包含奥洛他定的鼻用组合物的制作方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及一种包含处于稳定溶解状态的奥洛他定的组合物及其方法。本发明还可用于治疗过敏性鼻炎。背景技术：2.奥洛他定已被用作治疗过敏性鼻炎或过敏性结膜炎的抗组胺药。专利文献1公开了包含盐酸奥洛他定的滴鼻剂，具体涉及包含0.54％至0.62％(w/v)奥洛他定游离碱的药物产品，其中ph值调节至3.6至3.8，为用于治疗和/或预防鼻过敏或炎症性疾病的局部制剂。3.作为基于专利文献的药物制剂，0.6％的patanasetm(盐酸奥洛他定鼻用溶液)是用于鼻腔施用的包含奥洛他定的唯一商业制剂。根据标签信息，该制剂包含含量为0.6％的奥洛他定游离形式的盐酸奥洛他定、0.01％的苯扎氯铵和未指定量的磷酸氢二钠、依地酸二钠水合物、氯化钠、盐酸和/或氢氧化钠(用于调节ph值)和纯化水，但将ph值调节至约3.7，这对鼻内粘膜来说是非常刺激性的ph值。4.其中将ph值调节至约7的与patanasetm相似的组合物也以patanoltm的名称销售，但因为在中性ph值附近奥洛他定的溶解度非常低，patanoltm中奥洛他定的浓度非常低，即以奥洛他定游离碱计为0.1％。5.在专利文献1中详细研究了奥洛他定的差的溶解度，其包括两种“显示奥洛他定ph值-溶解度曲线的图”，所述图表明，以奥洛他定游离碱计浓度为0.2％或更高的奥洛他定在ph值为5或更高的溶液中是难溶的。因此，为了使浓度为0.2％或更高的奥洛他定为溶液状态，必须将溶液的ph值调节至3.6至3.8。然而，从对鼻粘膜的刺激性的观点来看，作为滴眼剂组合物以及滴鼻剂组合物这样的ph值在生理学上是难以接受的。6.[专利文献][0007][专利文献1]jp 5149308 b技术实现要素：[0008](技术问题)[0009]本发明的目的是提供用于鼻腔施用的药物组合物，包含在非常温和的酸性至接近中性的ph值范围的水溶液中难溶于水的奥洛他定。成人鼻腔的ph值在5.5至6.5之间变化，因此优选这种水溶液的ph值不会与鼻腔中的ph值有很大偏差，因为例如ph值4.0至7.0，优选4.5至6.5，更优选5.0至6.0下，它在生理上具有轻微刺激性。因此，本发明所需的药物组合物是包含奥洛他定的药物组合物，即使在上述ph值范围内高浓度的奥洛他定也是可溶的，其在喷雾施用后在鼻腔内具有良好的滞留。[0010](问题的解决方案)[0011]本发明人针对上述问题进行了深入研究，发现通过向含有奥洛他定的滴鼻剂组合物中添加羧乙烯聚合物，即使在5.0至6.0的ph值范围内，高浓度的难溶性奥洛他定也可以保持在稳定溶液状态，所述羧乙烯聚合物通常用作增稠剂或粘稠剂，不用作增溶剂或加溶剂。基于新发现，完成了本发明。[0012]本发明可以提供以下实施方案。[0013](第1项)一种用于鼻腔施用的组合物，包含：奥洛他定或其药学上可接受的盐，和羧乙烯聚合物，其中ph值被调节为4.0至7.0(优选4.5至6.5，更优选5.0至6.0)。[0014](第2项)第1项的用于鼻腔施用的组合物，其中，奥洛他定或其药学上可接受的盐为盐酸奥洛他定，并且盐酸奥洛他定处于浓度为0.2％(w/w)或更高浓度的溶液状态。[0015](第3项)第1项或第2项的用于鼻腔施用的组合物，其中羧乙烯聚合物的浓度为0.1至2％(w/w)。[0016](第4项)第1至3项中任一项的用于鼻腔施用的组合物，其中，l-精氨酸和/或氢氧化钠和/或盐酸作为ph值调节剂以调节ph值。[0017](第5项)第1至4项中任一项的用于鼻腔施用的组合物，还包含一种或多种防腐剂。[0018](第6项)第5项的用于鼻腔施用的组合物，其中防腐剂包含苯扎氯铵。[0019](第7项)第5或6项的用于鼻腔施用的组合物，其中，防腐剂含有依地酸二钠水合物。[0020](第8项)第1至7项中任一项的用于鼻腔施用的组合物，还包含一种或多种等渗剂。[0021](第9项)第8项的用于鼻腔施用的组合物，其中等渗剂包含氯化钠和/或甘油。[0022](第10项)第8或9项的用于鼻腔施用的组合物，其中等渗剂的浓度为0.1％至10％(w/w)。[0023](第11项)第1至10项中任一项的用于鼻腔施用的组合物，该组合物是等渗的。[0024](第12项)第1至11项中任一项的用于鼻腔施用的组合物，其中，粘度为250至2500mpa·s(优选500至1500mpa·s)。[0025](第13项)第1至12项中任一项的用于鼻腔施用的组合物，当组合物被喷雾时，该组合物的平均液体粒径为30至100μm。[0026](第14项)第11至13项中任一项的用于鼻腔施用的组合物，其中，ph值调节剂为l-精氨酸和氢氧化钠，防腐剂为依地酸二钠水合物和苯扎氯铵，等渗剂为甘油和氯化钠。[0027](第15项)用于鼻腔喷雾施用的制剂，包含第1至14项中任一项的用于鼻腔施用的组合物。[0028](第16项)用于鼻腔施用的组合物，该组合物通过以下方法来制备：向该组合物中添加羧乙烯聚合物，以在ph值5.0至6.0下溶解奥洛他定。[0029](本发明的效果)[0030]本发明预期是一种可用于喷雾型滴鼻剂的包含奥洛他定或其药学上可接受的盐的水性液体，其中奥洛他定在生理可接受的ph值5.0至6.0下被溶解，该水性液体被喷雾施用后在鼻腔内具有良好的停留，从而具有悬浮药理作用。具体实施方式[0031]奥洛他定是下式的化合物：[0032][0033]其已被用作用于治疗过敏性鼻炎或过敏性结膜炎的抗组胺药。[0034]奥洛他定或其盐用于制备用于鼻腔施用的组合物，优选用作盐酸奥洛他定。本制剂中的奥洛他定的浓度以盐酸奥洛他定计为0.2％(w/w)或更高，优选0.4至0.8％(w/w)，更优选0.4至0.7％(w/w)。[0035]“药学上可接受的盐”不限于特定的盐，只要该盐不会对人类或动物产生负面影响如毒性。它包括作为酸加成盐的盐酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、氢溴酸盐、抗坏血酸盐、糠酸盐、硫酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、月桂酸盐、硬脂酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基硫酸盐；和作为碱式盐的诸如钠、钾的碱金属的盐、诸如钙、镁的碱土金属的盐。[0036]本文使用的羧乙烯聚合物不应受到限制，只要它是通常用于医疗制剂中的聚合物即可。优选地，该羧乙烯聚合物是通过添加外部剪切力来调节粘度的羧乙烯聚合物。改性羧乙烯聚合物的调节方法和效果公开于wo 2007/123193中。例如，可以通过已知的提供剪切力的装置诸如高速纺丝型乳化装置、胶体磨型乳化装置、高压乳化装置、辊磨型乳化装置、超声波式乳化装置和膜式乳化装置添加外部剪切力。尤其，优选的是均质混合器型、梳型、间歇喷雾流产生型、高速纺丝型的乳化装置。羧乙烯聚合物的含量为0.1％至2％(w/w)，优选为0.25％至1.0％。[0037]本文中的防腐剂包括例如苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇和/或依地酸二钠水合物，优选苯扎氯铵和/或依地酸二钠水合物。每种防腐剂的含量为0.005％至1％(w/w)，优选0.01％至0.1％。[0038]本发明的用于鼻腔施用的水性组合物是等渗的或近似等渗的。可以用等渗剂例如氯化钠、硼酸、甘油和/或葡萄糖来调节等渗性。每种等渗剂的含量为0.1％至10％(w/w)，优选0.1％至1.0％。[0039]需要调节本发明的用于鼻腔施用的水性组合物的ph值至4.0至7.0(优选4.5至6.5，更优选5.0至6.0)，可以使用ph值调节剂诸如氢氧化钠、氢氧化钾、l-精氨酸和盐酸，优选氢氧化钠和/或l-精氨酸来调节ph值。[0040]本发明的用于鼻腔施用的水性组合物的粘度通常为250至2500mpa·s，优选500至1500mpa·s。[0041]本文中使用的“用于鼻腔施用的组合物”是指处于可溶状态的水性组合物，即溶液。[0042]本发明中的“溶液状态”是指目的药物成分完全溶解的状态，“分散状态”是指目的药物成分均匀悬浮且没有晶体沉淀的状态。[0043]本发明的用于鼻腔施用的水性组合物的液体粒径是指喷雾的液体颗粒的粒径。平均液体粒径优选为30至100μm，更优选40至80μm。[0044]“用于鼻腔施用”或“作为滴鼻剂”是指通过滴剂或使用诸如喷雾装置的装置将对象施用到鼻腔中。并且，“用于鼻腔施用的组合物”是指通过将组合物滴入或喷雾到鼻腔中来施用的液体制剂。[0045]本发明的用于鼻腔施用的鼻喷雾剂是wo 2007/123193和wo 2007/123207公开的普通鼻喷雾容器或上减压式无气型喷雾容器中的鼻喷雾制剂。[0046]实施例[0047]在下文中，基于实施例、参照实施例和溶解度测试来说明本发明，但不限于此。除非另有说明，根据日本药典进行以下制备的实施例和参照实施例的评价以及溶解度测试和稳定性测试。[0048]按照日本药典/一般试验/粘度测定/通过旋转粘度计的粘度测定进行粘度测定，具体如下。[0049](测量方法)[0050]将1.1ml试验样品(试验制剂)装入预先设定为20℃的锥形平板型旋转粘度计(锥板型)的样品杯中，同时注意不要产生气泡。样品静置5分钟，然后经受剪切力3分钟。随后，根据以下条件测量样品的粘度。[0051](测量条件)[0052]装置：toki sangyo有限公司tve-25型粘度计[0053]测量范围：r(满量程扭矩1437.4μn·m)[0054]剪切速率：9.575s-1(每分钟2.5转)[0055]转子：1°34’×r24[0056]使用激光衍射/散射粒径分布分析仪测量液体粒径(平均液体粒径，10至100μm(％))。[0057](测量条件)[0058]仪器：malvern spraytec[0059]读取距离：30mm[0060]喷雾角度：40°[0061]挤出速度：100mm/s[0062]实施例1[0063](制备组合物)[0064]成分含量(重量％)盐酸奥洛他定0.443羧乙烯聚合物0.50l-精氨酸0.73依地酸二钠水合物0.05苯扎氯铵0.02浓缩甘油0.50氢氧化钠适量盐酸适量纯化水适量(直到达到100％)总量100.0[0065](制备方法)[0066]将纯化水中的l-精氨酸、依地酸二钠水合物、浓缩甘油和盐酸奥洛他定的溶液装入真空混合器中，然后向其中添加纯化水中的苯扎氯铵的溶液，并搅拌混合物。单独地，在搅拌下将羧乙烯聚合物溶解在纯化水中，并将溶液添加到真空混合器中的混合物中。在真空混合器中搅拌混合物。任选地通过添加氢氧化钠水溶液或稀盐酸将混合物的ph值调节至ph值5.5，然后混合物经受高速剪切力以在搅拌下将粘度调节至1150mpa·s。[0067](评价结果)[0068]获得的鼻用组合物的评价结果如下所示。[0069][0070]实施例2[0071](制备组合物)[0072]成分含量(重量％)盐酸奥洛他定0.665羧乙烯聚合物0.50l-精氨酸0.84依地酸二钠水合物0.05苯扎氯铵0.01浓缩甘油0.35乙醇0.8氢氧化钠适量盐酸适量纯化水适量(直到达到100％)总量100.0[0073](制备方法)[0074]将纯化水中的l-精氨酸、依地酸二钠水合物、浓缩甘油和盐酸奥洛他定的溶液添加到真空混合器中，然后向其中添加纯化水中的苯扎氯铵的溶液，并搅拌混合物。单独地，在搅拌下将羧乙烯聚合物溶解在纯化水中，并将溶液添加到真空混合器中的混合物中。在真空混合器中搅拌混合物。任选地通过添加氢氧化钠水溶液或稀盐酸将混合物的ph值调节至ph值5.5，然后在搅拌下使混合物经受高速剪切力以将粘度调节至1000mpa·s。最后，向混合物中添加乙醇并搅拌混合物以得到均匀的鼻用组合物。[0075](评价结果)[0076]获得的鼻用组合物的评价结果如下所示。[0077][0078]参照实施例1[0079](根据jp 5149308 b中的实施例1)[0080](制备组合物)[0081]成分含量(重量％)盐酸奥洛他定0.665苯扎氯铵0.01依地酸二钠水合物0.01氯化钠0.41无水磷酸氢二钠0.5氢氧化钠适量盐酸适量纯化水适量(直到达到100％)总量100.0[0082](制备方法)[0083]搅拌条件下向纯化水中添加无水磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸二钠水合物、苯扎氯铵和盐酸奥洛他定。为了溶解各成分，以适当的时间间隔向其中添加适量的稀盐酸。向其中添加纯化水，测量ph值，任选地通过添加盐酸或氢氧化钠将ph值调节至ph值3.7，然后向其中添加纯化水以调节总重量。[0084](评价结果)[0085]获得的鼻用制剂的评价结果如下所示。[0086]外观透明无色的液体ph值3.7粘度(mpa·s)3渗透压(mos/l)278平均液体粒径(μm)51.8液体粒径为10至100μm(％)91.4[0087]参照实施例2[0088](制备组合物)[0089]成分含量(重量％)盐酸奥洛他定0.665苯扎氯铵0.01依地酸二钠水合物0.01氯化钠0.41无水磷酸氢二钠0.5氢氧化钠适量纯化水适量(直到达到100％)总量100.0[0090](制备方法)[0091]在搅拌的条件下，向纯化水中添加无水磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸二钠水合物、苯扎氯铵和盐酸奥洛他定。为了溶解每种成分，将混合物加热至约60℃并搅拌足够的时间。向其中添加纯化水，测量ph值，通过添加氢氧化钠将ph值调节至ph值5.0，然后向其中添加纯化水以调节总重量。[0092](评价结果)[0093]获得的鼻用制剂的评价结果如下所示。[0094]外观透明无色的液体ph值5.5粘度(mpa·s)3渗透压(mos/l)279平均液体粒径(μm)60.4液体粒径为10至100μm(％)88.1[0095]奥洛他定的溶解度稳定性测试[0096]用于对比测试的液体样品[0097](1)patanasetm(批号：7fps1a)(浓度ph值3.8)[0098]将内容物从产品容器中取出，放入玻璃容器中作为样品。[0099](2)将盐酸奥洛他定溶解在纯化水中，调节奥洛他定浓度至0.6％(w/w)，然后用l-精氨酸调节ph值至3.8制备的液体(储存在玻璃容器中)。[0100](3)将盐酸奥洛他定溶解于纯化水中，调节奥洛他定浓度至0.6％(w/w)，然后用氢氧化钠调节ph值至3.8制备的液体(储存于玻璃容器中)。[0101](4)将盐酸奥洛他定溶解在纯化水中，将奥洛他定浓度调节至0.6％(w/w)，然后用l-精氨酸调节ph值至5.5制备的液体(储存在玻璃容器中)。[0102](5)将盐酸奥洛他定溶解在纯化水中，将奥洛他定的浓度调节至0.6％(w/w)，然后用氢氧化钠调节ph值至5.5制备的液体(储存在玻璃容器中)。[0103](评价方法)[0104]将(1)-(5)的各测试样品、实施例1、2、参照实施例1放入玻璃容器中，作为溶解稳定性测试的各测试样品。观察是粗略的。[0105]○：被确认为可溶状态(透明)。[0106]×：被确认有晶体沉淀。[0107](结果)[0108][0109](结果)[0110]工业适用性[0111]本发明预期是包含奥洛他定游离碱或其等效的药学上可接受的盐的水性喷雾型滴鼻剂组合物，其中奥洛他定在生理可接受的ph值被稳定溶解，该组合物具有高粘度，因此在喷雾施用后在鼻腔中具有良好的滞留性，从而还具有悬浮药理作用。









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