比率使用免疫测定法来测量。46.本技术的另一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中使用免疫测定法来确定肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2的比率，其中所述肾上腺髓质素原或其片段选自pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)。47.本技术的另一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述免疫测定法是夹心免疫测定法，优选为全自动测定法。48.本技术的一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中用于检测adm-nh2的所述测定法的测定灵敏度能够定量健康受试者的adm-nh2，并且为《70pg/ml，优选为《40pg/ml，更优选为《10pg/ml。49.本技术的另一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中用于adm-gly的所述测定法的测定灵敏度能够定量健康受试者的adm-gly，并且为20pg/ml，优选为15pg/ml，更优选为10pg/ml。50.本技术的一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中用于检测mr-proadm的所述测定法的测定灵敏度能够定量健康受试者的mr-proadm，并且为《0.5nmol/l，优选为《0.4nmol/l，更优选为《0.2nmol/l。51.本技术的另一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中用于pamp的所述测定法的测定灵敏度能够定量健康受试者的pamp，并且为《0.5pmol/l，优选为《0.25pmol/l，更优选为《0.1pmol/l。52.本技术的一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中用于检测ct-proadm的所述测定法的测定灵敏度能够定量健康受试者的ct-proadm，并且为《100pmol/l，优选为《75pmol/l，更优选为《50pmol/l。53.本技术的另一个实施方式涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中通过使用针对所述肾上腺髓质素原或其片段的一种结合剂和针对adm-nh2(seq id no.20)的第二结合剂来确定所述肾上腺髓质素原或其片段和adm-nh2(seq id no.20)的水平，其中所述肾上腺髓质素原或其片段选自pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)，并且其中两种结合剂选自与所述肾上腺髓质素原或其片段和adm-nh2结合的抗体、抗体片段或非ig支架。54.本技术的另一个实施方式涉及一种用于患者治疗的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端和/或中段部分(第1-42位氨基酸)结合：55.yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.23)，56.其中确定所述患者的体液样品中pam和/或其亚型和/或其片段的水平，并且如果pam的水平低于阈值，则用所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架治疗所述患者。57.本技术的另一个实施方式涉及一种用于患者治疗的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述pam和/或其亚型和/或其片段的水平是pam和/或其亚型和/或其具有至少12个氨基酸的片段的总浓度，或者是包含序列seq id no.39、seq id no.40、seq id no.41、seq id no.42、seq id no.43、seq id no.44、seq id no.45、seq id no.46和seq id no.47的pam和/或其亚型和/或其片段的活性。58.专业技术人员应该理解，在序列表中表述的pam亚型序列(seq id no.39至44)含有n-端信号序列(第1-20位氨基酸)，其在蛋白质分泌之前被切掉。因此，在优选实施方式中，pam亚型序列(seq id no.39至44)不含所述n-端信号序列。59.本技术的另一个实施方式涉及一种用于患者治疗的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端和/或中段部分(第1-42位氨基酸)结合：60.yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.23)，并且与l-抗坏血酸组合使用。61.在优选实施方式中，所述抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架与l-抗坏血酸组合，62.a.用于治疗患者的急性疾病或急性病症以使所述患者的系统循环稳定，其中所述患者需要稳定系统循环，并表现出》100次/min的心率和/或《65mm hg的平均动脉压，并且其中稳定系统循环是指将平均动脉压提高到超过65mmhg，或63.b.用于在患有急性疾病或急性病症的患者中预防心率提高到》100次/min和/或平均动脉压降低到《65mm hg，或64.c.用于治疗患有慢性和/或急性疾病或急性病症的患者的急性疾病或急性病症，以在所述患者中预防或减轻器官功能障碍或预防器官衰竭，并且其中所述器官选自心、肾、肝、肺、胰、小肠和脾，或65.d.用于在患者中治疗或预防sirs、脑膜炎、脓毒症、休克例如脓毒性休克66.e.用于在患有sirs、脑膜炎、脓毒症、休克例如脓毒性休克的患者中降低死亡风险，67.其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端和/或中段部分(第1-42位氨基酸)结合：68.yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.23)。69.本技术的另一个优选实施方式涉及一种抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于患者的干预和治疗，并且与l-抗坏血酸组合使用，其中所述l-抗坏血酸是单一对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前体药物。70.根据本发明，已发现抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架的给药可用于在患者中加速adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端或中段部分(第1-42位氨基酸)结合：71.yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.：23)。72.在整个本说明书中，根据本发明的“抗体”或“抗体片段”或“非ig支架”能够结合adm并因此针对adm，并因此可以被称为“抗adm抗体”、“抗adm抗体片段”或“抗adm非ig支架”。73.在一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是l-抗坏血酸或其可药用盐或其可药用溶剂化物或水合物。l-抗坏血酸也被称为维生素c、l-木糖型抗坏血酸、3-酮基-l-呋喃古洛糖酸内酯(烯醇式)、l-3-酮基苏糖醛酸内酯、抗坏血病维生素、cevitamic acid、adenex、allercorb、ascorin、ascorteal、ascorvit、cantan、cantaxin、catavin c、cebicure、cebion、cecon、cegiolan、celaskon、celin、cenetone、cereon、cergona、cescorbat、cetamid、cetabe、cetemican、cevalin、cevatine、cevex、cevimin、ce-vi-sol、cevitan、cevitex、cewin、ciamin、cipca、concemin、c-vin、daviamon c、duoscorb、hybrin、laroscorbine、lemascorb、planavit c、proscorbin、redoxon、ribena、scorbacid、scorbu-c、testascorbic、vicelat、vitacee、vitacimin、vitacin、vitascorbol和xitix。74.在一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是l-抗坏血酸。在另一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是l-抗坏血酸的可药用盐或其可药用溶剂化物或水合物。75.用于形成l-抗坏血酸的可药用盐的适合的碱包括但不限于无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌和氢氧化钠；和有机碱，例如伯、仲、叔和季胺、脂族和芳香族胺，包括但不限于l-精氨酸、苯明青霉素、苄星青霉素、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、n-甲基-葡萄糖胺、海巴青霉素、1h-咪唑、l-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、n-甲基-d-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和氨丁三醇。76.在一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是l-抗坏血酸的碱或碱土金属盐或其可药用溶剂化物或水合物。在另一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是l-抗坏血酸钠、钾、钙或镁，或其可药用溶剂化物或水合物。在又一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是l-抗坏血酸钠或其可药用溶剂化物或水合物。在又一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是l-抗坏血酸钠，其也被称为维生素c钠、ascorbin、sodascorbate、natrascorb、cenolate、ascorbicin或cebitate。在又一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是l-抗坏血酸钾或其可药用溶剂化物或水合物。在又一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是l-抗坏血酸钙或其可药用溶剂化物或水合物。在又一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是l-抗坏血酸钙。在又一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是l-抗坏血酸镁或其可药用溶剂化物或水合物。在又一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是l-抗坏血酸镁。77.在某些实施方式中，所述抗坏血酸化合物是d-抗坏血酸或其可药用盐或可药用溶剂化物或水合物。78.在一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是d-抗坏血酸。在另一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是d-抗坏血酸的可药用盐或其可药用溶剂化物或水合物。79.用于形成d-抗坏血酸的可药用盐的适合的碱包括但不限于无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌和氢氧化钠；和有机碱，例如伯、仲、叔和季胺、脂族和芳香族胺，包括但不限于l-精氨酸、苯明青霉素、苄星青霉素、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、n-甲基-葡萄糖胺、海巴青霉素、1h-咪唑、l-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、n-甲基-d-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和氨丁三醇。80.在一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是d-抗坏血酸的碱或碱土金属盐或其可药用溶剂化物或水合物。在另一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是d-抗坏血酸钠、钾、钙或镁或其可药用溶剂化物或水合物。在又一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是d-抗坏血酸钠或其可药用溶剂化物或水合物。在又一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是d-抗坏血酸钠，其也被称为维生素c钠、ascorbin、sodascorbate、natrascorb、cenolate、ascorbicin或cebitate。在又一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是d-抗坏血酸钾或其可药用溶剂化物或水合物。在又一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物d-抗坏血酸钙或其可药用溶剂化物或水合物。在又一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是d-抗坏血酸钙。在又一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是d-抗坏血酸镁或其可药用溶剂化物或水合物。在又一个实施方式中，所述抗坏血酸化合物是d-抗坏血酸镁。81.术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质例如本文提供的化合物的分子与以化学计算量或非化学计算量存在的一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体。适合的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方式中，所述溶剂是可药用的。在一个实施方式中，所述复合物或聚集体采取结晶形式。在另一个实施方式中，所述复合物或聚集体采取非结晶形式。在溶剂是水的情况下，所述溶剂化物是水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。82.在一个实施方式中，每种药物组合物中的抗坏血酸化合物独立地是l-抗坏血酸或其可药用盐或其可药用溶剂化物或水合物。在另一个实施方式中，每种药物组合物中的抗坏血酸化合物独立地是l-抗坏血酸的碱或碱土金属盐或其可药用溶剂化物或水合物或其混合物。在又一个实施方式中，每种药物组合物中的抗坏血酸化合物独立地是l-抗坏血酸的钠、钾、钙或镁盐或其可药用溶剂化物或水合物或其混合物。在又一个实施方式中，每种药物组合物中的抗坏血酸化合物独立地是l-抗坏血酸钠。在又一个实施方式中，每种药物组合物中的抗坏血酸化合物独立地是l-抗坏血酸钙。在又一个实施方式中，每种药物组合物中的抗坏血酸化合物独立地是l-抗坏血酸镁。在又一个实施方式中，每种药物组合物中的抗坏血酸化合物独立地是l-抗坏血酸钠、l-抗坏血酸钙和l-抗坏血酸镁中的两者或三者的混合物。83.在特定实施方式中，所述与adm结合的抗adm抗体或抗adm抗体片段或与adm结合的抗adm非ig支架可以在诊断方法的帮助下在患者中给药，以加速adm-gly向adm-nh2的转变。所述诊断方法在下文描述。84.成熟adm、bio-adm和adm-nh2在整个本技术中同义使用，并且是根据seq id no.：20的分子。85.所述确定的比率水平可以是肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2(seq id no.20)的水平的比率，其中所述肾上腺髓质素原或其片段选自所述受试者体液样品中的pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)，并在所述受试者的体液样品中确定bio-adm的水平，并将所述标志物比率与阈值比率进行比较。如果所述肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2的比率水平高于某个阈值水平，则将与adm结合的抗adm抗体或抗adm抗体片段或与adm结合的抗adm非ig支架作为治疗或干预给药到所述患者。86.这意味着在本发明的特定实施方式中，所述与adm结合的抗adm抗体或抗adm抗体片段或与adm结合的抗adm非ig支架用于在患者中加速adm-gly向adm-nh2的转变，其中从所述患者获取的体液样品表现出肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2的水平比率升高到超过某个阈值，其中所述肾上腺髓质素原或其片段选自pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)。87.本发明的主题内容是一种诊断方法，其中使用针对adm-gly和adm-nh2的结合剂确定adm-gly和adm-nh2的水平。88.本发明的主题内容是一种诊断方法，其中所述结合剂选自与肾上腺髓质素原或其片段和adm-nh2结合的抗体、抗体片段或非ig支架，其中所述肾上腺髓质素原或其片段选自pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)。89.当在本文中使用时，术语“样品”是指出于对感兴趣的受试者例如患者进行诊断、预后或评估的目的而获得的体液样品。优选的测试样品包括血液、血清或血浆。此外，本领域技术人员会认识到，某些测试样品在分级或纯化程序例如将全血分离成血清或血浆组分后将更容易分析。90.在一个特定实施方式中，根据本发明的体液是血液样品。血液样品可以选自全血、血清或血浆。在诊断方法的特定实施方式中，所述样品选自人柠檬酸盐血浆、肝素血浆和edta血浆.91.在本发明的特定实施方式中，使用测定法来确定肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2的比率，其中所述肾上腺髓质素原或其片段选自pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)，其中用于adm-nh2的所述测定法的测定灵敏度能够定量健康受试者的成熟adm-nh2，并且为《70pg/ml，优选为《40pg/ml，更优选为《10pg/ml。92.在本发明的特定实施方式中，使用测定法来确定肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2的比率，其中所述肾上腺髓质素原或其片段是adm-gly(seq id no.21)，并且其中用于adm-gly的所述测定法的测定灵敏度能够定量健康受试者的adm-gly，并且是20pg/ml，优选为15pg/ml，更优选为10pg/ml。93.在本发明的特定实施方式中，使用测定法来确定肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2的比率，其中所述肾上腺髓质素原或其片段是mr-proadm(seq id no.33)，并且其中所述测定法的测定灵敏度能够定量健康受试者的mr-proadm，并且为《0.5nmol/l，优选为《0.4nmol/l，更优选为《0.2nmol/l。94.在本发明的特定实施方式中，使用测定法来确定肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2的比率，其中所述肾上腺髓质素原或其片段是ct-proadm(seq id no.34)，并且其中所述测定法的测定灵敏度能够定量健康受试者的ct-proadm，并且为《100pmol/l，优选为《75pmol/l，更优选为《50pmol/l。95.在本发明的特定实施方式中，使用测定法来确定肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2的比率，其中所述肾上腺髓质素原或其片段是pamp(seq id no.34)，并且其中所述测定法的测定灵敏度能够定量健康受试者的pamp，并且为《0.5pmol/l，优选为《0.25pmol/l，更优选为《0.1pmol/l。96.在本发明的主题内容的一个实施方式中，所述adm-gly与adm-nh2的比率阈值在1至10之间、优选地1.5至7.5之间的范围内，最优选地所述阈值为2.5。97.为了计算所述比率，优选地两种标志物的浓度必须用相同单位(例如pg/ml)表示。98.使用两种标志物的水平进行计算，所述计算可能是两种标志物的比率(例如adm-gly与adm-nh2之间的比率或adm-nh2与adm-gly之间的比率)，或者是其中引入了两种标志物的数学公式或其中引入了两种标志物的数学算法。这种比率或数学公式或数学算法的结果可能是一个值，然后将其与预定阈值进行比较，然后将这种比较用于使用与adm结合的抗adm抗体或抗adm抗体片段或与adm结合的抗adm非ig支架在患者中加速adm-gly向adm-nh2的转变。99.阈值水平可以例如从kaplan-meier分析获得，其中将疾病的发生与群体中标志物比率的四分位数相关联。根据该分析，标志物比率高于例如75百分位数的受试者具有显著提高的例如发生根据本发明的疾病或遭受不良事件(例如死亡)的风险。100.其他优选的阈值是例如正常群体的90、95或99百分位数。使用比75百分位数更高的百分位数，可以减少鉴定的假阳性受试者的数目，但可能错过鉴定处于尽管也提高但仅为中等的风险的受试者。因此，人们可以根据是认为以也鉴定到“假阳性”为代价而鉴定大多数受试者更合适还是认为以错过几个中等风险的受试者为代价而主要鉴定高风险受试者更合适，来采用所述阈值。101.在使用其他测定法时上面提到的阈值的值可能不同，如果这些测定法的校准与本发明中使用的测定系统不同的话。因此，上述阈值应考虑到校准的差异相应地应用于此类不同校准的测定法。量化校准差异的一种可能性是通过使用两种方法测量样品中的相应生物标志物(例如bio-adm)，对所讨论的测定法(例如bio-adm测定法)与本发明中使用的相应生物标志物测定法进行方法比较分析(相关性)。另一种可能性是用所讨论的测定法(如果这种测试具有足够的分析灵敏度)确定代表性正常人群的中值生物标志物水平，将结果与文献中描述的中值生物标志物水平(例如weber等，2017.jalm 2(2):222-233)进行比较，并根据通过这种比较获得的差异重新计算校准。利用本发明中使用的校准，对来自于正常(健康)受试者的样品进行了测量：中值血浆bio-adm(成熟adm-nh2)为13.7pg/ml(四分位距[iqr]9.6–18.7pg/ml)(weber等，2017.jalm 2(2):222-233)。[0102]在所述诊断方法的特定实施方式中，所述结合剂对肾上腺髓质素原或其片段(其不是根据seq id no.：20的adm-nh2)和adm-nh2表现出至少107m-1、优选地108m-1的结合亲和性，优选地亲和性高于109m-1、最优选地高于1010m-1。本领域技术人员知道，可以考虑通过施用较高剂量的化合物来补偿较低的亲和性，并且这种措施不会导致超出本发明的范围。[0103]为了确定抗体对肾上腺髓质素的亲和性，使用biacore 2000系统(ge healthcare europe gmbh,freiburg,germany)，利用无标记物表面等离子体共振来确定肾上腺髓质素与固定化抗体的结合的动力学。抗体的可逆固定化使用按照制造商的说明书(小鼠抗体捕获试剂盒；ge healthcare)以高密度共价偶联到cm5传感器表面的抗小鼠fc抗体来进行(lorenz等，2011.antimicrob agents chemother.55(1):165–173)。[0104]在所述诊断方法的特定实施方式中，使用一种测定法来确定肾上腺髓质素原或其片段和adm-nh2的水平，其中所述肾上腺髓质素原或其片段选自pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)，并且其中此类测定法是夹心测定法，优选为全自动测定法。[0105]在本发明的一个实施方式中，它可以是所谓的poc测试(即时医护)，即一种不需全自动测定系统，允许在患者附近在不到1小时内进行测试的测试技术。这种技术的一个实例是免疫层析测试技术。[0106]在所述诊断方法的一个实施方式中，这种测定法是使用任何种类的检测技术包括但不限于酶标记物、化学发光标记物、电化学发光标记物的夹心测定法，优选为全自动测定法。在所述诊断方法的一个实施方式中，这种测定法是酶标记的夹心测定法。自动或全自动测定法的实例包括可用于下述系统之一的测定法：rocheabbottsiemensbrahmsbiomerieuxalere[0107]各种不同的免疫测定法是已知的，并且可用于本发明的测定法和方法，它们包括：放射免疫测定法(“ria”)，均相酶放大免疫测定法(“emit”)，酶联免疫吸附测定法(“elisa”)，酶蛋白再激活免疫测定法(“aris”)，试纸条免疫测定法和免疫层析测定法。[0108]在所述诊断方法的特定实施方式中，所述两种结合剂中的至少一者被标记，以便进行检测。[0109]本发明的主题内容是一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架，其用于在患者中加速adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述患者是患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)，休克(例如脓毒性休克、心源性休克)，急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)，心肌梗塞，中风，器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症。[0110]心力衰竭(hf)是在心脏的结构或功能的问题损害它供应充足血流以满足身体需要的能力时发生的一种心脏病症。它可以引起大量各种不同症状，特别是静息时或运动期间呼吸短促(sob)、流体潴留的迹象例如肺充血或踝关节肿胀以及静息时心脏的结构或功能异常的客观证据。[0111]心力衰竭是以由心脏功能障碍引起的一组症状和体征为特征的临床综合征。它在发达国家是发病和死亡的主要原因之一，流行率为1-2％。心力衰竭可以被分组为慢性hf和急性hf。具有慢性hf的患者可以被分组为稳定的慢性hf、慢性hf的恶化体征和症状和慢性hf的急性失代偿。急性心力衰竭(ahf)被定义为心力衰竭的体征和症状的快速发作，导致需要紧急治疗或住院治疗。ahf可以表现为急性新发hf(在以前没有心脏功能障碍的患者中ahf的新发生)或慢性hf的急性失代偿。ahf在年龄超过65岁的成年人中是住院治疗的主导原因。尽管在过去几十年中主要与治疗进步相关，慢性心力衰竭患者的预后显著改善，但在患者因失代偿性心力衰竭住院治疗后，短期和长期结果两者仍然非常不良。接近25％的因ahf住院治疗的患者在出院的30天内需要重新入院，而《50％的患者在住院治疗后存活超过5年。[0112]心力衰竭包含广范围的患者，从具有通常被认为是≥50％的正常左心室射血分数(lvef)、也被称为具有保留的ef的hf(hfpef)的患者，到具有通常被认为是《40％的降低的lvef、也被称为具有降低的ef的hf(hfref)的患者。具有40–49％范围内的lvef的患者代表了“灰色区域”，其被定义为具有中间范围的ef的hf(hfmref)(ponikowski等，2016.european heart journal 18(8):891-975)。[0113]充血(左侧)的症状/体征被定义为端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难、肺罗音(双侧)、外周水肿(双侧)。充血(右侧)的症状/体征被定义为颈静脉扩张、外周水肿(双侧)、充血性肝肿大、肝颈静脉回流、腹水、肠充血的症状(对于综述，参见ponikowski等，2016.eur heart j.ehw128中的表12.2)。[0114]水肿是由间质流体体积的异常膨胀引起的流体在细胞间组织中的积累。间质与血管内空间之间的流体受跨过毛细血管的毛细血管静水压梯度和胶体渗透压梯度调节(trayes等，2013.am fam physician88(2):102-110)。当局部或系统病症破坏这种平衡，导致毛细血管静水压提高、血浆体积增加、血浆胶体渗透压降低(低白蛋白血症)、毛细血管渗透性提高或淋巴回流受阻时，发生流体积累。[0115]在临床上，水肿表现为肿胀：间质流体的量由流体内稳态的平衡决定，并且流体进入间隙的分泌的增加或流体移除的受损可以引起水肿。在心力衰竭中发生静水压的升高。推广到整个身体的水肿的病因可以引起多种器官中和外周的水肿。例如，严重心力衰竭可以引起肺水肿、胸膜积液、腹水和外周水肿。[0116]肺水肿是肺的气室和实质中的流体积累。它导致气体交换受损，并且可能引起呼吸衰竭。它是由心脏左心室不能从肺循环充分移除血液(“心源性肺水肿”)或肺实质或肺的血管系统的损伤(“非心源性肺水肿”)造成的(ware和matthay 2005.n.engl.j.med.353(26):2788–96)。治疗聚焦于三个方面：首先改善呼吸功能，其次治疗潜在的病因，第三避免对肺的进一步伤害。肺水肿、特别是急性肺水肿，可以引起致命的呼吸窘迫或由缺氧造成的心搏骤停。它是充血性心力衰竭的基本特点。[0117]术语“急性”用于指快速发作并且用于描述加重或失代偿性心力衰竭，是指其中患者可以被表征为具有心力衰竭的体征和症状的变化，导致需要紧急治疗或住院治疗的发作。[0118]术语“慢性”是指长的持续时间。慢性心力衰竭是长期病症，通常通过症状的治疗保持稳定(稳定的慢性hf)。[0119]稳定的慢性hf的特征在于：心脏存在损害其供应充足血流以满足身体需要的能力的结构或功能故障，不存在容量超负荷(表现为肺和/或系统性充血)和/或心输出量的深刻抑制(表现为低血压、肾功能不全和/或休克综合征)，然而所述患者不需要紧急治疗或疗法调整，并且不需要住院治疗。[0120]具有恶化的体征和症状的慢性hf的特征在于：心脏存在损害其供应充足血流以满足身体需要的能力的结构或功能故障，容量超负荷(表现为肺和/或系统性充血)和/或心输出量的深刻抑制(表现为低血压、肾功能不全和/或休克综合征)，然而所述患者不需要紧急治疗并且不需要住院治疗，但需要疗法调整。[0121]慢性心力衰竭也可能失代偿(被称为急性失代偿性心力衰竭或急性失代偿性慢性心力衰竭)，其最通常是来自于中途发生的疾病(例如肺炎)、心肌梗塞、心律失常、不受控制的高血压或患者未能维持流体限制、饮食或药物的结果。在治疗后，具有急性失代偿性慢性hf的患者可能返回到稳定的慢性代偿性状态(稳定的慢性hf)。[0122]新发急性hf和急性失代偿性慢性hf的特征在于：心脏存在损害其供应充足血流以满足身体需要的能力的结构或功能故障，容量超负荷(表现为肺和/或系统性充血)和/或心输出量的深刻抑制(表现为低血压、肾功能不全和/或休克综合征)，然而所述患者需要紧急治疗或疗法调整，并且需要住院治疗。[0123]脓毒症被定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍(参见singer等，2016.jama 315(8):801-810)。器官功能障碍可以被鉴定为感染后总sofa评分≥2分的急性变化。在不知道已有器官功能障碍的患者中，可以假定基线sofa评分为零。sofa评分≥2反映了在疑似感染的总体医院人群中大约10％的总体死亡风险。即使是表现出轻度功能障碍的患者也可能进一步恶化，强调了这种病症的严重性以及需要及时且适当的干预，如果尚未开始的话。脓毒症是当身体对感染的反应伤害其自身的组织和器官时出现的一种危及生命的病症。可能在icu停留时间延长或在医院死亡的疑似感染患者，可以使用qsofa在床边及时鉴定，即精神状态改变、收缩压≤100mm hg或呼吸频率≥22/min。[0124]脓毒性休克是脓毒症的一个亚类，其中潜在的循环和细胞/代谢异常严重到足以显著提高死亡率。脓毒性休克患者可以使用脓毒症的临床构造来鉴定，伴有需要使用血管加压药来维持平均动脉压(map)≥65mm hg的持续性低血压，并具有》2mmol/l(18mg/dl)的血清乳酸盐水平，尽管已进行足够的容量复苏。符合这些标准，医院死亡率超过40％。[0125]痴呆症是一种以表现为记忆困难、语言障碍、心理和精神病学变化以及日常生活活动障碍的一系列症状和体征为特征的临床综合征。痴呆症综合征的不同病因(有时被称为亚型)是：阿兹海默氏病(约占病例的50％)，血管性痴呆(约占25％)，混合性阿兹海默氏病和血管性痴呆(包括在上述之内，占25％)，路易体痴呆(15％)，以及包括额颞叶痴呆、局灶性痴呆(例如进行性失语)、皮层下痴呆(例如帕金森氏病痴呆)和痴呆综合征的继发病因(例如颅内病变)在内的其他病因(合计约5％)。[0126]阿兹海默氏病(ad)是最普遍的痴呆症形式。随着世界人口的老龄化，ad的发病频率迅速增加，并且越来越多的人进入这种年龄相关疾病的主要危险期。从目前受影响的530万美国公民，到2050年，受害者人数将增加到1300万或更多；全世界受影响的个体总数将增加到到惊人的1亿(alzheimer’s association，2015年阿兹海默氏病的事实和数据(2015alzheimer’s disease facts and figures)，alzheimers dement 2015；11:332–84)。ad脑中的关键分子机制和组织病理学标志包括多个生物化学事件的动态级联，所述事件包括淀粉样肽前体蛋白(app)的病理性产淀粉样肽裂解，包括淀粉样肽-β肽(aβ1-42)、二聚体、三聚体、寡聚体在内的各种不同β-淀粉样肽物质的产生以及随后淀粉样肽在斑块中聚集和沉积，tau蛋白的异常过磷酸化和聚集，进行性细胞内神经原纤维变性，先天免疫系统内的变化和炎症。[0127]约5％的患者在65岁之前出现症状，并被定性为患有“早发性阿兹海默氏病”(eoad)的患者。这些患者大多数具有散发形式的所述疾病，但10-15％的患者具有遗传形式，其通常以常染色体显性方式遗传。已提出了三个基因参与eoad的发生：早老蛋白1和2和淀粉样肽前体蛋白(app)基因。其他候选基因也在研究中。遗传形式倾向于在30或40岁开始并具有侵袭性过程，而散发eoad倾向于在50岁之后开始，并且通常具有类似于“迟发性阿兹海默氏病”(load)的时间特征。[0128]心理状态测试评估记忆力、解决简单问题的能力和其他思考技能。这样的测试可以总体了解一个人是否意识到症状，知道日期、时间以及他/她在哪里，可以记住一小组单词，遵从指示和进行简单的计算。小型精神状态检查(mmse)和小型认知测试是两种常用的测试。mmse或folstein测试是一种30个点的调查问卷，被广泛用于临床和研究环境中以度量认知障碍(pangman等，2000.applied nursing research 13(4):209–213；folstein等，1975.journal of psychiatric research.12(3):189–98)。在mmse期间，卫生专业人员询问患者一系列旨在测试多种日常心理技能的问题。mmse最高评分为30点。20至24的评分表明轻度痴呆，13至20的评分表明中度痴呆，小于12的评分指示严重痴呆。平均而言，患有阿兹海默氏病的人的mmse评分每年下降约2至4点。mmse的优点包括对于实施来说不需要专门的设备或培训，并且对阿兹海默氏病的诊断和纵向评估而言具有有效性和可靠性两者。在小型认知测试过程中，要求一个人完成两项任务，记住并在几分钟后重复三个普通物体的名称，和画一个钟面，在正确的位置显示所有12个数字并显示检查者指定的时间。这个简短测试的结果可以帮助医生确定是否需要进一步评估。其他测试也被使用，例如hodkinson简略心理测试评分(hodkinson 1972.age and ageing.1(4):233–8)或全科医生认知功能评估、计算机化测试例如cops和心理属性剖析系统以及用于特定缺陷的更深入分析的更长的正式测试。[0129]轻度认知障碍(mci)是一种具有几种潜在原因的异质性临床病症。然而，大部分的mci代表了健康衰老与非常轻度的ad之间的过渡状态(decarli 2003.lancet neurol.2:15–21)。因此，研究表明，mci对象倾向于以每年大约10％-15％的比率发展成临床上可能的ad(markesbery 2010.j alzheimers dis.19:221–228)。[0130]阿兹海默氏病通常基于患者病史、亲属病史和行为观察来诊断。特征性神经学和神经心理学特点的存在以及可选病症的不存在是支持性的。使用计算机断层扫描(ct)或磁共振成像(mri)以及单光子发射计算机断层扫描(spect)或正电子发射断层扫描(pet)的高级医学成像可用于帮助排除其他脑部病理或痴呆症亚型。此外，它可以预测从前驱期(轻度认知障碍)向阿兹海默氏病的转化。包括记忆力测试在内的智力功能评估可以进一步表征所述疾病的状态。医疗组织已经创建了诊断标准，以简化和规范执业医师的诊断过程。在死后，当脑材料可获得并且可以进行组织学检查时，可以以非常高的准确性确认诊断。[0131]迄今为止，对这种疾病仅存在对症治疗，所有这些对症治疗都试图抵消神经递质的紊乱。目前有三种胆碱酯酶抑制剂可用，它们已被批准用于治疗轻度至中度ad。可用于中度至重度ad的另一种治疗选项是美金刚胺，它是一种n-甲基-d-天冬氨酸受体非竞争性拮抗剂。被称为“疾病改善”药物的能够阻止或至少有效改变ad病程的治疗，仍在广泛研究之中。[0132]迫切需要新的疗法来治疗受影响的患者并预防、延迟、减缓恶化或改善ad症状。据估计，如果疾病的发作可以推迟5年，则所述疾病的总发生率将降低近50％。对症治疗是旨在增强认知或控制神经心理学症状的药物，通常通过神经递质机制起作用；疾病改善疗法或治疗(dmt)是预防、延迟或减缓进展并靶向ad的隐含病理生理机制的药剂。目前，有100多种药剂正在ad治疗开发流程中(cummings等，2017.alzheimer’s&dementia:translational research&clinical interventions 3:367-384)。[0133]路易体痴呆(dlb)是一种随时间而恶化的痴呆症。其他症状可能包括警觉波动、幻视、运动缓慢、行走困难和僵硬。dlb是继阿兹海默氏病和血管性痴呆之后最常见的痴呆病因。它通常在50岁以后开始。65岁以上的人中约有0.1％受到影响。男性似乎比女性更容易受到影响。潜在的机制涉及神经元中由α-突触核蛋白构成的路易体的形成。可以根据症状做出疑似诊断，并进行血液测试和医学成像以排除其他可能的病因。目前尚无dlb的治愈方法。治疗是支持性的，并试图缓解与所述疾病有关的某些运动和心理学症状。乙酰胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐可能会提供一些益处。使用左旋多巴可以改善一些运动问题。对于综述，参见mckeith等，2017.neurology89:88-100。[0134]血管性痴呆(vad)，也被称为多发性梗塞性痴呆(mid)和血管性认知障碍(vci)，是由脑部血液供应问题引起的痴呆症，所述血液供应问题通常是一系列轻度中风，导致逐步发生的恶化的认知下降。所述术语是指由脑血管疾病和风险因素的复杂相互作用构成的综合征，导致由于中风和病变引起的大脑结构变化和由此造成的认知变化。做出所述诊断需要中风与认知缺损之间的时间关系。由于经常重叠的临床特征和相关的基础病理学，区分不同的痴呆综合征可能具有挑战性。特别是阿兹海默氏病痴呆经常与血管性痴呆同时发生。患有血管性痴呆的人在多次脑血管事件(中风)后，通常逐步地如轻度认知障碍中那样急性或亚急性地表现出进行性认知障碍。对于综述，参见venkat等，2015.exp neurol 272:97–108。[0135]额颞叶痴呆(ftd)是额颞叶变性的临床表现，其特征是主要涉及额叶或颞叶的进行性神经元丧失，通常丧失超过70％的纺锤体神经元，而其他神经元类型则保持完整。ftd占年轻发作型痴呆症病例的20％。体征和症状通常在成年后期、更通常在55岁至65岁之间显现，对男性和女性的影响大致相同。常见的症状和体征包括社交和个人行为的显著改变、冷漠、情绪低落以及表达和接受性语言两者的缺陷。目前，尚无治愈ftd的方法，但有一些治疗有助于缓解症状。对于综述，参见bott等，2014.neurodegener dis manag 4(6):439–454。[0136]在一个特定实施方式中，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-21位氨基酸)结合：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.14)，所述患者未患有痴呆症或阿兹海默氏病的疾病或病症。[0137]在另一个特定实施方式中，本技术涉及一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-21位氨基酸)结合：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.14)，其中所述疾病或病症不痴呆症或阿兹海默氏病。[0138]当在本文中使用时，器官功能障碍是指器官不能执行其预期功能的状况或健康状态。“器官衰竭”是指器官功能障碍达到这样的程度，以至于在没有外部临床干预的情况下无法维持正常的体内平衡。所述器官衰竭可能涉及选自肾、肝、心、肺、神经系统的器官。相比之下，器官功能代表了相应器官在生理范围内的预期功能。本领域技术人员可以在医学检查期间了解到器官的相应功能。[0139]器官功能障碍可以通过顺序器官衰竭评估评分(sofa评分)或其组分来定义。sofa评分，以前称为脓毒症相关器官衰竭评估评分(singer等，2016.jama 315(8):801-10)，用于跟踪一个人在重症监护室(icu)驻留期间的状态，以确定个人的器官功能程度或衰竭率。所述评分基于六种不同的评分，对于呼吸、心血管、肝脏、凝血、肾脏和神经系统各自从0至4进行评分，提高的评分反映出器官功能障碍的恶化。sofa评分的评估标准描述在例如lamden等中(综述参见lambden等，2019.critical care23:374)。传统上，sofa评分可以在入住icu时和随后的每个24h时段时计算。具体来说，所述器官功能障碍选自肾功能减退、心脏功能障碍、肝功能障碍或呼吸道功能障碍。[0140]快速sofa评分(快速sofa或qsofa)由脓毒症-3研究组在2016年2月作为sofa评分的简化版本引入，作为鉴定感染后预后不良的高风险患者的初步方式(angus等，2016.critical care medicine.44(3):e113–e121)。qsofa通过仅包括sofa评分的3个临床标准并包括“任何改变的心理状态”而不是要求gcs《15，大大简化了sofa评分。qsofa可以容易且快速地在患者身上连续重复。评分范围从0至3分。低血压(sbp≤100mm hg)、高呼吸频率(≥22次呼吸/分钟)和精神状态改变(gcs≤15)各给1分。在感染发作不久qsofa为2分或更高分，与更大的死亡或重症监护室驻留时间延长的风险有关。与患有无并发症感染的患者相比，这些结果在可能发生脓毒症的感染患者中更加常见。在这些发现的基础上，第三次脓毒症国际共识定义推荐将qsofa作为在icu外鉴定可能发生脓毒症的感染患者的简单提示(seymour等，2016.jama 315(8):762-774)。[0141]术语“加速转变”在本技术中被定义为在存在抗adm抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架的情况下，在一定时间段内甘氨酸化肾上腺髓质素(adm-gly)向成熟adm(adm-nh2)的转变提高。[0142]此外，在本发明的一个实施方式中，所述抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架是单特异性的。[0143]单特异性是指所述抗体或抗体片段或非ig支架与所述靶adm内涵盖至少4个氨基酸的特定区域结合。根据本发明的单特异性抗体或片段或非ig支架是都对同一抗原具有亲和性的抗体或片段或非ig支架。单克隆抗体是单特异性的，但单特异性抗体也可以通过从共同胚细胞生产它们之外的其他手段来生产。[0144]所述与adm结合的抗adm抗体或抗体片段或与adm结合的非ig支架可以是非中和性的与adm结合的抗adm抗体或抗体片段或与adm结合的非ig支架。[0145]符合本发明的抗体或片段是包括基本上由免疫球蛋白基因编码的一个或多个多肽，特异性结合抗原的蛋白质。公认的免疫球蛋白基因包括κ、λ、α(iga)、γ(igg1、igg2、igg3、igg4)、δ(igd)、ε(ige)和μ(igm)恒定区基因，以及无数的免疫球蛋白可变区基因。全长免疫球蛋白轻链通常为约25kd或长度为214个氨基酸。[0146]全长免疫球蛋白重链通常为约50kd或长度为446个氨基酸。轻链在nh2端由可变区基因(长度约110个氨基酸)并且在cooh端由κ或λ恒定区基因编码。重链同样由可变区基因(长度约116个氨基酸)和其余恒定区基因之一编码。[0147]抗体的基本结构单元通常是由同样的两对免疫球蛋白链构成的四聚体，每对具有一条轻链和一条重链。在每一对中，轻链和重链可变区与抗原结合，并且恒定区介导效应功能。免疫球蛋白也以各种不同的其他形式存在，包括例如fv、fab和(fab')2，以及双功能杂合抗体和单链(例如lanzavecchia等，1987.eur.j.immunol.17:105；huston等，1988.proc.natl.acad.sci.u.s.a.,85:5879-5883；bird等，1988.science 242:423-426；hood等，1984,immunology,benjamin,n.y.,2nd ed.；hunkapille和hood 1986.nature 323:15-16)。免疫球蛋白轻链或重链可变区包括被三个超变区、也被称为互补决定区(cdr)打断的构架区(参见sequences of proteins of immunological interest,e.kabat等，1983,u.s.department of health and human services)。正如上面指出的，cdr主要负责与抗原的表位结合。免疫复合物是与所述抗原特异性结合的抗体例如单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人类抗体或功能性抗体片段。[0148]嵌合抗体是其轻链和重链基因通常通过遗传工程从属于不同物种的免疫球蛋白可变区和恒定区基因构建的抗体。例如，可以将来自于小鼠单克隆抗体的基因的可变区段连接到人类恒定区段例如κ和γ1或γ3。因此，在一个实例中，治疗性嵌合抗体是由来自于小鼠抗体的可变或抗原结合结构域与来自于人类抗体的恒定或效应结构域构成的杂合蛋白质，尽管也可以使用其他哺乳动物物种，或者可变区可以通过分子技术产生。制造嵌合抗体的方法在本领域中是公知的，例如参见美国专利号5,807,715。“人源化”免疫球蛋白是包含人类构架区和来自于非人类(例如小鼠、大鼠或合成的)免疫球蛋白的一个或多个cdr的免疫球蛋白。所述提供cdr的非人类免疫球蛋白被称为“供体”，所述提供构架的人类免疫球蛋白被称为“受体”。在一个实施方式中，在人源化免疫球蛋白中，所有的cdr都来自于供体免疫球蛋白。恒定区不一定存在，但是如果它们存在的话，它们必须与人类免疫球蛋白恒定区基本上同一，即同一性为至少约85-90％，例如约95％或更高。因此，可能除了cdr之外，人源化免疫球蛋白的所有部分都与天然人类免疫球蛋白序列的对应部分基本上一致。“人源化抗体”是包含人源化轻链和人源化重链免疫球蛋白的抗体。人源化抗体与提供cdr的供体抗体结合到相同的抗原。人源化免疫球蛋白或抗体的受体构架可能具有从供体构架获取的有限数目的氨基酸替换。人源化或其他单克隆抗体可以具有基本上不影响抗原结合或其他免疫球蛋白功能的其他保守氨基酸替换。示例性的保守替换是例如：gly，ala；val，ile，leu；asp，glu；asn，gln；ser，thr；lys，arg；和phe，tyr。人源化免疫球蛋白可以利用遗传工程来构建(例如参见美国专利号5,585,089)。人类抗体是其中轻链和重链基因是人类来源的抗体。人类抗体可以使用本领域中已知的方法产生。人类抗体可以通过对分泌目标抗体的人类b细胞进行永生化来生产。永生化可以例如通过ebv感染或通过将人类b细胞与骨髓瘤或杂交瘤细胞融合以产生三源杂交瘤细胞来实现。人类抗体也可以通过噬菌体展示方法来生产(参见例如wo91/17271；wo92/001047；wo92/20791)，或者从人类组合单克隆抗体文库选择(参见morphosys网站)。人类抗体也可以使用带有人类免疫球蛋白基因的转基因动物来制备(例如参见wo93/12227；wo 91/10741)。[0149]因此，所述抗adm抗体可以具有本领域中已知的形式。实例是人类抗体、单克隆抗体、人源化抗体、嵌合抗体、cdr移植抗体。在优选实施方式中，符合本发明的抗体是重组生产的抗体例如igg、典型的全长免疫球蛋白或至少含有重链和/或轻链的f-可变结构域的抗体片段，例如化学偶联的抗体(抗原结合片段)，包括但不限于fab片段，包括fab微抗体、单链fab抗体、带有表位标签的单价fab抗体例如fab-v5sx2；用ch3结构域二聚化的二价fab(微抗体)；二价fab或多价fab，例如在异源结构域的帮助下通过多聚化、例如通过dhlx结构域的二聚化形成的，例如fab-dhlx-fsx2；f(ab’)2片段，scfv片段，多聚化的多价和/或多特异性scfv片段，二价和/或双特异性双体，(双特异性t-细胞衔接物)，三功能抗体，多价抗体，例如来自于g之外的其他类别的；单结构域抗体，例如源自于骆驼或鱼类免疫球蛋白的纳米抗体，等等。[0150]除了抗adm抗体之外，在本领域中公知其他生物聚合物支架与靶分子复合，并且已被用于产生高度靶特异性的生物聚合物。实例是适体、镜像异构适体(spiegelmer)、anticalin和芋螺毒素。对于抗体形式的说明，请参见图1a、1b和1c。[0151]在优选实施方式中，所述抗adm抗体形式选自fv片段、scfv片段、fab片段、scfab片段、f(ab)2片段和scfv-fc融合蛋白。在另一个优选实施方式中，抗体形式选自scfab片段、fab片段、scfv片段及其生物可利用性优化的偶联物，例如peg化的片段。一种最优选的形式是scfab形式。[0152]非ig支架可以是蛋白质支架，并且可用作抗体模拟物，因为它们能够结合到配体或抗原。非ig支架可以选自基于四连接素的非ig支架(例如在us 2010/0028995中描述的)、纤连蛋白支架(例如在ep 1 266025中描述的)、基于载脂蛋白的支架(例如在wo 2011/154420中描述的)、遍在蛋白支架(例如在wo 2011/073214中描述的)、转铁蛋白支架(例如在us 2004/0023334中描述的)、蛋白a支架(例如在ep 2 231860中描述的)、基于锚蛋白重复序列的支架(例如在wo 2010/060748中描述的)、微型蛋白(优选为形成半胱氨酸结的微型蛋白)支架(例如在ep 2314308中描述的)、基于fyn sh3结构域的支架(例如在wo 2011/023685中描述的)、基于egfr-a结构域的支架(例如在wo 2005/040229中描述的)和基于kunitz结构域的支架(例如在ep 1 941867中描述的)。[0153]在本发明的一个实施方式中，符合本发明的抗adm抗体可以如实施例1中所概述的，通过合成作为抗原的adm片段来生产。随后，使用下面描述的方法或本领域中已知的其他方法来鉴定所述片段的结合剂。[0154]鼠类抗体的人源化可以按照下述程序来进行：为了将鼠类来源的抗体人源化，分析所述抗体序列以了解构架区(fr)与互补决定区(cdr)和抗原的结构相互作用。在结构建模的基础上选择适合的人类来源的fr，并将鼠类cdr序列移植到所述人类fr中。可以在所述cdr或fr的氨基酸序列中引入变异，以重新获得被fr序列的物种切换废除的结构相互作用。这种结构相互作用的恢复可以使用噬菌体展示文库通过随机方法或通过由分子建模指导的定向方法来实现(almagro and fransson 2008.front biosci.13:1619-33)。[0155]在另一个优选实施方式中，所述抗adm抗体、抗adm抗体片段或抗adm非ig支架是全长抗体、抗体片段或非ig支架。[0156]在优选实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端和/或中段部分(第1-42位氨基酸)的长度优选为至少4或至少5个氨基酸的表位：[0157]yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.23)。[0158]表位，也被称为抗原决定簇，是抗原(例如肽或蛋白质)的被免疫系统特别是抗体识别的部分。例如，表位是抗原的与抗体结合的特定区段。抗体的与表位结合的部分被称为补位。蛋白质抗原的表位根据其结构和与补位的相互作用分为构象表位和线性表位两类。[0159]线性或连续表位是通过其氨基酸的线性序列或一级结构而被抗体识别的表位，并由连续氨基酸残基的相互作用所采用的3-d构象形成。构象和线性表位基于表位采用的3-d构象与补位相互作用，所述构象由所涉及的表位残基的表面特征和抗原的其他区段的形状或三级结构决定。构象表位由不连续氨基酸残基的相互作用所采用的3-d构象形成。[0160]在特定实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端和/或中段部分(第1-42位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸：[0161]yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.23)[0162]并需要adm和/或adm-gly的游离n-端(第1位氨基酸)用于结合。[0163]在本发明的另一个特定实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端和/或中段部分(第1-42位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸：[0164]yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.23)[0165]并且不结合adm和/或adm-gly的游离n-端(第1位氨基酸)。[0166]在本发明的一个特定实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-21位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.：14)。[0167]在本发明的一个特定实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-21位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.：14)，并需要adm和/或adm-gly的游离n-端(第1位氨基酸)用于结合。[0168]在本发明的一个特定实施方式中，the抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-21位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.：14)，并且不结合adm和/或adm-gly的游离n-端(第1位氨基酸)。[0169]在另一个优选实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-14位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸：yrqsmnnfqglrsf(seq id no.：25)。[0170]在另一个优选实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-14位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸：yrqsmnnfqglrsf(seq id no.：25)，并需要adm和/或adm-gly的游离n-端(第1位氨基酸)用于结合。[0171]在另一个优选实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-14位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸：yrqsmnnfqglrsf(seq id no.：25)，并且不结合adm和/或adm-gly的游离n-端(第1位氨基酸)。[0172]在另一个优选实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-10位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸：yrqsmnnfqg(seq id no.：26)。[0173]在另一个优选实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-10位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸：yrqsmnnfqg(seq id no.：26)，并需要adm和/或adm-gly的游离n-端(第1位氨基酸)用于结合。[0174]在另一个优选实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-10位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸：yrqsmnnfqg(seq id no.：26)，并且不结合adm和/或adm-gly的游离n-端(第1位氨基酸)。[0175]在非常特定实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-6位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸：yrqsmn(seq id no.：27)，并需要adm和/或adm-gly的游离n-端(第1位氨基酸)用于结合。[0176]在本发明的另一个非常特定实施方式中，所述抗adm抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架识别并结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端末端(第1位氨基酸)。n-端末端是指第1位氨基酸，也就是说，seq id no.14、20、22、23、25、26、27的“y”对于抗体结合来说是强制性的。所述抗体或片段或支架将既不结合n-端延伸或n-端修饰的adm，也不结合n-端降解的adm-gly和/或adm-nh2。这意味着所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架仅仅结合到adm的n-端末端是游离的情况下的adm-gly和/或adm-nh2序列内的区域。所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或非ig支架不结合到adm-gly和/或adm-nh2序列内的区域，如果所述序列例如被包含在pro-adm内的话。[0177]为了清晰起见，用于adm的特定区域的括号内的数字如“n-端部分(第1-21位氨基酸)”被本领域技术人员理解为adm的n-端部分由adm-gly和/或adm-nh2序列的第1-21位氨基酸构成。[0178]在另一个特定实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的中段部分(第21-42位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸。[0179]在另一个特定实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的中段部分(第21-32位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸：ctvqklahqiyq(seq id no.：15)。[0180]在另一个特定实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm-gly和/或adm-nh2的中段部分(第27-39位氨基酸)内的优选至少4个或至少5个氨基酸：ahqiyqftdkdkd(seq id no.：49)。[0181]在根据本发明的另一个特定实施方式中，本文提供的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架不与adm的c-端部分即adm的aa 43–52(seq id no.：24)结合。[0182]在一个特定实施方式中，优选地使用根据本发明的抗adm抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗肾上腺髓质素抗体或所述抗肾上腺髓质素抗体片段或非ig支架导致血清、血液、血浆中的adm-nh2水平或adm-nh2免疫反应性提高至少10％、优选地至少50％、更优选地》50％、最优选地》100％。[0183]可用于确定血清、血液、血浆中肾上腺髓质素的半衰期(半保留时间)的测定法描述在实施例3中。[0184]在本发明的特定实施方式中，所述抗体是单克隆抗体或其片段。在本发明的一个实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段是人类或人源化抗体或源自于它们。在一个特定实施方式中，将一个或多个(鼠类)cdr嫁接到人类抗体或抗体片段中(“人源化”)。[0185]一方面，本发明的主题内容是一种人源化cdr嫁接抗体或其抗体片段，其中所述抗体识别或结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分并需要adm-gly和/或adm-nh2的游离n-端(第1位氨基酸)用于结合，用于在患者中加速adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述人源化cdr嫁接抗体或其抗体片段包含抗体重链(h链)，其包含：[0186]seq id no.：1[0187]gytfsryw[0188]seq id no.：2[0189]ilpgsgst[0190]和/或[0191]seq id no.：3[0192]tegyeydgfdy[0193]和/或还包含抗体轻链(l链)，其包含：[0194]seq id no.：4[0195]qsivysngnty[0196]序列“rvs”(不是序列表的一部分)：[0197]rvs[0198]和/或[0199]seq id no.：5[0200]fqgshipyt。[0201]本发明的一个特定实施方式是一种人源化和/或人类抗体或其抗体片段，其中所述抗体识别或结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-21位氨基酸)：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.：14)并需要adm-gly和/或adm-nh2的游离n-端(第1位氨基酸)用于结合，用于在患者中加速adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述重链包含选自下述的至少一个cdr：[0202]seq id no.：1[0203]gytfsryw[0204]seq id no.：2[0205]ilpgsgst[0206]seq id no.：3[0207]tegyeydgfdy[0208]并且其中所述轻链包含选自下述的至少一个cdr：[0209]seq id no.：4[0210]qsivysngnty[0211]序列“rvs”(不是序列表的一部分):[0212]rvs[0213]seq id no.：5[0214]fqgshipyt。[0215]在本发明的更特定实施方式中，本发明的主题内容是一种人源化和/或人类单克隆抗体或其抗体片段，其中所述抗体识别或结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-21位氨基酸)：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.：14)并需要adm-gly和/或adm-nh2的游离n-端(第1位氨基酸)用于结合，用于在患者中加速adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述重链包含下述序列：[0216]seq id no.：1[0217]gytfsryw[0218]seq id no.：2[0219]ilpgsgst[0220]seq id no.：3[0221]tegyeydgfdy[0222]并且其中所述轻链包含下述序列：[0223]seq id no.：4[0224]qsivysngnty[0225]序列“rvs”(不是序列表的一部分)：[0226]rvs[0227]seq id no.：5[0228]fqgshipyt。[0229]在非常特定实施方式中，所述抗adm抗体具有选自下述的序列：seq id no.6、7、8、9、10、11、12、13、35和36。[0230]根据本发明的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架对人类adm-gly和/或adm-nh2表现出亲和性，使得亲和常数高于10-7m、优选地10-8m，优选地亲和性高于10-9m、最优选地高于10-10m。本领域技术人员知道，可以考虑通过施用较高剂量的化合物来补偿较低的亲和性，并且这种措施不会导致超出本发明的范围。亲和常数可以按照实施例1中所描述的方法来确定。[0231]本发明的主题内容是一种与adm-gly和/或adm-nh2结合的人类或人源化单克隆抗体或片段，其中所述抗体或片段结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端(第1-21位氨基酸)：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.：14)并需要adm-gly和/或adm-nh2的游离n-端(第1位氨基酸)用于结合，用于在患者中加速adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗体或片段包含选自下述的序列：[0232]seq id no.：6(am-vh-c)[0233]qvqlqqsgaelmkpgasvkisckatgytfsrywiewvkqrpghglewigeilpgsgstnynekfkgkatitadtssntaymqlssltsedsavyyctegyeydgfdywgqgttltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0234]seq id no.：7(am-vh1)[0235]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiswvrqapgqglewmgrilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0236]seq id no.：8(am-vh2-e40)[0237]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewmgrilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0238]seq id no.：9(am-vh3-t26-e55)[0239]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckatgytfsrywiswvrqapgqglewmgeilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0240]seq id no.：10(am-vh4-t26-e40-e55)[0241]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckatgytfsrywiewvrqapgqglewmgeilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0242]seq id no.：11(am-vl-c)[0243]dvllsqtplslpvslgdqatiscrssqsivysngntylewylqkpgqspklliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedlgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec[0244]seq id no.：12(am-vl1)[0245]dvvmtqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylnwfqqrpgqsprrliyrvsnrdsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec[0246]seq id no.：13(am-vl2-e40)[0247]dvvmtqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewfqqrpgqsprrliyrvsnrdsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec[0248]seq id no.：35(重链ham8101)[0249]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewigeilpgsgstnynqkfqgrvtitadtststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk[0250]seq id no.：36(轻链ham 8101)[0251]dvvltqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewylqrpgqsprlliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。[0252]此外，本发明的主题内容是一种与adm-gly和/或adm-nh2结合的人类和/或人源化单克隆抗体或片段，其中所述抗体或片段结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-21位氨基酸)：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.：14)并需要adm-gly和/或adm-nh2的游离n-端(第1位氨基酸)用于结合，用于在患者中加速adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗体或片段包含下述序列作为重链：[0253]seq id no.：35[0254]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewigeilpgsgstnynqkfqgrvtitadtststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk[0255]并包含下述序列作为轻链：[0256]seq id no.：36[0257]dvvltqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewylqrpgqsprlliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。[0258]在本发明的特定实施方式中，所述抗体包含下述序列或与其具有》95％、优选地》98％、优选地》99％同一性的序列作为重链：[0259]seq id no.：35[0260]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewigeilpgsgstnynqkfqgrvtitadtststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk[0261]并包含下述序列或与其具有》95％、优选地》98％、优选地》99％同一性的序列作为轻链：[0262]seq id no.：36[0263]dvvltqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewylqrpgqsprlliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。[0264]为了评估两个氨基酸序列之间的同一性，进行了成对比对。同一性定义了比对中直接匹配的氨基酸的百分率。[0265]本发明的主题内容是一种用于在患者中干预或治疗充血的药物制剂，其包含根据本发明的抗体或片段或支架。[0266]本发明的主题内容是一种用于在患者中加速adm-gly向adm-nh2的转变的药物制剂，其包含根据本发明的抗体或片段或支架，其中所述患者是患有急性疾病或急性病症的危重病患者。所述急性疾病或病症选自严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭、例如充血或水肿)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症。[0267]本发明的主题内容是一种根据本发明的用于在患者中干预和治疗充血的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选为即用型溶液。[0268]本发明的主题内容是一种根据本发明的用于在患者中干预和治疗充血的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥状态。[0269]本发明的主题内容是一种根据本发明的用于在患者中干预和治疗充血的药物制剂，其中所述药物制剂被肌肉内给药。[0270]本发明的主题内容是一种根据本发明的用于在患者中干预和治疗充血的药物制剂，其中所述药物制剂被血管内给药。[0271]本发明的主题内容是一种根据本发明的用于在患者中干预和治疗充血的药物制剂，其中所述药物制剂通过输注给药。[0272]本发明的主题内容是一种根据本发明的用于在患者中干预和治疗充血的药物制剂，其中所述药物制剂被系统性给药。[0273]根据上述情形，下述连续编号的实施方式提供了本发明的其他特定方面：[0274]1.一种抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述患者的特征在于体液样品中肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2(seq id no.20)的比率高于某个阈值，其中所述肾上腺髓质素原或其片段选自pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)，并且其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端和/或中段部分(aa 1-42)结合：[0275]yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.23)。[0276]2.根据实施方式1所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端部分(第1-21位氨基酸)结合：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.14)。[0277]3.根据实施方式1和2所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架识别并结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端末端(第1位氨基酸)。[0278]4.根据实施方式1所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的中段部分(第21-42位氨基酸)结合：ctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.48)。[0279]5.根据实施方式4所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的中段部分(第21-32位氨基酸)结合：ctvqklahqiyq(seq id no.：15)。[0280]6.根据实施方式1所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有痴呆症的危重病患者，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的中段部分(第21-42位氨基酸)结合：ctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.48)。[0281]7.根据实施方式6所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有痴呆症的危重病患者，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的中段部分(第21-32位氨基酸)结合：ctvqklahqiyq(seq id no.：15)。[0282]8.根据实施方式6所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有痴呆症的危重病患者，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的中段部分(第27-39位氨基酸)结合：ahqiyqftdkdkd(seq id no.：49)。[0283]9.根据实施方式1-8所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中确定所述患者的体液样品中选自pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)的肾上腺髓质素原或其片段和adm-nh2(seq id no.20)的水平。[0284]10.根据实施方式1-9所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中确定所述患者的体液样品中adm-gly(seq id no.21)和adm-nh2(seq id no.20)水平的比率，并且如果所述比率高于某个阈值，则用所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架治疗所述患者，其中所述adm-gly/adm-nh2比率在1至10之间、优选地1.5至7.5之间、优选地2至5之间的范围内，最优选地所述阈值为2.5。[0285]11.根据实施方式1-9所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述患者的体液样品选自血液、血清、血浆、尿液、脑脊液(csf)和唾液。[0286]12.根据实施方式11所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述样品选自人柠檬酸盐血浆、肝素血浆和edta血浆。[0287]13.根据实施方式1-12所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中使用免疫测定法来确定所述肾上腺髓质素原或其片段与adm-nh2的比率，其中所述肾上腺髓质素原或其片段选自pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)。[0288]14.根据实施方式13所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中所述免疫测定法是夹心免疫测定法，优选为全自动测定法。[0289]15.根据实施方式1-14所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中用于检测adm-nh2的所述测定法的测定灵敏度能定量健康受试者的adm-nh2，并且为《70pg/ml，优选为《40pg/ml，更优选为《10pg/ml。[0290]16.根据实施方式1-14所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中用于adm-gly的所述测定法的测定灵敏度能够定量健康受试者的adm-gly，并且为20pg/ml，优选为15pg/ml，更优选为10pg/ml。[0291]17.根据实施方式1-16所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其用于治疗患有选自下述的急性疾病或病症的危重病患者：严重感染(例如脑膜炎、全身炎症反应综合征(sirs)、脓毒症)、休克(例如脓毒性休克、心源性休克)、急性心力衰竭(包括急性失代偿性心力衰竭、具有恶化体征和症状的慢性心力衰竭)、心肌梗塞、中风、器官功能障碍(例如肾、肝、心、肺)或痴呆症，以便加速所述患者中循环adm-gly的adm-gly向adm-nh2的转变，其中使用针对所述肾上腺髓质素原或其片段的一种结合剂和针对adm-nh2(seq id no.20)的第二结合剂来确定所述肾上腺髓质素原或其片段和adm-nh2(seq id no.20)的水平，其中所述肾上腺髓质素原或其片段选自pamp(seq id no.32)、mr-proadm(seq id no.33)、adm-gly(seq id no.21)和ct-proadm(seq id no.34)，并且其中两种结合剂选自与所述肾上腺髓质素原或其片段和adm-nh2结合的抗体、抗体片段或非ig支架。[0292]18.一种用于患者治疗的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端和/或中段部分(第1-42位氨基酸)结合：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqk lahqiyqftdkdkdnva(seq id no.23)，其中确定所述患者的体液样品中肽酰甘氨酸α-酰胺化单加氧酶(pam)和/或其亚型和/或其片段的水平，并且如果所述肽酰甘氨酸α-酰胺化单加氧酶(pam)的水平低于阈值，则用所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架治疗所述患者。[0293]19.根据实施方式19所述的用于患者治疗的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述pam和/或其亚型和/或其片段的水平是pam和/或其亚型和/或其具有至少12个氨基酸的片段的总浓度，或包含序列seq id no.39、seq id no.40、seq id no.41、seq id no.42、seq id no.43、seq id no.44、seq id no.45、seq id no.46和seq id no.47的pam和/或其亚型和/或其片段的活性。[0294]20.根据实施方式1-19中的任一项所述的用于患者治疗的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架与l-抗坏血酸组合使用。[0295]21.一种与l-抗坏血酸组合的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，[0296]a.用于治疗患者的急性疾病或急性病症以使所述患者的系统循环稳定，其中所述患者需要稳定系统循环，并表现出》100次/min的心率和/或《65mm hg的平均动脉压，并且其中稳定系统循环是指将平均动脉压提高到超过65mmhg，或[0297]b.用于在患有急性疾病或急性病症的患者中预防心率提高到》100次/min和/或平均动脉压降低到《65mm hg，或[0298]c.用于治疗患有慢性和/或急性疾病或急性病症的患者的急性疾病或急性病症，以在所述患者中预防或减轻器官功能障碍或预防器官衰竭，并且其中所述器官选自心、肾、肝、肺、胰、小肠和脾，或[0299]d.用于在患者中治疗或预防sirs、脑膜炎、脓毒症、休克例如脓毒性休克[0300]e.用于在患有sirs、脑膜炎、脓毒症、休克例如脓毒性休克的患者中降低死亡风险，[0301]其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架与adm-gly和/或adm-nh2的n-端和/或中段部分(第1-42位氨基酸)结合：[0302]yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnva(seq id no.23)。[0303]22.根据实施方式21所述的与l-抗坏血酸组合的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述l-抗坏血酸是单一对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前体药物。附图说明[0304]图1a：抗体形式的说明——fv和scfv-变体。[0305]图1b：抗体形式的说明——异源融合体和双功能抗体。[0306]图1c：抗体形式的说明——双价抗体和双特异性抗体。[0307]图2：[0308]a：人类adm的剂量响应曲线。最大camp刺激被调整到100％激活。[0309]b：在5.63nm hadm存在下人类adm 22-52(adm受体拮抗剂)的剂量/抑制曲线。[0310]c：在5.63nm hadm存在下ct-h的剂量/抑制曲线。[0311]d：在5.63nm hadm存在下mr-h的剂量/抑制曲线。[0312]e：在5.63nm hadm存在下nt-h的剂量/抑制曲线。[0313]f：小鼠adm的剂量响应曲线。最大camp刺激被调整到100％激活。[0314]g：在0.67nm madm存在下人类adm 22-52(adm受体拮抗剂)的剂量/抑制曲线。[0315]h：在0.67nm madm存在下ct-m的剂量/抑制曲线。[0316]i：在0.67nm madm存在下mr-m的剂量/抑制曲线。[0317]j：在0.67nm madm存在下nt-m的剂量/抑制曲线。[0318]k：示出了adm被f(ab)2nt-m和fab nt-m的抑制。[0319]l：示出了adm被f(ab)2nt-m和fab nt-m的抑制。[0320]图3：该图示出了典型的hadm剂量/信号曲线和在100μg/ml抗体nt-h存在下hadm的剂量信号曲线。[0321]图4：该图示出了在不存在和存在nt-h抗体的情况下，hadm在人类血浆(柠檬酸盐)中的稳定性。[0322]图5：fab与同源人类构架序列的比对。[0323]图6：该图示出了典型的adm-gly剂量/信号曲线。[0324]图7：ham8101对人类重组pam形成bio-adm的影响。每分钟bio-adm信号的变化(rlu/min)以％为单位表示。将抗体浓度为0μg/ml时的相对bio-adm信号设置为100％。[0325]图8：ham8101对人类天然pam(含有和不含外源adm-gly作为底物)形成bio-adm的影响。[0326]图9：nt-和mr-抗adm抗体对天然人类肾上腺髓质素成熟活性(ama)的影响。[0327]图10：在以不同剂量施用nt-h后直至60天，健康人类受试者中的adm浓度。[0328]图11：在给药ham8101之前和之后受试者的adm成熟活性(来自于n＝3个样品的活性的平均值)。[0329]图12：在1a期临床试验样品中不同时间点(ham 8101施用前和施用后1h、4h和24h)的adm-gly/bioadm比率。[0330]图13：脓毒症和脓毒性休克患者(adrenoss-1)中bio-adm与adm-gly/bio-adm比率之间的相关性(r＝0.21，p＝0.003)。[0331]图14：脓毒症和脓毒性休克患者(adrenoss-1)的adm-gly/bio-adm比率对于28天存活率结果的kaplan-meier图。[0332]图15：使用ham8101和不同浓度的抗坏血酸盐时血浆中的adm成熟活性(ama)。实施例[0333]应该强调，根据本发明的实施例部分的抗体、抗体片段和非ig支架与adm结合，因此应该被当作是抗adm抗体/抗体片段/非ig支架。[0334]实施例1-抗体的产生及其亲和常数的确定[0335]产生了几种抗人类和抗鼠类adm抗体并确定了它们的亲和常数(参见表1和2)。[0336]用于免疫接种的肽/偶联物：[0337]合成了用于免疫接种的肽，参见表1(jpt technologies,berlin,germany)，其具有附加的n-端半胱氨酸(如果在所选adm序列内不存在半胱氨酸的话)残基用于将所述肽偶联到牛血清白蛋白(bsa)。使用sulfolink偶联凝胶(perbio-science,bonn,germany)将所述肽共价连接到bsa。所述偶联程序按照perbio的手册来进行。[0338]小鼠单克隆抗体生产：[0339]将balb/c小鼠在第0和14天用100μg肽-bsa偶联物(乳化在100μl弗氏完全佐剂中)并在第21和28天用50μg(在100μl弗氏不完全佐剂中)免疫接种。在进行融合实验之前三天，所述动物接受溶解在100μl盐水中的50μg所述偶联物，作为一次腹膜内和一次静脉内注射提供。将来自于被免疫小鼠的脾细胞与骨髓瘤细胞系sp2/0的细胞用1ml 50％聚乙二醇在37℃下融合30s。在清洗后，将细胞接种在96孔细胞培养板中。通过在hat培养基[增补有20％胎牛血清和hat增补物的rpmi 1640培养基]中生长来选择杂交克隆。两周后，将所述hat培养基用ht培养基更换进行三次传代，然后返回到正常细胞培养基。[0340]在融合后三周对细胞培养上清液的抗原特异性igg抗体进行初筛。将测试为阳性的微量培养物转移到24孔板进行繁殖。在重新测试后，使用有限稀释技术将所选的培养物克隆和再克隆，并确定亚型(也参见lane,r.d.1985.j.immunol.meth.81:223-228；ziegler等，1996.horm.metab.res.28:11-15)。[0341]抗体通过标准的抗体生产方法来生产(marx等，1997.monoclonal antibody production,atla 25,121)并通过蛋白a纯化。在sds凝胶电泳分析的基础上，所述抗体纯度为》95％。[0342]利用噬菌体展示生产人类抗体：[0343]使用人类幼稚抗体基因文库hal7/8来分离针对肾上腺髓质素这种肽的重组单链f-可变结构域(scfv)。所述抗体基因文库使用淘选策略进行筛选，包括使用含有通过两种不同间隔物连接到肾上腺髓质素肽序列的生物素标签的肽。将使用非特异性结合的抗原和链亲和素结合的抗原的淘选轮的混合物用于最小化非特异性结合剂的背景。将从第三轮淘选洗脱的噬菌体用于产生表达单克隆scfv的大肠杆菌(e.coli)菌株。将来自于这些克隆菌株的培养的上清液直接用于抗原elisa测试(也参见hust等，2011.journal of biotechnology 152,159–170；schütte等，2009.plos one 4,e6625)。[0344]在对抗原的阳性elisa信号和对链霉亲和素包被的微量滴定板阴性的基础上选择阳性克隆。为了进一步表征，将scfv的开放阅读框克隆到表达质粒pope107中(hust等，j.biotechn.2011)，通过固定化的金属离子亲和层析从培养上清液捕获，并通过孔径排阻层析进行纯化。[0345]亲和常数：[0346]为了确定抗体对adm的亲和性，使用biacore 2000系统(ge healthcare europe gmbh,freiburg,germany)，利用无标记物表面等离子体共振确定adm与固定化的抗体的结合动力学。抗体的可逆固定化按照制造商的说明书(小鼠抗体捕获试剂盒；ge healthcare)，使用以高密度共价偶联到cm5传感器表面的抗小鼠fc抗体来进行(lorenz等，2011.antimicrob agents chemother.55(1):165–173)。[0347]分别针对下面描绘的人类和鼠类adm的adm区产生单克隆抗体。下面的表代表了在进一步实验中使用的所选的一组得到的抗体。选择是基于靶区域：[0348]表1：[0349][0350]下面是进一步获得的单克隆抗体的名单：[0351]表2：[0352][0353][0354][0355]通过酶消化产生抗体片段：[0356]fab和f(ab)2片段的产生通过鼠类全长抗体nt-m的酶消化来进行。将抗体nt-m用a)基于胃蛋白酶的f(ab)2制备试剂盒(pierce 44988)和b)基于木瓜蛋白酶的fab制备试剂盒(pierce 44985)消化。片段化程序按照供应商提供的说明书进行。在f(ab)2片段化的情况下消化在37℃进行8h。fab片段化消化相应地进行16h。[0357]用于fab的产生和纯化的程序：[0358]通过用0.5ml消化缓冲液清洗树脂并将柱以5000x g离心1分钟，将固定化的木瓜蛋白酶平衡。随后舍弃缓冲液。脱盐柱通过移除储存溶液并将它用消化缓冲液清洗，随后每次将它以1000x g离心2分钟来制备。将0.5ml制备的igg样品添加到含有平衡过的固定化木瓜蛋白酶的旋转柱管。消化反应的温育时间在台式摇床上在37℃进行16h。将柱以5000×g离心1分钟，以将消化液与固定化的木瓜蛋白酶分离开。随后将树脂用0.5ml pbs清洗并以5000×g离心1分钟。将清洗级分添加到消化过的抗体，总样品体积为1.0ml。将nab蛋白a柱用pbs和igg洗脱缓冲液在室温平衡。将柱离心1分钟以除去储存溶液(含有0.02％叠氮化钠)，并通过添加2ml pbs来平衡，再次离心1分钟，并将穿流液舍弃。将样品施加到柱并通过翻转重悬浮。温育在室温和上下颠倒混合下进行10分钟。将柱离心1分钟，保存含有fab片段的穿流液。(参考文献：coulter和harris 1983.j.immunol.meth.59,199-203.；lindner等，2010.cancer res.70,277-87；kaufmann等，2010.pnas.107,18950-5.；chen等，2010.pnas.107,14727-32；uysal等，2009j.exp.med.206,449-62；thomas等，2009.j.exp.med.206,1913-27；kong等，2009 j.cell biol.185,1275-840)。[0359]用于f(ab′)2片段的产生和纯化的程序：[0360]通过用0.5ml消化缓冲液清洗树脂并将柱以5000x g离心1分钟，将固定化的胃蛋白酶平衡。随后舍弃缓冲液。脱盐柱通过移除储存溶液并将它用消化缓冲液清洗，随后每次将它以1000x g离心2分钟来制备。将0.5ml制备的igg样品添加到含有平衡过的固定化胃蛋白酶的旋转柱管。消化反应的温育时间在台式摇床上在37℃进行16h。将柱以5000×g离心1分钟，以将消化液与固定化的胃蛋白酶分离开。随后将树脂用0.5ml pbs清洗并以5000×g离心1分钟。将清洗级分添加到消化过的抗体，总样品体积为1.0ml。将nab蛋白a柱用pbs和igg洗脱缓冲液在室温平衡。将柱离心1分钟以除去储存溶液(含有0.02％叠氮化钠)，并通过添加2ml pbs来平衡，再次离心1分钟，并将穿流液舍弃。将样品施加到柱并通过翻转重悬浮。温育在室温和上下颠倒混合下进行10分钟。将柱离心1分钟，保存含有f(ab′)2片段的穿流液。(参考文献：mariani等，1991.mol.immunol.28:69-77；beale 1987.exp comp immunol 11:287-96；ellerson等，1972.febs letters 24(3):318-22；kerbel和elliot 1983.meth enzymol 93:113-147；kulkarni等，1985.cancer immunol immunotherapy 19:211-4；lamoyi 1986.meth enzymol 121:652-663；parham等，1982.j immunol meth 53:133-73；raychaudhuri等，1985.mol immunol 22(9):1009-19；rousseaux等，1980.mol immunol 17:469-82；rousseaux等，1983.j immunol meth 64:141-6；wilson等，1991.j immunol meth 138:111-9)。[0361]nt-h-抗体片段人源化：[0362]抗体片段通过cdr嫁接方法进行人源化(jones等，1986.nature321,522–525)。执行下述步骤以获得人源化序列：[0363]使用qiagen试剂盒从nt-h杂交瘤提取总rna。第一轮rt-pcr使用onestep rt-pcr试剂盒(目录号210210)。使用特异性针对重链和轻链的引物组进行rt-pcr。对于每个rna样品，使用覆盖可变区的前导序列的简并正向引物混合物建立12个单独的重链和11个轻链rt-pcr反应。反向引物位于重链和轻链的恒定区中。在引物中没有工程化设计限制性位点。[0364]反应设置如下：5xonestep rt-pcr缓冲液5.0μl，dntp混合物(含有10mm每种dntp)0.8μl，引物组0.5μl，onestep rt-pcr酶混合物0.8μl，模板rna 2.0μl，添加无rnase水至20.0μl，总体积20.0μl。pcr条件：反转录：50℃，30min；初始pcr激活：95℃，15min；循环：94℃，25sec；54℃，30sec；72℃，30sec的循环共20个；最终延伸：72℃，10min。第二轮半巢式pcr：将来自于第一轮反应的rt-pcr产物在第二轮pcr中进一步扩增。使用特异性针对抗体可变区的半巢式引物组建立12个单独的重链和11个轻链rt-pcr反应。[0365]反应设置如下：2x pcr混合物10μl；引物组2μl；第一轮pcr产物8μl；总体积20μl；杂交瘤抗体克隆报告pcr条件：95℃初始变性5min；95℃25sec，57℃30sec，68℃30sec的循环共25个；最终延伸为68℃10min。[0366]在pcr完成后，将pcr反应样品在琼脂糖凝胶上运行，以可视化扩增的dna片段。在对通过巢式rt-pcr扩增的超过15个克隆的dna片段测序后，几个小鼠抗体重链和轻链被克隆并显得正确。蛋白质序列比对和cdr分析鉴定到一条重链和一条轻链。在与同源的人类构架序列比对后，得到的可变重链的人源化序列如下：参见图5。由于在可变重链中第26、40和55位上的氨基酸和在可变轻链中第40位上的氨基酸对于结合性质来说是关键的，因此可以将它们恢复到鼠类起源的。得到的候选物描绘如下。(padlan 1991.mol.immunol.28,489–498；harris和bajorath.1995.protein sci.4,306–310)。[0367]抗体片段序列(seq id no.：7-13、35和36)的注释：粗体和下划线是按时间顺序排列的cdr 1、2、3。[0368]seq id no.：6(am-vh-c)[0369][0370]seq id no.：7(am-vh1)[0371][0372]seq id no.：8(am-vh2-e40)[0373][0374]seq id no.：9(am-vh3-t26-e55)[0375][0376]seq id no.：10(am-vh4-t26-e40-e55)[0377][0378]seq id no.：11(am-vl-c)[0379][0380]seq id no.：12(am-vl1)[0381][0382]seq id no.：13(am-vl2-e40)[0383][0384]seq id no.：35[0385][0386]seq id no.：36[0387][0388]实施例2–所选抗adm抗体对抗adm生物活性的影响[0389]在人类重组肾上腺髓质素受体camp功能性测定法(肾上腺髓质素生物测定法)中试验所选adm抗体对adm生物活性的影响。使用了下述材料：细胞系cho-k1，肾上腺髓质素受体(crlr+ramp3)，受体细胞系登记号(crlr：u17473；ramp3：aj001016)。通过用pbs-edta(5mm edta)轻柔冲洗，将在试验之前生长在不含抗生素的培养基中的表达人类重组肾上腺髓质素受体(fast-027c)的cho-k1细胞拆离，通过离心回收，并重悬浮在测定缓冲液(krh：5mm kcl，1.25mm mgso4，124mm nacl，25mm hepes，13.3mm葡萄糖，1.25mm kh2po4，1.45mm cacl2，0.5g/l bsa)中。与参比激动剂(hadm或madm)平行地进行剂量响应曲线。[0390]拮抗剂试验(96孔)：[0391]对于拮抗剂试验来说，将6μl参比激动剂(人类(5.63nm)或小鼠(0.67nm)肾上腺髓质素)与6μl试验样品在不同的拮抗剂稀释度下混合；或者与6μl缓冲液混合。在室温下温育60min后，添加12μl细胞(2,500细胞/孔)。将板在室温下温育30min。在添加裂解缓冲液后，使用来自于cis-bio international的htrf试剂盒(目录号62am2peb)，按照制造商的说明书估算δf的百分率，使用hadm 22-52作为参比拮抗剂。[0392]camp-htrf测定法的抗体测试[0393]在人类重组肾上腺髓质素受体(fast-027c)camp功能性测定法中，在5.63nm人类adm 1-52(seq id no.20)存在下测试抗h-adm抗体(nt-h、mr-h、ct-h)的拮抗剂活性，使用了下述最终抗体浓度：100μg/ml，20μg/ml，4μg/ml，0.8μg/ml，0.16μg/ml。在人类重组adm受体(fast-027c)camp功能性测定法中，在0.67nm小鼠adm 1-50(seq id no.22)存在下测试抗m-adm抗体(nt-m、mr-m、ct-m)的拮抗剂活性，使用了下述最终抗体浓度：100μg/ml，20μg/ml，4μg/ml，0.8μg/ml，0.16μg/ml。将相对抑制针对拮抗剂浓度的数据进行作图(参见图2a至2l)。由各个抗体引起的最大抑制在表3中给出。[0394]表3：adm-抗体的最大抑制[0395][0396][0397]实施例3-通过抗adm抗体稳定化hadm[0398]使用hadm免疫测定法测试人类adm抗体对人类adm的稳定化效应。使用的技术是基于吖啶酯标记的夹心包被管发光免疫测定法。[0399]被标记的化合物(示踪剂)：将100μg(100μl)ct-h(1mg/ml，在pbs，ph 7.4中，adrenomed ag germany)与10μl吖啶nhs酯(1mg/ml，在乙腈中，invent gmbh,germany)(ep 0353971)混合，并在室温温育20min。标记的ct-h在sec 400-5(bio-rad laboratories,inc.,usa)上通过凝胶过滤hplc进行纯化。将纯化的ct-h在(300mmol/l磷酸钾，100mmol/l nacl，10mmol/l na-edta，5g/l牛血清白蛋白，ph 7.0)中稀释。终浓度为每200μl约800.000相对光单位(rlu)的标记的化合物(约20ng标记的抗体)。吖啶酯化学发光使用autolumat lb 953(berthold technologies gmbh&co.kg)来测量。[0400]固相：将聚苯乙烯管(greiner bio-one international ag,austria)用mr-h(adrenomed ag,germany)(1.5μg mr-h/0.3ml 100mmol/lnacl，50mmol/l tris/hcl，ph 7.8)包被(室温下18h)。在用5％牛血清白蛋白阻断后，将管用ph 7.4的pbs清洗并真空干燥。[0401]校准：所述测定法使用hadm(bachem ag,switzerland)在250mmol/l nacl，2g/l triton x-100，50g/l牛血清白蛋白，20片/l蛋白酶抑制剂混合物(roche diagnostics ag,switzerland)中的稀释液来校准。[0402]hadm免疫测定法：将50μl样品(或校准品)移液到包被的管中，在添加标记的ct-h(200μl)后，将管在4℃温育4h。通过用清洗溶液(20mm pbs，ph 7.4，0.1％triton x-100)清洗5次(每次1ml)，除去未结合的示踪剂。结合到管的化学发光使用lb 953(berthold,germany)来测量。图3示出了典型的hadm剂量/信号曲线和在100μg/ml抗体nt-h存在下的hadm剂量/信号曲线。nt-h不影响所描述的hadm免疫测定法。[0403]人类肾上腺髓质素的稳定性：将人类adm在人类柠檬酸盐血浆中稀释(终浓度为10nm)，并在24℃下温育。在所选时间点，通过在-20℃下冷冻来停止hadm的降解。温育在不存在和存在nt-h(100μg/ml)的情况下进行。剩余的hadm使用上述hadm免疫测定法来定量。图4示出了在不存在和存在nt-h抗体的情况下hadm在人类血浆(柠檬酸盐)中的稳定性。单独的hadm的半衰期为7.8h，在nt-h存在下所述半衰期为18.3h(2.3倍高的稳定性)。[0404]实施例4-用于检测adm-gly的免疫测定法[0405]在weber等人(weber等，2017.jalm 2(2):222-233)用于生物活性adm的方法的基础上对adm-gly进行定量，并做出了下述修改：用于adm-gly检测的用macn-吖啶酯-nhs标记的示踪剂-抗体针对adm-gly的c-端甘氨酸。将所述测定法用合成的adm-gly校准。检测极限(lod)为10pg/ml的adm-gly。针对adm的c-端甘氨酸的抗体与bio-adm的交叉反应性以浓度依赖性方式在6至50％之间的范围内。所有确定的adm-gly浓度均如下所述校正交叉反应性：对于每个adm-gly定量来说，使用bio-adm免疫测定法进行相应样品中bio-adm的额外定量。使用相应的bio-adm值在bio-adm校准曲线上确定使用针对adm的c-端甘氨酸的抗体产生的信号。使用adm-gly校准曲线，使用所述确定的信号(rlu)来计算假阳性adm-gly浓度(pg/ml)。将这个浓度从初始确定的adm-gly浓度中减去。典型的标准曲线示出在图6中。[0406]实施例5–nt-和mr-adm-抗体对adm-gly向bio-adm转变的(体外)影响[0407]a)重组人类pam[0408]研究了通过重组人类pam从c-端甘氨酸化的1-53肾上腺髓质素(adm-gly)形成bio-adm，以及n-端抗肾上腺髓质素抗体对通过pam从adm-gly形成bio-adm的影响。[0409]在第一步中，向用抗mr-adm抗体预包被的微量滴定板孔添加每孔200μl的溶解在缓冲液(300mm磷酸钾，100mm nacl，10mm na-edta，5g/l bsa，ph 7.0)中的adm-gly(50ng/ml)，并在22℃和搅拌(600rpm)下温育1h。通过清洗除去未结合的材料。在第二步中，向孔添加不同浓度(0–100μg/ml)的n-端抗体(ham8101)、特异性阻断adm-gly的甘氨酸化的c-端的c-端抗肾上腺髓质素抗体或非特异性抗体(对照抗体)(每孔200μl)，在22℃和搅拌(600rpm)下温育1h。相应的抗体在如上所述的缓冲液中稀释。通过清洗除去未结合的抗体。通过添加含有50μg/ml重组人类含pam蛋白溶液(invivo biotech services gmbh,hennigsdorf)的pam反应缓冲液(100mm tris-hcl，5μm cuso4，2mm l-抗坏血酸盐，50μm氨肽酶抑制剂和200μm亮抑酶肽)，开始酰胺化反应。酰胺化反应在37℃进行，并通过在0分钟时(t＝0)和40分钟后(t＝40)添加edta(终浓度为10mm)来终止。将板再次清洗，添加标记的特异性针对adm的酰胺化c-端的抗adm抗体作为示踪剂，并在22℃和600rpm下温育1小时。在最后的清洗步骤后，使用centro lb 960微量滴定板发光读板器(berthold technologies)测量剩余的化学发光，每孔1s。为了评估酶pam的速度，对于每种抗体浓度，从t＝40分钟时bio-adm的信号中减去在t＝0分钟时测量的bio-adm信号。将每种抗体浓度的信号(t40-t0)归一化到未添加抗体时的信号(t40-t0)，后者被设定为100％。[0410]正如在图7中所示，对肾上腺髓质素没有特异性的对照抗体对pam酶的活性没有显示出影响。特异性识别adm-gly的c-端抗肾上腺髓质素抗体以浓度依赖性方式抑制pam酶的反应，因为它阻断代表了pam酶的底物的c-端甘氨酸残基。令人吃惊的是，n-端抗adm抗体(ham8101)以浓度依赖性方式对pam催化的adm-gly向bio-adm的转变具有显著的加速效应。对于直至10μg/ml的浓度检测到ham8101的pam加速效应。超过10μg/ml的浓度不进一步提高pam活性。与未添加抗体的反应相比，在10μg/ml的ham8101浓度下pam活性为233％。[0411]b)天然人类pam[0412]在进一步实验中，我们研究了通过天然人类血浆pam从adm-gly形成bio-adm以及n-端和中段抗肾上腺髓质素抗体的影响。[0413]为了测试n-端抗adm抗体ham8101，实验设置如下：[0414]使用人类肝素锂血浆(3个样本的合并物)作为人类天然pam的来源。酰胺化反应在120μl的总体积中在37℃下进行。96μl的血浆掺有ham8101(终浓度为375μg/ml)或adm-gly(终浓度为5ng/ml)或两者。作为对照，向未处理的血浆添加等体积的100mm tris-hcl(ph 7.5)。允许制备的样品在室温冷却15分钟。通过添加24μl pam反应缓冲液使得终浓度分别为2mm l-抗坏血酸盐和5μm cuso4，开始酰胺化反应。ham8101和adm-gly的终浓度分别为300μg/ml和4ng/ml。允许反应在37℃进行90分钟。在温育0min、30min、60min和90min后，通过添加20mm edta(终浓度)将反应终止。如最近所描述的使用bio-adm免疫测定法来定量反应样品中bio-adm的浓度(weber等，2017.jalm 2(2):222-233)。[0415]为了测试中段抗adm抗体与ham8101和4种另外的n-端抗adm抗体的比较，实验如下设置：[0416]使用人类血清作为人类天然pam的来源。将样品(20μl)一式两份在100mm tris-hcl中稀释两倍。通过添加160μl含有nt-adm抗体(ham8101、ak1373、ak1388、ak1398或ak1434)或mr-adm抗体(adm43、adm38、adm41、adm2901、adm2902和adm2903)的pam反应缓冲液(100mm tris-hcl，ph 7.5，6.25μm cuso4，2.5mm l-抗坏血酸盐，125μg/ml过氧化氢酶，62.5μm氨肽酶抑制剂，250μm亮抑酶肽和作为底物的36ng/ml合成1-53肾上腺髓质素-gly)，开始酰胺化反应。最终抗体浓度为100μg/ml。随后，将100μl每个平行样品的单独反应合并并转移到20μl 200mm edta中以终止酰胺化反应，由此产生t＝0分钟反应时间点，然后在37℃温育40分钟。然后将所述未终止的反应用10μl 200mm edta终止。为了确定含有nt-adm抗体的样品中的pam活性，使用bio-adm免疫测定法定量每个反应中的bio-adm(weber等，2017，同上)。将含有mr-adm抗体的反应转移到可选bio-adm测定法(在下文描述)。在两种bio-adm测定法中测量不含抗体的对照反应。对于每个样品来说，计算t＝40min和t＝0min之间bio-adm浓度的差。pam活性被描述为每小时每l样品形成的ng bio-adm，并被归一化到未添加抗体的反应，后者被设定为100％。[0417]可选bio-adm测定法：所有组分和条件如weber等，2017所述，使用n-端抗adm抗体代替中段抗adm抗体作为固相捕获抗体。[0418]在未添加外源adm-gly的样品中，在不存在或存在ham8101的情况下，均未检测到bio-adm浓度的变化。当将adm-gly添加到样品时，在90分钟内检测到bio-adm的线性形成。当在反应中除了adm-gly之外还存在ham8101时，在90分钟内检测到bio-adm的线性形成，其与不含ham8101的反应相比在90分钟后增加4倍(图8)。所有测试的与adm的n-端结合的抗体均提高酰胺化活性，而ham8101显示出最强的影响(图9)。所有测试的与adm的中段部分结合的抗体(针对具有adm的第21-32位氨基酸的seq id no.15的抗体adm38、adm 41和adm43，或针对具有adm的第27-39位氨基酸的seq id no.49的抗体adm2901、adm2902和adm2903)均提高酰胺化活性，而adm43显示出最强的影响。此外，所测试的与mr-adm结合的抗体adm43与nt-adm抗体相比明显更多地增加bio-adm的形成。这清楚地证实由人类天然pam引起的adm-gly向bio-adm的转变被n-端以及中段抗adm抗体显著增加。[0419]实施例6-nt-h在健康人类中的给药及其对adm-gly向bio-adm转变的体内效应[0420]所述研究被描述在geven等人的工作中(geven等，2017.intensive care med exp 5(suppl 2):0427)。简单来说，所述研究在健康男性受试者中作为一项随机、双盲、安慰剂对照的研究来进行，在3个连续组(每组8位健康男性受试者，每组活性药剂n＝6，安慰剂n＝2)中使用了作为静脉内(i.v.)输注给药的单次递增剂量的nt-h抗体(ham8101)(第1组0.5mg/kg，第2组2mg/kg，第3组8mg/kg)。主要纳入标准是书面知情同意书，年龄18-35岁，同意使用可靠的避孕方式以及bmi在18至30kg/m2之间。受试者在研究单位中通过1小时时间内的缓慢输注接受单剂i.v.nt-h抗体(ham8101)(0.5mg/kg；2mg/kg；8mg/kg)或安慰剂。[0421]4个组中的基线adm值没有差异。adm值中位数在安慰剂组中为7.1pg/ml，在第一治疗组(0.5mg/kg)中为6.8pg/ml，在第二治疗组(2mg/kg)中为5.5pg/ml，在第三治疗组(8mg/ml)中为7.1pg/ml。结果显示，在健康人类个体中，adm值在nt-h抗体(ham8101)给药后的前1.5小时内快速增加，然后达到平台并缓慢下降(图10)。nt-h抗体(ham8101)的给药是安全的，因为所述抗体不影响心率、平均动脉压、外周氧饱和度或体温。此外，在常规血液学和生物化学安全实验室测量方面，各组之间没有显著差异。[0422]使用来自于接受ham8101的健康受试者的样品，通过测量bio-adm成熟活性(ama)，研究了通过重组人类pam酶从adm-gly形成bio-adm以及n-端抗肾上腺髓质素抗体ham8101的体内影响。[0423]使用了在ham8101给药之前和之后1小时来自于每个给药组的n＝3位受试者的样品。如实施例5b)中为血清样品所述来确定活性。所述测定法使用活性已知的重组人类pam(invivo biotech services gmbh,hennigsdorf)来校准。校准品、对照和样品以相同的方式进行处理。使用bio-adm测定法(weber等，2017)定量反应样品中产生的bio-adm。对于每种样品来说，计算t＝40min和t＝0min信号(rlu，相对光单位)之差，并使用校准品的信号(rlu(t40-t0min))来确定测试的血清样品中的ama。ama被表示为每小时每升样品形成的ng bio-adm(ng/[h*l])。[0424]图11a和b将每个组在ham8101给药之前和之后1、4和24小时的bio-adm成熟活性(ama)显示为来自于n＝3个样本的活性的平均值。在所有3个组中，与ham8101给药之前的活性相比，使用adm-gly作为底物的ama在n-端抗adm抗体ham8101给药后提高(图11a)。尽管在单向anova中第1组(0.5mg/kg)中的差异不显著，但第2组(2mg/kg)和第3组(8mg/kg)中活性的差异是显著的(在第2和3组中分别p《0.05)。在第1组中，在1小时、4小时和24小时后ama分别提高大约60％、40％和52％。在第2组中，在1小时、4小时和24小时后ama分别提高大约27％、25％和40％。在第3组中，在1小时、4小时和24小时后ama分别提高大约65％、48％和60％(图11b)。这些结果清楚地证实，由人类天然pam引起的adm-gly向bio-adm的转变被循环n-端抗adm抗体ham8101的存在显著增加。为了进一步证实由人类pam引起的adm-gly向bio-adm的转变的增强，我们确定了上述样品中bioadm和adm-gly的水平。尽管在每个组中在ham8101给药之前adm-gly/bio-adm的比率大于1，但它令人吃惊地在1h后在第1组中降低到大约0.75，在第2组中降低到0.63，在第3组中降低到0.43(图12)。在ham8101给药后4小时，在第1、2和3组中所述比率分别进一步降低到大约0.38、0.25和0.38。在24小时后，在第1和2组中没有检测到所述比率的进一步变化，而在第3组中检测到略微提高到大约0.5。这些结果清楚地证实，由ham8101的给药造成的人类天然pam引起的adm-gly向bio-adm的转变的提高，使adm-gly/bio-adm比率朝向bio-adm迁移。[0425]实施例7–脓毒症和脓毒性休克1(adrenoss-1)研究中的肾上腺髓质素和结果[0426]adrenoss-1是一项欧洲前瞻性观察性研究。五个国家(法国、比利时、荷兰、意大利和德国)的24个中心为583名登记患者(从2015年6月至2016年5月招募)的试验完成做出了贡献。研究方案经当地伦理委员会批准，并按照赫尔辛基宣言进行。所述研究招募了年龄在18岁及以上的患者，这些患者(1)因脓毒症或脓毒性休克入住icu，或(2)在入院后不到24h内从另一个icu转入，处于脓毒症和脓毒性休克状态。根据2001年对脓毒症和器官衰竭的定义，将纳入的患者按严重脓毒症和脓毒性休克进行分层(levy等，2003.2001sccm/esicm/accp/ats/sis international sepsis definitions conference.crit care med.31(4):1250–6)。术语“脓毒症”是指脓毒症-3的更新的定义(singer等，2016 thethird international consensusdefinitions for sepsis and septic shock(sepsis-3).jama.315(8):801–10)。根据当地实践对患者进行治疗，并对治疗和程序进行登记。主要终点是28天死亡。次要终点涉及器官衰竭(由序贯器官衰竭评估[sofa]评分所定义)和器官支持、血管加压药/正性肌力药的使用、体液平衡和肾脏替代疗法(rrt)的使用。[0427]在入住后，记录人口统计学(年龄、性别)、体重指数、脓毒性休克的存在、入住icu的类型、器官功能障碍评分(sofa、急性生理评估和慢性健康评估ii[apache ii])、脓毒症的起源、现有的合并症(即在过去一年内接受过治疗的)、既往病史、实验室值和器官支持情况，并抽取血液用于测量bio-adm和其他标志物。在患者入住后，在第一周内每天收集下述数据：sofa评分、抗微生物治疗、体液平衡、通气状态、格拉斯哥昏迷量表评分、中心静脉压、rrt需求、用于脓毒症控制的侵入性手术和血管加压药/正性肌力药治疗。此外，在入住icu后第28天记录出院状态和死亡率。用于中心实验室的血液在入住icu后24小时内和第一次采样后的第2天(平均47h，sd 9h)采集。随后对样品进行处理并在-80℃下储存。[0428]使用weber等人所描述的最近开发的免疫测定法(weber等，2017.jalm 2(2):222-233)测量bio-adm。adm-gly在可用样品(n＝170)的随机选择的子集中如实施例4中所述测量。bio-adm与adm-gly/bio-adm的比率显著相关(r＝0.25，p＝0.0011)(图13)。[0429]在上述患者群体(来自于adrenoss-i的患有脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克的患者)中，如上所述确定入住后第1天的血浆adm-gly与bioadm的比率。使用所述比率的中位数3.01作为简单的截止值将群体分为两组(高于和低于3.01)，并在kaplan-meier图中描绘相应的28天存活率(图14)。在入住当天adm-gly/bio-adm比率低于3.01的患者具有84.7％的高存活率(95％ci：77.4-92.7)，然而，当所述比率提高到超过3.01时，存活率降低至71.8％(95％ci：62.8-82)。所述两个adm-gly/bio-adm比率组可以对生存概率进行分层，当将adm-gly/bio-adm比率高于中位数与比率低于中位数的组相比时，hr明显更高(hr＝2.04)。[0430]实施例8–在健康、健康治疗和危重病患者(存活者和非存活者)中adm-gly/bio-adm比率的比较[0431]危重病受试者来自于实施例7中描述的adrenoss-i组群。健康和健康的ham8101治疗受试者来自于实施例6中描述的研究组群(geven等，2017.intensivecare med exp 5(suppl 2):0427)。如weber等，2017中所述确定bio-adm。adm-gly如实施例4中所述来确定。[0432]表4：adm-gly/bio-adm比率的比较[0433][0434]结果的描述：[0435]在入住icu后28天内死亡的危重病患者显示出5.2的adm-gly/bio-adm比率。在入住icu后28天存活的危重病受试者令人吃惊地具有3.9的明显更低的adm-gly/bio-adm比率(p＝0.0116)。与危重病受试者相比，健康受试者具有1.29的进一步明显降低的adm-gly/bio-adm比率(p《0.05)。令人吃惊的是，接受ham8101的健康受试者在ham8101给药后1h具有进一步明显降低的adm-gly/bio-adm比率(p＝0.0002)。在ham8101给药后4小时，所述比率进一步降低至0.33(p＝0.0354)，显示出ham8101对在这里被表示为adm-gly/bio-adm比率的adm-gly向bio-adm的转变速率具有直接影响。[0436]实施例9–在健康、健康治疗和危重病患者(存活者和非存活者)中mr-proadm/bio-adm比率的比较[0437]也分析了与实施例8中所述相同的患者的mr-proadm/adm-nh2比率。[0438]表5：mr-proadm/bio-adm比率的比较[0439][0440]结果的描述：[0441]在入住icu后28天内死亡的危重病患者显示出293.2的mr-proadm/bio-adm比率，而在入住icu后28天内存活的危重病患者具有283.9的较低比率。与危重病受试者相比，健康受试者具有239.4的降低的mr-proadm/bio-adm比率。令人吃惊的是，在ham8101给药后1h，接受ham8101的健康受试者具有进一步明显降低的mr-proadm/bio-adm比率(p《0.0001)。给药ham8101后4小时，所述比率没有进一步降低。[0442]实施例10-n-端抗肾上腺髓质素抗体和l-抗坏血酸盐对由pam引起的从外源adm-gly形成bio-adm的速度的影响[0443]将浓度分别为每孔0、5、10、50、100、500和3000μg/ml的连续抗体稀释液(20μl)移液到96孔微量滴定板中。然后向孔添加具有不同l-抗坏血酸盐浓度的160μl pam反应缓冲液(100mm tris-hcl，6.25μm cuso4，62.5μm氨肽酶抑制剂，250μm亮抑酶肽，36ng/ml adm-gly)，并温育15min。然后通过添加20μl含有天然pam的肝素锂血浆开始反应。在添加血浆后，立即从每个孔取出100μl并通过添加edta(终浓度为20mm)失活，以产生t＝0分钟的反应点。将失活和未失活的样品在37℃温育40分钟，并如上所述终止未失活样品中的反应。为了对产生的adm-nh2定量，按照制造商的说明书使用bio-adm试剂盒(weber等，2017)。根据方程1计算adm成熟活性(ama)(df＝样品基质的稀释倍数)。[0444][0445]在0.4-2mm范围内提高的抗坏血酸盐浓度导致adm成熟活性提高(图15)。添加ham8101并未改变酰胺化反应的总体抗坏血酸盐依赖性，即最佳活性保持在0.8-2mm抗坏血酸盐浓度下。然而，在酰胺化测定法中，对于每种测定的抗坏血酸盐浓度来说，ham8101的存在对酰胺化显示出浓度依赖性的正面效应。在酰胺化测定法中，100μg/ml ham8101的存在使pam引起的bio-adm形成增加40％。这些结果清楚地证实，n-端抗adm抗体与抗坏血酸盐的组合显著增强了pam酶的活性和血浆中bio-adm的形成。[0446]序列[0447]seq id no.：1[0448]gytfsryw[0449]seq id no.：2[0450]ilpgsgst[0451]seq id no.：3[0452]tegyeydgfdy[0453]seq id no.：4[0454]qsivysngnty[0455]序列“rvs”(不是序列表的一部分):[0456]rvs[0457]seq id no.：5[0458]fqgshipyt[0459]seq id no.：6(am-vh-c)[0460]qvqlqqsgaelmkpgasvkisckatgytfsrywiewvkqrpghglewigeilpgsgstnynekfkgkatitadtssntaymqlssltsedsavyyctegyeydgfdywgqgttltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0461]seq id no.：7(am-vh1)[0462]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiswvrqapgqglewmgrilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0463]seq id no.：8(am-vh2-e40)[0464]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewmgrilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0465]seq id no.：9(am-vh3-t26-e55)[0466]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckatgytfsrywiswvrqapgqglewmgeilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0467]seq id no.：10(am-vh4-t26-e40-e55)[0468]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckatgytfsrywiewvrqapgqglewmgeilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0469]seq id no.：11(am-vl-c)[0470]dvllsqtplslpvslgdqatiscrssqsivysngntylewylqkpgqspklliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedlgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec[0471]seq id no.：12(am-vl1)[0472]dvvmtqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylnwfqqrpgqsprrliyrvsnrdsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec[0473]seq id no.：13(am-vl2-e40)[0474]dvvmtqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewfqqrpgqsprrliyrvsnrdsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec[0475]seq id no.：14(人类adm 1-21)[0476]yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc[0477]seq id no.：15(人类adm 21-32)[0478]ctvqklahqiyq[0479]seq id no.：16(人类adm c-42-52)[0480]caprskispqgy-conh2[0481]seq id no.：17(鼠类adm 1-19)[0482]yrqsmnqgsrsngcrfgtc[0483]seq id no.：18(鼠类adm 19-31)[0484]ctfqklahqiyq[0485]seq id no.：19(鼠类adm c-40-50)[0486]caprnkispqgy-conh2[0487]seq id no.：20(成熟人类肾上腺髓质素(成熟adm)；酰胺化adm；bio-adm)：第1-52位氨基酸或pro-adm的第95–146位氨基酸[0488]yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnvaprskispqgy-conh2[0489]seq id no.：21(肾上腺髓质素1-52-gly(adm 1-52-gly)：preproadm的第95–147位氨基酸)[0490]yrqsmn nfqglrsfgc rfgtctvqkl ahqiyqftdkdkdnvaprsk ispqgyg[0491]seq id no.：22(鼠类adm 1-50)[0492]yrqsmnqgsrsngcrfgtctfqklahqiyqltdkdkdgmaprnkispqgy-conh2[0493]seq id no.：23(人类adm的1-42)：[0494]yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnva[0495]seq id no.：24(人类adm的aa 43–52)[0496]prskispqgy-nh2[0497]seq id no.：25(人类adm的aa 1-14)[0498]yrqsmnnfqglrsf[0499]seq id no.：26(人类adm的aa 1-10)[0500]yrqsmnnfqg[0501]seq id no.：27(人类adm的aa 1-6)[0502]yrqsmn[0503]seq id no.：28(人类adm的aa 1-32)[0504]yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyq[0505]seq id no.：29(鼠类adm的aa 1-40)[0506]yrqsmnqgsrsngcrfgtctfqklahqiyqltdkdkdgma[0507]seq id no.：30(鼠类adm的aa 1-31)[0508]yrqsmnqgsrsngcrfgtctfqklahqiyql[0509]seq id no.：31(proadm：164个氨基酸(preproadm的22–185))[0510]arldvasef rkkwnkwals rgkrelrmss syptgladvk agpaqtlirp qdmkgasrsp edsspdaari rvkryrqsmn nfqglrsfgc rfgtctvqkl ahqiyqftdk dkdnvaprsk ispqgygrrr rrslpeagpg rtlvsskpqa hgapappsgs aphfl[0511]seq id no.：32(肾上腺髓质素原n-端20肽，pamp：preproadm的第22–41位氨基酸)[0512]arldvasef rkkwnkwals r[0513]seq id no.：33(中段肾上腺髓质素原，mr-proadm：preproadm的第45–92位氨基酸)[0514]elrmss syptgladvk agpaqtlirp qdmkgasrsp edsspdaari rv[0515]seq id no.：34(c-端肾上腺髓质素原，ct-proadm：preproadm的第148–185位氨基酸)[0516]rrr rrslpeagpg rtlvsskpqa hgapappsgs aphfl[0517]seq id no.：35(重链，ham8101)[0518]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewigeilpgsgstnynqkfqgrvtitadtststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk[0519]seq id no.：36(轻链，ham 8101)[0520]dvvltqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewylqrpgqsprlliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec[0521]seq id no.：37–ighv1-69*11[0522]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasggtfssyaiswvrqapgqglewmgriipilgtanyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyycaryyyyygmdvwgqgttvtvss[0523]seq id no.38：-hb3[0524]qvqlqqsgaelmkpgasvkisckatgytfsrywiewvkqrpghglewigeilpgsgstnynekfkgkatitadtssntaymqlssltsedsavyyctegyeydgfdywgqgttltvss[0525]seq id no：39-prepro-pam亚型1as 1-973[0526][0527][0528][0529]seq id no：40-prepro-pam亚型2as 1-868[0530][0531][0532]seq id no.：41-prepro-pam亚型3as(缺失seq id no.1的第829-896位氨基酸)[0533][0534][0535]seq id no.42-prepro-pam亚型4(缺失seq id no.1的第829-914位氨基酸)[0536][0537][0538][0539]seq id no.43-prepro-pam亚型5(在第896位中具有额外aa的亚型1)[0540][0541][0542]seq id no.44-prepro-pam亚型6(缺失seq id no.1的第897-914位氨基酸)[0543][0544][0545]seq id no.45–pam的phm亚基[0546][0547][0548]seq id no.46–pam的pal亚基[0549][0550][0551]seq id no.47-重组人类pam的序列[0552][0553][0554]seq id no.48-mr-adm 21-42[0555]ctvqklahqiyqftdkdkdnva[0556]seq id no.49-mr-adm 27-39[0557]ahqiyqftdkdkd









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