一种酪氨酸激酶抑制剂的多晶型物及其制备方法与流程

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明涉及药物化合物的多晶型，具体涉及2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇的多晶型物及其制备方法。背景技术：[0002]2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇是一个高选择性小分子wee1酪氨酸蛋白激酶抑制剂，在细胞水平对wee1有纳摩尔级作用强度的抑制作用，在动物体内对于wee1异常高表达导致的肝癌和脑瘤的肿瘤生长有完全的抑制作用。结构式如下：[0003][0004]该化合物的合成方法于wo2020192581a1中公开，但未涉及化合物的晶型情况，且无其他文献报道2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇的晶型。而药物的多晶型对药物的物理性质、生物利用度、制剂的质量和工艺有重要意义，多晶型药物的不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物的晶型不同，生物利用度可能会有显著差异。不同的晶型，影响药物的溶出速率，并且，不同晶型表面自由能的差异，会造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性、颗粒均匀度、含量均匀度及物理稳定性。因此，需要对其晶型进行研究。附图说明[0005]图1为晶型a的x-衍射粉末图谱。[0006]图2为晶型b的x-衍射粉末图谱。[0007]图3为晶型a的示差扫描量热(dsc)图。[0008]图4为晶型a的tga图。技术实现要素：[0009]本发明涉及2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇的多晶型物a和b及其制备方法。[0010]由于该化合物稳定性较差，用常规溶剂的到的晶型不稳定，在放置过程中容易降解，不能满足药用的要求.为了解决该药的稳定性问题，通过大量试验系统研究，共发现该化合物有a和b 2种晶型，其中只有晶型a稳定，能满足药用要求，晶型b存在稳定性的问题。[0011]本发明涉及2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇的多晶型a，该结晶型2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇具有如图1所示的x射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表1所示。[0012]表1：多晶型a的2θ角及d-值[0013]2θ角d-相对强度7.51511.76410.7711.9397.41319.3812.9616.83016.2914.0116.321100.0015.7515.62620.5818.2324.86619.9519.3304.59210.2820.7574.27947.4322.9593.87428.0824.3153.66143.8124.6393.61311.7326.0753.41714.41[0014]本发明涉及2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇的多晶型b，该结晶型2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇具有如图2所示的x射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表2所示。[0015]表2：多晶型b的2θ角及d-值[0016]2θ角d-相对强度5.50516.05332.276.62413.34446.047.41011.93034.037.88811.208100.0011.6057.62650.0612.4017.13835.1612.8736.87750.3214.8335.97382.0116.4365.39382.3916.6225.33472.5017.9234.94932.1318.7964.72136.7019.8964.46336.3920.2514.38530.6320.9504.24044.5322.3413.98060.1723.5583.77754.4625.6313.47651.68[0017]上述两个表格中用数字表示的相对强度按下表定义：[0018]相对强度定义80-100vs(非常强)60-80s(强)40-60m(中等)10-40w(弱)[0019]本发明还提供了2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇多晶型a和b的制备方法，2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇按照专利wo2020192581a1方法合成所得，所述两种多晶型的制备方法均为将2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇在不同溶剂中进行重结晶。[0020]多晶型a的制备方法为将2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇加热溶于正丙醇和乙酸乙酯中静置或搅拌结晶。[0021]多晶型b的制备方法为将2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇加热溶解于四氢呋喃中静置结晶。[0022]所述多晶型物a和b的制备方法中，均析晶后过滤，并真空干燥除去溶剂及水分。[0023]本发明通过实验发现2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇存在多晶型物a和b。所述两种多晶型物进行晶型转化实验，显示多晶型物a稳定性良好，而多晶型物b稳定性较差。[0024]下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步详细说明。[0025]实施例1，2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇多晶型物a的制备[0026]将化合物2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(54.0g)、正丙醇(165ml)及乙酸乙酯(165ml)加入到1000ml的单口烧瓶中，氮气保护下加热至內温85℃，待固体全部溶解后调低至25℃，搅拌析晶过夜，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(20mlx3)淋洗，滤饼30℃真空干燥过夜，得到浅黄色砂状固体42.5g，收率：78.7％。[0027]dsc检测图(起始温度25℃，终止温度300℃，加热速率10℃/分钟)如图3所示。[0028]tga检测图(起始温度25℃，终止温度300℃，加热速率10℃/分钟)如图4所示。[0029]实施例2，2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇多晶型物b的制备[0030]将化合物2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(1.2g)及四氢呋喃(6ml)加入到50ml的单口烧瓶中，氮气保护下加热至內温75℃，待固体全部溶解后调低至25℃，静置析晶，抽滤，30℃真空干燥过夜，得到浅黄色絮状固体0.78g，收率：65.0％。[0031]实施例3，2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇的多晶型物a和多晶型物b的晶型转化实验。[0032]将化合物2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇的多晶型物b(70mg)和乙酸乙酯(1ml)加入到1ml单口烧瓶中，室温搅拌2小时，抽滤，30℃真空干燥过夜，得到浅黄色固体55mg，收率：78.5％。[0033]将以上固体送x射线粉末衍射，结果表明多晶型物b转化为多晶型物a。[0034]实施例4，不同晶型稳定性研究：n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺多晶型物a、b的稳定性考察。[0035]将由实施例1～2制备得到的多晶型物a、b在40±2℃、相对湿度75±5％条件下进行稳定性考察，纯度测定采用hplc法，纯度测定值及稳定性研究结果如下：[0036]多晶型a的稳定性数据：[0037]放置时间(天)晶型a纯度晶型b纯度099.07％99.35％1099.04％99.25％2099.03％98.98％3099.02％97.98％4599.02％97.75％9099.02％97.06％[0038]稳定性结论：以上结果表明，多晶型a稳定性良好，多晶型b稳定性较差，晶型a适合制剂开发使用。









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