增粘剂的制作方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及一种增粘剂，由于其不含高分子增粘剂、或者抑制了高分子增粘剂的含量，所以能够抑制涂布于皮肤等时的发粘，保持使用感，并且能够提高组合物的粘度。背景技术：2.对于水溶液、分散液等液体制剂，如果提高应用于皮肤等的外用剂的粘度，则应用时的液体垂流得以抑制而变得容易应用。因此，有时会在外用剂中配合提高粘度的增粘剂。3.作为增粘剂，一般使用明胶等蛋白质、来自微生物的黄原胶、来自海藻的角叉菜胶、来自植物的瓜尔胶、纤维素衍生物等多糖类等高分子。然而，作为高分子的增粘剂例如像附着有麦芽糖的情况那样，特别是外用剂在涂布后干燥时，成为发粘的原因，成为使用感恶化的原因。因此，期望为低分子且具有增粘作用的化合物、组合物，但是至今为止未开发出实用的低分子增粘剂。4.例如，在专利文献1中公开了一种嵌段共聚物，其含有疏水性聚合物单元和含磺酸基亲水性聚合物单元作为分子量比较低的增粘剂成分。然而，该嵌段共聚物的分子量为数万以上，无法解决上述的发粘的问题。5.现有技术文献6.专利文献7.专利文献1:日本特开平11-241060号公报技术实现要素：8.发明所要解决的问题9.如上所述，现有的增粘剂为蛋白质、多糖类等高分子，因此，存在发粘的问题。10.因此，本发明的目的在于提供一种增粘剂，由于其不含高分子增粘剂、或者抑制了高分子增粘剂的含量，因此，能够保持涂布于皮肤等时的发粘，保持使用感，并且能够提高组合物的粘度。11.解决问题的方法12.本发明人等为了解决上述问题反复进行了深入研究。其结果发现，通过使用磷脂和生物表面活性剂，并适当地规定它们的比例，从而形成相互缠绕的线状的分子集合体，即使在不使用高分子增粘剂的情况下也能够得到增粘剂，从而完成了本发明。13.以下示出本发明。14.[1]一种增粘剂，其含有磷脂及生物表面活性剂，[0015]磷脂相对于生物表面活性剂1质量份的比例超过4质量份且为10质量份以下。[0016][2]根据上述[1]所述的增粘剂，其含有包含上述磷脂及上述生物表面活性剂的线状分子集合体。[0017][3]根据上述[2]所述的增粘剂，其中，[0018]相对于上述生物表面活性剂1质量份，含有1质量份以上且20质量份以下的多元醇。[0019][4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的增粘剂，其中，[0020]上述生物表面活性剂为下述式(ii)表示的表面活性素或其盐，[0021][化学式1][0022][0023]式中，x表示选自亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸中的氨基酸残基，[0024]r2表示c9-18烷基。[0025][5]一种外用剂，其含有上述[1]～[4]中任一项所述的增粘剂。[0026][6]根据上述[5]所述的外用剂，其中，[0027]高分子增粘剂的含量小于1.0质量％。[0028][7]根据上述[5]或[6]所述的外用剂，其为化妆品。[0029][8]一种增粘剂的用途，所述增粘剂用于提高包含水的组合物的粘度，并且含有磷脂及生物表面活性剂，磷脂相对于生物表面活性剂1质量份的比例超过4质量份且为10质量份以下。[0030][9]根据上述[8]所述的用途，其中，[0031]上述增粘剂含有包含上述磷脂及上述生物表面活性剂的线状分子集合体。[0032][10]根据上述[8]或[9]所述的用途，其中，[0033]相对于上述生物表面活性剂1质量份，上述增粘剂含有1质量份以上且20质量份以下的多元醇。[0034][11]根据上述[8]～[10]中任一项所述的用途，其中，[0035]上述生物表面活性剂为上述式(ii)表示的表面活性素或其盐。[0036][12]根据上述[8]～[11]中任一项所述的用途，其中，[0037]上述组合物中的高分子增粘剂的浓度小于1.0质量％。[0038][13]一种用于提高包含水的组合物的粘度的方法，该方法包括：[0039]在上述组合物中配合增粘剂的工序，所述增粘剂含有磷脂及生物表面活性剂，磷脂相对于生物表面活性剂1质量份的比例超过4质量份且为10质量份以下。[0040][14]根据上述[13]所述的方法，其中，[0041]上述增粘剂含有包含上述磷脂及上述生物表面活性剂的线状分子集合体。[0042][15]根据上述[13]或[14]所述的方法，其中，[0043]相对于上述生物表面活性剂1质量份，上述增粘剂含有1质量份以上且20质量份以下的多元醇。[0044][16]根据上述[13]～[15]中任一项所述的方法，其中，[0045]上述生物表面活性剂为上述式(ii)表示的表面活性素或其盐。[0046][17]根据上述[13]～[16]中任一项所述的方法，其中，[0047]上述组合物中的高分子增粘剂的浓度小于1.0质量％。[0048]发明的效果[0049]本发明的增粘剂即使不使用高分子增粘剂、或者减少其配合量，也能够提高组合物的粘度。其结果是，在将包含本发明的增粘剂的组合物应用于皮肤等的情况下，特别是由干燥后的高分子增粘剂引起的发粘得以抑制。因此，本发明的增粘剂作为提高化妆品等外用剂的粘度的成分非常有用。附图说明[0050]图1是本发明的增粘剂的外观照片。[0051]图2是示出本发明的增粘剂的动态粘弹性测定结果的图表。[0052]图3是示出使用冰冻断裂透射型电子显微镜对本发明的增粘剂进行放大观察的结果的照片。具体实施方式[0053]本发明的增粘剂尽管不含高分子增粘剂、或者高分子增粘剂的含量小于1.0质量％，也显示出增粘性。[0054]在本技术中，只要高分子增粘剂可以说是高分子，则高分子增粘剂的分子量没有特别限制，例如是指10000以上。作为一般的高分子增粘剂，例如可举出：纤维素及作为其衍生物的纤维素系高分子增粘剂；藻酸钠等藻酸系高分子增粘剂；淀粉、羧甲基淀粉、甲基羟基丙基淀粉等淀粉系高分子增粘剂；琼脂、黄原胶、角叉菜胶、瓜尔胶等其它多糖类系高分子增粘剂；果胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、明胶等蛋白质系高分子增粘剂；聚乙烯基甲醚、羧基乙烯基聚合物等乙烯基系高分子增粘剂；聚氧乙烯系高分子、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物系高分子、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺等丙烯酸系高分子增粘剂等。[0055]磷脂是在结构中具有磷酸酯部位的脂质的总称，分类成在骨架中包含甘油的甘油磷脂、和在骨架中包含鞘氨醇的鞘氨醇磷脂类(phosphosphingolipid)。鞘氨醇具有甘油的c2位的羟基被氨基取代、并在c1位键合有长链烷基的结构。磷酸基与甘油或鞘氨醇的羟基形成磷酸酯。磷脂是细胞膜的构成成分之一，因此，包含磷脂的凝胶状组合物、乳化组合物的使用感优异。[0056]作为磷脂，可举出下述通式(iii)表示的化合物。[0057][化学式2][0058][0059][式中，r3和r4独立地表示c8-24烷基、c8-24烯基、或c8-24炔基，r5～r7独立地表示c1-6烷基。][0060]c8-24烷基是指碳原子数8以上且24以下的直链状或支链状的一价饱和脂肪族烃基。例如可举出：辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、二十二烷基、异十四烷基、异十六烷基、异十八烷基、异二十烷基、异二十二烷基、2-丁基癸基、2-己基癸基、2-辛基癸基、2-癸基癸基、2-十二烷基癸基、二十四烷基等。[0061]c8-24烯基是指碳原子数为8以上且24以下、并且具有至少一个碳-碳双键的直链状或支链状的一价不饱和脂肪族烃基。[0062]c8-24炔基是指碳原子数为8以上且24以下、并且具有至少一个碳-碳三键的直链状或支链状的一价不饱和脂肪族烃基。[0063]c1-6烷基是指碳原子数1以上且6以下的直链状或支链状的一价饱和脂肪族烃基。例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。优选为c1-4烷基，更优选为c1-2烷基，更进一步优选为甲基。[0064]作为具体的磷脂，可举出卵磷脂。卵磷脂是具有下述结构的磷脂酰胆碱的别名。[0065][化学式3][0066][0067]另外，有时将包含磷脂的天然来源的脂质产品称作天然卵磷脂。例如，有时将来自蛋黄的磷脂产品称作蛋黄卵磷脂，将来自大豆的磷脂产品称作大豆卵磷脂。[0068]此外，作为磷脂，可举出磷脂酸、双磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甲基乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油等甘油磷脂；鞘氨醇、神经酰胺、鞘磷脂、脑苷脂等鞘氨醇磷脂类；氢化大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂等氢化卵磷脂。[0069]生物表面活性剂是微生物等制造的天然的表面活性化合物，例如可举出具有疏水性基团和亲水性的肽部分的脂肽生物表面活性剂，特别地，可举出脂肽部分为环状的环状脂肽生物表面活性剂。在该环状肽部分包含羧基、酚羟基等1个以上阴离子性基团。脂肽生物表面活性剂容易因微生物等而分解，因此，还具有对环境造成的影响小的优点。[0070]作为环状脂肽生物表面活性剂，可举出选自表面活性素、节活性素(arthrofactin)、伊枯草菌素(iturin)、以及它们的盐中的1种以上，优选为表面活性素或其盐。[0071]此处，表面活性素或其盐是指通式(ii)表示的表面活性素或其盐。[0072][化学式4][0073][0074][式中，r2和x表示与上述相同的含义。][0075]作为x的氨基酸残基可以是l型，也可以是d型，优选为l型。作为构成表面活性素的盐的抗衡阳离子，例如可举出：碱金属离子、季铵离子。碱金属离子没有特别限定，可举出锂离子、钠离子、钾离子等，优选为钠离子。作为季铵离子的取代基，例如可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等c1-6烷基；2-羟乙基等具有取代基的c1-6烷基；苄基、甲基苄基、苯乙基等芳烷基；苯基、甲苯基、二甲苯基等芳基等有机基团。作为季铵离子，例如可举出：四甲基铵离子、四乙基铵离子、吡啶离子等。[0076]“c9-18烷基”是指碳原子数9以上、18以下的直链状或支链状的一价饱和烃基。例如可举出：正壬基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、正癸基、8-甲基壬基、正十一烷基、9-甲基癸基、正十二烷基、10-甲基十一烷基、正十二烷基、11-甲基十二烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基等。[0077]节活性素(arthrofactin)由通式(iv)表示。[0078][化学式5][0079][0080]节活性素(arthrofactin)在结构中分别具有1个d-天冬氨酸和1个l-天冬氨酸，这些氨基酸残基任选形成盐，作为构成该盐的抗衡阳离子，例如可举出：碱金属离子及季铵离子。[0081]伊枯草菌素(iturin)由通式(v)表示。[0082][化学式6][0083][0084]式(v)中，r8表示c9-18烷基，例如表示-(ch2)10ch3、-(ch2)8ch(ch3)ch2ch3、-(ch2)9ch(ch3)2。[0085]生物表面活性剂或其盐可以使用1种或2种以上。例如，可以是疏水性基团的碳原子数不同的2种以上的混合物。环状脂肽生物表面活性剂可以通过公知方法培养生产目标环状脂肽生物表面活性剂的微生物并从其培养液中分离，也可以是精制品，还可以未纯化，例如直接使用培养液。例如，作为生产表面活性素的微生物，可举出属于枯草芽孢杆菌的菌株。另外，通过化学合成法得到的生物表面活性剂也同样可以使用。[0086]认为磷脂与生物表面活性剂协同形成线状分子集合体，其结果是，本发明的增粘剂尽管不含高分子增粘剂、或者高分子增粘剂的含量少，也显示出优异的增粘作用。在本发明中，线状分子集合体是指，至少由磷脂和生物表面活性剂形成的集合体，具有线状的集合体缠绕在一起的结构。作为线状分子集合体的宽度，例如可举出5nm以上且40nm以下。已知十六烷基三甲基溴化铵(ctab)等表面活性剂也形成线状胶束，但是本发明的线状分子集合体的宽度比十六烷基三甲基溴化铵(ctab)等表面活性剂形成的线状胶束的宽度大数倍。由此认为，本发明的线状分子集合体即使浓度比较低，也保持缠绕的结构，显示出优异的增粘作用、纺丝性。[0087]本发明的增粘剂的主要溶剂是水，可以仅为水，或者是水混和性有机溶剂与水的混合溶剂。水混和性有机溶剂是能够没有限制地与水混和的有机溶剂，优选对人体、特别是对人的皮肤的不良影响少的水混和性有机溶剂。作为水混和性有机溶剂，可举出乙醇、异丙醇。在使用水混和性有机溶剂的情况下，作为水混和性有机溶剂相对于水与水混和性有机溶剂的合计的比例，优选为0.1质量％以上且20质量％以下，更优选为15质量％以下，进一步更优选为10质量％以下或5质量％以下。[0088]本发明的增粘剂如上所述，尽管不含高分子增粘剂或者其配合量少，也显示出增粘性。作为虽然不含高分子增粘剂或者其配合量少、但是显示出增粘性的本发明的增粘剂的方式之一，可举出适当地调整磷脂与生物表面活性剂的比例。具体而言，可以将磷脂相对于生物表面活性剂1质量份的比例设为超过4质量份且为10质量份以下。认为如果磷脂与生物表面活性剂的比例在该范围内，则可以更可靠地形成高分子类似的分子集合体，发挥与高分子增粘剂同样的增粘性。作为上述比例，优选为4.5质量份以上，而且优选为8质量份以下，更优选为6质量份以下。[0089]本发明的增粘剂可以通过常规方法来制造。例如，可以通过与要增粘的其它成分一起在溶剂中至少混合磷脂和生物表面活性剂来制造，或者可以在要增粘的液态的组合物中另行添加本发明的增粘剂，使液态组合物增粘。在后者的方式的情况下，本发明的增粘剂可以包含溶剂，也可以不含溶剂。[0090]本发明的增粘剂、以及包含本发明增粘剂的增粘组合物除了上述的磷脂及生物表面活性剂以外，除了作为任意成分的溶剂以外，还可以包含其它成分。作为其它成分，例如可举出：甘油等、具有3个以上羟基的多元醇。该多元醇的配合量可以适当调整，例如，相对于生物表面活性剂1质量份，可以设为1质量份以上且20质量份以下。具有3个以上羟基的多元醇在常温常压下也可以作为溶剂使用，另外，还可以用作保湿剂、保水剂、湿润剂、皮肤保护剂、口腔卫生剂、香料等。作为其它成分，还可以举出紫外线吸收剂、抗氧剂、软化剂、增溶剂、抗炎剂、保湿剂、防腐剂、杀菌剂、色素、香料、粉体类等。[0091]本发明的增粘剂、以及包含本发明增粘剂的增粘组合物由于不含高分子增粘剂或者其配合量少，所以特别是在干燥后的发粘小，使用感优异。具体而言，作为本发明的增粘剂、或包含本发明的增粘剂的增粘组合物中的高分子增粘剂的浓度，优选小于1.0质量％。该浓度也可以为0质量％。由此，包含本发明增粘剂的增粘组合物特别是作为对皮肤直接涂布的化妆品、皮肤外用剂等外用剂是有用的。[0092]具体而言，本发明的增粘剂含有磷脂、生物表面活性剂、以及水，粘度为30mpa·s以上且600pa·s以下，并且高分子增粘剂的含量小于1.0质量％。上述粘度例如可以如下所述地求出：在包含磷脂0.1质量％以上且5质量％以下、包含生物表面活性剂0.2质量％以上且10质量％以下、包含作为溶剂的水、并且不含高分子增粘剂或者其浓度小于1.0质量％的溶液中，使圆筒或圆板旋转，测定作用于所使用的圆筒或圆板的粘性阻力矩，对所得到的测定值进行换算而求出。粘性阻力矩可以通过常规方法来测定。作为上述粘度，优选为40mpa·s以上，更优选为50mpa·s以上，而且优选为500pa·s以下。[0093]本技术基于在2020年1月22日提出申请的日本专利申请第2020-8230号主张优先权的利益。将在2020年1月22日提出申请的日本专利申请第2020-8230号的说明书的全部内容援引于本技术中作为参考。[0094]实施例[0095]以下，举出实施例对本发明更具体地进行说明，但本发明当然不受到下述实施例限制，也可以在能够符合前述/后述的主旨的范围内适当施加变更而实施，它们均包含在本发明的技术范围中。[0096]实施例1[0097]在试验管中称量磷脂(“l-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱”日油株式会社制，以下简称为“dmpc”)(625mg)，添加氯仿，从而使其溶解。一边通过漩涡混合器对溶液进行搅拌，一边向试验管内吹送氮气，将氯仿除去，由此在试验管的壁面形成了脂质膜。在干燥器中静置2天后，添加水或ph7.4的磷酸缓冲液(5ml)，在室温下进行10分钟的水合。然后，通过漩涡混合器搅拌3分钟，由此制备了200mm的dmpc脂质体水溶液。需要说明的是，dmpc的浓度使用磷脂定量试剂盒(“磷脂c-test wako”和光纯药株式会社制)进行测定。[0098]接下来，在试验管中称量表面活性素钠(以下简称为“sfna”)(524mg)，添加磷酸缓冲液(ph7.4)(10ml)或水，由此制备了50mm的sfna水溶液。将上述200mm dmpc脂质体水溶液(2480μl)和50mm sfna水溶液(2000μl)、与5520μl的磷酸缓冲液(ph7.4)或水一起混合，以dmpc与sfna的合计浓度成为4质量％或8质量％的方式混合，通过漩涡混合器搅拌了3分钟后，使用小型恒温振动培养机(“bioshake br-23fd”taitec株式会社制)以200rpm搅拌一昼夜。[0099]其结果如图1所示，得到了粘稠的透明组合物，在dmpc的组成高的情况下，得到了即使将试验管倾斜，界面也保持原状态的增粘凝胶状组合物。另外，不预先制备脂质体，而在试验管中量取dmpc和sfna的粉末，添加水，通过漩涡混合器搅拌了1分钟后，与上述同样地搅拌一昼夜，虽然粉末有若干未溶解，但是得到了同样的结果。需要说明的是，对这些溶液的ph进行了测定，结果为中性附近的ph7.5左右。[0100]另外，对dmpc与sfna的合计比例为8质量％的增粘凝胶状组合物的动态粘弹性进行了测定。使用anton-paar株式会社制造的modular compact rheometer 302和直径49.977mm的喷沙平行板，在25℃下对动态粘弹性进行了测定。将结果示于图2。[0101]图2(a)中示出将应变固定为35％时的储能模量(g’)及损耗能量(g”)的角频率依赖性。其结果查明了，损耗能量(g”)曲线在与储能模量(g’)曲线的交点处具有极大值；另外，在成为极大的各角频率以上，储能模量(g’)曲线变得几乎恒定，因此，该凝胶状组合物表现出典型的maxwell流体的行为。[0102]在图2(b)中示出该凝胶状组合物的cole-cole曲线(g’vsg”)。根据数据以半圆状分布也可以判断表现出典型的maxwell流体的行为。该行为与由高分子的缠绕带来的粘弹性展现不同，表示该凝胶状组合物形成了线状分子集合体。[0103]形成本发明的线状分子集合体的组合物在静态下显示出粘性，如果施加搅拌等力，则显示出流动性变高的性质。具有该线状分子集合体结构的本发明的组合物具有触变性，在取组合物于手掌上的阶段，由于线状分子集合体结构所引起的粘性，而能够防止垂落，进行对皮肤的涂布行为时，线状分子集合体结构崩解，粘性降低，因此涂布变得容易。而且，涂布后再次恢复线状分子集合体结构，因此，发挥不易发生从涂布部位垂落的优异的使用特性。[0104]现有的将增粘性保湿制剂直接涂布于皮肤的外用剂的粘性由于皮肤上的盐分而降低，或者在大量配合多糖类等高分子增粘剂而保持粘性时，存在发生发粘的问题。如果应用形成本发明的线状分子集合体的组合物，则可以保持粘性，能够提供没有发粘的使用感良好的外用剂。[0105]实施例2[0106]将sfna的浓度设为10mm，并将dmpc的浓度设为50mm，除此以外，与实施例1同样地制备了凝胶状组合物。对所得到的凝胶状组合物进行急速冻结，在高真空条件下将表面割断。接下来，对该割断面的溶剂进行蚀刻，使观察对象物露出后，在其表面制作利用铂及碳的复制膜，通过冰冻断裂透射型电子显微镜(ff-tem，“jem-1010”日本电子株式会社制)进行观察。将结果示于图3。[0107]如图3所示，在dmpc：sfna＝5：1(质量比)的凝胶状组合物中观察到线状的缠绕的分子集合体，任意选择的20个部位的线宽的平均值为20.4±3.7nm。该宽度比ctab等一般的表面活性剂所形成的线状胶束大数倍，因此认为，dmpc与sfna所形成的平板状的纳米粒子相互层叠而形成了线状的分子集合体。[0108]认为本发明的增粘剂即使不含高分子也显示出增粘性的理由是由于该分子集合体结构。









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