用于治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(ADM)抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig支架的制作方法

有机化合物处理,合成应用技术用于治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架技术领域1.本发明的主题内容是一种用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的特征在于体液样品中的二肽基肽酶3(dpp3)水平低于阈值，并且所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架结合到adm的n-端部分(第1-21位氨基酸)：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.14)。背景技术：2.二肽基肽酶3，也被称为二肽基氨肽酶iii、二肽基芳基酰胺酶iii、二肽基肽酶iii、脑啡肽酶b或红细胞血管紧张肽酶，简称为dpp3、dppiii，是一种从生理活性肽例如脑啡肽和血管紧张肽移除二肽的金属肽酶。ellis&nuenke 1967在纯化的牛垂体前叶提取物中首次鉴定到dpp3并测量了它的活性。所述被列为ec 3.4.14.4的酶具有约83kda的分子质量，并且在原核生物和真核生物中高度保守(prajapati&chauhan 2011)。人类变体的氨基酸序列描述在seq id no 1中。二肽基肽酶iii是一种遍在表达的主要在胞质溶胶中的肽酶。尽管缺少信号序列，但几项研究报告了膜活性(lee&snyder 1982)。3.dpp3是一种属于肽酶家族m49的锌依赖性外肽酶。它对从3/4至10个氨基酸的各种不同组成的寡肽具有广泛的底物特异性，并且也能在脯氨酸后切割。已知dpp3从其底物包括血管紧张肽ii、iii和iv、leu-和met-脑啡肽、内啡肽1和2的n-端水解二肽。金属肽酶dpp3在ph 8.0-9.0下具有最适活性，并且可以通过添加二价金属离子例如co2+和mg2+来激活。4.dpp3的结构分析揭示出催化基序hellgh(hdpp3 450-455)和eecrae(hdpp3 507-512)以及对底物结合和水解来说重要的下述氨基酸：glu316，tyr318，asp366，asn391，asn394，his568，arg572，arg577，lys666和arg669(prajapati&chauhan 2011；kumar等，2016；编号针对人类dpp3的序列，参见seq id no.1)。考虑到参与底物结合和水解的所有已知氨基酸或序列区域，可以将人类dpp3的活性位点定义为第316与669位氨基酸之间的区域。5.dpp3的最显著的底物是血管紧张肽ii(ang ii)，即肾素–血管紧张肽系统(ras)的主要效应物。ras在心血管疾病(dostal等，1997.j mol cell cardiol；29:2893–902；roks等，1997.heart vessels. suppl 12:119–24)、脓毒症和脓毒性休克(corrêa等，2015.crit care 2015；19:98)中被激活。具体来说，已显示ang ii调节许多心血管功能，包括血压的控制和心脏重塑。6.最近，产生、表征和验证了特异性检测人类体液(例如血液、血浆、血清)中的dpp3的两种测定法：检测dpp3蛋白浓度的发光免疫测定法(lia)和特异性检测dpp3活性的酶捕获活性测定法(eca)(rehfeld等，2019 jalm 3(6):943-953)。在进行dpp3活性的真正检测之前，清洗步骤除去所有干扰物质。两种方法都是高度特异的，并允许可重复地检测血液样品中的dpp3。7.已显示在心源性休克患者中循环dpp3水平提高，并与短期死亡率和严重器官功能障碍的风险增加相关(deaniau等，2019.eur j heart fail.印刷中)。此外，在入组时测量到的dpp3可区分发展成难治性休克与非难治性休克的心源性休克患者，并且dpp3浓度≥59.1ng/ml与更高的死亡风险相关(takagi等，eur j heart fail.印刷中)。8.肾上腺髓质素(adm)这种肽在1993年首次被描述(kitamura等，1993.biochem biophys res comm 192(2):553-560)为一种包含52个氨基酸的新的降血压肽，其已从人类嗜铬细胞瘤细胞系分离(seq id no.：20)。在同一年，编码包含185个氨基酸的前体肽的cdna和该前体肽的完整氨基酸序列也被描述。所述前体肽尤其是在n-端包含21个氨基酸的信号序列，被称为“肾上腺髓质素前肽原”(pre-proadm)。在本说明书中，指定的所有氨基酸位置通常涉及所述包含185个氨基酸的pre-proadm。肾上腺髓质素(adm)是一种包含52个氨基酸的肽(seq id no：20)并且包含pre-proadm的95至146位氨基酸，它通过蛋白水解切割从pre-proadm形成。到目前为止，实质上在pre-proadm的切割形成的肽片段中只有几个片段已被更精确地调查，特别是生理活性肽adm和“pamp”，后者是跟在pre-proadm中信号肽的21个氨基酸之后包含20个氨基酸(22-41)的肽。adm在1993年的发现和表征引发了密集的研究活动，其结果已被概述在各种不同的综述文章中，在本说明书的上下文中，可以具体参考在发行物“peptides”中找到的具体专注于adm的文章(takahashi 2001.peptides 22:1691；eto 2001.peptides 22:1693-1711)。另一份综述是hinson等，2000(hinson等，2000.endocrine reviews 21(2):138-167)。在到目前为止的科学调查中，尤其已发现adm可以被当作多功能调控肽。它以被甘氨酸延长的无活性形式释放到循环中(kitamura等，1998.biochem biophys res commun 244(2):551-555)。也存在特异性针对adm并且可能也调节adm的效应的结合蛋白(pio等，2001.the journal of biological chemistry 276(15):12292-12300)。adm以及pamp的在迄今为止的调查中最为重要的生理效应，是影响血压的效应。9.因此，adm是一种有效的血管舒张剂，并因此可以将所述降血压效应与adm的c-端部分中的特定肽区段相关联。此外已发现，上面提到的从pre-proadm形成的生理活性肽pamp同样表现出降血压效应，尽管它似乎具有不同于adm的作用机制(除了上面提到的综述文章eto等，2001和hinson等，2000之外，也参见kuwasaki等，1997.febs lett 414(1):105-110；kuwasaki等，1999.ann. clin.biochem.36:622-628；tsuruda等，2001 life sci. 69(2):239-245和ep-a2 0 622 458)。此外还已发现，可以在循环和其他生物液体中测量的adm的浓度，在许多病理状态下显著高于在健康对照受试者中发现的浓度。因此，患有充血性心力衰竭、心肌梗塞、肾脏疾病、高血压障碍、糖尿病、处于急性休克期和处于脓毒症和脓毒性休克中的患者的adm水平显著提高，尽管程度不同。在某些所述病理状态下pamp浓度也提高，但血浆水平相对于adm较低(eto 2001.peptides 22:1693-1711)。已报道在脓毒症中观察到adm的异常高的浓度，并且在脓毒性休克中浓度最高(eto 2001.peptides 22:1693-1711；hirata等，journal of clinical endocrinology and metabolism 81(4):1449-1453；ehlenz等，1997.exp clin endocrinol diabetes 105:156-162；tomoda等，2001.peptides 22:1783-1794；ueda等，1999.am.j.respir.crit.care med.160:132-136和wang等，2001.peptides22:1835-1840)。10.在患有心力衰竭的患者中adm的血浆浓度升高，并且与疾病严重性相关(hirayama等，1999.j endocrinol 160:297–303；yu等，2001.heart 86:155–160)。高的血浆adm在这些受试者中是独立的负面预后指示物(poyner等，2002.pharmacol rev 54:233–246)。11.wo2004/097423描述了针对肾上腺髓质素的抗体用于心血管障碍的诊断、预后和治疗的用途。在本领域中也描述了通过阻断adm受体来治疗疾病(例如wo2006/027147、pct/ep2005/012844)。所述疾病可以是脓毒症、脓毒性休克、心血管疾病、感染、皮肤疾病、内分泌疾病、代谢疾病、胃肠疾病、癌症、炎症、血液系统疾病、呼吸系统疾病、肌肉骨骼疾病、神经疾病、泌尿系统疾病。12.对于脓毒症的早期阶段来说，已报道adm改善心脏功能和肝、脾、肾和小肠中的血液供应。抗adm中和性抗体在脓毒症的早期阶段中中和上述效应(wang等，2001.peptides 22:1835-1840)。13.对于其他疾病来说，adm的阻断可能在一定程度上是有益的。然而，如果adm被完全中和，它也可能是有害的，因为一定量的adm可能为几种生理功能所需。在许多报告中强调，adm的给药在某些疾病中可能是有益的。与此相反，在其他报告中报道了adm当在某些病症中给药时是危及生命的。14.wo2013/072510描述了一种非中和性抗adm抗体，其用于治疗患者的严重慢性或急性疾病或急性病症，用于降低所述患者的死亡风险。15.wo2013/072511描述了一种非中和性抗adm抗体，其用于治疗患者的慢性或急性疾病或急性病症，用于预防或减轻器官功能障碍或器官衰竭。16.wo2013/072512描述了一种非中和性抗adm抗体，其是提高肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期(t1/2半保留时间)的adm稳定化抗体。这种adm稳定化抗体将adm的生物活性阻断低于80％。17.wo2013/072513描述了一种非中和性抗adm抗体，其用于治疗患者的急性疾病或病症，用于使循环稳定。18.wo2013/072514描述了一种非中和性抗adm抗体，其用于在患有慢性或急性疾病或急性病症的患者中调节流体平衡。19.wo2017/182561描述了用于测定患者样品中的总量或活性dpp3，以诊断与坏死性过程相关的疾病的方法。它还描述了通过针对dpp3的抗体来治疗坏死相关疾病的方法。20.尽管在现有技术中已知大量的标志物与休克相关，但尚未具体建议dpp3作为休克的标志物。21.此类生物标志物的实例包括mr-proadm、乳酸盐、c反应蛋白(crp)和降钙素原(pct)(ana maria navio serano,1joaquín valle alonso,2,*gustavo rene3alejandro rodriguez camacho,4josefa soriano benet,5and manuel vaquero6 bull emerg trauma.2019jul；7(3)：232–239)以及在最近的综述中引用的正五聚蛋白3、肝素结合蛋白、可溶性触发受体、park7和il-8(charalampos pierrakos,dimitrios velissaris,max bisdorff,john c.marshall&jean-louis vincent critical care volume 24,article number：287(2020)脓毒症的生物标志物：是时候进行重新评估(biomarkers of sepsis：time for a reappraisal))。22.因此，本发明令人吃惊地发现，在休克患者中，体液样品中的dpp3水平可以被用于指导或监测使用抗adm抗体的疗法。此外，本发明的结果清楚地显示，如果体液样品中的dpp3水平低于阈值，则休克患者会从使用抗adm抗体的疗法获得最大利益。技术实现要素：23.本发明的主题内容是一种用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的特征在于体液样品中的dpp3水平低于阈值，并且所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架结合到adm的n-端部分(第1-21位氨基酸)：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.14)。24.本技术的一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述休克选自由低血容量引起的休克、心源性休克、阻塞性休克和分布性休克，特别是心源性休克或脓毒性休克。25.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中：26.·在心源性休克的情况下，所述患者可能已患有急性冠脉综合征(例如急性心肌梗塞)或其中所述患者患有心力衰竭(例如急性失代偿性心力衰竭)、心肌炎、心律失常、心肌病、瓣膜性心脏病、主动脉夹层伴急性主动脉瓣狭窄、外伤性腱索断裂或大面积肺栓塞，或者27.·在低血容量休克的情况下，所述患者可能已患有出血性疾病，包括胃肠道出血、外伤、血管性病因(例如腹主动脉瘤破裂、肿瘤侵蚀到大血管中)和使用抗凝剂背景中的自发性出血，或非出血性疾病，包括呕吐、腹泻、肾功能减退、皮肤缺损/无感失水(例如烧伤、中暑)或在胰腺炎、肝硬化、肠梗阻、外伤背景中的第三间隙体液丧失，或者28.·在阻塞性休克的情况下，所述患者可能已患有心脏压塞、张力性气胸、肺栓塞或主动脉瓣狭窄，或者29.·在分布性休克的情况下，所述患者可能患有脓毒性休克、神经源性休克、过敏性休克或由肾上腺危象引起的休克。30.本技术的一个优选实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的体液样品中所述dpp3的阈值在20至120ng/ml之间，更优选地在30至80ng/ml之间，更优选地在40至90ng/ml之间，甚至更优选地在40至60ng/ml之间，最优选地所述阈值为50ng/ml。31.本技术的一个特定实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述dpp3水平通过将所述体液样品与特异性结合dpp3的捕获结合剂接触来测定。32.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中测定dpp3蛋白水平和/或活性dpp3水平中的任一者，并与预定阈值进行比较。33.本技术的一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的另一个特征在于adm-nh2水平高于阈值。测量adm-nh2水平是为了鉴定处于休克的患者。34.本技术的一个优选实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的体液样品中所述adm-nh2的阈值在40至100pg/ml之间，更优选地在50至90pg/ml之间，甚至更优选地在60至80pg/ml之间，最优选地所述阈值是70pg/ml。35.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述adm-nh2水平通过将所述体液样品与特异性结合adm-nh2的捕获结合剂接触来测定。36.本技术的另一个优选实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的体液样品选自血液、血清、血浆、尿液、脑脊液(csf)和唾液。37.本技术的另一个特定实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架识别并结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端末端(第1位氨基酸)。38.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗体、抗体片段或非ig支架不与adm的c-端部分结合，所述c-端部分具有adm的第43-52位氨基酸的序列：prskispqgy-nh2(seq id no：24)。39.本技术的一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗体或片段或支架阻断adm的不超过80％、优选地不超过50％的生物活性。40.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗体或片段是与adm结合的单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中所述重链包含下述序列：41.cdr1：seq id no：142.gytfsryw43.cdr2：seq id no：244.ilpgsgst45.cdr3：seq id no：346.tegyeydgfdy47.并且其中所述轻链包含下述序列：48.cdr1：seq id no：449.qsivysngnty50.cdr2：51.rvs52.cdr3：seq id no：553.fqgshipyt。54.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗体或片段包含选自下述的序列作为vh区：55.seq id no：6(am-vh-c)56.qvqlqqsgaelmkpgasvkisckatgytfsrywiewvkqrpghglewigeilpgsgstnynekfkgkatitadtssntaymqlssltsedsavyyctegyeydgfdywgqgttltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk57.seq id no：7(am-vh1)58.qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiswvrqapgqglewmgrilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk59.seq id no：8(am-vh2-e40)60.qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewmgrilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk61.seq id no：9(am-vh3-t26-e55)62.qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckatgytfsrywiswvrqapgqglewmgeilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk63.seq id no：10(am-vh4-t26-e40-e55)64.qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckatgytfsrywiewvrqapgqglewmgeilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk65.并包含选自下述的序列作为vl区：66.seq id no：11(am-vl-c)67.dvllsqtplslpvslgdqatiscrssqsivysngntylewylqkpgqspklliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedlgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec68.seq id no：12(am-vl1)69.dvvmtqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylnwfqqrpgqsprrliyrvsnrdsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec70.seq id no：13(am-vl2-e40)71.dvvmtqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewfqqrpgqsprrliyrvsnrdsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。72.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗体或片段包含下述序列或与其具有》95％同一性的序列作为重链：73.seq id no：3274.qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewigeilpgsgstnynqkfqgrvtitadtststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk75.并包含下述序列或与其具有》95％同一性的序列作为轻链：76.seq id no：3377.dvvltqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewylqrpgqsprlliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。78.本技术的主题内容还涉及一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其包含抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架。79.本技术的一个实施方式涉及一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选为即用型溶液。80.本技术的另一个实施方式涉及一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥状态。81.本技术的一个实施方式涉及一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂被肌肉内给药。82.本技术的一个优选实施方式涉及一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂被血管内给药。83.本技术的另一个实施方式涉及一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂通过输注给药。84.本技术的另一个特定实施方式涉及一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂被全身性给药。85.本技术的另一个实施方式涉及一种在患者中治疗或预防休克的方法，所述方法包括向所述患者给药抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架，所述方法包括下述步骤：86.·测定所述受试者的体液样品中的dpp3水平，87.·将所述测定的dpp3水平与预定阈值进行比较，并且88.其中如果所述测定的dpp3水平低于所述预定阈值，则治疗所述患者，并且89.其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架结合到adm的n-端部分(aa 1-21)：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.14)。90.本技术的另一个特定实施方式涉及一种在患者中治疗或预防休克的方法，所述方法包括向所述患者给药抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述方法另外还包含下述步骤：91.·测定所述受试者的体液样品中的adm-nh2水平，92.·将所述adm-nh2水平与预定阈值进行比较，93.其中如果所述测定的adm-nh2水平高于所述预定阈值水平，则治疗所述患者。94.本发明的主题内容涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的特征在于体液样品中的dpp3水平低于阈值，并且所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架结合到adm的n-端部分(第1-21位氨基酸)：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.14)。95.本技术的一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述休克选自由低血容量引起的休克、心源性休克、阻塞性休克和分布性休克，特别是心源性休克或脓毒性休克。96.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中：97.·在心源性休克的情况下，所述患者可能已患有急性冠脉综合征(例如急性心肌梗塞)或其中所述患者患有心力衰竭(例如急性失代偿性心力衰竭)、心肌炎、心律失常、心肌病、瓣膜性心脏病、主动脉夹层伴急性主动脉瓣狭窄、外伤性腱索断裂或大面积肺栓塞，或者98.·在低血容量休克的情况下，所述患者可能已患有出血性疾病，包括胃肠道出血、外伤、血管性病因(例如腹主动脉瘤破裂、肿瘤侵蚀到大血管中)和使用抗凝剂背景中的自发性出血，或非出血性疾病，包括呕吐、腹泻、肾功能减退、皮肤缺损/无感失水(例如烧伤、中暑)或在胰腺炎、肝硬化、肠梗阻、外伤背景中的第三间隙体液丧失，或者99.·在阻塞性休克的情况下，所述患者可能已患有心脏压塞、张力性气胸、肺栓塞或主动脉瓣狭窄，或者100.·在分布性休克的情况下，所述患者可能患有脓毒性休克、神经源性休克、过敏性休克或由肾上腺危象引起的休克。101.本技术的一个优选实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的体液样品中所述dpp3的阈值在20至120ng/ml之间，更优选地在30至80ng/ml之间，甚至更优选地在40至60ng/ml之间，最优选地所述阈值为50ng/ml。102.本技术的一个特定实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述dpp3水平通过将所述体液样品与特异性结合dpp3的捕获结合剂接触来测定。103.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中测定dpp3蛋白水平和/或活性dpp3水平中的任一者，并与预定阈值进行比较。104.本技术的一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的另一个特征在于adm-nh2水平高于阈值。105.本技术的一个优选实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的体液样品中所述adm-nh2的阈值在40至100pg/ml之间，更优选地在50至90pg/ml之间，甚至更优选地在60至80pg/ml之间，最优选地所述阈值是70pg/ml。106.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述adm-nh2水平通过将所述体液样品与特异性结合adm-nh2的捕获结合剂接触来测定。107.本技术的另一个优选实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的体液样品选自血液、血清、血浆、尿液、脑脊液(csf)和唾液。108.在优选实施方式中，所述bio-adm从血浆测量。然而，在分析物测量的技术生命周期改进中，通常存在着在其他至少基于血液的基质而不仅仅是血浆中测量此类分析物的可能性。例如，在bio-adm的情况下，已开发了使用全(edta-)血的另一种技术，被称为ib10bio-adm(https://www.nexus-dx.com/wp-content/uploads/2020/07/bio-adm-ifu-rev-a.pdf)。ib10是一种快速即时(poc)免疫测定法，用于体外定量测定人类edta全血和血浆中的人类酰胺化肾上腺髓质素肽(1-52)，其在下文中被称为生物活性肾上腺髓质素109.本技术的另一个特定实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架识别并结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端末端(第1位氨基酸)。110.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗体、抗体片段或非ig支架不与adm的c-端部分结合，所述c-端部分具有adm的第43-52位氨基酸的序列：prskispqgy-nh2(seq id no：24)。111.本技术的一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗体或片段或支架阻断adm的不超过80％、优选地不超过50％的生物活性。112.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗体或片段是与adm结合的单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中所述重链包含下述序列：113.cdr1：seq id no：1114.gytfsryw115.cdr2：seq id no：2116.ilpgsgst117.cdr3：seq id no：3118.tegyeydgfdy119.并且其中所述轻链包含下述序列：120.cdr1：seq id no：4121.qsivysngnty122.cdr2：123.rvs124.cdr3：seq id no：5125.fqgshipyt。126.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗体或片段包含选自下述的序列作为vh区：127.seq id no：6(am-vh-c)128.qvqlqqsgaelmkpgasvkisckatgytfsrywiewvkqrpghglewigeilpgsgstnynekfkgkatitadtssntaymqlssltsedsavyyctegyeydgfdywgqgttltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk129.seq id no：7(am-vh1)130.qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiswvrqapgqglewmgrilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk131.seq id no：8(am-vh2-e40)132.qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewmgrilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk133.seq id no：9(am-vh3-t26-e55)134.qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckatgytfsrywiswvrqapgqglewmgeilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk135.seq id no：10(am-vh4-t26-e40-e55)136.qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckatgytfsrywiewvrqapgqglewmgeilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk137.并包含选自下述的序列作为vl区：138.seq id no：11(am-vl-c)139.dvllsqtplslpvslgdqatiscrssqsivysngntylewylqkpgqspklliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedlgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec140.seq id no：12(am-vl1)141.dvvmtqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylnwfqqrpgqsprrliyrvsnrdsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec142.seq id no：13(am-vl2-e40)143.dvvmtqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewfqqrpgqsprrliyrvsnrdsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。144.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗体或片段包含下述序列或与其具有》95％同一性的序列作为重链：145.seq id no：32146.qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewigeilpgsgstnynqkfqgrvtitadtststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk147.并包含下述序列或与其具有》95％同一性的序列作为轻链：148.seq id no：33149.dvvltqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewylqrpgqsprlliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。150.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架结合到adm的n-端部分(第1-10位氨基酸)：yrqsmnnfqg(seq id no.26)。151.本技术的另一个实施方式涉及一种用于治疗的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架，其中使用biacore 2000系统通过无标记物表面等离子共振测量时，所述抗体或片段或支架对adm表现出至少10-7m的结合亲和性。152.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中使用biacore 2000系统通过无标记物表面等离子共振测量时，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架对人类adm表现出1x 10-9至3x 10-9之间的亲和性。153.本技术的另一个实施方式涉及一种用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架是igg1抗体。154.本技术的主题内容还涉及一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其包含抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架。155.本技术的一个实施方式涉及一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选为即用型溶液。156.本技术的另一个实施方式涉及一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥状态。157.本技术的一个实施方式涉及一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂被肌肉内给药。158.本技术的一个优选实施方式涉及一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂被血管内给药。159.本技术的另一个实施方式涉及一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂通过输注给药。160.本技术的另一个特定实施方式涉及一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂被全身性给药。161.本技术的另一个实施方式涉及一种在患者中治疗或预防休克的方法，所述方法包括向所述患者给药抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架，所述方法包括下述步骤：162.·测定所述受试者的体液样品中的dpp3水平，163.·将所述测定的dpp3水平与预定阈值进行比较，并且164.其中如果所述测定的dpp3水平低于所述预定阈值，则治疗所述患者，并且165.其中所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架结合到adm的n-端部分(aa 1-21)：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.14)。166.本技术的另一个特定实施方式涉及一种在患者中治疗或预防休克的方法，所述方法包括向所述患者给药抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述方法另外还包含下述步骤：167.·测定所述受试者的体液样品中的adm-nh2水平，168.·将所述adm-nh2水平与预定阈值进行比较，169.其中如果所述测定的adm-nh2水平高于所述预定阈值水平，则治疗所述患者。170.在本发明的一个实施方式中，测定dpp3蛋白水平和/或活性dpp3水平中的任一者，并与阈值水平进行比较。171.在本发明的特定实施方式中，所述患者体液样品中的dpp3阈值在20至120ng/ml之间，更优选地在40至90ng/ml之间，更优选地在30至80ng/ml之间，甚至更优选地在40至60ng/ml之间，最优选地所述阈值为50ng/ml。172.在本发明的特定实施方式中，所述dpp3水平的阈值为正常健康群体的5倍中值浓度，优选为4倍中值浓度，更优选为3倍中值浓度，最优选为2倍中值浓度。173.作为所述受试者的体液样品中表示为dpp3蛋白的量和/或dpp3活性的dpp3水平可以通过不同方法来测定，例如免疫测定法、活性测定法、质谱法等。174.根据本发明，可以使用任何类型的结合测定法(免疫测定法和使用其他类型的抗原特异性结合剂代替抗体的类似测定法)，以及b)dpp3酶活性测定法，所述测定法通过在测定酶活性之前使用特异性结合剂(抗dpp3抗体或其他类型的结合剂)从样品特异性捕获dpp3而对dpp3是特异的。175.dpp3活性可以通过检测dpp3特异性底物的裂解产物来测量。已知的肽激素底物包括leu-脑啡肽、met-脑啡肽、内啡肽1和2、valorphin、β-酪啡肽、强啡肽、原肠肽、acth(促肾上腺皮质激素)和msh(黑素细胞刺激激素；等，2000,等，2007,dhanda等，2008)。上述肽激素以及其他不带标签的寡肽(例如ala-ala-ala-ala，dhanda等，2008)的裂解，可以通过检测相应的裂解产物来监测。检测方法包括但不限于hplc分析(例如lee&snyder 1982)、质谱(例如等，2000)、h1-nmr分析(例如vandenberg等，1985)、毛细管区带电泳(ce；例如等，2007)、薄层层析(例如dhanda等，2008)或反相层析(例如mazocco等，2006)。176.由于产荧光底物被dpp3水解而产生的荧光的检测是监测dpp3活性的标准程序。那些底物是偶联到荧光团的特定的二肽或三肽(arg-arg、ala-ala、ala-arg、ala-phe、asp-arg、gly-ala、gly-arg、gly-phe、leu-ala、leu-gly、lys-ala、phe-arg、suc-ala-ala-phe)。荧光团包括但不限于β-萘基酰胺(2-萘基酰胺、βna、2na)、4-甲氧基-β-萘基酰胺(4-甲氧基-2-萘基酰胺)和7-酰氨基-4-甲基香豆素(amc，mca；等，2000,ohkubo等，1999)。这些产荧光底物的裂解分别导致发荧光β-萘基胺或7-氨基-4-甲基香豆素的释放。在液相测定法或eca中，将底物和dpp3在例如96孔板形式中温育，并使用荧光检测器测量荧光(ellis&nuenke 1967)。此外，可以将带有dpp3的样品通过电泳在凝胶上固定化并分开，将凝胶用产荧光底物(例如arg-arg-βna)和fast garnet gbc染色，并通过荧光读取器检测荧光蛋白条带(ohkubo等，1999)。同样的肽(arg-arg、ala-ala、ala-arg、ala-phe、asp-arg、gly-ala、gly-arg、gly-phe、leu-ala、leu-gly、lys-ala、phe-arg、suc-ala-ala-phe)可以被偶联到生色团例如对硝基苯胺二乙酸。由生色底物的水解造成的颜色变化的检测可用于监测dpp3活性。177.用于检测dpp3活性的另一个选项是protease-glotm测定法(可以从promega商购)。萘基胺。荧光使用荧光计，使用340nm的激发波长并在410nm处检测发射来测量。dpp3的活性使用6点校准曲线来测定。校准物和样品优选地运行两份平行样。189.3.用于定量dpp3活性的液相测定法(laa)(从jones等，analytical biochemistry,1982修改)190.所述laa是一种液相测定法，其使用黑色非结合性聚苯乙烯微量滴定板来测量dpp3活性。将20微升样品(例如血清、肝素血浆、柠檬酸盐血浆)和校准物吸取到非结合性黑色微量滴定板中。在添加测定法缓冲液(200μl)中的产荧光底物arg2-βna后，在荧光计中使用340nm的激发波长并在410nm处检测发射来测量初始βna荧光(t＝0)。然后将板在37℃温育1小时。测量(t＝60)的最终荧光。计算最终和初始荧光之间的差。dpp3的活性使用6点校准曲线来测定。校准物和样品优选地运行两份平行样。191.在特定实施方式中，将一种测定法用于测定dpp3水平，其中所述测定法的测定灵敏度能够定量健康受试者的dpp3，并且其《20ng/ml，优选地《30ng/ml，更优选地《40ng/ml。192.4.另一种用于测量来自于全血样品的血浆的dpp3的免疫测定法是可用的，即ib10dpp3(https://www.nexus-dx.com/wp-content/uploads/2020/11/dpp3-022-00072-ifu-rev-b_8x11.pdf)。193.所述ib10dpp3是一种快速即时(poc)免疫测定法，用于体外定量测定人类edta全血和血浆中的二肽基肽酶3(dpp3)。所述nexus ib10免疫化学系统将化学与微流体和离心流相结合，从全血中快速制备无细胞血浆，然后可以将其通过通道移动，进行重新水合、溶解并与冷冻干燥的免疫偶联物混合。194.在特定实施方式中，所述结合剂对dpp3表现出至少107m-1、优选地108m-1的结合亲和性，更优选地亲和性高于109m-1，最优选地高于1010m-1。本领域技术人员知道，可以考虑通过施用较高剂量的化合物来补偿较低的亲和性，并且这种措施不会导致超出本发明的范围。195.在本发明的另一个实施方式中，所述体液样品选自全血、血浆和血清。196.在整个本技术中成熟adm、bio-adm和adm-nh2被同义使用，并且是根据seq id no.：20的分子。197.在一个特定实施方式中，根据本发明的体液是血液样品。血液样品可以选自全血、血清和血浆。在所述方法的特定实施方式中，所述样品选自人类柠檬酸盐血浆、肝素血浆和edta血浆。198.在特定实施方式中，将一种测定法用于测定adm-nh2水平，其中所述测定法的测定灵敏度能够定量健康受试者的成熟adm-nh2，并且为《70pg/ml，优选地《40pg/ml，更优选地《10pg/ml。199.在本发明的特定实施方式中，adm-nh2的阈值在40至100pg/ml之间，更优选地在50至90pg/ml之间，甚至更优选地在60至80之间，最优选地使用70pg/ml的阈值。200.在本发明的特定实施方式中，血浆adm-nh2的阈值是正常健康群体的5倍中值浓度，优选为4倍中值浓度，更优选为3倍中值浓度，最优选为2倍中值浓度。201.在特定实施方式中，所述结合剂对adm-nh2表现出至少107m-1、优选地108m-1的结合亲和性，优选的亲和性高于109m-1，最优选地高于1010m-1。本领域技术人员知道，可以考虑通过使用较高的化合物剂量来补偿较低的亲和性，并且这种措施不导致超出本发明的范围。202.为了测定抗体对肾上腺髓质素的亲和性，使用biacore 2000系统(ge healthcare europe gmbh,freiburg,germany)，利用无标记物表面等离子体共振来测定肾上腺髓质素与固定化抗体的结合的动力学。抗体的可逆固定化使用按照制造商的说明书(小鼠抗体捕获试剂盒；ge healthcare)以高密度共价偶联到cm5传感器表面的抗小鼠fc抗体来进行(lorenz等，2011.antimicrob agents chemother.55(1):165–173)。203.在特定实施方式中，所述结合剂选自与adm-nh2结合的抗体或抗体片段或非ig支架。204.在特定实施方式中，使用一种用于测定adm-nh2水平的测定法，其中此类测定法是夹心测定法，优选为全自动测定法。205.在一个实施方式中，此类用于测定生物标志物(dpp3和/或adm-nh2)水平的测定法是使用任何种类的检测技术包括但不限于酶标记物、化学发光标记物、电化学发光标记物的夹心免疫测定法，优选为全自动测定法。在所述诊断方法的一个实施方式中，这种测定法是酶标记的夹心测定法。自动或全自动测定法的实例包括可用于下述系统之一的测定法：rocheabbottsiemensbrahmsbiomerieuxalere206.各种不同的免疫测定法是已知的，并且可用于本发明的测定法和方法，它们包括：放射免疫测定法(“ria”)，均相酶放大免疫测定法(“emit”)，酶联免疫吸附测定法(“elisa”)，酶蛋白再激活免疫测定法(“aris”)，试纸条免疫测定法和免疫层析测定法。207.在本发明的一个实施方式中，这种测定法是使用任何种类的检测技术包括但不限于酶标记物、化学发光标记物、电化学发光标记物的夹心测定法，优选为全自动测定法。在本发明的一个实施方式中，这种测定法是酶标记的夹心测定法。自动或全自动测定法的实例包括可用于下述系统之一的测定法：rocheabbottsiemensbrahmsbiomerieuxalere208.在本发明的一个实施方式中，它可以是所谓的poc测试(即时医护)，即不需全自动测定系统，允许在患者附近在不到1小时内进行测试的测试技术。这种技术的一个实例是免疫层析测试技术。209.在优选实施方式中，所述标记物选自化学发光标记物、酶标记物、荧光标记物、放射性碘标记物。210.所述测定法可以是均相或非均相测定法、竞争和非竞争测定法。在一个实施方式中，所述测定法采取夹心测定法的形式，这是一种非竞争免疫测定法，其中所述待检测和/或定量的分子被结合到第一抗体和第二抗体。所述第一抗体可以被结合到固相例如珠子、孔或其他容器的表面、芯片或试条，并且所述第二抗体是例如用染料、放射性同位素或反应性或催化活性组成部分标记的抗体。然后通过适合的方法测量与被分析物结合的标记抗体的量。与“夹心测定法”有关的通用组合物和程序是已确立的并且为专业技术人员所知(《免疫测定法手册》(the immunoassay handbook)，david wild主编，elsevier ltd,oxford；第3版(may 2005),isbn-13:978-0080445267；hultschig c等，curr opin chem biol. 2006 feb；10(1):4-10.pmid:16376134)。211.在另一个实施方式中，所述测定法包含两种捕获分子，优选为均作为分散系存在于液体反应混合物中的抗体，其中第一标记组分被附连到所述第一捕获分子，其中所述第一标记组分是基于荧光-或化学发光-淬灭或扩增的标记系统的一部分，并且所述标记系统的第二标记组分被附连到第二捕获分子，使得在两种捕获分子与被分析物结合后产生可测量的信号，允许在包含所述样品的溶液中检测形成的夹心复合物。212.在另一个实施方式中，所述标记系统包含稀土穴状化合物或稀土螯合物与荧光染料或化学发光染料、特别是花菁类染料的组合。213.在本发明的情形中，基于荧光的测定法包括使用染料，所述染料可以例如选自fam(5-或6-羧基荧光素)、vic、ned、荧光素、荧光素异硫氰酸酯(fitc)、ird-700/800、花菁染料例如cy3、cy5、cy3.5、cy5.5、cy7、呫吨、6-羧基-2’,4’,7’,4,7-六氯荧光素(hex)、tet、6-羧基-4’,5’‑二氯-2’,7’‑二甲氧基荧光素(joe)、n,n,n’,n’‑四甲基-6-羧基罗丹明(tamra)、6-羧基-x-罗丹明(rox)、5-羧基罗丹明-6g(r6g5)、6-羧基罗丹明-6g(rg6)、罗丹明、罗丹明绿、罗丹明红、罗丹明110、bodipy染料例如bodipy tmr、俄勒冈绿、香豆素类例如伞形酮、苯甲酰亚胺类例如hoechst 33258、菲啶类例如德克萨斯红、雅吉瓦黄、alexa fluor、pet、溴化乙锭、吖啶染料、咔唑染料、吩噁嗪染料、卟啉染料、聚甲炔染料等。214.在本发明的情形中，基于化学发光的测定法包括使用基于在下述文献中为化学发光材料描述的物理原理的染料(kirk-othmer，《化学技术百科全书》(encyclopedia of chemical technology)，第4版，执行主编j.i.kroschwitz，主编m.howe-grant,john wiley&sons,1993,vol.15,p.518-562，通过参考并入本文，包括第551-562上的引文)。优选的化学发光染料是吖啶酯。215.正如本文中提到的，“测定法”或“诊断测定法”可以是在诊断学领域中使用的任何类型的测定法。这种测定法可以基于待检测的被分析物与一种或多种捕获探针以一定亲和性的结合。就捕获分子与靶分子或感兴趣的分子之间的相互作用而言，亲和常数优选地大于108m-1。216.在特定实施方式中，为了进行检测，对所述两种结合剂中的至少一者进行标记。217.本发明的adm-nh2水平已使用所描述的adm-nh2测定法测定(weber等，2017.jalm 2(2):1-4)。本发明的dpp3水平已使用所描述的dpp3测定法测定，正如在实施例中概述的(rehfeld等，2019.jalm 3(6)：943-953)。上面提到的阈值的值在其他测定法中可能不同，如果这些测定法的校准与本发明中使用的测定系统不同的话。因此，上述截止值应考虑到校准的差异相应地应用于此类不同校准的测定法。量化校准差异的一种可能性是通过使用两种方法测量样品中的相应生物标志物(例如bio-adm、dpp3)，对所讨论的测定法与本发明中使用的相应生物标志物测定法进行方法比较分析(相关性)。另一种可能性是用所讨论的测定法(如果这种测试具有足够的分析灵敏度)测定代表性正常人群的中值生物标志物水平，将结果与文献中描述的中值生物标志物水平进行比较，并根据通过这种比较获得的差异重新计算校准。利用本发明中使用的校准，对来自于正常(健康)受试者的样品进行了测量：中值血浆bio-adm(成熟adm-nh2)为24.7pg/ml，最低值为11pg/ml，并且99百分位数为43pg/ml(marino等，2014.critical care 18:r34)。利用本发明中使用的校准，对来自于5,400位正常(健康)受试者的样品(瑞典单中心前瞻性群体研究(mpp-res))进行了测量：中值(四分位距)血浆dpp3为14.5ng/ml(11.3ng/ml–19ng/ml)。218.因此，在本发明中，测量了adm-nh2以便鉴定发生休克的风险提高的患者。219.在本发明的特定实施方式中，所述休克选自由低血容量引起的休克、心源性休克、阻塞性休克和分布性休克。220.在本发明的另一个特定实施方式中，所述休克选由低血容量引起的休克、心源性休克、阻塞性休克和分布性休克，特别是心源性或脓毒性休克。221.在本发明的特定实施方式中，,所述休克选自：222.·在心源性休克的情况下，所述患者已患有急性冠脉综合征(例如急性心肌梗塞)或患有心力衰竭(例如急性失代偿性心力衰竭)、心肌炎、心律失常、心肌病、瓣膜性心脏病、主动脉夹层伴急性主动脉瓣狭窄、外伤性腱索断裂或大面积肺栓塞，或者223.·在低血容量休克的情况下，所述患者可能已患有出血性疾病，包括胃肠道出血、外伤、血管性病因(例如腹主动脉瘤破裂、肿瘤侵蚀到大血管中)和使用抗凝剂背景中的自发性出血，或非出血性疾病，包括呕吐、腹泻、肾功能减退、皮肤缺损/无感失水(例如烧伤、中暑)或在胰腺炎、肝硬化、肠梗阻、外伤背景中的第三间隙体液丧失，或者224.·在阻塞性休克的情况下，所述患者可能已患有心脏压塞、张力性气胸、肺栓塞或主动脉瓣狭窄，或者225.·在分布性休克的情况下，所述患者患有脓毒性休克、神经源性休克、过敏性休克或由肾上腺危象引起的休克。226.休克的特征在于氧气输送减少和/或氧气消耗增加或氧气利用不足，导致细胞和组织缺氧。它是一种危及生命的循环衰竭病症，最常见的表现为低血压(收缩压低于90mmhg或map低于65mmhg)。休克根据基本病因分为四种主要类型：低血容量、心源性、阻塞性和分布性休克(vincent和de backer 2014.n.engl.j.med.370(6):583)。227.低血容量休克的特征在于血管内体积减少，并且可以分为出血性和非出血性两大亚型。出血性低血容量休克的常见原因包括胃肠道出血、外伤、血管性病因(例如腹主动脉瘤破裂、肿瘤侵蚀到大血管中)和使用抗凝剂背景中的自发性出血。非出血性低血容量休克的常见原因包括呕吐、腹泻、肾功能减退、皮肤缺损/无感失水(例如烧伤、热休克)或在胰腺炎、肝硬化、肠梗阻、外伤等背景中的第三间隙体液丧失。综述参见koya和paul 2018.shock.statpearls[internet].treasure island(fl):statpearls publishing；2019-2018 oct 27。[0228]心源性休克(cs)被定义为由于心输出量减少而导致的关键终末器官灌注不足的状态。值得注意的是，cs形成了范围从轻度灌注不足到深度休克的疾病谱。诊断cs的既定标准是：(i)收缩压≤90mmhg持续》30分钟，或需要血管加压药才能实现血压≥90mmhg；(ii)肺充血或左心室充盈压升高；(iii)具有至少一个下述判据的器官灌注受损迹象：(a)精神状态改变；(b)皮肤湿冷；(c)少尿(《0.5ml/kg/h或《30ml/h)；(d)血清乳酸升高(reynolds和hochman 2008.circulation 117:686–697)。急性心肌梗塞(ami)继发心室功能障碍是cs的最常见病因，约占病例的80％。机械性并发症例如室间隔(4％)或游离壁破裂(2％)以及急性重度二尖瓣反流(7％)是ami后cs的较少见病因(hochman等，2000.j am coll cardiol 36:1063–1070)。非ami相关cs可能由失代偿性瓣膜心脏病、急性心肌炎、心律失常等引起，具有不同的治疗选项。这意味着美国每年有40 000至50 000名患者，而欧洲则为60 000至70 000名患者。尽管主要通过早期血管重建和后续死亡率降低取得了治疗进展，但根据最近的登记和随机试验，cs仍然是ami死亡的主要原因，死亡率仍接近40-50％(goldberg等，2009.circulation 119:1211–1219)。[0229]阻塞性休克由大血管或心脏本身的物理阻塞造成。有几种病症会导致这种形式的休克(例如心脏压塞、张力性气胸、肺栓塞、主动脉瓣狭窄)。综述参见koya和paul 2018.shock.statpearls[internet].treasure island(fl):statpearls publishing；2019-2018 oct 27。[0230]根据病因，存在四种类型的分布性休克：神经源性休克(交感神经刺激减弱导致血管张力降低)、过敏性休克、脓毒性休克和由肾上腺危象造成的休克。除了脓毒症之外，分布性休克也可以由感染以外的其他病症例如胰腺炎、烧伤或外伤造成的全身炎症反应综合征(sirs)引起。其他病因包括中毒性休克综合征(tss)、过敏反应(突然、严重的过敏反应)、肾上腺功能不全(慢性肾上腺功能不全的急性恶化、肾上腺的破坏或切除、由外源类固醇造成的肾上腺功能的抑制、垂体功能减退和激素生产的代谢性障碍)、对药物或毒素的反应、重金属中毒、肝功能不全和中枢神经系统损伤。综述参见koya和paul 2018.shock.statpearls[internet].treasure island(fl):statpearls publishing；2019-2018 oct 27。[0231]难治性休克被定义为尽管具有足够的容量复苏，但仍需要》0.5μg/kg/min的去甲肾上腺素输注。这些患者的死亡率可能高达94％，并且为了存活，这些患者的评估和管理需要激进得多的方法。术语“难治性休克”在组织灌注不能通过最初使用的校正措施(例如血管加压药)来恢复的情况下使用，并且因此可以被称为“高血管加压药依赖性”或“血管加压药耐药性”休克(udupa和shetty 2018. indian j respir care 7:67-72)。难治性休克患者可能具有诸如低血压(平均动脉压《65mmhg)、心动过速、外周冰冷、毛细血管再充盈时间延长和由缺氧和酸中毒引起的呼吸急促等灌注不足的特点。发热在脓毒性休克中可见。还可以看到其他灌注不足的迹象，例如感觉改变、高乳酸血症和少尿。这些众所周知的休克迹象无助于鉴定问题是在于泵(心脏)还是线路(血管和组织)。不同类型的休克可以共存，并且所有形式的休克都可能变得难治，正如通过对高剂量血管加压药无反应所证实的(udupa和shetty 2018.indian j respir care 7:67-72)。[0232]脓毒性休克是一种潜在的致命医学病症，在脓毒症(其是对感染做出响应的器官损伤或损害)导致危险的低血压和细胞代谢异常时发生。脓毒症和脓毒性休克的第三次国际共识定义(sepsis-3)将脓毒性休克定义为脓毒症的一个亚类，其中与单独的脓毒症相比特别严重的循环、细胞和代谢异常与更大的死亡风险相关。患有脓毒性休克的患者在临床上可以通过在不存在低血容量的情况下需要血管加压药来维持65mm hg或更高的平均动脉压并且血清乳酸盐水平高于2mmol/l(》18mg/dl)来鉴定。这种组合与超过40％的医院死亡率相关(singer等，2016.jama.315(8)：801–10)。原发性感染最通常由细菌引起，但是也可能由真菌、病毒或寄生虫引起。它可以位于身体的任何部位，但最通常在肺、脑、泌尿道、皮肤或腹部器官中。它可以引起多器官功能障碍综合征(以前被称为多器官衰竭)和死亡。通常，患有脓毒性休克的人在重症监护室中看护。它最通常影响儿童、免疫受损个体和老年人，因为他们的免疫系统无法像健康成年人那样有效地应对感染。脓毒性休克的死亡率约为25-50％。[0233]当在本文中使用时，术语“预防”或其任何语法变化形式包括但不限于延迟症状的发作，预防疾病复发，增加有症状的发作期之间的潜伏期，或其组合。当在本文中使用时，预防不需要完全没有症状。[0234]在小鼠中clp诱导的脓毒症中，在生存研究中调查了靶向adm的n-端的非中和性抗体的功效。使用非中和性抗体的预治疗导致儿茶酚胺输注速率、肾功能障碍的降低，并最终提高生存率(struck等，2013.intensive care med exp 1(1):22；wagner等，2013.intensive care med exp 1(1):21)。[0235]由于这些正面结果，开发了一种名为阿德瑞珠单抗(adrecizumab)的人源化版本的n-端抗adm抗体，用于进一步的临床开发。最近在全身炎症和脓毒症的临床前模型中证实了阿德瑞珠单抗对血管屏障功能和存活的有益作用(geven等，2018.shock 50(6):648-654)。在这项研究中，用阿德瑞珠单抗预治疗在内毒素血症大鼠以及clp诱导的脓毒症小鼠中减轻了肾血管渗漏，这与保护性肽ang-1的肾表达提高和有害肽血管内皮生长因子的表达降低相一致。此外，使用阿德瑞珠单抗的预治疗在clp诱导的脓毒症小鼠中将7天存活率从单次给药的10％提高到50％，对于重复给药来说从0提高到40％。此外，在i期研究中，证实了出色的安全性和耐受性(参见实施例6)：没有观察到严重不良事件，在阿德瑞珠单抗治疗的受试者中没有检测到不良事件发生得更加频繁的信号，并且没有发现其他安全性参数的相关变化(geven等，2017.intensive care med exp 5(suppl 2)：0427)。特别令人感兴趣的是所提出的阿德瑞珠单抗的作用机制。动物和人类数据均显示在这种抗体给药后循环adm的高效、剂量依赖性的增加。根据药代动力学数据和mr-proadm(源自于与adm相同的激素原的一种无活性的肽片段)没有增加的情况，较高的循环adm水平不能用生产增加来解释。[0236]这种增加的机制解释可能是循环中过量的抗体可能使adm从间质排出到循环中，因为adm小得足以跨过内皮屏障，而抗体不能(geven等，2018.shock.50(2):132-140和voors等，(j.eur j heart fail.2019feb；21(2):163-171))。此外，抗体与adm的结合导致adm的半衰期延长。尽管nt-adm抗体部分抑制adm介导的信号传导，但循环adm的大量增加导致血液区室中adm活性的总体“净”增加，在那里它对ec产生有益作用(主要是屏障稳定作用)，而adm对间质中vsmc的有害作用(血管舒张)降低。[0237]本发明不限于具体使用阿德瑞珠单抗。没有理由怀疑阿德瑞珠单抗的情况也适用于共有主要基本特征(特别是亲和性和表位特异性)的抗体。靶向相同区域的抗体必定被预计具有相同的技术效果，只要它们具有相同的亲和性和相同或非常相当的结构特点(尺寸、形状……)。[0238]在整个本说明书中，根据本发明的“抗体”或“抗体片段”或“非ig支架”能够结合adm，因此针对adm，并因此可以被称为“抗adm抗体”、“抗adm抗体片段”或“抗adm非ig支架”。[0239]术语“抗体”通常包含单克隆和多克隆抗体及其结合片段、特别是fc-片段，以及所谓的“单链抗体”(bird等，1988)、嵌合、人源化特别是cdr嫁接抗体和双体或四体抗体(holliger等，1993)。还包括通过包括例如噬菌体展示在内的技术选择的与样品中包含的感兴趣的分子特异性结合的免疫球蛋白样蛋白。在这种情形中，术语“特异性结合”是指针对感兴趣的分子或其片段产生的抗体。如果抗体对感兴趣的分子或其上述片段的亲和性比对含有所述感兴趣的分子的样品中包含的其他分子的亲和性至少高优选地50倍、更优选地100倍、最优选地至少1000倍，则所述抗体被认为是特异性的。如何制造抗体和选择具有给定特异性的抗体，在本领域中是公知的。[0240]在本发明的一个实施方式中，所述抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架是单特异性的。[0241]单特异性抗肾上腺髓质素(adm)抗体或单特异性抗肾上腺髓质素抗体片段或单特异性抗adm非ig支架意味着所述抗体或抗体片段或非ig支架结合到所述靶adm内一个涵盖至少5个氨基酸的特定区域。单特异性抗肾上腺髓质素(adm)抗体或单特异性抗肾上腺髓质素抗体片段或单特异性抗adm非ig支架是都对同一抗原具有亲和性的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架。单克隆抗体是单特异性的，但单特异性抗体也可以通过从共同胚细胞生产它们之外的其他手段来生产。[0242]所述抗adm抗体或与adm结合的抗体片段或与adm结合的非ig支架可以是非中和性的抗adm抗体或与adm结合的抗体片段或与adm结合的非ig支架。[0243]在特定实施方式中，所述抗adm抗体、抗adm抗体片段或抗adm非ig支架是非中和性抗体、片段或非ig支架。中和性抗adm抗体、抗adm抗体片段或抗adm非ig支架将adm的生物活性阻断接近100％、至少超过90％、优选地至少超过95％。[0244]相反，非中和性抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架将adm的生物活性阻断少于100％、优选地少于95％、优选地少于90％、更优选地少于80％、甚至更优选地少于50％。这意味着adm的生物活性被降低少于100％、95％或更少但不是更多、90％或更少但不是更多、80％或更少但不是更多、50％或更少但不是更多。这意味着被结合到所述非中和性抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架的adm的残留生物活性将高于0％，优选地高于5％，优选地高于10％，更优选地高于20％，更优选地高于50％。[0245]在这种情形中，将adm的生物活性阻断少于80％的分子，所述分子是具有“非中和性抗adm活性”的抗体或抗体片段或非ig支架，在这里为简单起见合称为“非中和性”抗adm抗体、抗体片段或非ig支架，其被定义为：[0246]-结合到adm的一种或多种分子，其在添加到表达有功能的由crlr(降钙素受体样受体)和ramp3(受体活性修饰蛋白3)构成的人类重组adm受体的真核细胞系的培养物之后，减少通过平行添加的人类合成adm肽的作用而由所述细胞系产生的camp的量，其中所述添加的人类合成adm，以在不存在所述待分析的非中和性抗体的情况下引起camp合成的半最大刺激的量添加，其中由所述结合到adm的分子引起的camp的减少以不超过80％的程度发生，即使在所述待分析的结合到adm的非中和性分子以比获得使用所述待分析的非中和性抗体可获得的camp合成的最大减少所需的量高10倍的量添加时。[0247]同样的定义适用于其他范围：95％，90％，50％等。[0248]根据本发明的抗体或片段是包括基本上由免疫球蛋白基因编码的一个或多个多肽并特异性结合抗原的蛋白质。公认的免疫球蛋白基因包括κ、λ、α(iga)、γ(igg1、igg2、igg3、igg4)、δ(igd)、ε(ige)和μ(igm)恒定区基因，以及无数的免疫球蛋白可变区基因。全长免疫球蛋白轻链通常为约25kd或长度为214个氨基酸。[0249]全长免疫球蛋白重链通常为约50kd或长度为446个氨基酸。轻链在nh2端由可变区基因(长度约110个氨基酸)并且在cooh端由κ或λ恒定区基因编码。重链同样由可变区基因(长度约116个氨基酸)和其余恒定区基因之一编码。[0250]抗体的基本结构单元通常是由同样的两对免疫球蛋白链构成的四聚体，每对具有一条轻链和一条重链。在每一对中，轻链和重链可变区结合到抗原，并且恒定区介导效应功能。免疫球蛋白也以各种不同的其他形式存在，包括例如fv、fab和(fab')2，以及双功能杂合抗体和单链(例如lanzavecchia等，1987.eur.j.immunol.17:105；huston等，1988.proc.natl.acad.sci.u.s.a.,85:5879-5883；bird等，1988.science 242:423-426；hood等，1984,immunology,benjamin,n.y.,2nd ed.；hunkapille和hood 1986. nature 323:15-16)。免疫球蛋白轻链或重链可变区包括被三个超变区、也被称为互补决定区(cdr)打断的构架区(参见sequences of proteins of immunological interest,e.kabat等，1983,u.s.department of health and human services)。正如上面指出的，cdr主要负责结合到抗原的表位。免疫复合物是与所述抗原特异性结合的抗体例如单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人类抗体或功能性抗体片段。[0251]嵌合抗体是其轻链和重链基因通常通过遗传工程从属于不同物种的免疫球蛋白可变区和恒定区基因构建的抗体。例如，可以将来自于小鼠单克隆抗体的基因的可变区段连接到人类恒定区段例如κ和γ1或γ3。因此，在一个实例中，治疗性嵌合抗体是由来自于小鼠抗体的可变或抗原结合结构域与来自于人类抗体的恒定或效应结构域构成的杂合蛋白质，尽管也可以使用其他哺乳动物物种，或者可变区可以通过分子技术产生。制造嵌合抗体的方法在本领域中是公知的，例如参见美国专利号5,807,715。“人源化”免疫球蛋白是包含人类构架区和来自于非人类(例如小鼠、大鼠或合成的)免疫球蛋白的一个或多个cdr的免疫球蛋白。所述提供cdr的非人类免疫球蛋白被称为“供体”，所述提供构架的人类免疫球蛋白被称为“受体”。在一个实施方式中，在人源化免疫球蛋白中，所有的cdr都来自于供体免疫球蛋白。恒定区不一定存在，但是如果它们存在的话，它们必须与人类免疫球蛋白恒定区基本上同一，即同一性为至少约85-90％，例如约95％或更高。因此，可能除了cdr之外，人源化免疫球蛋白的所有部分都与天然人类免疫球蛋白序列的对应部分基本上一致。“人源化抗体”是包含人源化轻链和人源化重链免疫球蛋白的抗体。人源化抗体与提供cdr的供体抗体结合到相同的抗原。人源化免疫球蛋白或抗体的受体构架可能具有从供体构架获取的有限数目的氨基酸替换。人源化或其他单克隆抗体可以具有基本上不影响抗原结合或其他免疫球蛋白功能的其他保守氨基酸替换。示例性的保守替换是例如：gly，ala；val，ile，leu；asp，glu；asn，gln；ser，thr；lys，arg；和phe，tyr。人源化免疫球蛋白可以利用遗传工程来构建(例如参见美国专利号5,585,089)。人类抗体是其中轻链和重链基因是人类来源的抗体。人类抗体可以使用本领域中已知的方法产生。人类抗体可以通过对分泌目标抗体的人类b细胞进行永生化来生产。永生化可以例如通过ebv感染或通过将人类b细胞与骨髓瘤或杂交瘤细胞融合以产生三源杂交瘤细胞来实现。人类抗体也可以通过噬菌体展示方法来生产(参见例如wo91/17271；wo92/001047；wo92/20791)，或者从人类组合单克隆抗体文库选择(参见morphosys网站)。人类抗体也可以使用带有人类免疫球蛋白基因的转基因动物来制备(例如参见wo93/12227；wo 91/10741)。[0252]因此，所述抗adm抗体可以具有本领域中已知的形式。实例是人类抗体、单克隆抗体、人源化抗体、嵌合抗体、cdr移植抗体。在优选实施方式中，根据本发明的抗体是重组生产的抗体例如igg、典型的全长免疫球蛋白或至少含有重链和/或轻链的f-可变结构域的抗体片段，例如化学偶联的抗体(抗原结合片段)，包括但不限于fab片段，包括fab微抗体、单链fab抗体、带有表位标签的单价fab抗体例如fab-v5sx2；用ch3结构域二聚化的二价fab(微抗体)；二价fab或多价fab，例如在异源结构域的帮助下通过多聚化、例如通过dhlx结构域的二聚化形成的，例如fab-dhlx-fsx2；f(ab’)2片段，scfv片段，多聚化的多价和/或多特异性scfv片段，二价和/或双特异性双体，(双特异性t-细胞衔接物)，三功能抗体，多价抗体，例如来自于g之外的其他类别的；单结构域抗体，例如源自于骆驼或鱼类免疫球蛋白的纳米抗体，等等。[0253]除了抗adm抗体之外，在本领域中公知其他生物聚合物支架与靶分子复合，并且已被用于产生高度靶特异性的生物聚合物。实例是适体、镜像异构适体(spiegelmer)、anticalin和芋螺毒素。对于抗体形式的说明，请参见图1a、1b和1c。[0254]在优选实施方式中，所述抗adm抗体形式选自fv片段、scfv片段、fab片段、scfab片段、f(ab)2片段和scfv-fc融合蛋白。在另一个优选实施方式中，抗体形式选自scfab片段、fab片段、scfv片段及其生物可利用性优化的偶联物，例如peg化的片段。一种最优选的形式是scfab形式。[0255]非ig支架可以是蛋白质支架，并且可用作抗体模拟物，因为它们能够结合到配体或抗原。非ig支架可以选自基于四连接素的非ig支架(例如在us 2010/0028995中描述的)、纤连蛋白支架(例如在ep 1 266 025中描述的)、基于载脂蛋白的支架(例如在wo 2011/154420中描述的)、遍在蛋白支架(例如在wo 2011/073214中描述的)、转铁蛋白支架(例如在us 2004/0023334中描述的)、蛋白a支架(例如在ep 2 231 860中描述的)、基于锚蛋白重复序列的支架(例如在wo 2010/060748中描述的)、微型蛋白(优选为形成半胱氨酸结的微型蛋白)支架(例如在ep 2314308中描述的)、基于fyn sh3结构域的支架(例如在wo 2011/023685中描述的)、基于egfr-a结构域的支架(例如在wo 2005/040229中描述的)和基于kunitz结构域的支架(例如在ep 1 941 867中描述的)。[0256]在本发明的一个实施方式中，根据本发明的抗adm抗体可以如实施例1中所概述的，通过合成作为抗原的adm片段来生产。随后，使用下面描述的方法或本领域中已知的其他方法来鉴定所述片段的结合剂。[0257]鼠类抗体的人源化可以按照下述程序来进行：[0258]为了将鼠类来源的抗体人源化，分析所述抗体序列以了解构架区(fr)与互补决定区(cdr)和抗原的结构相互作用。在结构建模的基础上选择适合的人类来源的fr，并将鼠类cdr序列移植到所述人类fr中。可以在所述cdr或fr的氨基酸序列中引入变异，以重新获得被fr序列的物种切换废除的结构相互作用。这种结构相互作用的恢复可以使用噬菌体展示文库通过随机方法或通过由分子建模指导的定向方法来实现(almagro和fransson 2008.humanization of antibodies.front biosci.2008 jan 1；13:1619-33)。[0259]在优选实施方式中，所述adm抗体形式选自fv片段、scfv片段、fab片段、scfab片段、f(ab)2片段和scfv-fc融合蛋白。在另一个优选实施方式中，抗体形式选自scfab片段、fab片段、scfv片段及其生物可利用性优化的偶联物，例如peg化的片段。一种最优选的形式是scfab形式。[0260]在另一个优选实施方式中，所述抗adm抗体、抗adm抗体片段或抗adm非ig支架是全长抗体、抗体片段或非ig支架。[0261]在优选实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm中包含的长度为至少5个氨基酸的表位。[0262]在更优选实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架针对并且可以结合到adm中包含的长度为至少4个氨基酸的表位。[0263]在本发明的一个特定实施方式中，所述抗adm抗体或与肾上腺髓质素结合的抗adm抗体片段或与肾上腺髓质素结合的抗adm非ig支架被提供用于治疗或预防患者休克，其中所述抗体或片段或支架不是adm结合蛋白-1(补体因子h)。[0264]在本发明的一个特定实施方式中，所述抗肾上腺髓质素(adm)抗体或与肾上腺髓质素结合的抗adm抗体片段或与肾上腺髓质素结合的抗adm非ig支架被提供用于治疗或预防患者休克，其中所述抗体或抗体片段或非ig支架结合到成熟人类adm的第1-21位氨基酸序列内优选地至少4个或至少5个氨基酸的区域：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc seq id no.：22。[0265]在本发明的优选实施方式中，所述抗adm抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架结合到adm的位于肾上腺髓质素的n-端部分(第1-21位氨基酸)中的区域或表位。[0266]在另一个优选实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架识别并结合到肾上腺髓质素的第1-14位氨基酸内的区域或表位：yrqsmnnfqglrsf(seq id no.：25)，这意味着结合到肾上腺髓质素的n-端部分(第1-14位氨基酸)。[0267]在另一个优选实施方式中，所述抗adm抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架识别并结合到肾上腺髓质素的第1-10位氨基酸内的区域或表位：yrqsmnnfqg(seq id no.：26)；这意味着结合到肾上腺髓质素的n-端部分(第1-10位氨基酸)。[0268]在另一个优选实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架识别并结合到肾上腺髓质素的第1-6位氨基酸内的区域或表位：yrqsmn(seq id no.：27)；这意味着结合到肾上腺髓质素的n-端部分(第1-6位氨基酸)。如上所述，所述区域或表位优选地包含至少4个或至少5个氨基酸的长度。[0269]在另一个优选实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架识别并结合到肾上腺髓质素的n-端末端(第1位氨基酸)。n-端末端意味着第1位氨基酸，其是seq id no.20、22或23的“y”，对于结合来说是强制性的。所述抗体或片段或支架既不结合n-端延伸或n-端修饰的肾上腺髓质素，也不结合n-端降解的肾上腺髓质素。在另一个优选实施方式中，这意味着所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架仅仅结合到成熟adm序列内的区域，如果adm的n-端末端是游离的话。在所述实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或非ig支架不结合到成熟adm序列内的区域，如果所述序列例如被包含在pro-adm内的话。[0270]为了清晰起见，用于adm的特定区域的括号内的数字如“n-端部分(第1-21位氨基酸)”被本领域技术人员理解为adm的n-端部分由成熟adm序列的第1-21位氨基酸构成。[0271]在根据本发明的另一个特定实施方式中，本文提供的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架不结合到adm的c-端部分，即adm的第43–52位氨基酸：prskispqgy-nh2(seq id no.：24)。[0272]表位，也被称为抗原决定簇，是抗原的被免疫系统特别是抗体识别的部分。例如，表位是抗原的与抗体结合的特定区段。抗体的与表位结合的部分被称为补位。蛋白质抗原的表位根据其结构和与补位的相互作用分为构象表位和线性表位两类。[0273]构象和线性表位基于表位采用的3-d构象与补位相互作用，所述构象由所涉及的表位残基的表面特征和抗原的其他区段的形状或三级结构决定。构象表位由不连续氨基酸残基的相互作用所采用的3-d构象形成。线性表位或连续表位是通过其氨基酸的线性序列或一级结构被抗体识别的表位，并由连续氨基酸残基的相互作用采用的3-d构象形成。[0274]在一个特定实施方式中，优选地使用根据本发明的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗adm抗体或所述抗adm抗体片段或抗adm非ig支架导致血清、血液、血浆中的adm水平或adm免疫反应性提高至少10％、优选地至少50％、更优选地》50％、最优选地》100％。[0275]在一个特定实施方式中，优选地使用根据本发明的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗adm抗体或所述抗adm抗体片段或抗adm非ig支架是adm稳定化抗体或adm稳定化抗体片段或adm稳定化非ig支架，其将血清、血液、血浆中肾上腺髓质素的半衰期(t1/2；半保留时间)增加至少10％、优选地至少50％、更优选地》50％、最优选地》100％。[0276]adm的半衰期(半保留时间)可以在人类血清、血液或血浆中，在分别不存在和存在adm稳定化抗体或adm稳定化抗体片段或adm稳定化非ig支架的情况下，使用用于adm定量的免疫测定法来测定。[0277]可以进行下述步骤：[0278]-可以将adm在分别不存在和存在adm稳定化抗体或肾上腺髓质素稳定化抗体片段或肾上腺髓质素稳定化非ig支架的情况下在人类柠檬酸盐血浆中稀释，并且可以在24℃下温育。[0279]-在所选时间点(例如在24小时内)获取等分试样，并且可以通过在-20℃下冷冻来停止所述等分试样中adm的降解。[0280]-如果所选的测定法不受所述稳定化抗体影响，可以通过hadm免疫测定法直接测定adm的量。或者，可以将所述等分试样用变性剂(如hcl)处理，并在澄清所述样品(例如通过离心)后，可以将ph中和，并通过adm免疫测定法定量adm。或者，可以将非免疫测定技术(例如rp-hplc)用于adm定量。[0281]-对于在分别不存在和存在adm稳定化抗体或肾上腺髓质素稳定化抗体片段或肾上腺髓质素稳定化非ig支架的情况下温育的adm，计算adm的半衰期。[0282]-计算稳定化的adm与在不存在adm稳定化抗体或肾上腺髓质素稳定化抗体片段或肾上腺髓质素稳定化非ig支架的情况下温育的adm相比半衰期的增加。[0283]adm的半衰期的两倍的提高是半衰期增加100％。[0284]半衰期(半保留时间)被定义为在指定流体或血液中指定化学品或药物的浓度降低到它的基线浓度的一半所花费的时间长度。[0285]可用于测定肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期(半保留时间)的测定法，描述在实施例3中。[0286]在优选实施方式中，所述抗adm抗体、抗adm抗体片段或抗adm非ig支架是非中和性抗体、片段或支架。中和性抗adm抗体、抗adm抗体片段或抗adm非ig支架将adm的生物活性阻断几乎100％，至少超过90％，优选地至少超过95％。换句话说，这意味着所述非中和性抗adm抗体、抗adm抗体片段或抗adm非ig支架将adm的生物活性阻断少于100％，优选地少于95％，优选地少于90％。在其中所述非中和性抗adm抗体、抗adm抗体片段或抗adm非ig支架将adm的生物活性阻断少于95％的实施方式中，将adm的生物活性阻断超过95％的抗adm抗体、抗adm抗体片段或抗adm非ig支架在所述实施方式的范围之外。在一个实施方式中，这意味着所述生物活性被降低95％或更少但不是更多，优选地90％或更少、更优选地80％或更少、更优选地50％或更少但不是更多。[0287]在本发明的一个实施方式中，所述非中和性抗体是结合到成熟人类adm的第1-21位氨基酸序列(seq id no.：14)内的至少5个氨基酸的区域的抗体，或结合到成熟鼠类adm的第1-19位氨基酸序列(seq id no.：17)内的至少5个氨基酸的区域的抗体。[0288]在本发明的另一个优选实施方式中，所述非中和性抗体是结合到成熟人类adm的第1-21位氨基酸序列(seq id no.：14)内的至少4个氨基酸的区域的抗体，或结合到成熟鼠类adm的第1-19位氨基酸序列(seq id no.：17)内的至少5个氨基酸的区域的抗体。[0289]在根据本发明的特定实施方式中，使用一种非中和性抗adm抗体或抗adm抗体片段或adm非ig支架，其中所述抗adm抗体或抗adm抗体片段将adm的生物活性阻断少于80％，优选地少于50％(基线值的)。必须理解，所述adm的生物活性的有限阻断(意味着生物活性的降低)，即使在所述抗体、片段或支架的过量浓度下，意味着所述抗体、片段或支架相对于adm过量的情况下，也发生。所述有限阻断是所述特定实施方式中所述adm结合剂本身的固有性质。这意味着所述抗体、片段或支架分别具有80％或50％的最大抑制。在优选实施方式中，所述抗adm抗体、抗adm抗体片段或抗adm非ig支架阻断adm的生物活性/降低adm的生物活性至少5％。上面的陈述分别意味着仍然存在大约20％或50％或甚至95％的残留adm生物活性。[0290]因此，根据本发明，所述提供的抗adm抗体、抗adm抗体片段和抗adm非ig支架不中和相应的adm生物活性。[0291]所述生物活性被定义为物质在体内或体外(例如在测定法中)，在它与活生物体或组织或器官或功能性单元相互作用后对其呈现的效应。在adm生物活性的情况下，这可能是adm在人类重组adm受体camp功能性测定法中的效应。因此，根据本发明，生物活性通过adm受体camp功能性测定法来定义。为了在这种测定法中测定adm的生物活性，可以进行下述步骤：[0292]-在所述人类重组adm受体camp功能性测定法中使用adm进行剂量响应曲线。[0293]-可以计算半最大camp刺激的adm浓度。[0294]-在恒定的刺激半最大camp的adm浓度下，分别通过adm稳定化抗体或adm稳定化抗体片段或adm稳定化非ig支架进行剂量响应曲线(最高100μg/ml的终浓度)。[0295]所述adm生物测定法中50％的最大抑制意味着所述抗adm抗体或所述抗adm抗体片段或所述抗adm非ig支架分别将adm的生物活性阻断基线值的50％。所述adm生物测定法中80％的最大抑制意味着所述抗adm抗体或所述抗肾上腺髓质素抗体片段或所述抗肾上腺髓质素非ig支架分别将adm的生物活性阻断80％。这在阻断adm的生物活性不超过80％的意义之内。这意味着仍存在大约20％的残留adm生物活性。[0296]然而，通过本说明书并且在上文中，对于本文中公开的抗adm抗体、抗adm抗体片段和抗adm非ig支架来说，表述“阻断adm的生物活性”应该被理解为最多只是将adm的生物活性从100％降低到20％的残留adm生物活性，优选地将adm生物活性从100％降低到50％的残留adm生物活性；但在任何情况下均有可以如上详述测定的adm生物活性残留。[0297]所述adm的生物活性可以按照实施例2，在人类重组肾上腺髓质素受体camp功能性测定法(肾上腺髓质素生物测定法)中测定。[0298]在优选实施方式中，将调节性抗adm抗体或调节性抗adm抗体片段或调节性抗adm非ig支架用于治疗或预防患者休克。[0299]“调节性”抗adm抗体或调节性抗adm抗体片段或调节性抗adm非ig支架，是将肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期(t1/2半保留时间)增加至少10％、优选地至少50％、更优选地》50％、最优选地》100％，并且将adm的生物活性阻断少于80％、优选地少于50％的抗体或抗体片段或非ig支架，并且所述抗adm抗体、抗adm抗体片段或抗adm非ig支架将adm的生物活性阻断至少5％。这些涉及半衰期和生物活性的阻断的值，必须与前面提到的测定法相结合理解，以便测定这些值。这在分别将adm的生物活性阻断不超过80％或不超过50％的意义之内。[0300]这种调节性抗adm抗体或调节性抗adm抗体片段或调节性抗adm非ig支架提供了便于给药的定量的优点。部分阻断或部分降低adm的生物活性与增加体内半衰期(提高adm的生物活性)的组合，导致抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架用量的有益简化。在内源adm过量的情况下(最大刺激、脓毒症晚期、休克、衰弱期)，活性降低效应是所述抗体或片段或支架的主要影响，限制了adm的(负面)效应。在低或正常的内源adm浓度的情况下，抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架的生物效应是降低(通过部分阻断)和通过增加adm半衰期的提高的组合。因此，所述非中和性和调节性抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架起到类似adm生物活性的缓冲剂的作用，以便保持adm的生物活性在一定的生理范围之内。[0301]在本发明的特定实施方式中，所述抗体是单克隆抗体或其片段。在本发明的一个实施方式中，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段是人类或人源化抗体或从其衍生。在一个特定实施方式中，将一个或多个(鼠类)cdr移植到人类抗体或抗体片段中。[0302]在一种情况下，本发明的主题内容是一种与adm结合的人类或人源化cdr移植抗体或其抗体片段，其中所述人类或人源化cdr移植抗体或其抗体片段包含含有下述序列的抗体重链(h链)：[0303]gytfsryw(seq id no.：1)，[0304]ilpgsgst(seq id no.：2)和/或[0305]tegyeydgfdy(seq id no.：3)[0306]和/或还包含含有下述序列的抗体轻链(l链)：[0307]qsivysngnty(seq id no.：4)，[0308]rvs(不是序列表的一部分)和/或[0309]fqgshipyt(seq id no.：5)。[0310]在本发明的一个特定实施方式中，本发明的主题内容是一种与adm结合的人类或人源化单克隆抗体或其与adm结合的抗体片段，其中所述重链包含选自下述序列的至少一个cdr：[0311]gytfsryw(seq id no.：1)，[0312]ilpgsgst(seq id no.：2)，[0313]tegyeydgfdy(seq id no.：3)[0314]并且其中所述轻链包含选自下述序列的至少一个cdr：[0315]qsivysngnty(seq id no.：4)，[0316]rvs(不是序列表的一部分)，[0317]fqgshipyt(seq id no.：5)。[0318]在本发明的更特定实施方式中，本发明的主题内容是一种与adm结合的人类单克隆抗体或其与adm结合的抗体片段，其中所述重链包含下述序列：[0319]gytfsryw(seq id no.：1)，[0320]ilpgsgst(seq id no.：2)，[0321]tegyeydgfdy(seq id no.：3)[0322]并且其中所述轻链包含下述序列：[0323]qsivysngnty(seq id no.：4)，[0324]rvs(不是序列表的一部分)，[0325]fqgshipyt(seq id no.：5)。[0326]在非常特定的实施方式中，所述抗adm抗体具有选自下述的序列：seq id no.6，7，8，9，10，11，12，13，32和33。[0327]根据本发明的抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架对人类adm表现出一定亲和性，使得亲和常数大于10-7m、优选地大于10-8m，优选的亲和性大于10-9m，最优选地高于10-10m。本领域技术人员了解，可以考虑通过施用较高剂量的化合物来补偿较低的亲和性，并且这种措施不将导致超出本发明的范围。所述亲和常数可以按照实施例1中描述的方法来测定。[0328]本发明的主题内容是一种与adm结合的人类或人源化单克隆抗体或片段或其抗体片段，其用于在根据本发明的患者中治疗或预防休克，其中所述抗体或片段包含选自下述的序列：[0329]seq id no：6(am-vh-c)[0330]qvqlqqsgaelmkpgasvkisckatgytfsrywiewvkqrpghglewigeilpgsgstnynekfkgkatitadtssntaymqlssltsedsavyyctegyeydgfdywgqgttltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0331]seq id no：7(am-vh1)[0332]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiswvrqapgqglewmgrilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0333]seq id no：8(am-vh2-e40)[0334]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewmgrilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0335]seq id no：9(am-vh3-t26-e55)[0336]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckatgytfsrywiswvrqapgqglewmgeilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0337]seq id no：10(am-vh4-t26-e40-e55)[0338]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckatgytfsrywiewvrqapgqglewmgeilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0339]seq id no：11(am-vl-c)[0340]dvllsqtplslpvslgdqatiscrssqsivysngntylewylqkpgqspklliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedlgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec[0341]seq id no：12(am-vl1)[0342]dvvmtqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylnwfqqrpgqsprrliyrvsnrdsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec[0343]seq id no：13(am-vl2-e40)[0344]dvvmtqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewfqqrpgqsprrliyrvsnrdsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。[0345]本发明的另一个实施方式涉及一种与adm结合的人类或人源化单克隆抗体或片段或其抗体片段，其用于在患者中治疗或预防休克，其中所述抗体或片段包含下述序列作为重链：[0346]seq id no：32[0347]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewigeilpgsgstnynqkfqgrvtitadtststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk[0348]并包含下述序列作为轻链：[0349]seq id no：33[0350]dvvltqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewylqrpgqsprlliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。[0351]在本发明的特定实施方式中，所述抗体包含下述序列或与其具有》95％、优选地》98％、优选地》99％同一性的序列作为重链：[0352]seq id no：32[0353]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewigeilpgsgstnynqkfqgrvtitadtststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk[0354]并包含下述序列或与其具有》95％、优选地》98％、优选地》99％同一性的序列作为轻链：[0355]seq id no：33[0356]dvvltqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewylqrpgqsprlliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。[0357]为了评估两个氨基酸序列之间的同一性，进行了成对比对。同一性定义了比对中直接匹配的氨基酸的百分率。[0358]在本发明的特定实施方式中，所述抗体包含下述序列或包含与seq id no.：1、seq id no.：2和/或seq id no.：3具有100％同一性的cdr序列并且与seq id no：32具有》95％、优选地》98％、优选地》99％同一性的序列作为重链：[0359]seq id no：32[0360]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewigeilpgsgstnynqkfqgrvtitadtststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk[0361]并包含下述序列或包含与seq id no.：4和/或seq id no.：5具有100％同一性的cdr序列并且与seq id no：33具有》95％、优选地》98％、优选地》99％同一性的序列作为轻链：[0362]seq id no：33[0363]dvvltqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewylqrpgqsprlliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。[0364]在本发明的实施方式中，所述用于在患者中治疗或预防休克的抗adm抗体或抗adm抗体片段可以以至少0.5mg/kg体重，特别是至少1.0mg/kg体重，更特别是1.0至20.0mg/kg体重，例如2.0至10mg/kg体重、2.0至8.0mg/kg体重或2.0至5.0mg/kg体重的剂量给药。[0365]当在本文中使用时，术语“药物制剂”是指采取允许其中所含活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对制剂要给药到的受试者具有不可接受的毒性的其他组分的制备物。[0366]本发明还涉及一种药物制剂，其包含治疗有效剂量的所述活性成分与至少一种可药用赋形剂的组合。[0367]“可药用赋形剂”是指当给药到受试者时不产生不利、过敏或其他不良反应的赋形剂。除了治疗性蛋白质之外，它还包括载体、各种不同稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域公知的其他材料。所述载体的特征将取决于给药途径。[0368]本发明的主题内容是一种用于在患者中治疗或预防休克的药物制剂，其包含根据本发明的抗体或片段或支架。[0369]本发明的主题内容是一种用于在患者中治疗或预防休克的药物制剂，其包含根据本发明的抗体或片段或支架，其中所述休克选自由低血容量引起的休克、心源性休克、阻塞性休克和分布性休克，特别是心源性休克或脓毒性休克。[0370]本发明的主题内容是一种根据本发明的用于在患者中治疗或预防休克的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选为即用型溶液。[0371]本发明的主题内容是一种根据本发明的用于在患者中治疗或预防休克的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥状态。[0372]本发明的主题内容是一种根据本发明的用于在患者中治疗或预防休克的药物制剂，其中所述药物制剂被肌肉内给药。[0373]本发明的主题内容是一种根据本发明的用于在患者中干预和治疗充血的药物制剂，其中所述药物制剂被血管内给药。[0374]本发明的主题内容是一种根据本发明的用于在患者中干预和治疗充血的药物制剂，其中所述药物制剂通过输注给药。[0375]本发明的主题内容是一种根据本发明的用于在患者中治疗或预防休克的药物制剂，其中所述药物制剂被全身性给药。[0376]在上述上下文中，下述连续编号的实施方式提供了本发明的其他特定方面：[0377]1.一种用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的特征在于体液样品中的二肽基肽酶3(dpp3)水平低于阈值，并且所述抗adm抗体或抗adm片段或抗adm非ig支架结合到adm的n-端部分(第1-21位氨基酸)：yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc(seq id no.14)。[0378]2.根据实施方式1所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述休克选自由低血容量引起的休克、心源性休克、阻塞性休克和分布性休克，特别是心源性休克或脓毒性休克。[0379]3.根据实施方式1和2所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中：[0380]·在心源性休克的情况下，所述患者可能已患有急性冠脉综合征(例如急性心肌梗塞)或其中所述患者患有心力衰竭(例如急性失代偿性心力衰竭)、心肌炎、心律失常、心肌病、瓣膜性心脏病、主动脉夹层伴急性主动脉瓣狭窄、外伤性腱索断裂或大面积肺栓塞，或者[0381]·在低血容量休克的情况下，所述患者可能已患有出血性疾病，包括胃肠道出血、外伤、血管性病因(例如腹主动脉瘤破裂、肿瘤侵蚀到大血管中)和使用抗凝剂背景中的自发性出血，或非出血性疾病，包括呕吐、腹泻、肾功能减退、皮肤缺损/无感失水(例如烧伤、中暑)或在胰腺炎、肝硬化、肠梗阻、外伤背景中的第三间隙体液丧失，或者[0382]·在阻塞性休克的情况下，所述患者可能已患有心脏压塞、张力性气胸、肺栓塞或主动脉瓣狭窄，或者[0383]·在分布性休克的情况下，所述患者可能患有脓毒性休克、神经源性休克、过敏性休克或由肾上腺危象引起的休克。[0384]4.根据实施方式1至3所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的体液样品中所述dpp3的阈值在20至120ng/ml之间，更优选地30至90ng/ml之间，更优选地在30至80ng/ml之间，甚至更优选地在40至60ng/ml之间，最优选地所述阈值为50ng/ml。[0385]5.根据实施方式4所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的体液样品中所述dpp3的阈值在40至60ng/ml之间。[0386]6.根据实施方式1至5所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述体液选自全血、血浆和血清。[0387]7.根据实施方式6所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述体液是血浆。[0388]8.根据实施方式1至7所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述dpp3水平通过将所述体液样品与特异性结合dpp3的捕获结合剂接触来测定。[0389]9.根据实施方式8所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述捕获结合剂是抗体。[0390]10.根据实施方式1至9所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中测定dpp3蛋白水平和/或活性dpp3水平，并与预定阈值进行比较。[0391]11.根据实施方式1至10所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的另一个特征在于adm-nh2水平高于阈值。[0392]12.根据实施方式11所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的体液样品中所述adm-nh2的阈值在40至100pg/ml之间，更优选地在50至90pg/ml之间，甚至更优选地在60至80pg/ml之间，最优选地所述阈值是70pg/ml。[0393]13.根据实施方式12所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的体液样品中所述adm-nh2的阈值为70pg/ml。[0394]14.根据实施方式1至13所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述体液选自全血、血浆和血清。[0395]15.根据实施方式14所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述体液是血浆。[0396]16.根据实施方式11-15所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述adm-nh2水平通过将所述体液样品与特异性结合adm-nh2的捕获结合剂接触来测定。[0397]17.根据实施方式16所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述捕获结合剂是抗体。[0398]18.根据实施方式1至17所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述患者的体液样品选自血液、血清、血浆、尿液、脑脊液(csf)和唾液。[0399]19.根据实施方式1至18所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架识别并结合到adm-gly和/或adm-nh2的n-端末端(第1位氨基酸)。[0400]20.根据实施方式1至19所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗体、抗体片段或非ig支架不与adm的c-端部分结合，所述c-端部分具有adm的第43-52位氨基酸的序列：prskispqgy-nh2(seq id no：24)。[0401]21.根据实施方式1至20所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗体或片段或支架阻断adm的不超过80％、优选地不超过50％的生物活性。[0402]22.根据实施方式1至21所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗体或片段是与adm结合的单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中所述重链包含下述序列：[0403]cdr1：seq id no：1[0404]gytfsryw[0405]cdr2：seq id no：2[0406]ilpgsgst[0407]cdr3：seq id no：3[0408]tegyeydgfdy[0409]并且其中所述轻链包含下述序列：[0410]cdr1：seq id no：4[0411]qsivysngnty[0412]cdr2：[0413]rvs[0414]cdr3：seq id no：5[0415]fqgshipyt。[0416]23.根据实施方式1至22所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗体或片段包含选自下述的序列作为vh区：[0417]seq id no：6(am-vh-c)[0418]qvqlqqsgaelmkpgasvkisckatgytfsrywiewvkqrpghglewigeilpgsgstnynekfkgkatitadtssntaymqlssltsedsavyyctegyeydgfdywgqgttltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0419]seq id no：7(am-vh1)[0420]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiswvrqapgqglewmgrilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0421]seq id no：8(am-vh2-e40)[0422]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewmgrilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkid no.26)。[0441]26.根据实施方式25所述的用于治疗的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗adm非ig支架，其中使用biacore2000系统通过无标记物表面等离子共振测量时，所述抗体或片段或支架对adm表现出至少10-7m的结合亲和性。[0442]27.根据实施方式26所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中使用biacore 2000系统通过无标记物表面等离子共振测量时，所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架对人类adm表现出1x 10-9至3x 10-9之间的亲和性。[0443]28.根据实施方式25至27所述的用于在患者中治疗或预防休克的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架，其中所述抗adm抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架是igg1抗体。[0444]29.一种用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其包含根据实施方式1-28中的任一项所述的抗肾上腺髓质素(adm)抗体或抗adm抗体片段或抗adm非ig支架。[0445]30.根据实施方式29所述的用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选为即用型溶液。[0446]31.根据实施方式29和30所述的用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥状态。[0447]32.根据实施方式29和31所述的用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂被肌肉内给药。[0448]33.根据实施方式29和32所述的用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂被血管内给药。[0449]34.根据实施方式29和33所述的用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂通过输注给药。[0450]35.根据实施方式29和34所述的用于治疗或预防患者休克的药物制剂，其中所述药物制剂被全身性给药。附图说明[0451]图1a：[0452]抗体形式的说明——fv和scfv-变体。[0453]图1b：[0454]抗体形式的说明——异源融合体和双功能抗体。[0455]图1c：[0456]抗体形式的说明——双价抗体和双特异性抗体。[0457]图2：[0458]a：人类adm的剂量响应曲线。最大camp刺激被调整到100％激活。[0459]b：在5.63nm hadm存在下人类adm 22-52(adm受体拮抗剂)的剂量/抑制曲线。[0460]c：在5.63nm hadm存在下ct-h的剂量/抑制曲线。[0461]d：在5.63nm hadm存在下mr-h的剂量/抑制曲线。[0462]e：在5.63nm hadm存在下nt-h的剂量/抑制曲线。[0463]f：小鼠adm的剂量响应曲线。最大camp刺激被调整到100％激活。[0464]g：在0,67nm madm存在下人类adm 22-52(adm受体拮抗剂)的剂量/抑制曲线。[0465]h：在0,67nm madm存在下ct-m的剂量/抑制曲线。[0466]i：在0,67nm madm存在下mr-m的剂量/抑制曲线。[0467]j：在0,67nm madm存在下nt-m的剂量/抑制曲线。[0468]k：示出了adm被f(ab)2nt-m和fab nt-m的抑制。[0469]l：示出了adm被f(ab)2nt-m和fab nt-m的抑制。[0470]图3：[0471]该图示出了典型的hadm剂量/信号曲线和在100μg/ml抗体nt-h存在下hadm的剂量信号曲线。[0472]图4：[0473]该图示出了在不存在和存在nt-h抗体的情况下，hadm在人类血浆(柠檬酸盐)中的稳定性。[0474]图5：[0475]fab与同源人类构架序列的比对。[0476]图6：在nt-h以不同剂量施用后直至60天健康人类受试者中的adm浓度。[0477]图7：相对于低(《40.5ng/ml)和高(≥40.5ng/ml)dpp3浓度的kaplan-meier生存图。(a)相对于dpp3血浆浓度的脓毒症患者的7天存活率；(b)相对于dpp3血浆浓度的心源性休克患者的7天存活率；(c)相对于dpp3血浆浓度的脓毒性休克患者的7天存活率。[0478]图8：所有患者的kaplan-meier生存图(用安慰剂(plac)或n-端adm抗体阿德瑞珠单抗(adz)治疗的患者的14天死亡率)[0479]图9：dpp3《50ng/ml的患者的kaplan-meier生存图(用安慰剂(plac)或n-端adm抗体阿德瑞珠单抗(adz)治疗的患者的14天死亡率)[0480]图10：dpp3》50ng/ml的患者的kaplan-meier生存图(用安慰剂(plac)或n-端adm抗体阿德瑞珠单抗(adz)治疗的患者的14天死亡率)[0481]图11：在具有高和低给药前bio-adm浓度的患者中阿德瑞珠单抗治疗对28天死亡率的影响的kaplan meier图。调查群体：pp和pp/dpp3≤70。图11a示出了pp/dpp3≤70-bio-adm在70至182pg/ml之间(低于中值)的患者，图11b示出了bio-adm高于182pg/ml(高于中值)的患者。计算的95％ci下的hr和对数秩p-值(双向)如下：pp低于中值：hr＝0.630[0.276-1.44]，对数秩p＝0.270；pp高于中值：hr＝0.870[0.499-1.52]，对数秩p＝0.634；pp/dpp3≤70低于中值：hr＝0.607[0.242-1.52]，对数秩p＝0.284；pp/dpp3≤70高于中值：hr＝0.623[0.327-1.19]，对数秩p＝0.151。实施例[0482]实施例1–抗体的产生及其亲和常数的测定[0483]产生了几种人类和鼠类抗体并测定了它们的亲和常数(参见表1和2)。应该强调，根据本发明的实施例部分的抗体、抗体片段和非ig支架与adm结合，因此应该被当作是抗adm抗体/抗体片段/非ig支架。[0484]用于免疫的肽/偶联物：[0485]合成了用于免疫的肽，参见表1(jpt technologies,berlin,germany)，其具有附加的n-端半胱氨酸(如果在所选adm序列内不存在半胱氨酸的话)残基用于将所述肽偶联到牛血清白蛋白(bsa)。使用sulfolink偶联凝胶(perbio-science,bonn,germany)将所述肽共价连接到bsa。所述偶联程序按照perbio的手册来进行。[0486]小鼠单克隆抗体生产：[0487]将balb/c小鼠在第0和14天用100μg肽-bsa偶联物(乳化在100μl弗氏完全佐剂中)并在第21和28天用50μg(在100μl弗氏不完全佐剂中)免疫接种。在进行融合实验之前三天，所述动物接受溶解在100μl盐水中的50μg所述偶联物，作为一次腹膜内和一次静脉内注射提供。将来自于被免疫接种小鼠的脾细胞与骨髓瘤细胞系sp2/0的细胞用1ml50％聚乙二醇在37℃下融合30s。在清洗后，将细胞接种在96孔细胞培养板中。通过在hat培养基[增补有20％胎牛血清和hat增补物的rpmi 1640培养基]中生长来选择杂交克隆。两周后，将所述hat培养基用ht培养基更换进行三次传代，然后返回到正常细胞培养基。在融合后三周对细胞培养上清液的抗原特异性igg抗体进行初筛。将测试为阳性的微量培养物转移到24孔板进行繁殖。在重新测试后，使用有限稀释技术将所选的培养物克隆和再克隆，并测定同种型(也参见lane,r.d.1985.j.immunol.meth.81:223-228；ziegler等，1996.horm.metab.res.28:11-15)。[0488]抗体通过标准的抗体生产方法来生产(marx等，1997.monoclonal antibody production,atla 25,121)并通过蛋白a纯化。在sds凝胶电泳分析的基础上，所述抗体纯度为》95％。[0489]人类抗体：[0490]人类抗体按照下述程序利用噬菌体展示来生产：使用人类幼稚抗体基因文库hal7/8来分离针对肾上腺髓质素这种肽的重组单链f-可变结构域(scfv)。所述抗体基因文库使用淘选策略进行筛选，包括使用含有通过两种不同间隔物连接到肾上腺髓质素肽序列的生物素标签的肽。将使用非特异性结合的抗原和链亲和素结合的抗原的淘选轮的混合物用于最小化非特异性结合剂的背景。将从第三轮淘选洗脱的噬菌体用于产生表达单克隆scfv的大肠杆菌(e.coli)菌株。将来自于这些克隆菌株的培养的上清液直接用于抗原elisa测试(也参见hust等，2011.journal of biotechnology 152,159–170；schütte等，2009.plos one 4,e6625)。在对抗原的阳性elisa信号和对链霉亲和素包被的微量滴定板阴性的基础上选择阳性克隆。为了进一步表征，将scfv的开放阅读框克隆到表达质粒pope107中(hust等，j.biotechn.2011)，通过固定化的金属离子亲和层析从培养上清液捕获，并通过孔径排阻层析进行纯化。[0491]亲和常数：为了测定抗体对adm的亲和性，使用biacore 2000系统(ge healthcare europe gmbh,freiburg,germany)，利用无标记物表面等离子体共振测定adm与固定化的抗体的结合动力学。抗体的可逆固定化按照制造商的说明书(小鼠抗体捕获试剂盒；ge healthcare)，使用以高密度共价偶联到cm5传感器表面的抗小鼠fc抗体来进行(lorenz等，2011.antimicrob agents chemother.55(1):165–173)。[0492]分别针对下面描绘的人类和鼠类adm的adm区产生单克隆抗体。下面的表代表了在进一步实验中使用的所选的一组得到的抗体。选择是基于靶区域：[0493]表1：免疫肽[0494][0495]下面是进一步获得的单克隆抗体的名单：[0496]表2：[0497][0498][0499]通过酶消化产生抗体片段：fab和f(ab)2片段的产生通过鼠类全长抗体nt-m的酶消化来进行。将抗体nt-m用a)基于胃蛋白酶的f(ab)2制备试剂盒(pierce 44988)和b)基于木瓜蛋白酶的fab制备试剂盒(pierce 44985)消化。片段化程序按照供应商提供的说明书进行。在f(ab)2片段化的情况下消化在37℃进行8h。fab片段化消化相应地进行16h。[0500]用于fab的产生和纯化的程序：通过用0.5ml消化缓冲液清洗树脂并将柱以5000x g离心1分钟，将固定化的木瓜蛋白酶平衡。随后舍弃缓冲液。脱盐柱通过移除储存溶液并将它用消化缓冲液清洗，随后每次将它以1000x g离心2分钟来制备。将0.5ml制备的igg样品添加到含有平衡过的固定化木瓜蛋白酶的旋转柱管。消化反应的温育时间在台式摇床上在37℃进行16h。将柱以5000×g离心1分钟，以将消化液与固定化的木瓜蛋白酶分离开。随后将树脂用0.5ml pbs清洗并以5000×g离心1分钟。将清洗级分添加到消化过的抗体，总样品体积为1.0ml。将nab蛋白a柱用pbs和igg洗脱缓冲液在室温平衡。将柱离心1分钟以除去储存溶液(含有0.02％叠氮化钠)，并通过添加2ml pbs来平衡，再次离心1分钟，并将穿流液舍弃。将样品施加到柱并通过翻转重悬浮。温育在室温和上下颠倒混合下进行10分钟。将柱离心1分钟，保存含有fab片段的穿流液。(参考文献：coulter和harris1983.j.immunol.meth.59,199-203.；lindner等，2010.cancer res.70,277-87；kaufmann等，2010.pnas.107,18950-5.；chen等，2010.pnas.107,14727-32；uysal等，2009 j.exp.med.206,449-62；thomas等，2009.j.exp.med.206,1913-27；kong等，2009 j.cell biol.185,1275-840)。[0501]用于f(ab′)2片段的产生和纯化的程序：通过用0.5ml消化缓冲液清洗树脂并将柱以5000x g离心1分钟，将固定化的胃蛋白酶平衡。随后舍弃缓冲液。脱盐柱通过移除储存溶液并将它用消化缓冲液清洗，随后每次将它以1000x g离心2分钟来制备。将0.5ml制备的igg样品添加到含有平衡过的固定化胃蛋白酶的旋转柱管。消化反应的温育时间在台式摇床上在37℃进行16h。将柱以5000×g离心1分钟，以将消化液与固定化的胃蛋白酶分离开。随后将树脂用0.5ml pbs清洗并以5000×g离心1分钟。将清洗级分添加到消化过的抗体，总样品体积为1.0ml。将nab蛋白a柱用pbs和igg洗脱缓冲液在室温平衡。将柱离心1分钟以除去储存溶液(含有0.02％叠氮化钠)，并通过添加2ml pbs来平衡，再次离心1分钟，并将穿流液舍弃。将样品施加到柱并通过翻转重悬浮。温育在室温和上下颠倒混合下进行10分钟。将柱离心1分钟，保存含有f(ab′)2片段的穿流液。(参考文献：mariani等，1991.mol.immunol.28:69-77；beale 1987.exp comp immunol 11:287-96；ellerson等，1972.febs letters 24(3):318-22；kerbel和elliot 1983.meth enzymol 93:113-147；kulkarni等，1985.cancer immunol immunotherapy 19:211-4；lamoyi 1986.meth enzymol 121:652-663；parham等，1982.j immunol meth 53:133-73；raychaudhuri等，1985.mol immunol 22(9):1009-19；rousseaux等，1980.mol immunol 17:469-82；rousseaux等，1983.j immunol meth 64:141-6；wilson等，1991.j immunol meth 138:111-9)。[0502]nt-h-抗体片段人源化：抗体片段通过cdr移植方法进行人源化(jones等，1986.nature 321,522–525)。[0503]执行下述步骤以获得人源化序列：[0504]总rna提取：使用qiagen试剂盒从nt-h杂交瘤提取总rna。第一轮rt-pcr：使用onestep rt-pcr试剂盒(目录号210210)。使用特异性针对重链和轻链的引物组进行rt-pcr。对于每个rna样品，使用覆盖可变区的前导序列的简并正向引物混合物建立12个单独的重链和11个轻链rt-pcr反应。反向引物位于重链和轻链的恒定区中。在引物中没有工程化设计限制性位点。[0505]反应设置：5xonestep rt-pcr缓冲液5.0μl，dntp混合物(含有10mm每种dntp)0.8μl，引物组0.5μl，onestep rt-pcr酶混合物0.8μl，模板rna 2.0μl，添加无rnase水至20.0μl，总体积20.0μl。pcr条件：反转录：50℃，30min；初始pcr激活：95℃，15min；循环：94℃，25sec；54℃，30sec；72℃，30sec的循环共20个；最终延伸：72℃，10min。第二轮半巢式pcr：将来自于第一轮反应的rt-pcr产物在第二轮pcr中进一步扩增。使用特异性针对抗体可变区的半巢式引物组建立12个单独的重链和11个轻链rt-pcr反应。[0506]反应设置：2x pcr混合物10μl；引物组2μl；第一轮pcr产物8μl；总体积20μl；杂交瘤抗体克隆报告pcr条件：95℃初始变性5min；95℃25sec，57℃30sec，68℃30sec的循环共25个；最终延伸为68℃10min。[0507]在pcr完成后，将pcr反应样品在琼脂糖凝胶上运行，以可视化扩增的dna片段。在对通过巢式rt-pcr扩增的超过15个克隆的dna片段测序后，几个小鼠抗体重链和轻链被克隆并显得正确。蛋白质序列比对和cdr分析鉴定到一条重链和一条轻链。在与同源的人类构架序列比对后，得到的可变重链的人源化序列如下：参见图5。由于在可变重链中第26、40和55位上的氨基酸和在可变轻链中第40位上的氨基酸对于结合性质来说是关键的，因此可以将它们恢复到鼠类起源的。得到的候选物描绘如下。(padlan 1991.mol.immunol.28,489–498；harris和bajorath.1995.protein sci.4,306–310)。[0508]抗体片段序列(seq id no.：6-13、32和33)的注释：粗体和下划线是cdr 1、2、3；斜体是恒定区；铰链区用粗体字母强调；构架点突变具有灰色字母背景。[0509]seq id no.：6(am-vh-c)[0510][0511]seq id no.：7(am-vh1)[0512][0513][0514]seq id no.：8(am-vh2-e40)[0515][0516]seq id no.：9(am-vh3-t26-e55)[0517][0518]seq id no.：10(am-vh4-t26-e40-e55)[0519][0520]seq id no.：11(am-vl-c)[0521][0522][0523]seq id no.：12(am-vl1)[0524][0525]seq id no.：13(am-vl2-e40)[0526][0527]seq id no：32(阿德瑞珠单抗重链)[0528][0529]seq id no：33(阿德瑞珠单抗轻链)[0530][0531]实施例2–所选抗adm抗体对抗adm生物活性的影响[0532]在人类重组肾上腺髓质素受体camp功能性测定法(肾上腺髓质素生物测定法)中试验所选adm抗体对adm生物活性的影响。[0533]在人类重组肾上腺髓质素受体camp功能性测定法(肾上腺髓质素生物测定法)中靶向人类或小鼠肾上腺髓质素的抗体的测试[0534]材料：细胞系cho-k1，受体肾上腺髓质素(crlr+ramp3)受体细胞系登记号：crlr：u17473；ramp3：aj001016[0535]通过用pbs-edta(5mm edta)轻柔冲洗，将在试验之前生长在不含抗生素的培养基中的表达人类重组肾上腺髓质素受体(fast-027c)的cho-k1细胞拆离，通过离心回收，并重悬浮在测定缓冲液(krh：5mm kcl，1.25mm mgso4，124mm nacl，25mm hepes，13.3mm葡萄糖，1.25mm kh2po4，1.45mm cacl2，0.5g/l bsa)中。[0536]与参比激动剂(hadm或madm)平行地进行剂量响应曲线。[0537]拮抗剂试验(96孔)：对于拮抗剂试验来说，将6μl参比激动剂(人类(5.63nm)或小鼠(0.67nm)肾上腺髓质素)与6μl试验样品在不同的拮抗剂稀释度下混合；或者与6μl缓冲液混合。在室温下温度60min后，添加12μl细胞(2,500细胞/孔)。将板在室温下温育30min。在添加裂解缓冲液后，使用来自于cis-bio international的htrf试剂盒(目录号62am2 peb)，按照制造商的说明书估算δf的百分率，使用hadm 22-52作为参比拮抗剂。[0538]camp-htrf测定法的抗体测试[0539]在人类重组肾上腺髓质素受体(fast-027c)camp功能性测定法中，在5.63nm人类adm 1-52存在下测试抗h-adm抗体(nt-h、mr-h、ct-h)的拮抗剂活性，使用了下述最终抗体浓度：100μg/ml，20μg/ml，4μg/ml，0.8μg/ml，0.16μg/ml。[0540]在人类重组adm受体(fast-027c)camp功能性测定法中，在0.67nm小鼠adm 1-50存在下测试抗m-adm抗体(nt-m、mr-m、ct-m)的拮抗剂活性，使用了下述最终抗体浓度：100μg/ml，20μg/ml，4μg/ml，0.8μg/ml，0.16μg/ml。将相对抑制针对拮抗剂浓度的数据进行作图(参见图2a至2l)。由各个抗体引起的最大抑制在表3中给出。[0541]表3：bio-adm活性的最大抑制[0542]抗体adm生物活性(adm生物测定法)的最大抑制(％)nt-h38mr-h73ct-h100nt-m fab26nt-m fab228nt-m45mr-m66ct-m100非特异性小鼠igg0[0543]实施例3-通过抗adm抗体稳定化hadm[0544]使用hadm免疫测定法测试人类adm抗体对人类adm的稳定化效应。[0545]用于人类肾上腺髓质素定量的免疫测定法[0546]使用的技术是基于吖啶酯标记的夹心包被管发光免疫测定法。[0547]被标记的化合物(示踪剂)：将100μg(100μl)ct-h(1mg/ml，在pbs，ph 7.4中，adrenomed ag germany)与10μl吖啶nhs酯(1mg/ml，在乙腈中，invent gmbh,germany)(ep 0353971)混合，并在室温温育20min。标记的ct-h在sec 400-5(bio-rad laboratories,inc.,usa)上通过凝胶过滤hplc进行纯化。将纯化的ct-h在(300mmol/l磷酸钾，100mmol/l nacl，10mmol/l na-edta，5g/l牛血清白蛋白，ph 7.0)中稀释。终浓度为每200μl约800.000相对光单位(rlu)的标记的化合物(约20ng标记的抗体)。吖啶酯化学发光使用autolumat lb 953(berthold technologies gmbh&co.kg)来测量。[0548]固相：将聚苯乙烯管(greiner bio-one international ag,austria)用mr-h(adrenomed ag,germany)(1.5μg mr-h/0.3ml 100mmol/l nacl，50mmol/l tris/hcl，ph 7.8)包被(室温下18h)。在用5％牛血清白蛋白阻断后，将管用ph 7.4的pbs清洗并真空干燥。[0549]校准：所述测定法使用hadm(bachem ag,switzerland)在250mmol/l nacl，2g/l triton x-100，50g/l牛血清白蛋白，20片/l蛋白酶抑制剂混合物(roche diagnostics ag,switzerland)中的稀释液来校准。[0550]hadm免疫测定法：将50μl样品(或校准品)移液到包被的管中，在添加标记的ct-h(200μl)后，将管在4℃温育4h。通过用清洗溶液(20mm pbs，ph 7.4，0.1％triton x-100)清洗5次(每次1ml)，除去未结合的示踪剂。[0551]结合到管的化学发光使用lb 953来测量：图3示出了典型的hadm剂量/信号曲线和在100μg/ml抗体nt-h存在下的hadm剂量信号曲线。nt-h不影响所描述的hadm免疫测定法。[0552]人类肾上腺髓质素的稳定性：将人类adm在人类柠檬酸盐血浆中稀释(终浓度为10nm)，并在24℃下温育。在所选时间点，通过在-20℃下冷冻来停止hadm的降解。温育在不存在和存在nt-h(100μg/ml)的情况下进行。剩余的hadm使用上述hadm免疫测定法来定量。[0553]图4示出了在不存在和存在nt-h抗体的情况下hadm在人类血浆(柠檬酸盐)中的稳定性。单独的hadm的半衰期为7.8h，在nt-h存在下所述半衰期为18.3h(2.3倍高的稳定性)。[0554]实施例4–脓毒症死亡率[0555]a)脓毒症的早期治疗[0556]动物模型：将12-15周龄的雄性c57bl/6小鼠(charles river laboratories,germany)用于研究。腹膜炎在轻度异氟烷麻醉下通过手术来诱发。在腹腔的左上象限(盲肠的正常位置)中制造切口。将盲肠暴露并在盲肠周围放置紧密的结扎线，使缝合线远离小肠的接入处。用24号针头在盲肠中制造一个穿刺伤口，并通过伤口挤出少量盲肠内含物。将盲肠重新放回到腹腔中并封闭剖腹手术部位。最后，将动物放回笼子，自由取用食物和水。皮下给予500μl盐水作为补液。[0557]化合物(nt-m、mr-m、ct-m)的施用和剂量：小鼠在clp后立即进行治疗(早期治疗)。clp是盲肠结扎和穿刺(clp)的缩写。[0558]研究组：将三种化合物针对载体并针对对照化合物治疗进行了测试。每组含有5只小鼠，用于在1天后抽血进行bun(血清尿素氮试验)测定。每组另外10只小鼠在4天的时间段内进行跟踪。[0559]组的治疗(10μl/g体重)剂量/跟踪：[0560]1nt-m，0.2mg/ml，4天内的存活率[0561]2mr-m，0.2mg/ml，4天内的存活率[0562]3ct-m，0.2mg/ml，4天内的存活率[0563]4非特异性小鼠igg，0.2mg/ml，4天内的存活率[0564]5对照–pbs，10μl/g体重，4天内的存活率[0565]临床化学：在基线和clp后第1天测量血液尿素氮(bun)浓度以评估肾功能。在轻度乙醚麻醉下用毛细管从海绵窦获得血样。使用au 400olympus多功能分析仪进行测量。4天死亡率和平均bun浓度在表4中给出。[0566]表4：4天死亡率和bun浓度[0567][0568]从表4可以看出，nt-m抗体大大降低死亡率。当用nt-m抗体治疗时，70％的小鼠在4天后存活。当用mr-m抗体治疗时，30％的动物在4天后存活，并且当用ct-m抗体治疗时，10％的动物在4天后存活。与此相反，当用非特异性小鼠igg治疗时，所有小鼠在4天后均死亡。在向小鼠给药pbs(磷酸盐缓冲盐水)的对照组中获得了相同的结果。使用血液尿素氮或bun测试评估肾功能，以帮助诊断肾脏疾病并监测具有急性或慢性肾功能障碍或衰竭的患者。s-bun测试的结果揭示出nt-m抗体对保护肾脏最为有效。[0569]b)脓毒症的晚期治疗[0570]动物模型：将12-15周龄的雄性c57bl/6小鼠(charles river laboratories,germany)用于研究。腹膜炎在轻度异氟烷麻醉下通过手术来诱发。在腹腔的左上象限(盲肠的正常位置)中制造切口。将盲肠暴露并在盲肠周围放置紧密的结扎线，使缝合线远离小肠的接入处。用24号针头在盲肠中制造一个穿刺伤口，并通过伤口挤出少量盲肠内含物。将盲肠重新放回到腹腔中并封闭剖腹手术部位。最后，将动物放回笼子，自由取用食物和水。皮下给予500μl盐水作为补液。[0571]化合物(nt-m fab2)的施用和剂量：将nt-m fab2针对载体并针对对照化合物治疗进行测试。治疗在clp后6小时脓毒症完全发展后进行(晚期治疗)。每组含有4只小鼠并在4天的时间段内进行跟踪。[0572]组的治疗(10μl/g体重)剂量/跟踪：[0573]1nt-m，fab2 0.2mg/ml，4天内的存活率[0574]2对照非特异性小鼠igg，0.2mg/ml，4天内的存活率[0575]3载体：-pbs，10μl/g体重，4天内的存活率[0576]表5：4天死亡率[0577]4天死亡率存活率(％)pbs0非特异性小鼠igg0nt-m fab275[0578]从表5可以看出，nt-m fab 2抗体大大降低死亡率。当用nt-m fab 2抗体治疗时，75％的小鼠在4天后存活。与此相反，当用非特异性小鼠igg治疗时，所有小鼠在4天后均死亡。在向小鼠给药pbs(磷酸盐缓冲盐水)的对照组中获得了相同的结果。[0579]实施例5-nt-h在健康人类中的给药[0580]所述研究在健康男性受试者中作为随机双盲安慰剂对照研究进行，使用在3个连续组中作为静脉内(i.v.)输注给药的单升级剂量的nt-h抗体(第1组0,5mg/kg，第2组2mg/kg，第3组8mg/kg)，每个组8位健康男性受试者(每组n＝6活性药剂，n＝2安慰剂)。主要纳入标准是书面知情同意书，年龄18-35岁，同意使用可靠的避孕方式并且bmi在18至30kg/m2之间。受试者在研究单位中通过在1小时时间段内缓慢输注来接受单剂i.v.nt-h抗体(0.5mg/kg；2mg/kg；8mg/kg)或安慰剂。4个组中的基线adm值没有差异。adm值中位数在安慰剂组中为7.1pg/ml，在第一治疗组(0.5mg/kg)中为6.8pg/ml，第二治疗组(2mg/kg)中为5.5pg/ml，第三治疗组(8mg/ml)中为7.1pg/ml。结果显示，在健康人类个体中，在nt-h抗体给药后前1.5小时内adm值快速增加，然后达到平台并缓慢降低(图6)。[0581]实施例6–用于测量dpp3蛋白和dpp3活性的方法953)，其整体通过参考并入本文。[0602]实施例7–休克中的dpp3[0603]测定了脓毒症/脓毒性休克和心源性休克患者的血浆中的dpp3浓度，并将它们与所述患者的短期死亡率相关联。[0604]a)研究组群–脓毒症/脓毒性休克[0605]在来自于严重脓毒症和脓毒性休克中的肾上腺髓质素和结果(adrenoss-1)研究的患者的574个血浆样品中，测量了dpp3。adrenoss-1是一项前瞻性观察性多国研究，包括了583位因脓毒症或脓毒性休克而入住重症监护室的患者(hollinger等，2018aug 22；3(6):1424-1433)。292位患者被诊断为脓毒性休克。[0606]b)研究组群–心源性休克[0607]对来自于108位被诊断为心源性休克的患者的血浆样品的dpp3进行筛查。血液在检测到心源性休克后6h内抽取。死亡率被跟踪7天。[0608]hdpp3免疫测定法：分别检测人类dpp3的量(lia)或人类dpp3的活性(eca)的免疫测定法(lia)或活性测定法(eca)被用于测定患者血浆中的dpp3水平。抗体固定化、标记和温育如rehfeld等(rehfeld等，2019.jalm 3(6)：943-953)中所述来进行。[0609]结果：脓毒症患者中的短期患者存活率与入院时的dpp3血浆浓度相关。dpp3血浆浓度高于40.5ng/ml(四分之三位数)的患者与dpp3血浆浓度低于该阈值的患者相比具有提高的死亡风险(图7a)。将该截止值应用于脓毒性休克患者的子组群，揭示出甚至更显著的与高dpp3血浆浓度相关的短期死亡风险(图7b)。当将相同的截止值用于心源性休克患者时，在具有高dpp3的患者中也观察到7天内短期死亡风险的提高(图7c)。[0610]实施例8–患有脓毒性休克的患者(adrenoss-2)中的nt-adm抗体adrenoss-2是一项双盲、安慰剂对照、随机、多中心、概念验证和剂量发现的ii期临床试验，以调查名为阿德瑞珠单抗的n-端adm抗体在患有脓毒性休克且肾上腺髓质素升高的患者中的安全性、耐受性和功效(geven等，bmj open 2019；9:e024475)。将总共301位患有脓毒性休克并且bio-adm浓度》70pg/ml的患者随机分组(2:1:1)，使用安慰剂(n＝152)、阿德瑞珠单抗2ng/kg(n＝72)或阿德瑞珠单抗4ng/kg(n＝77)，利用大约1小时内的单次静脉内输注进行治疗。在入组后28(90)天内的全因死亡率为25.8％(34.8％)。平均年龄为68.4岁，并且61％为男性。对于每个方案分析来说，n＝294位患者仍然合格，并且14天全因死亡率为18.5％。[0611]在用阿德瑞珠单抗治疗的患者(两种剂量合并，每个方案群体)中，观察到与安慰剂相比较低的短期死亡率(入院后14天)的趋势(风险比(hr)0.701[0.408-1.21]，p＝0.100)(图8)。令人吃惊的是，在入院时dpp3浓度低于50ng/ml的患者中治疗效果更加显著(n＝244，hr 0.426，p＝0.007)(图9)，而在dpp3升高(高于50ng/ml，n＝44)的患者中，阿德瑞珠单抗与安慰剂之间的结果相当(hr 1.69，p＝0.209)(图10)。[0612]对于不同dpp3阈值来说，治疗效果(14天死亡率)概述在表7中。[0613]表7不同给药前dpp3浓度的14天死亡率的风险比(hr)[0614][0615]实施例9：[0616]为了显示抗adm治疗在bio-adm水平低于70pg/ml的患者中也有效，研究了在纳入的患者群体(全都具有bio-adm》70pg/ml)中患者是否根据它们的给药前bio-adm浓度表现出不同的治疗效果。没有检测到这种相互作用，换句话说，这意味着对于所有患者来说，无论它们的给药前bio-adm浓度如何，都可以检测到有益的治疗效果。这一发现有力地表明，治疗在bio-adm水平低于70pg/ml的患者中也有效，并且可能(且可接受的)限制是在bio-adm浓度在正常健康范围内的患者中预期可能不会出现这种效果。[0617]治疗与给药前bio-adm之间的相互作用相的p-值：[0618]·每个方案群体：p＝0.279[0619]·每个方案群体/给药前dpp3《70ng/ml：p＝0.150[0620]这在kaplan meier图中得到了进一步说明，其中将患者群体根据他们的给药前bio-adm浓度分开(低于/高于bio-adm中值)(参见图11a和图11b)。[0621]序列[0622]seq id no.：1[0623]gytfsryw[0624]seq id no.：2[0625]ilpgsgst[0626]seq id no.：3[0627]tegyeydgfdy[0628]seq id no.：4[0629]qsivysngnty[0630]序列“rvs”(不是序列表的一部分)：[0631]rvs[0632]seq id no.：5[0633]fqgshipyt[0634]seq id no.：6(am-vh-c)[0635]qvqlqqsgaelmkpgasvkisckatgytfsrywiewvkqrpghglewigeilpgsgstnynekfkgkatitadtssntaymqlssltsedsavyyctegyeydgfdywgqgttltvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0636]seq id no.：7(am-vh1)[0637]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiswvrqapgqglewmgrilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0638]seq id no.：8(am-vh2-e40)[0639]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewmgrilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0640]seq id no.：9(am-vh3-t26-e55)[0641]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckatgytfsrywiswvrqapgqglewmgeilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0642]seq id no.：10(am-vh4-t26-e40-e55)[0643]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckatgytfsrywiewvrqapgqglewmgeilpgsgstnyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepk[0644]seq id no.：11(am-vl-c)[0645]dvllsqtplslpvslgdqatiscrssqsivysngntylewylqkpgqspklliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedlgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec[0646]seq id no.：12(am-vl1)[0647]dvvmtqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylnwfqqrpgqsprrliyrvsnrdsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec[0648]seq id no.：13(am-vl2-e40)[0649]dvvmtqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewfqqrpgqsprrliyrvsnrdsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec[0650]seq id no.：14(人类adm 1-21)[0651]yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc[0652]seq id no.：15(人类adm 21-32)[0653]ctvqklahqiyq[0654]seq id no.：16(人类adm c-42-52)[0655]caprskispqgy-conh2[0656]seq id no.：17(鼠类adm 1-19)[0657]yrqsmnqgsrsngcrfgtc[0658]seq id no.：18(鼠类adm 19-31)[0659]ctfqklahqiyq[0660]seq id no.：19(鼠类adm c-40-50)[0661]caprnkispqgy-conh2[0662]seq id no.：20(成熟人类肾上腺髓质素(成熟adm)；酰胺化adm；bio-adm)：第1-52位氨基酸或pro-adm的第95-146位氨基酸[0663]yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnvaprskispqgy-conh2[0664]seq id no.：21(鼠类adm 1-50)[0665]yrqsmnqgsrsngcrfgtctfqklahqiyqltdkdkdgmaprnkispqgy-conh2[0666]seq id no.：22(人类adm的1-21)：[0667]yrqsmnnfqglrsfgcrfgtc[0668]seq id no.：23(人类adm的1-42)：[0669]yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyqftdkdkdnva[0670]seq id no.：24(人类adm的aa 43–52)[0671]prskispqgy-nh2[0672]seq id no.：25(人类adm的aa 1-14)[0673]yrqsmnnfqglrsf[0674]seq id no.：26(人类adm的aa 1-10)[0675]yrqsmnnfqg[0676]seq id no.：27(人类adm的aa 1-6)[0677]yrqsmn[0678]seq id no.：28(人类adm的aa 1-32)[0679]yrqsmnnfqglrsfgcrfgtctvqklahqiyq[0680]seq id no.：29(鼠类adm的aa 1-40)[0681]yrqsmnqgsrsngcrfgtctfqklahqiyqltdkdkdgma[0682]seq id no.：30(鼠类adm的aa 1-31)[0683]yrqsmnqgsrsngcrfgtctfqklahqiyql[0684]seq id no.：31(proadm：164个氨基酸(preproadm的22–185))[0685]arldvasef rkkwnkwals rgkrelrmss syptgladvk agpaqtlirp qdmkgasrsp edsspdaari rvkryrqsmn nfqglrsfgc rfgtctvqkl ahqiyqftdk dkdnvaprsk ispqgygrrr rrslpeagpg rtlvsskpqa hgapappsgs aphfl[0686]seq id no：32(阿德瑞珠单抗重链)[0687]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgytfsrywiewvrqapgqglewigeilpgsgstnynqkfqgrvtitadtststaymelsslrsedtavyyctegyeydgfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsrdeltknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk[0688]seq id no：33(阿德瑞珠单抗轻链)[0689]dvvltqsplslpvtlgqpasiscrssqsivysngntylewylqrpgqsprlliyrvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycfqgshipytfgggtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec[0690]seq id no.34–人类dpp3(第1-737位氨基酸)[0691]madtqyilpndigvssldcreafrllspterlyayhlsraawygglavllqtspeapyiyallsrlfraqdpdqlrqhalaeglteeeyqaflvyaagvysnmgnyksfgdtkfvpnlpkeklervilgseaaqqhpeevrglwqtcgelmfsleprlrhlglgkegittyfsgnctmedaklaqdfldsqnlsayntrlfkevdgegkpyyevrlasvlgsepsldsevtsklksyefrgspfqvtrgdyapilqkvveqlekakayaanshqgqmlaqyiesftqgsieahkrgsrfwiqdkgpivesyigfiesyrdpfgsrgefegfvavvnkamsakferlvasaeqllkelpwpptfekdkfltpdftsldvltfagsgipaginipnyddlrqtegfknvslgnvlavayatqrekltfleeddkdlyilwkgpsfdvqvglhellghgsgklfvqdekgafnfdqetvinpetgeqiqswyrsgetwdskfstiassyeecraesvglylclhpqvleifgfegadaedviyvnwlnmvragllalefytpeafnwrqahmqarfvilrvlleageglvtitpttgsdgrpdarvrldrskirsvgkpalerflrrlqvlkstgdvaggralyegyatvtdappecfltlrdtvllrkesrklivqpntrlegsdvqlleyeasaaglirsfserfpedgpeleeiltqlatadarfwkgpseapsgqa[0692]seq id no.35–人类dpp3(第474-493位氨基酸(n-cys))–带有额外的n-端半胱氨酸的免疫肽[0693]cetvinpetgeqiqswyrsge[0694]seq id no.36-ighv1-69*11[0695]qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasggtfssyaiswvrqapgqglewmgriipilgtanyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyycaryyyyygmdvwgqgttvtvss[0696]seq id no.37-hb3[0697]qvqlqqsgaelmkpgasvkisckatgytfsrywiewvkqrpghglewigeilpgsgstnynekfkgkatitadtssntaymqlssltsedsavyyctegyeydgfdywgqgttltvss









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