用于精准高效模拟多细胞形态的方法及系统

计算;推算;计数设备的制造及其应用技术1.本发明属于生命系统的计算机模拟技术领域：：，涉及一种对多细胞形态的模拟，具体涉及一种基于相场模型，对组织、器官、胚胎等尺度的真实多细胞系统进行精准、高效的形态模拟技术。背景技术：：：2.生命系统以细胞为基本活动单位，涵盖自然存在和人工搭建、改造的生命体系。细胞群的力学和生化相互作用使其获得超过单细胞层面的功能，实现不同细胞在命运、功能、空间架构的相互组合，构成丰富多样的多细胞生命体，比如日常见到的动物、植物、乃至部分微生物(如蘑菇、鞭毛虫)。对于最为常见的多细胞动物，细胞的相互作用赋予了组织、器官、胚胎乃至个体的特定空间结构；比如，胃腔呈空洞结构、肠道呈管状结构、肺部呈分岔结构。除去自然界本身已经存在的体系，近年的前沿领域也诞生了许多人工建造的多细胞功能系统；比如通过爪蟾细胞构建出可以自行运动的xenobot机器人[s.kriegman,d.blackiston,m.levin,j.bongard.ascalablepipelinefordesigningreconfigurableorganisms.proc.natl.acad.sci.u.s.a.117(4)(2020)1853-1859]、通过编码小鼠细胞表面特异黏性从而能够自组织成不同形态的synnotch机器[s.toda,l.r.blauch,s.k.y.tang,l.morsut,w.a.lim.programmingself-organizingmulticellularstructureswithsyntheticcell-cellsignaling.science361(6398)(2018)156-162]。另外，在医学与发育生物学领域，利用从自然生命系统提取的少量细胞在体外培养获得的类器官(organoid)和类胚胎(embryoid)也存在与真实系统相似的形态特征，并已经应用到药物筛选和发育机制研究[j.kim,b.k.koo,j.a.knoblich.humanorganoids:modelsystemsforhumanbiologyandmedicine.nat.rev.mol.cellbiol.21(2020)571-584；n.moris,k.anlas,s.c.v.d.brink,a.alemany,j.s.ghimire,t.balayo,a.v.oudenaarden,a.m.arias.aninvitromodelofearlyanteroposteriororganizationduringhumandevelopment.nature528(7812)(2020)410-415；m.rosner,m.reithofer,d.fink,m.humanembryomodelsanddrugdiscovery.int.j.mol.sci.22(2)(2021)637]。同样，组织与器官工程采用干细胞体外重新培养成有一定功能以及空间结构的组织、器官，再移植回病人身上以达到低排斥的治疗效果，比如治疗皮肤烧伤[a.o.lukomskyj,n.rao,l.yan,j.s.pye,h.li,b.wang,j.j.li.stemcell-basedtissueengineeringforthetreatmentofburnwounds:asystematicreviewofpreclinicalstudies.stemcellrev.rep.(2022)][0003]多细胞系统形态已广泛存在于自然科学研究与现实改造应用等情况，但是目前计算机辅助的模拟手段的发展存在许多缺陷，限制了科学界与产业界对多细胞系统形态的计算、预测、设计能力。计算方法的落后主要来源于缺乏经过实验验证的模型方法以及同时计算组织、器官、胚胎等不同尺度细胞群的算力。[0004]关于多细胞群体形态结构已经有多个公开的计算模型，最广泛使用的是粗粒化模型和顶点模型。粗粒化模型利用一个质点描述一个细胞，忽视了一个细胞复杂多变的三维形态[z.lv,j.rosenbaum,s.mohr,x.zhang,d.kong,helenpreiβ,s.kruss,k.alim,t.aspelmeier,j.groβhans.theemergentyo-yomovementofnucleidrivenbycytoskeletalremodelinginpseudo-synchronousmitoticcycles.curr.biol.30(13)(2020)2564-2573；b.f.nielsen,s.b.nissen,k.sneppen,j.mathiesen,a.trusina.modeltolinkcellshapeandpolaritywithorganogenesis.iscience23(2020)100830]；顶点模型则利用voronoi分割对细胞的边界进行重构，用一个大约包括16个点的凸多面体(三维最密堆积情况)描述一个细胞[s.alt,p.ganguly,g.salbreux.vertexmodels:fromcellmechanicstotissuemorphogenesis.phil.trans.r.soc.b372(2016)20150520；k.sato,d.umetsu.anovelcellvertexmodelformulationthatdistinguishesthestrengthofcontractionforcesandadhesionatcellboundaries.front.phys.9(2021)704878]。前述两个模型因为大幅简化细胞形态，将细胞维度限制，因此算力成本很低，但同时也弱化了准确描述细胞形态的能力。在另一方面，相场模型利用三维网格将细胞描述为可扩散流体，赋予细胞边界光滑形变的能力。近期，相场模型已通过模拟线虫胚胎发育形态证实其具备精准模拟现实细胞与细胞群形态与力学相互作用的能力，但其三维网格计算和偏微分方程的描述形式仍造成巨大算力成本，目前仍停留在二维或者少量细胞的计算，限制其推广应用[j.jiang,k.garikipati,s.rudraraju.adiffuseinterfaceframeworkformodelingtheevolutionofmulti-cellaggregatesasasoftpackingproblemdrivenbythegrowthanddivisionofcells.bull.math.biol.81(8)(2019)3282-3300；x.kuang,g.guan,m.k.wong,l.y.chan,z.zhao,c.tang,l.zhang.computableearlycaenorhabditiselegansembryowithaphasefieldmodel.ploscomput.biol.18(1)(2022)e1009755]。因此，研发一种精准高效模拟多细胞形态的相场模型及方法，使科学界与产业界能够对自然存在和人工搭建、改造的多细胞系统获得精准、高效的形态计算能力，能够为多细胞系统研究提供基于计算机的模拟预测和实际指导。技术实现要素：[0005]本发明的目的在于针对上述现有技术中缺少精准、高效计算多细胞形态工具的现状，基于经过优化与验证的相场模型，提供一种用于精准高效模拟多细胞形态的方法及系统，用于实现对组织、器官、胚胎等尺度真实多细胞系统形态的动态模拟，能够精准、高效地计算超过100个细胞的力学相互作用以及形态运动。[0006]为了达到上述目的，本发明采取以下技术方案来实现。[0007]本发明中，以可扩散的三维连续标量场描述一个细胞，细胞内取值为1，细胞外取值为0；通过识别0-1过渡区或者等值面(φc)可以获得细胞的光滑形状边界。[0008]本发明中，用于表征细胞的生物物理参数设置包括：细胞所在环境的边界与粘滞系数、每个细胞的胞间吸引力、表面张力/刚性、运动噪声(内源噪声+外源噪声)、体积等。其中，环境边界可以设定为任意形状或者无限大空间；关于每个细胞的胞间吸引力，可以将特定数值赋予到每一组特定的细胞对，细胞之间也可以存在彼此不对称的吸引力；关于体积，可以设定为恒定值或者随时间变化的函数以模拟细胞凋亡、生长等伴随体积变化的生命过程。[0009]本发明首先针对由若干不分裂细胞组成的多细胞系统，提供了一种用于精准高效模拟多细胞形态的方法，其包括以下步骤：[0010]s1给定若干不分裂细胞初始状态及相场环境参数；[0011]s2依据细胞初始状态及相场参数，对以下相场演化方程进行迭代求解得到若干不分裂细胞及细胞群的形态(也即相场)；[0012][0013]式中，φi表示第i个细胞的相场；ften表示细胞表面张力，表面张力使细胞表面积尽量缩小从而趋于球体，减小其因外力产生的形变量，因此也代表细胞的刚性；fatr表示第i个细胞与其余细胞之间的吸引力；frep表示第i个细胞与其余细胞及约束边界之间的排斥力；fvol表示控制细胞体积的力；t表示时间；τ表示环境粘滞系数量化常数；ξi(t)表示赋予第i个细胞的运动噪声，κ表示噪声强度量化常数。[0014]因此，通过上述方法能够获取设定环境条件下的多细胞系统中各细胞形态，为多细胞机器人生成理想形态和运动模式提供与多细胞系统相关的生物物理参数，从而高效、精准的获取理想多细胞系统。[0015]上述步骤s1中，所述细胞初始状态包括细胞初始边界形状、位置。所述相场环境参数包括约束边界(φe)、细胞表面张力量化常数(β)、细胞与细胞的吸引力量化常数(σi,j)、环境粘滞系数量化常数(τ)、细胞体积函数(vi(t))、运动噪声强度量化常数(κ)等。[0016]上述步骤s2中，相场框架下的细胞力学包括细胞表面张力(或者是刚性)(公式(2))、细胞与细胞之间的吸引力(公式(3))：[0017][0018][0019]式中，n表示多细胞系统中总细胞数；δ表示拉普拉斯算子，表示梯度算子；β表示细胞表面张力量化常数(或者是刚性)；σi,j表示细胞i和细胞j之间的吸引力量化常数；w(φi)＝φi2(φi-1)2为双势阱函数，使相场分离为0(细胞外)和1(细胞内)两个状态，其导数为w′(φi)＝2φi(φi-1)(2φi-1)；c表示控制相场边界宽度的量化常数。[0020]细胞群的相场需要相互排斥以避免重叠；同理，细胞与约束边界的相场也不能重叠(公式(4))：[0021][0022]式中，g表示防止细胞相场之间重叠的排斥力量化常数，ge表示防止细胞相场与约束边界外空间相场之间重叠的排斥力量化常数；φe为给定的约束边界相场，边界内为0，边界外为1。[0023]本发明中，细胞体积控制采取相对误差精度的控制(公式(5))以避免网格过小导致的相场消失现象：[0024][0025]式中，m表示体积约束强度量化常数；表示垂直于细胞相场边界朝向细胞内部的单位向量；r表示空间中任意一点的位矢；vi(t)表示第i个细胞在时间t给定的理想体积。[0026]本发明采用数值方法(这里是指二阶半隐式的数值格式)对相场演化方程(公式(1))离散化，使数值计算中采用较低时间分辨率(时间步长)时依然保证计算稳定性，从而实现计算加速。[0027]于是，演化方程(公式(1))被重写为：[0028][0029][0030]经二阶半隐式离散化处理得到半隐式演化方程，如公式(8)所示：[0031][0032]上述公式(8)中，右上标m表示计算步数(m即第m步，m+1即第m+1步)；所谓半隐式，指对公式(6)中的线性项βδφi作隐式处理为非线性项fi通过显式adams-bashforth方法处理为[yangx.erroranalysisofstabilizedsemi-implicitmethodofallen-cahnequation.discretecontinuousdyn.syst.ser.b11(4)(2009)1057-1070]。上述半隐式演化方程具有更高的稳定性，允许使用较大时间步长。稳定项稳定项为额外引入的耗散项，其作用为平衡由显式处理非线性项所导致的计算不稳定，提高半隐式演化方程的稳定性；其中，s为一个用于维持计算稳定性的正值参数(即稳定项系数)。综上，采用二阶时间离散能成功获得更高的数值精度。按照上述步骤进行迭代计算，直至多细胞系统达到稳定状态或形态特征发生显著变化，即得到各细胞形态，所有细胞形态组成细胞群形态。这里，稳态状态可以定义为所有细胞质心的均方根速率小于设定阈值。[0033]本发明进一步针对由若干不分裂细胞组成的多细胞系统，提供了一种用于精准高效模拟多细胞形态的系统，其包括：[0034]第一初始参数生成模块，用于给定若干不分裂细胞初始状态及相场环境参数；[0035]第一细胞形态更新模块，用于依据细胞初始状态及相场环境参数，对以下相场演化方程进行迭代求解得到若干不分裂细胞以及细胞群的形态；[0036][0037]式中，φi表示第i个细胞的相场；ften表示细胞表面张力；fatr表示第i个细胞与其余细胞之间的吸引力；frep表示第i个细胞与其余细胞及约束边界之间的排斥力；fvol表示控制细胞体积的力；t表示时间；τ表示环境粘滞系数量化常数；ξi(t)表示赋予第i个细胞的运动噪声，κ表示噪声强度量化常数。[0038]本发明进一步针对多细胞系统中包含可分裂细胞的情况，提供了一种用于精准高效模拟多细胞形态的方法，首先给定包含至少一个可分裂细胞的系统的初始细胞状态及相场环境参数；然后以当前迭代过程中所有细胞相场中可分裂细胞相场为母代细胞相场，通过给定平面将母代细胞相场分裂得到当前迭代过程中与母细胞对应的两个子代细胞的初始相场；再依据当前迭代过程生成的各子代细胞的初始相场及未分裂细胞的细胞相场，对各细胞满足的相场演化方程进行迭代求解即得到当前迭代过程各细胞的细胞形态和运动，也即实现整个多细胞系统的形态演化。[0039]细胞分裂即为一个迭代过程，上一迭代过程分裂后的细胞可以作为下一迭代过程的母代细胞；设第l步后有q个细胞；其中有p个细胞(1≤p≤q)在第l+1步迭代过程发生分裂，则在第l+1步迭代过程中多细胞系统的细胞形态演化步骤如下：[0040]s1′以任一个可分裂细胞p作为母代细胞，通过给定平面分裂得到两个子代细胞的初始相场；重复该操作直至p个细胞完成分裂，p＝1,2,…,p；[0041]s2′依据第l+1步迭代过程分裂得到所有子代细胞(数量为2p)的初始相场及未分裂细胞(数量为q-p)的细胞相场，对各细胞满足的相场演化方程进行迭代求解即得到第l+1步迭代过程各细胞的细胞形态和运动，也即实现整个多细胞系统的形态演化。[0042]上述步骤s1′中，两个子代细胞的初始相场如下：[0043][0044][0045]式中，表示第p个母代细胞的相场，和表示第l+1步迭代中两个新生子代细胞的初始相场；ω表示给定的计算网格，r表示空间中任意一点的位矢，表示母代细胞的相场中心(质心)；ε表示调节两个子代细胞的相场之间缝隙的量化常数；n表示沿细胞分裂方向的单位向量；g通过最小化函数确定，其中，vp,d1和vp,d2为两个子代细胞的体积，可以通过实验获得，也可以依据多细胞系统形态演化目的进行任意设定。[0046]上述步骤s2′中，各细胞满足相场演化方程(1)。采用前面给出的半隐式离散处理方式得到半隐式演化方程(公式(8))，然后基于第l+1步迭代过程分裂得到所有子代细胞(数量为2p)的初始相场及未分裂细胞(数量为q-p)的细胞相场，迭代求解半隐式演化方程(8)，直至多细胞系统演化满足设定要求。[0047]本发明进一步针对多细胞系统中包含可分裂细胞的情况，提供了一种用于精准高效模拟多细胞形态的系统，其包括：[0048]第二初始参数生成模块，用于给定包含至少一个可分裂细胞的多细胞系统的初始细胞状态及相场环境参数；[0049]细胞分裂模块，用于以当前迭代过程中所有细胞相场中可分裂细胞相场为母代细胞相场，通过给定平面将母代细胞相场分裂得到与当前迭代过程中与母细胞对应的子代细胞的初始相场；[0050]第二细胞形态更新模块，用于依据当前迭代过程生成的各子代细胞的初始相场及未分裂细胞的细胞相场，对各细胞满足的相场演化方程进行迭代求解即得到当前迭代过程各细胞的细胞形态和运动，也即实现整个多细胞系统的形态演化。[0051]与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：[0052](1)本发明首先给定多细胞系统的初始状态及相场环境参数；然后对其满足的相场演化方程进行迭代求解得到细胞形态(也即相场)；使用可扩散场描述细胞，从而可以获得光滑、连续、符合真实细胞特征的细胞形态边界；相比其他将细胞简化为质点(粗粒化模型)或凸多面体(顶点模型)的方法，本发明由于使用密集的网格对形态边界准确描述，并且对细胞体积进行相对误差控制，从而在计算细胞形态以及胞间相互作用时具备更高的可靠性。[0053](2)本发明能够计算得到自然活体多细胞系统的形态动力学；例如利用线虫胚胎发育系统作为案例以及精度校准基础，本发明能够重现其细胞形态和运动，重现胚胎结构，包括实验观测得到的保守细胞连接图谱，并且通过实验结构的对比反向推断出真实系统的细胞力学分布。[0054](3)本发明能够计算人工活体多细胞系统的形态动力学；例如利用synnotch人造系统作为案例，本发明能够重现其在不同黏性设置、不同细胞比例以及初态时表现出来的丰富的形态动力学特性；从而为人造多细胞生物工程提供具有指导意义的生物物理参数，辅助进行人造多细胞生物工程。[0055](4)本发明具备优良的精确性与高效性，能够对细胞形态特征进行精准捕获(比如细胞接触关系、细胞接触面积)，从而辅助判断细胞的力学状态；除了计算精度，本发明在处理100个细胞左右规模的细胞系统，需要时间很短，可实现计算的规模化，以进行参数扫描等虚拟实验。[0056](5)本发明能够应用到其他人工多细胞系统中(比如类器官、类胚胎等)，在协助人工多细胞系统的搭建、改造、设计以及在器官组织工程、药物筛选等方面具有广泛的市场需求和应用前景，适于在本领域内推广使用。附图说明[0057]图1为synnotch人造系统模拟(实施例1)的形态输出与实验观测比对。[0058]图2为线虫胚胎发育系统模拟(实施例3)的流程图。[0059]图3为线虫胚胎发育系统模拟(实施例3)的细胞分裂顺序。[0060]图4为线虫胚胎发育系统模拟(实施例3)的细胞形态输出。[0061]图5为用于精准高效模拟多细胞形态的相场模型及方法的模拟-实验效果对比图。具体实施方式[0062]以下将结合附图对本发明实施例的技术方案进行清晰、完整的描述，显然，所描述实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明。[0063]实施例1[0064]本实施例针对细胞不分裂情况，由若干不分裂细胞组成的多细胞系统，对本发明提供的用于精准高效模拟多细胞形态的方法进行详细解释。这里，细胞不能分裂，只能在随机运动噪声(这里使用的是高斯白噪声)与力学相互作用下形变和运动。[0065]同时，本实施例以synnotch人造系统为例，对本发明提供的用于精准高效模拟多细胞形态的方法在人工系统方面进行详细的说明。[0066]synnotch是目前最前沿的人造合成多细胞机器之一，其通过对小鼠细胞进行表面黏性蛋白的编码，控制细胞黏性以及细胞间相互作用[s.toda,l.r.blauch,s.k.y.tang,l.morsut,w.a.lim.programmingself-organizingmulticellularstructureswithsyntheticcell-cellsignaling.science361(6398)(2018)156-162]。通过对两种细胞进行不同类型的黏性编码，细胞群可以获得分离镶嵌结构和内外分层结构；制造出来的多细胞机器在遇到外界机械损伤时能够自我修复，同时在解除黏性编码时能自动降解。[0067]本实施例提供的用于精准高效模拟多细胞形态的方法，包括以下步骤：[0068]s1给定若干不分裂细胞初始状态及相场环境参数。[0069]细胞初始状态：先通过对三维空间(xyz直角坐标系)均匀撒点(≥120个细胞)作为细胞群相场的初始位置，再赋予每个初始点一个半径为r的球状相场作为初始细胞形态。此处，均匀撒点的范围位于人工设定的约束边界内部。[0070]设定的相场环境参数包括：约束边界(φe)、相场边界厚度量化常数(c)、细胞表面张力量化常数(β)、约束边界与细胞的排斥力量化常数(ge)、细胞与细胞的排斥力量化常数(g)、细胞与细胞的吸引力量化常数(σi,j)、环境粘滞系数量化常数(τ)、体积约束强度量化常数(m)、细胞体积函数(vi(t))、高斯白噪声的噪声强度量化常数(κ)等，见表1所示。细胞与细胞的吸引力量化常数(σi,j)代表了不同细胞之间的细胞黏性，与目标细胞有关，根据现实实验配置(来自[s.toda,l.r.blauch,s.k.y.tang,l.morsut,w.a.lim.programmingself-organizingmulticellularstructureswithsyntheticcell-cellsignaling.science361(6398)(2018)156-162])，具体设定见表2所示。[0071]本实施例进一步设置了空间分辨率(空间步长δl)和时间分辨率(时间步长δt)。[0072]表1模拟synnotch人造系统的相场环境参数[0073][0074][0075]s2依据细胞初始状态及相场环境参数，对相应的相场演化方程进行迭代求解得到若干不分裂细胞以及细胞群的形态(也即相场)。[0076]本实施例中，约束边界(φe)设定为一个与实验观测尺度相符合的立方体空间，立方体边长为64微米。多细胞系统设置为不能分裂，且通过不同类型的黏性编码实现关于分离镶嵌现象(三种细胞)、分离镶嵌现象(两种细胞)、内外分层现象(两种细胞)的模拟。[0077]由于各细胞满足相场演化方程(1)，本实施例中使用的噪声为高斯白噪声，δt表示时间步长；ui(t)表示第i个细胞质心速率的随机噪声，是通过对x、y、z三个方向分别随机赋予满足标准正态分布的值得到。采用前面给出的半隐式离散处理方式得到半隐式演化方程(公式(8))，依据表2中分离镶嵌现象(三种细胞，包括起始和结束两种情况)、分离镶嵌现象(两种细胞)、内外分层现象(两种细胞)分别设定了细胞黏性，然后通过迭代求解半隐式演化方程(8)，按照虚拟时间为50000进行运算，运算结果见图1所示。细胞类型划分和耗时记录见表2所示。[0078]表2synnotch人造系统的细胞类型划分和耗时记录[0079][0080]注：分离镶嵌现象(三种细胞)中的3类细胞(蓝)定义为与2类细胞(绿)接触的1类细胞(红)，从虚拟时间＝40000开始被涂色。[0081]注：计算单元使用gpu(nvidiateslap100)[0082]从图1第1-3行可以看出，三种现象皆能模拟重现，高度符合实验观测结果。[0083]关于自我修复现象(两种细胞)的模拟，细胞类型划分和耗时记录见表2所示。其中，模拟开始时采用内外分层现象(两种细胞)的模拟终态作为起始细胞群结构，再将游离在中心细胞群外的少量细胞以及质心位置低于z＝0(即纵向坐标中点)删掉，以模仿受到机械切割的细胞群，然后通过迭代求解半隐式演化方程(8)，按照虚拟时间为50000进行运算，运算结果见图1第4行所示。细胞类型划分和耗时记录见表2所示。可以看出，能够实现对自我修复现象的模拟再现。[0084]关于自动降解现象(两种细胞)的模拟，细胞类型划分和耗时记录见表2所示。其中，模拟开始时采用内外分层现象(两种细胞)的模拟终态作为起始细胞群结构，再将细胞间黏性全部设为系统最低黏性值0.3，如表2所示；然后通过迭代求解半隐式演化方程(8)，按照虚拟时间为50000进行运算，运算结果见图1第5行所示。细胞类型划分和耗时记录见表2所示。可以看出，该原本内外分层的细胞群逐渐回归到零散、随机的状态，高度符合实验观测结果。[0085]从本实施例还可以看出，在计算120个细胞以内的有噪声系统时，在gpu上从初态运行到形态显著变化且重现实验观测结果不超过13.5小时。说明本发明提供的用于精准高效模拟多细胞形态的方法具有较高的计算效率。[0086]实施例2[0087]本实施例针对由若干不分裂细胞组成的多细胞系统，提供了一种用于精准高效模拟多细胞形态的系统，其包括：[0088]第一初始参数生成模块，用于给定若干不分裂细胞初始状态及相场环境参数；[0089]第一细胞形态更新模块，用于依据细胞初始状态及相场环境参数，对其满足的相场演化方程(1)进行迭代求解得到若干不分裂细胞及细胞群的形态。[0090]该用于精准高效模拟多细胞形态的系统可以设置于具有计算能力的计算机中，利用第一初始参数生成模块给定若干不分裂细胞初始状态及相场环境参数，再利用第一细胞形态更新模块依据细胞初始状态及相场环境参数，对多细胞系统相应的相场演化方程进行迭代求解得到若干不分裂细胞以及细胞群的形态。具体操作可以参考前面实施例1中给出用于精准高效模拟多细胞形态的方法中的步骤s1和步骤s2。[0091]实施例3[0092]本实施例针对多细胞系统中包含可分裂细胞的情况，提供了一种用于精准高效模拟多细胞形态的方法。首先给定包含至少一个可分裂细胞的多细胞系统的初始细胞状态及相场环境参数；然后以当前迭代过程中所有细胞相场中可分裂细胞相场为母代细胞相场，通过给定平面将母代细胞相场分裂得到当前迭代过程中与母细胞对应的两个子代细胞的初始相场；再依据当前迭代过程生成的各子代细胞的初始相场及未分裂细胞的细胞相场，对各细胞满足的相场演化方程进行迭代求解即得到当前迭代过程各细胞的细胞形态，也即实现整个多细胞系统的形态演化。[0093]本实施例以秀丽隐杆线虫胚胎发育(即细胞分裂过程)为例，对上述用于精准高效模拟多细胞形态的方法在自然系统方面进行详细的说明。[0094]本实施例提供的用于精准高效模拟秀丽隐杆线虫胚胎发育，以实验拍摄获取细胞分裂顺序(包括细胞身份和分裂时间)、细胞分裂方向、体积分配比例。然后通过本发明提供的用于精准高效模拟多细胞形态的方法得到细胞形态和细胞运动。流程如图2所示。[0095]本实施例中使用的细胞分裂顺序的数据来源于[g.guan,m.k.wong,v.w.s.ho,x.an,l.y.chan,b.tian,z.li,l.h.tang,z.zhao,c.tang.system-levelquantificationandphenotypingofearlyembryonicmorphogenesisofcaenorhabditiselegans.biorxiv(2019)776062]。该文献中，利用绿色荧光蛋白(gfp)标记细胞核，采用三维延时荧光拍摄进行细胞谱系追踪，从而得到细胞分裂时序(包括细胞身份和分裂时间)，见图2所示。[0096]细胞分裂方向、体积分配比例的数据来源于[j.cao,g.guan,v.w.s.ho,m.k.wong,l.y.chan,c.tang,z.zhao,h.yan.establishmentofamorphologicalatlasofthecaenorhabditiselegansembryousingdeep-learning-based4dsegmentation.nat.commun.11(2020)6254]。该文献中，利用红色荧光蛋白(mcherry)标记细胞膜，从而进行细胞形态分割，得到体积分配比例；同时，利用绿色荧光蛋白(gfp)标记细胞核，获得细胞分裂方向。[0097]本实施例中，如图3所示，细胞谱系树在102细胞期之前经过24组细胞分裂，作为相场模拟的阶段划分；除了6、7细胞期计算到准稳态(定义：其中，为所有细胞质心的均方根速率，tq为准稳态的时间点)、8细胞期计算时长为虚拟时间15000，所有阶段皆计算到稳态。[0098]本实施例提供的用于精准高效模拟多细胞形态的方法，包括以下步骤：[0099]步骤一，给定初始细胞的初始状态及相场环境参数。[0100]本实施例中，给定初始细胞p0的初始形态，包括细胞初始边界形状及位置，如图2所示。[0101]本实施例中，设定的相场环境参数包括：约束边界(φe)、相场边界厚度量化常数(c)、细胞表面张力量化常数(β)、约束边界与细胞的排斥力量化常数(ge)、细胞与细胞的排斥力量化常数(g)、细胞与细胞的吸引力量化常数(σi,j)、环境粘滞系数量化常数(τ)、体积约束强度量化常数(m)、细胞体积函数(vi(t))、高斯白噪声的噪声强度量化常数(κ)等，见表3所示。细胞与细胞的吸引力量化常数(σi,j)代表了不同细胞之间的细胞黏性，与目标细胞有关，根据现实实验配置(参见来自文献[k.yamamoto,a.kimura.anasymmetricattractionmodelforthediversityandrobustnessofcellarrangementinnematodes.development144(23)(2017)4437-4449；p.dutta,d.odedra,c.pohl.planarasymmetriesinthec.elegansembryoemergebydifferentialretentionofaparsatcell-cellcontacts.front.celldev.biol.7(2019)209])，具体见以下分析。[0102]约束边界(φe)设定为一个与实验观测相符合的椭球蛋壳，椭球在x/前后轴、y/左右轴、z/腹背轴的半轴长分别为28.28微米、12.87微米、18.81微米；y/左右轴两侧距离原点10.21微米的地方皆被一个平行于xy平面的截面所截断，以模拟现实荧光拍摄过程中胚胎受到的外界挤压。[0103]本实施例进一步设置了空间分辨率(空间步长δl)和时间分辨率(时间步长δt)。[0104]表3模拟线虫胚胎发育系统的相场环境参数[0105][0106]注：(1)判断稳态时考察的虚拟时长mt，对应公式(8)进行循环求解的计算步数为其中，floor为向下取整函数；每达到步时，便判断细胞运动是否达到稳态；[0107](2)稳态时多细胞系统的方均根速率其中rc,i表示第i个细胞的相场中心(质心)。[0108]步骤二，细胞分裂[0109]本步骤中，当前迭代过程中所有细胞相场中可分裂细胞相场为母代细胞相场，通过给定平面将母代细胞相场分裂得到当前迭代过程中与母细胞对应的两个子代细胞的初始相场；再依据当前迭代过程生成的各子代细胞的初始相场及未分裂细胞的细胞相场，对各细胞满足的相场演化方程进行迭代求解即得到当前迭代过程各细胞的细胞形态和运动，也即实现整个多细胞系统的形态演化。[0110]细胞分裂即为一个迭代过程，上一迭代过程分裂后的细胞可以作为下一迭代过程的母代细胞；设第l步后有q个细胞；其中有p个细胞(1≤p≤q)在第l+1步迭代过程发生分裂，则在第l+1步迭代过程中多细胞系统的细胞形态演化步骤如下：[0111]s1′以任一个可分裂细胞p作为母代细胞，通过给定平面分裂得到两个子代细胞的初始相场；重复该操作直至p个细胞完成分裂，p＝1,2,…,p；[0112]s2′依据第l+1步迭代过程分裂得到所有子代细胞(数量为2p)的初始相场及未分裂细胞(数量为q-p)的细胞相场，对各细胞满足的相场演化方程进行迭代求解即得到第l+1步迭代过程各细胞的细胞形态和运动，也即实现整个多细胞系统的形态演化。[0113]上述步骤s1′中，两个子代细胞的初始相场如下：[0114][0115][0116]式中，表示第p个母代细胞的相场，和表示第l+1步迭代中两个新生子代细胞的初始相场；ω表示给定的计算网格，r表示空间中任意一点的位矢，表示母代细胞的相场中心(质心)；ε表示调节两个子代细胞的相场之间缝隙的量化常数；n表示沿细胞分裂方向的单位向量；b通过最小化函数确定，其中，vp,d1和vp,d2为两个子代细胞的体积，本实施例通过实验获得。[0117]上述步骤s2′中，各细胞满足相场演化方程(1)。采用前面给出的半隐式离散处理方式得到半隐式演化方程(公式(8))，然后基于第l+1步迭代过程分裂得到所有子代细胞(数量为2p)的初始相场及未分裂细胞(数量为q-p)的细胞相场，迭代求解半隐式演化方程(8)，直至多细胞系统演化满足设定要求。[0118]在对上述细胞分裂模拟过程中发现，关键发育过程包括线虫胚胎4细胞期前后体轴和腹背体轴的建立：如图5所示，aba细胞与p2细胞的质心连线和x轴夹角小于10°；abp细胞与ems细胞的质心连线和z轴夹角小于10°。[0119]4细胞期细胞接触关系的建立包括5对细胞接触建立：aba-abp、aba-ems、abp-p2、abp-ems、ems-p2。[0120]针对4细胞期的细胞黏性：当胞间吸引力σi,j全部设置为0时计算得到的胞间接触面积整体小于实验的接触面积；此时定量要求为全部5个接触面积相对偏差的平均值小于0，其中，h指代第h个接触面。通过统一调大细胞间吸引力，能够使模拟和实验得到的细胞接触面积更相近；此时定量要求为全部5个接触面积在提升吸引力以后平均偏差发生下降。[0121][0122]4细胞期特定细胞ems与特定细胞p2之间的黏性低于其他细胞接触面的黏性(aba-abp、aba-ems、abp-p2、abp-ems)：当全局细胞黏性(吸引力)设置为一个能使所有细胞接触面积差异整体最小的数值(σs)时，ems-p2接触面积的偏差大于其他4个接触面的偏差；此时定量要求为前4个接触的平均偏差小于20％，ems-p2的偏差大于40％。通过调低ems-p2黏性(σw)，能使该接触面积的偏差更小，最终5对接触面积的偏差皆小于20％。[0123]上述关键发育现象包括6、7、8细胞期特定的线虫胚胎形态与细胞接触图谱。其中，6、7细胞期的结束时间(下一个细胞的分裂时间)设定为系统动能达到准稳态(定义：其中，为所有细胞质心的均方根速率，tq为准稳态的时间点)，8细胞期的结束的虚拟时间(步长×步数)为15000。在6、7、8细胞期的模拟中，姐妹细胞(两个细胞来源于同一母细胞)间的黏性设置为较弱的σw，非姐妹细胞(两个细胞来源于不同母细胞)间的黏性设置为较强的σs。在8细胞期的模拟中，细胞对abpl-e黏性设置成σs不能重现稳定的现实胚胎结构，设置成σw则可以，如图5所示。[0124]通过上述分析，本实施例可实现在2、3、4、6、7、8细胞期的保守细胞接触图谱能够被完全重构。具体为：实验观测多个胚胎从而确立细胞对的保守接触(所有胚胎样本都存在)、非保守接触(部分胚胎样本存在)、保守非接触(所有胚胎样本都不存在)。通过模拟得到的多细胞系统中，所有保守接触都必须在模拟结构里重现，以及所有保守非接触都不允许在模拟中被建立，表明本发明提供的方法模拟得到多细胞形态与实验相吻合。[0125]所包括的4细胞期ems-p2细胞对与8细胞期abpl-e细胞对的接触面低黏性，已被生物实验证实[k.yamamoto,a.kimura.anasymmetricattractionmodelforthediversityandrobustnessofcellarrangementinnematodes.development144(23)(2017)4437-4449；p.dutta,d.odedra,c.pohl.planarasymmetriesinthec.elegansembryoemergebydifferentialretentionofaparsatcell-cellcontacts.front.celldev.biol.7(2019)209]，表明本发明提供的方法模拟能够捕获现实的细胞力学相互作用，如图5所示。[0126]使用gpu(nvidiateslap100)运行，按照上述步骤，计算了102个细胞以内的无噪声系统时，从初态运行到稳态。模拟结果如图4所示。25个阶段都能稳定计算(见表4所示)，且计算到稳态的耗时都不超过1小时，总耗时不超过6.5小时，表明本发明提供方法的高效性。[0127]表4线虫胚胎发育系统模拟阶段和耗时记录[0128][0129][0130]注：计算单元使用gpu(nvidiateslap100)[0131]通过控制空间分辨率(空间步长δl，例如δl≤0.5微米)与时间分辨率(时间步长δt，例如δt≤1.5)保证计算精度，在以秀丽隐杆线虫胚胎的实验条件(细胞分裂顺序、细胞分裂方向、体积分配比例)下，不会出现计算溢出，且能够重现实验观察到的1-8细胞期胚胎细胞形态(如图5所示)，以及反推现实胚胎的一些关键发育过程。[0132]本实施例表面本发明提供的用于精准高效模拟多细胞形态的方法能够符合真实世界。[0133]实施例4[0134]本实施例针对多细胞系统中包含可分裂细胞的情况，提供了一种用于精准高效模拟多细胞形态的系统，其包括：[0135]第二初始参数生成模块，用于给定包含至少一个可分裂细胞的多细胞系统的初始细胞状态及相场环境参数；[0136]细胞分裂模块，用于以当前迭代过程中所有细胞相场中可分裂细胞相场为母代细胞相场，通过给定平面将母代细胞相场分裂得到与当前迭代过程中与母细胞对应的两个子代细胞的初始相场；[0137]第二细胞形态更新模块，用于依据当前迭代过程生成的各子代细胞的初始相场及未分裂细胞的细胞相场，对各细胞满足的相场演化方程进行迭代求解即得到当前迭代过程各细胞的细胞形态和运动，也即实现整个多细胞系统的形态演化。[0138]该用于精准高效模拟多细胞形态的系统可以设置于具有计算能力的计算机中，利用第二初始参数生成模块给定包含至少一个可分裂细胞的多细胞系统的初始细胞状态及相场环境参数，再利用细胞分裂模块以当前迭代过程中所有细胞相场中可分裂细胞相场为母代细胞相场，通过给定平面将母代细胞相场分裂得到与当前迭代过程中与母细胞对应的两个子代细胞的初始相场；然后利用第二细胞形态更新模块依据当前迭代过程生成的各子代细胞的初始相场及未分裂细胞的细胞相场，对各细胞满足的相场演化方程进行迭代求解即得到当前迭代过程各细胞的细胞形态和运动。具体操作可以参考实施例3给出用于精准高效模拟多细胞形态的方法中的步骤一和步骤二。[0139]本领域的普通技术人员将会意识到，这里所述的实施例是为了帮助读者理解本发明的原理，应被理解为本发明的保护范围并不局限于这样的特别陈述和实施例。本领域的普通技术人员可以根据本发明公开的这些技术启示做出各种不脱离本发明实质的其它各种具体变形和组合，这些变形和组合仍然在本发明的保护范围内。当前第1页12当前第1页12









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