具有改善的稳定性的药物配制品及其制造方法与流程

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及含有具有改善的稳定性的缓释沙格雷酯或其药学上可接受的盐的双层片剂及其制备方法。背景技术：2.沙格雷酯是一种抗血小板药物，其抑制5-羟色胺受体，并且具有半衰期短、有效性出色和副作用(如胃肠道障碍)较少以及耐受性(其是常规药物(如阿司匹林和氯吡格雷)的问题)低的优势。3.特别地，沙格雷酯是第一种对慢性动脉闭塞有效的5-羟色胺受体抑制剂，具有抑制血小板聚集和血管收缩的作用，没有诸如头痛或热潮红(其是由抗血小板剂引起的血管舒张缺陷)等副作用，并且具有手术期间洗脱时间短和出血副作用降低的优势。4.沙格雷酯的结构[0005][0006]含有沙格雷酯盐酸盐作为活性成分的速释片剂通过抑制血小板聚集(尤其是由5-羟色胺促进的血小板聚集)和血管收缩有效治疗慢性动脉闭塞。[0007]然而，含有沙格雷酯盐酸盐作为活性成分的常规速释片剂不能维持其药物作用，因为由于0.6至0.8小时的非常短的半衰期，口服施用后血液浓度很容易下降，因此不方便地需要必须向患者频繁口服施用片剂，特别是一天三次。此外，由于与其他药物在施用次数方面的差异，如果患者忘记什么时间服用药物并且在预定时间没有服用药物，则血液浓度不能维持在有效水平，并且症状无法得到改善，不利地导致治疗期延长和不便。[0008]为了克服这些缺点，有必要开发可以改善患者的便利性同时维持沙格雷酯或其药学上可接受的盐的速释特性的沙格雷酯或其药学上可接受的盐的长效配制品。因此，已经开发出采用包含含有沙格雷酯盐酸盐作为活性成分的速释部分和含有沙格雷酯盐酸盐作为活性成分的缓释部分二者的双层片剂形式的产品，并且所述产品可商购获得。[0009]然而，沙格雷酯或其药学上可接受的盐(例如，沙格雷酯盐酸盐)仍然具有稳定性较差的问题。因此，对于改善稳定性以开发长效配制品存在需求。[0010]特别地，当沙格雷酯或其盐暴露于水分等时，产生杂质，即(1-(二甲基氨基)3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-丙醇盐酸盐)”，也称为“bp-984”。过度产生这种杂质使药物的主要成分的含量降低，并且引起质量控制问题。因此，一直持续性需要能够最小化杂质产生的稳定化沙格雷酯或其药学上可接受的盐的长效配制品。[0011]bp-094的结构[0012][0013]在这种技术背景下，由于作出大量努力以开发含有具有改善的稳定性的沙格雷酯或其药学上可接受的盐作为主要成分的长效配制品，[0014]诸位发明人发现，在制备包含含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐的速释部分和含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐的缓释部分的双层片剂的过程中，将干燥过程中的干燥失重维持在低于预定水平的范围内，因此可以显著改善含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐的长效配制品的稳定性。在此基础上完成了本发明。技术实现要素：[0015]因此，本发明的一个目的是提供含有具有改善的稳定性的缓释沙格雷酯或其药学上可接受的盐的双层片剂及其制备方法。[0016]根据本发明的一个方面，可以通过提供含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐的具有改善的稳定性的缓释双层片剂来实现上述和其他目的，所述缓释双层片剂包括：[0017](a)含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐和快速作用媒介物的速释部分(速释层)；以及[0018](b)含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐、亲水性聚合物和控缓释基质的缓释部分(缓释层)，[0019]其中速释部分具有0.4％(w/w)或更少、优选0.3％(w/w)或更少的干燥失重，并且缓释部分具有0.9％(w/w)或更少、优选0.7％(w/w)或更少的干燥失重。[0020]如本文所用，术语“干燥失重(lod)”是指干燥时损失的样品中的水分、结晶水和其他挥发性物质的总量。[0021]本文使用的“lod”是指当将5g含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐的双层片剂的速释部分和缓释部分的样品在105℃下干燥10分钟时，水分、结晶水和其他挥发性物质的损失率。可以根据样品的特征不同地设置条件。lod可以使用卤素水分分析仪测量，并且可以根据以下公式计算：[0022]干燥失重(lod)(％)[0023]＝(干燥前的重量-干燥后的重量)/干燥前的重量x 100(％)[0024]如本文所用，术语“缓释”是指这样的制剂形式，其包括速释部分和缓释部分二者，并且因此能够在短时间段内发挥药物作用，并且在长时间段内维持恒定的有效血液浓度。[0025]如本文所用，术语“速释部分”或“速释层”是指这样的部分或层，其中施用后沙格雷酯或其药学上可接受的盐在体内快速溶解并且释放，并且术语“缓释部分”或“缓释层”是指这样的部分或层，其中由于用于控制沙格雷酯或其药学上可接受的盐的释放的物质的存在，施用后沙格雷酯或其药学上可接受的盐在体内缓慢溶解并且持续释放。[0026]根据本发明的双层片剂包含含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐的速释部分和缓释部分二者，从而基于速释部分维持发挥其药物作用所需的时间，基于缓释部分维持药物作用的持续时间，并且具有极大改善的稳定性。[0027]在根据本发明的双层片剂中包含的沙格雷酯的盐可以不受限地使用，只要它是药学上可接受的盐，并且优选地是沙格雷酯盐酸盐(但不限于此)即可。[0028]根据本发明的双层片剂优选地基于双层片剂的总重量在速释部分中含有按重量计8％至30％的沙格雷酯或其药学上可接受的盐并且在缓释部分中含有按重量计25％至44％的沙格雷酯或其药学上可接受的盐，并且更优选地基于双层片剂的总重量在速释部分中含有按重量计12％至25％的沙格雷酯或其药学上可接受的盐并且在缓释部分中含有按重量计30％至39％的沙格雷酯或其药学上可接受的盐，但不限于此。[0029]除了沙格雷酯或其药学上可接受的盐和快速作用媒介物外，根据本发明的双层片剂的速释部分可以进一步含有选自以下的至少一种药学上可接受的添加剂(媒介物)：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂和稳定剂，但不限于此。[0030]如本文所用，术语“快速作用媒介物”是指快速洗脱速释部分中的药物，促进制粒，并且在压缩成片剂时增强结合亲和力的物质，并且可以是糖醇、水溶性聚合物、油脂性基质或其混合物，但不限于此。[0031]优选地，快速作用媒介物可以包括选自以下的至少一种：乳糖、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、糖及其混合物，并且更优选d-甘露糖醇。[0032]根据本发明的双层片剂的速释部分基于速释部分的重量可以含有按重量计20％至50％、优选按重量计25％至40％的量的快速作用媒介物，并且基于100重量份的沙格雷酯或其药学上可接受的盐可以含有30至80重量份、优选45至70重量份、最优选50至65重量份的量的快速作用媒介物。[0033]除了沙格雷酯或其药学上可接受的盐、亲水性聚合物和控缓释基质外，根据本发明的双层片剂的缓释部分可以进一步含有选自以下的至少一种媒介物：稀释剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂和稳定剂，但是本发明不限于此。[0034]在根据本发明的双层片剂的缓释部分中包含的亲水性聚合物是这样的物质，其作用是在施用后以恒定速率溶解沙格雷酯或其药学上可接受的盐，并且优选地包括选自以下的至少一种：羟丙基甲基纤维素(hpmc)、乙基纤维素、甲基纤维素、聚氧乙烯、海藻酸钠、果胶、壳聚糖、羧甲基几丁质、角叉菜胶、聚乙烯纤维素、聚乙烯醇及其混合物，但不限于此，并且更优选地是羟丙基甲基纤维素(hpmc)。[0035]在根据本发明的双层片剂的缓释部分中包含的控缓释基质是指这样的物质，其用于在长时间段内释放药物，并且优选地包括选自以下的至少一种：铵基甲基丙烯酸酯共聚物(eudragit rs系列或eudragit rl系列)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮(kollidon sr)、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(eudragit ne系列)、甲基丙烯酸共聚物(eudragit l或eudragit s)、氨基甲基丙烯酸酯(eudragit e)及其混合物，但是本发明不限于此，并且更优选地，可以使用铵基甲基丙烯酸酯共聚物(eudragit rs系列)。[0036]根据本发明的双层片剂的缓释部分基于100重量份的沙格雷酯或其药学上可接受的盐可以含有10至80重量份、优选20至60重量份的亲水性聚合物和5至40重量份、优选8至30重量份的控缓释基质，但不限于此。[0037]根据本发明的双层片剂可以包括1:2至1:4(w/w)(但不限于此)的重量比的速释部分和缓释部分。[0038]此外，根据本发明的双层片剂优选地是包衣片剂，但不限于此。[0039]可以在根据本发明的双层片剂的速释部分或缓释部分中包含的稀释剂包括但不限于选自以下的至少一种：甘露糖醇、微晶纤维素、乳糖、纤维素及其衍生物、二碱式或三碱式磷酸钙、赤藓糖醇、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、山梨糖醇和木糖醇。[0040]粘合剂可以包括但不限于选自以下的至少一种：羟丙基纤维素(hpc)、共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其他乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素(l-hpc)。[0041]崩解剂可以包括但不限于选自以下的至少一种：羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素(l-hpc)和预胶化淀粉。[0042]润滑剂可以包括但不限于选自以下的至少一种：硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、轻质无水硅酸和氢化蓖麻油。[0043]稳定剂优选地是柠檬酸或其酸酐，但不限于此。[0044]选自巴西棕榈蜡和的至少一种优选地用于包衣根据本发明的双层片剂，但是本发明不限于此。[0045]制备根据本发明的含有具有改善的稳定性的沙格雷酯或其药学上可接受的盐的双层片剂的方法包括：[0046](1)制备含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐和快速作用媒介物的速释部分(速释层)颗粒以及含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐、亲水性聚合物和控缓释基质的缓释部分(缓释层)颗粒，[0047](2)干燥步骤(1)中获得的速释颗粒和缓释颗粒；[0048](3)调整步骤(2)中获得的经干燥的速释颗粒和缓释颗粒的大小并且将润滑剂添加到所得物中，然后混合以获得最终的速释颗粒和缓释颗粒；以及[0049](4)将所得的颗粒压片以制备双层片剂。[0050]在步骤(4)后，所述方法可以进一步包括包衣，优选薄膜包衣。[0051]在制备方法中使用的快速作用媒介物、亲水性聚合物、控缓释基质和添加剂(如润滑剂)可以与上文使用的那些相同。[0052]在下文中，将更详细地描述制备根据本发明的双层片剂的方法。[0053]通过以下方式进行步骤(1)中速释颗粒的制备：首先将沙格雷酯或其药学上可接受的盐与快速作用媒介物、粘合剂和/或崩解剂混合并且使用乙醇作为粘合溶剂向其中添加控缓释基质、粘合剂和稳定剂，然后二次混合。[0054]此外，通过以下方式进行步骤(1)中缓释颗粒的制备：首先将沙格雷酯或其药学上可接受的盐与亲水性聚合物和稀释剂混合并且使用乙醇作为粘合溶剂向其中添加控缓释基质、粘合剂和稳定剂，然后二次混合。[0055]在步骤(1)中速释颗粒的制备中使用的快速作用媒介物、崩解剂、粘合剂和稳定剂优选地分别是d-甘露糖醇、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素和柠檬酸酐。[0056]用于步骤(1)中缓释颗粒的制备的亲水性聚合物、稀释剂和控缓释基质分别是羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、微晶纤维素和铵基甲基丙烯酸酯共聚物，更优选甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化铵共聚物(eudragit rs)、羟丙基纤维素和柠檬酸酐，但不限于此。[0057]此外，在步骤(1)中速释颗粒和缓释颗粒的制备中用作粘合溶剂的乙醇是95％(w/v)或更高纯度的乙醇，更优选无水乙醇。[0058]步骤(2)的干燥对于制备根据本发明的具有改善的稳定性的双层片剂至关重要，并且将速释部分的干燥失重调节至0.4％(w/w)或更少、优选0.3％(w/w)或更少，并且将缓释部分的干燥失重调节至0.9％(w/w)或更少、优选0.7％(w/w)或更少，但不限于此。[0059]步骤(2)中的干燥可以在40℃至70℃、优选50℃至60℃(但不限于此)的温度范围内进行，并且优选地使用流化床干燥器(但不限于此)进行。[0060]在步骤(3)中使用的润滑剂优选地包括选自以下的至少一种：硬脂酸钙和轻质无水硅酸，但不限于此。[0061]在步骤(4)中的压片中，可以通过以下方式产生双层片剂：首先将速释部分或缓释部分压片以制备速释层或缓释层，在其上形成另一个缓释层或速释层，并且进行二次压片。同样，可以顺序形成速释部分和缓释部分，然后进行单个压片。[0062]在步骤(4)后，优选地可以将所制备的双层片剂用薄膜包衣以制备最终包衣的双层片剂。附图说明[0063]图1是这样的图，其示出了对于常规双层片剂(片剂(a))和根据本发明的双层片剂(片剂(c))的杂质含量随时间变化的保持时间研究的结果。[0064]图2是这样的图，其示出了对于常规双层片剂(片剂(a))和根据本发明的双层片剂(片剂(c))的长期储存稳定性测试的结果。[0065]图3是这样的图，其示出了对于常规双层片剂(片剂(a))和根据本发明的双层片剂(片剂(b)和片剂(c))的加速稳定性测试的结果。具体实施方式[0066]在下文中，将描述优选实施方案，以更好地理解本发明。对于本领域技术人员而言将明显的是提供这些实施方案仅仅是为了说明本发明，而不应当被解释为限制本发明的范围。[0067][实施例][0068]制备实施例1：含有速释层和缓释层的沙格雷酯双层片剂的制备[0069]1.1速释颗粒的制备[0070]将沙格雷酯盐酸盐、d-甘露糖醇、羧甲基纤维素钙和羟丙基纤维素在高速混合器中混合以制备混合物，将羟丙基纤维素和柠檬酸溶解于乙醇中以制备粘合剂溶液，将粘合剂溶液添加到混合物中，并且在约75rpm下进行高速旋转持续3分钟以制备颗粒。将所得的颗粒在流化床干燥器中在50℃至60℃的温度下干燥，并且使用颗粒振荡器调整大小。[0071]此时，在粘合溶液中用作粘合溶剂的乙醇是95％(w/v)或更高纯度的乙醇(发酵醇)或无水乙醇，并且将速释部分的lod调节至0.3％、0.4％或0.5％(w/w)或更少。[0072]向获得的颗粒中添加轻质无水硅酸和硬脂酸钙，然后混合3分钟以制备速释颗粒。[0073]1.2速释颗粒的制备[0074]将沙格雷酯盐酸盐、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素2208在高速混合器中混合以制备混合物，将甲基丙烯酸铵共聚物(eudragit rspo)、羟丙基纤维素和柠檬酸溶解于乙醇中以制备粘合剂溶液，将粘合剂溶液添加到混合物中，并且在约90rpm下进行高速旋转持续3分钟以制备颗粒。将所得的颗粒在流化床干燥器中在50℃至60℃的温度下干燥并且使用颗粒振荡器调整大小。[0075]此时，在粘合溶液中用作粘合溶剂的乙醇是95％(w/v)或更高纯度的乙醇(发酵醇)或无水乙醇，并且将速释部分的lod调节至0.7％、0.9％或1.2％(w/w)或更少。[0076]向获得的颗粒中添加轻质无水硅酸和硬脂酸钙，然后混合3分钟以制备缓释颗粒。[0077]1.3双层片剂的制备[0078]将双层片剂使用所制备的速释颗粒和缓释颗粒压片，并且用opadry-oy-c-7000a(产品名称为calacon)包衣基质进行薄膜包衣。[0079]实施例1：杂质含量随干燥失重(lod)变化的变化[0080]如制备实施例中所述，制备片剂(a)、片剂(b)和片剂(c)，以便在片剂制造期间的干燥过程中实现不同的干燥失重(lod)值，然后比较性分析杂质含量的变化。[0081][表1][0082]对在实施例中使用的相应片剂的制备的要求[0083][0084]1.1lod的测量和确定[0085]通过测量干燥材料在105℃下干燥10分钟的干燥失重来确定lod。[0086]1.2.杂质含量的测量[0087]在韩国药典的通用测试方法中，通过液相色谱测量杂质。[0088]通过以下方式制备测试溶液：以对应于约100mg的沙格雷酯盐酸盐的量精确称重在制备实施例1中制备的20片片剂的粉末，在50ml的流动相的存在下超声振荡，并且通过0.45μm膜滤器过滤。通过以下方式制备标准溶液：精确称重2ml的试剂并且向其中添加流动相以获得200ml。[0089]在以下液相色谱条件下，使用各自10μl的测试溶液和标准溶液测量杂质的相对保留时间(rrt)。[0090]《液相色谱的条件》[0091]-流动相：水/乙腈/三氟乙酸＝1300/700/1[0092]-柱：c18(3.9mm x 150mm，5μm)或与其等效的柱[0093]-柱温：40℃[0094]-检测器：紫外线吸收分光计(测量波长：272nm)[0095]-流速：1.0ml/min[0096]-上样体积：10μl[0097]《杂质的相对保留时间》[0098]杂质相对保留时间可接受的水平(％)bp-9840.821.5％或更少[0099]1.3.长期储存稳定性和加速稳定性测试方法[0100]在25℃±2℃的温度和60％±5％rh的湿度下进行6个月的长期储存稳定性测试。[0101]在40℃±2℃的温度和75％±5％rh的湿度下进行6个月的加速稳定性测试。[0102]1.4稳定性测试的结果[0103]保持时间研究的结果表明，常规双层片剂(片剂(a))(其具有分别控制到0.5％(w/w)或更少和1.2％(w/w)或更少的速释部分和缓释部分的lod)在1周后在缓释层和速释层二者中展现出杂质(bp-984)含量的增加，而根据本发明的双层片剂(片剂(c))(其具有分别控制到0.3％(w/w)或更少和0.7％(w/w)或更少的速释部分和缓释部分的lod水平)在长达4周内在缓释层和速释层二者中几乎没有产生杂质，因此非常稳定(参见图1和图2)。[0104][表2][0105]保持时间研究随lod变化的结果[0106][0107]长期储存稳定性测试的结果表明，常规双层片剂(片剂(a))(其具有分别控制到0.5％(w/w)或更少和1.2％(w/w)或更少的速释部分和缓释部分的lod)在6个月后展现出0.34％的杂质含量，而根据本发明的双层片剂(片剂(b)和片剂(c))(其具有分别控制到0.4％(w/w)或更少和0.9％(w/w)或更少的速释部分和缓释部分的lod水平，以及具有分别控制到0.3％(w/w)或更少和0.7％(w/w)或更少的速释部分和缓释部分的lod水平)在6个月后分别展现出0.23％和0.18％的杂质含量，这对应于30％至50％的杂质产生减少(参见图2、表3和表4)。[0108][表3][0109]长期储存稳定性测试随lod变化的结果(外观)[0110][0111][表4][0112]长期储存稳定性测试随lod变化的结果(杂质含量和主要成分含量)[0113][0114][0115]加速稳定性测试的结果表明，常规双层片剂(片剂(a))(其具有分别控制到0.5％(w/w)或更少和1.2％(w/w)或更少的速释部分和缓释部分的lod)在6个月后展现出1.69％的杂质含量，这超出了1.5％的可接受限度并且因此是不合适的，而根据本发明的双层片剂(片剂(b)和片剂(c))(其具有分别控制到0.4％(w/w)或更少和0.9％(w/w)或更少的速释部分和缓释部分的lod水平，以及具有分别控制到0.3％(w/w)或更少和0.7％(w/w)或更少的速释部分和缓释部分的lod水平)在6个月后展现出1.26％和0.70％的杂质含量，这意味着由于不大于60％的杂质产生减少，双层片剂(片剂(b)和片剂(c))是合适的(参见图3和表6)。[0116]加速稳定性测试的结果表明，常规双层片剂(片剂(a))(其具有分别控制到0.5％(w/w)或更少和1.2％(w/w)或更少的速释部分和缓释部分的lod)在6个月后展现出94.65％的主要成分含量，而根据本发明的双层片剂(片剂(b)和片剂(c))(其具有分别控制到0.4％(w/w)或更少和0.9％(w/w)或更少的速释部分和缓释部分的lod水平，以及具有分别控制到0.3％(w/w)或更少和0.7％(w/w)或更少的速释部分和缓释部分的lod水平)在6个月后分别展现出98.07％和97.1％的主要成分含量，其极大地增加(参见表5和表6)。[0117][表5][0118]加速稳定性测试随lod变化的结果(外观)[0119][0120][表6][0121]加速稳定性测试随lod变化的结果(杂质含量和主要成分含量)[0122][0123]工业实用性[0124]根据本发明的含有沙格雷酯或其药学上可接受的盐的具有增加的稳定性的缓释双层片剂包括速释层和缓释层二者，因此具有以下作用：快速发挥速释片剂的治疗作用，由于药物作用的延长的持续时间改善患者便利性并且由于其出色的稳定性在长期储存期间具有低变质风险，有利地促进生产期间的质量控制(qc)并且由于其缩短的制备时间降低生产成本。









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