用于生产含生物活性成分的纳米复合物和含生物活性成分的蒙脱石基纳米复合物的方法与流程

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及用于生产含生物活性成分的纳米复合物的方法，特别是用于生产含生物活性成分的蒙脱石基纳米复合物以及含生物活性成分、特别是姜黄素或右酮洛芬的蒙脱石基纳米复合物的方法。背景技术：：：2.在整个历史中，粘土已经被人类用作许多目的。粘土具有多层结构，并且通常在自然界中作为自然现象的结果自发出现。如今，粘土用于食品、化学、化妆品以及尤其是药物等领域，以便利用其所述多层结构。3.在药物领域中，除了用作活性成分之外，有研究在进展中以寻找将粘土用作药物载体的方法。这类研究的聚焦点在于将生物活性成分置于粘土矿物的层之间。通常，借助离子交换反应将生物活性成分置于粘土矿物的层之间，因此产生复合结构。这样，凭借这类矿物在水中的良好的溶解性，实现了体内生物活性成分、特别是具有低水溶性的疏水生物活性成分的可用性和移动性的增加。现有技术中公开了通过将各种生物活性成分置于粘土矿物的层之间而形成的具有抗癌、抗真菌、抗高血压、抗炎、镇痛、抗精神病、抗心律失常和抗氧化效果的复合结构。4.此外，在技术领域：：中，还将聚合链加入到粘土层的多层结构来提升在水中的吸收和溶解性、复合结构在体内的循环和持久性。基于所使用的聚合物量，聚合链可以以三种不同模式中的一种并入复合结构中，即以相分离形式用于微复合物，或者以夹层或片状剥落形式用于纳米复合物。5.然而，现有技术中所述复合物应用具有许多技术问题。这类问题中的一个是在许多复合结构中采用的粘土矿物是微米尺寸的，且因此含有所得活性物质的复合结构也是微米尺寸的。因为微米尺寸的复合结构不能穿过肠膜，这种结构在体内的吸收很低，且因此，在局部应用和胃肠道二者中其功效都非常低。6.此外，如以上所提到，可以借助聚合物和大分子将层分开，以便将生物活性成分并入层之间。在这种情况下，对于微米尺寸的粘土矿物，必须使用大量的聚合物或大分子。另外，当前使用的大多数聚合物是合成的并且有毒。在现有技术中，这个问题已经在各种研究中被检验。专利申请tr2017/11955是这类研究的一个实例。该研究中，蒙脱石（mmt）粘土矿物被减小到纳米尺寸以减少用于分离其层的聚合物或大分子的量。虽然用许多方法将mmt减小到纳米尺寸是可能的，但是通常使用机械方法例如研磨，因此这类应用的产率非常低。然而，在以上提到的专利公开中，企图使用离心方法将mmt减小到纳米尺寸。然而基于粘土的来源，这种离心方法的产率在20-80%的范围中变化。另一个问题在于，在此方法中应使用有机溶剂以使得能够将生物活性成分装载到mmt的层之间。在这样的情况下，生物活性成分溶解在有机溶剂中以便将它们装载到层分离的mmt中。在装载的过程期间，生物活性成分与有机溶剂一起进入mmt层之间。虽然目标是通过将含有复合结构的混合物旋转来蒸发有机溶剂，但以此方法mmt层之间的溶剂内容物不能完全蒸发。即使使用纳米级的mmt，在最好的场景下复合结构内仍保留了微量的所述溶剂。此外，用旋转方法蒸发有机溶剂在工业规模上既昂贵又不实际。结果，最好的情况是获得含有具有不良毒性特性的复合结构的药物或食物。7.姜黄素（姜黄的生物活性成分）是一种具有各种已知益处的化合物，其当前被期望用作药品和/或功能性食物。然而，与不是脂肪性食物的食物一起食用姜黄素不是日常生活中的选择，因为姜黄素不溶于水。即使食用了它，体内器官和细胞也不易从姜黄素受益，因为在肠道中它的吸收非常低。此吸收问题是如姜黄素的许多疏水物质所共有的，并且克服此问题被视为是技术领域：：的需要。右酮洛芬也是低水溶性物质，其用于治疗疼痛和炎症。药物行业已经发现了右酮洛芬的氨基丁三醇衍生物提供水溶性右酮洛芬。然而，虽然氨基丁三醇具有非常健康的特性，但因为氨基丁三醇的影响，比如恶心，此组合对一些人而言已成为令人不舒服的混合物。因此，需要含有右酮洛芬的水溶性药物，而没有任何如恶心的副作用。8.总之，从现有技术可以意识到，在技术领域：：中需要开发新制剂，其中疏水分子的毒性和效率得到改善，以增加所述分子在体内的移动性和吸收。技术实现要素：9.本发明的一个目的在于提供一种用于生产具有低毒性特性的含生物活性成分的纳米复合物的方法，其中所述纳米复合物可不论粘土来源而以高产率形成，且其中可以将高比率的生物活性成分装载到粘土矿物的层之间，而不需要使用任何有机溶剂。10.本发明的另一个目的在于从蒙脱石、高岭石、海泡石和它们的组合中选择药学上可接受的粘土矿物，其中可以将生物活性成分装载到所述粘土矿物中。所述粘土矿物优选为蒙脱石。11.本发明的另一个目的在于提供一种基于粘土矿物的含生物活性成分的纳米复合物，所述纳米复合物在粘土矿物层之间含有高比率的生物活性成分，其不包含任何有机溶剂，且因此展示低毒性特性。12.本发明的另一个目的在于提供一种基于粘土矿物的含有姜黄素的纳米复合物，所述纳米复合物在粘土矿物层之间含有高比率的生物活性成分，其不包含任何有机溶剂，且因此展示低毒性特性。13.本发明的另一个目的在于提供一种基于粘土矿物的含有右酮洛芬的纳米复合物，所述纳米复合物在粘土矿物层之间含有高比率的生物活性成分，其不包含任何有机溶剂，且因此展示低毒性特性。具体实施方式14.在本发明的一个实施方案中，公开了一种纳米复合物生产方法，所述方法包含以下步骤：a）将药学上可接受的层状粘土矿物与溶剂均质化；b）将步骤a）中所得的均质物喷雾干燥，以形成纳米粘土矿物；c）将步骤b）中所得的纳米粘土矿物与溶剂均质化;d）将步骤c）中所得的纳米粘土矿物的均质物与至少一种无毒大分子均质化，以将所述大分子并入纳米粘土矿物的层之间；以及e）将步骤d）中所得的纳米复合物与至少一种生物活性成分均质化，以确保所述生物活性成分粘附到所述大分子。15.如本文所用的术语“层状粘土矿物”指具有若干并列层的结构的粘土矿物。根据本发明的药学上可接受的粘土矿物选自蒙脱石、高岭石、海泡石和它们的混合物，且优选为蒙脱石。在根据本发明用于生产含生物活性成分的纳米复合物的方法中，步骤a）中粘土矿物与溶剂之比优选在1:10到1:100（重量/体积）的范围中，且更优选在1:40到1:80（重量/体积）的范围中。如本文中所用的单位“重量/体积”代表特定重量的粘土矿物与特定体积的溶剂之比。根据本发明，最优选的重量/体积比为1:50。16.根据本发明的方法中所用的溶剂可以是极性、质子或非质子溶剂。溶剂不是有机的，且溶剂优选是水或水基溶剂，且更优选是水。17.在本发明中，第一和第二均质化步骤a）和c）通过在2,000到10,000rpm下、更优选在2,200到4,000rpm下、且特别优选在2,500到3,500rpm下运行的均质机完成。由于粘土矿物聚集的趋势，在低于以上提及的均质机转速范围的速度下，可能不能实现粘土矿物的均质化，然而在高于以上提及的均质机转速范围的速度下，粘土矿物的层状结构会被破坏。18.本发明中所用的均质机优选为silverson®均质机混合器型号ex60w,thheavydutyadjustable。根据本发明，均质化步骤a）和c）包含在粘土矿物之后将溶剂加入均质机中。因此，优选将溶剂加在粘土矿物上。由此，防止了由于首先加入粘土矿物、之后加入溶剂导致的不溶性聚集物的形成。19.根据本发明的生产方法还包含将来自步骤a）的溶剂均质化的粘土矿物在喷雾干燥之前培育预定时间段的步骤。培育之后，沉淀物沉积在混合物的底部。将培育期过程中形成的沉淀物与溶剂-粘土矿物的混合物分离。因此，可以得到更均质且纯净的复合物，其可称为上清液。培育优选在室内条件（21-25℃以及35-55%相对湿度）下实施。在较高温度下培育可能导致溶剂在粘土矿物-溶剂的混合物中的比率下降，导致混合物的钙化。此外，如果混合物保持在较高湿度下，在粘土中可能发生高比率的膨胀。此处，预定时间段优选在4到20小时的范围中，且更优选在6到10小时的范围中。执行比优选的预定时间段更短的时间段可能会导致粘土矿物中可存在的杂质的不完全沉淀，导致将这类杂质输送到溶剂中。因此，这类物质可能与溶剂一起被移除，这会导致低效率。另一方面，在比优选的预定的时间段更长的时间段下，粘土矿物的过度膨胀会导致溶剂中发生凝胶化，这可能最终导致失去产生复合结构的适当形式。20.在根据本发明的生产方法中，将步骤b）中所得的粘土矿物（上清液）喷雾干燥以获得纳米粘土矿物。21.根据本发明的工艺中所用的喷雾干燥器的喷雾喷嘴的直径优选在20到140微米的范围中，且相同喷雾干燥器的蒸发能力优选在40到220千克/小时的范围中。本发明中用喷雾干燥器干燥期间的环境温度在110℃到150℃的范围中。另外，优选的喷雾喷嘴直径为70微米，优选的蒸发能力为100千克/小时，且优选的环境温度为130℃。本发明中所用的喷雾干燥器优选为bakon®工业喷雾干燥器。22.根据本发明，在喷雾干燥之前可能需要将进料混合物稀释，以便保护喷嘴免于阻塞。然而，此稀释步骤不会对所生产的产品的尺寸或品质有任何影响。23.取决于培育预定时间段后粘土矿物的尺寸，均质化后膨胀的粘土矿物悬浮在溶剂中。虽然纳米尺寸的微小颗粒可存在于混合物的上部分，但较大的低效颗粒的数量向混合物的下部分增加。取决于粘土的来源，悬浮在不同部分中的粘土矿物颗粒的尺寸可等于相应范围的上限或下限。当采用不良来源的粘土时，必须使用在上部分中的纳米粘土矿物颗粒，原因是在这样的情况下微米尺寸的粘土矿物颗粒甚至将存在于溶剂-粘土矿物混合物的中间部分的事实。由于粘土矿物颗粒的尺寸，在溶剂-粘土矿物混合物其他部分中的其他粘土矿物将不会被有效使用。另一方面，在良好粘土来源中，由于粘土矿物颗粒的尺寸，在溶剂-粘土矿物混合物的最下部分中的矿物颗粒将不会被有效使用。然而，在根据本发明用于生产含生物活性成分的纳米复合物的方法中，通过使溶剂-粘土矿物混合物经受喷雾干燥器破坏所述颗粒来减小粘土矿物颗粒的尺寸。因此，可以将悬浮在溶剂-粘土矿物混合物的中间部分或甚至下部分中的粘土矿物颗粒减小到低于300nm的尺寸，以便用于形成复合结构。24.作为非限制性实例，当使平均直径为100微米的蒙脱石颗粒经受喷雾喷嘴直径为70微米的喷雾干燥器时，蒙脱石颗粒的尺寸可以以80%的比率减小到300nm。结果，不论粘土来源而以高产率得到蒙脱石颗粒。因此，消除了对于特定粘土来源的依赖。此外，相比其他低效的方法如研磨，将蒙脱石减小到纳米尺寸的成本显著降低。体内蒙脱石的分布和置于蒙脱石层之间的大分子的比率显著增加。25.4-20nm、20-500nm和500nm-10,000微米的粘土矿物颗粒分别悬浮在溶剂-粘土矿物混合物的上部分、中间部分和下部分中。如本文提及的上部分随着粘土的品质变化。上部分和根据本发明的粘土矿物构成混合物的至少20%，且优选在20%到50%的范围中变化。26.在根据本发明的生产方法的下一个阶段中，在喷雾干燥（生产方法的步骤c））后将纳米粘土矿物再一次均质化。如在第一均质化步骤（生产方法的步骤a））下，将纳米粘土矿物与溶剂（特别是水，或水基溶剂）借助均质机优选以1:10到1:100（重量/体积）范围中的比率、或特别优选以1:40到1:80（重量/体积）范围中的比率（例如1g纳米粘土矿物/50ml溶剂）混合且均质化。优选的重量/体积比为1:50。均质机的转速优选在2,000-10,000rpm的范围中，特别优选在2,000到4,000rpm的范围中，且最优选为3,000rpm。由于纳米粘土矿物聚集的趋势，在低于以上提及的均质机转速范围的速度下，可能不能实现纳米粘土矿物的均质化，然而在高于以上提及的均质机转速范围的速度下，纳米粘土矿物的层状结构会被破坏。27.以本发明优选的重量/体积比，由粘土矿物与溶剂均质化所得的纳米复合物能够用作有效的药物载体，且还避免了可能在溶剂过量的情况下发生的淤积的可能性。28.在以下步骤d）中，步骤c）中所得的纳米粘土矿物的均质物经由均质机与无毒的大分子均质化。因此，这样的大分子被置于纳米粘土矿物的层之间。这些大分子包括但不限于乳化剂、聚合材料、磷脂、表面活性剂、糖脂、鞣酸、多糖和脂肪酸。这里，大分子相对于纳米粘土矿物混合物的比率优选在0.01%到0.1%的范围中。在纳米粘土矿物与大分子一起均质化期间，均质机的转速优选在3,000到22,000rpm的范围中，更优选在8,000到20,000rpm的范围中，且最优选在9,000到11,000rpm的范围中。在所述范围内的速度下的均质化，允许纳米粘土矿物的层之间的大分子保持高水平的粘附率，且确保纳米粘土矿物的层的完整性和稳定性。当在所述范围内的速度下实施均质化时，粘土层岔开，大分子进入粘土层之间，然后粘土层再结合而没有被破坏。优选的大分子是乳化剂，大分子相对于纳米粘土矿物混合物的优选比率是0.01%。在本发明中，乳化剂选自柠檬酸三乙酯、甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯、丙二醇和它们的组合。29.在根据本发明的方法中，从步骤d）所得的具有置于粘土矿物的层之间的大分子的纳米粘土矿物混合物（纳米粘土矿物的均质物）再一次借助均质机与生物活性成分均质化。这样，生物活性成分被拉向纳米粘土矿物层，生物活性成分与大分子相互作用，且因此生物活性成分粘附到大分子。由于此均质化步骤，消除了将生物活性成分溶解在有机溶剂中的需要。结果，得到了含生物活性成分的纳米复合物。30.本发明的方法中的每个均质化步骤优选实施10-30分钟的时间段。31.在本发明的一个实施方案中，所述生物活性成分可以是疏水活性物质，且优选为姜黄素或它的一种衍生物，即类姜黄素（curcuminoid，通常从“姜黄”根茎中获得）。生物活性成分类姜黄素相对于纳米粘土矿物的比率优选为5重量%，均质机的转速优选在15,000到25,000之间，且最优选为20,000rpm。32.在由本发明的方法制备的含有姜黄素的纳米复合物中，姜黄素的水溶性和肠通透性分别高80,000倍和50倍。33.在根据本发明的方法中确保将生物活性成分粘附到大分子的步骤中，纳米粘土矿物混合物中生物活性成分的比例在1重量%到50重量%的范围中，且均质机的转速优选在3,000到20,000rpm的范围中。34.在本发明的另一个实施方案中，生物活性成分优选为右酮洛芬。生物活性成分右酮洛芬相对于纳米蒙脱石的比率优选为5重量%，且均质机的转速优选在15,000到25,000之间，且最优选为20,000rpm。35.通过所述步骤，大分子被置于纳米粘土矿物的层之间。换言之，确保了大分子粘附在粘土矿物的层之间。作为后续步骤的结果，当具有长链结构的大分子进入到纳米粘土矿物的层之间时，所述大分子也会和生物活性成分相互作用，所述生物活性成分是较小的分子。换言之，生物活性成分会粘附到大分子。由此，置于纳米粘土矿物的层之间的大分子会充当生物活性成分的载体。36.通过本发明的方法所得的含生物活性成分的纳米复合物是液体形式。37.如果想要固体形式的含生物活性成分的纳米复合物，本发明还可以包括步骤e）中所得的纳米复合物通过喷雾干燥的凝固步骤的步骤，这意味着借助喷雾干燥器将步骤e）中所得的液相含生物活性成分的纳米复合物转换成固体形式。因此，在获得含生物活性成分的纳米粘土矿物的步骤中所用的喷雾干燥器还可用于获得固体形式的同一含生物活性成分的纳米粘土矿物。因此，液体和固体形式的含生物活性成分的纳米复合物两者可以在单一生产线中获得，且降低了生产成本。38.根据本发明的为固相的含生物活性成分的纳米复合物可用于生产油基或水基乳霜、香脂（pomade）和软膏。39.例如，用于治疗湿疹的有效的油基或水基乳霜、香脂或软膏可以通过将含有姜黄素的纳米复合物引入油基或水基乳霜、香脂或软膏的生产中获得。此外，通过用这类固相含生物活性成分的纳米复合物填充胶囊，可以得到具有改善的生物利用度的生物活性成分胶囊。例如，可以通过将粉末化的含有姜黄素的纳米复合物填充入胶囊中得到姜黄素胶囊。在另一个示例性实施方案中，可以通过将粉末化的含有姜黄素的纳米复合物加入干茶混合物来获得姜黄素茶包。40.在本发明的一个示例性实施方案中，提供了一种纳米复合物，其中大量无毒的乳化剂分子（例如甘油单硬脂酸酯）位于纳米尺寸的蒙脱石的层之间，且这类乳化剂既粘附到层之间，也粘附到大量的类姜黄素分子。在根据本发明的本实施方案的示例性生产方法中，在3,000rpm下将100g蒙脱石与充当溶剂的1l（1:10重量/体积比）水均质化。在6小时的预定培育期后，将沉积在底部的残留物与水-蒙脱石的混合物分离。借助喷雾干燥器在130℃下以70千克/小时的速率干燥均质化的水-蒙脱石混合物，来获得大量小于300nm的纳米蒙脱石颗粒。在3,000rpm下将纳米蒙脱石与充当溶剂的1:10重量/体积的水再一次均质化。优选将溶解在50ml水中的100mg甘油单硬脂酸酯加入到均质化的水-纳米蒙脱石混合物中，然后继续在15,000rpm下均质化。之后，将5g粉末化的姜黄素加入到混合物，继续均质化直到混合物变成均质的橙色。结果，得到了液相的含有姜黄素的纳米复合物。41.在本发明的另一个示例性实施方案中，提供了一种纳米复合物，其中大量无毒的乳化剂分子（例如甘油单硬脂酸酯）位于纳米尺寸的蒙脱石的层之间，且这类乳化剂既粘附到层之间，也粘附到大量的右酮洛芬分子。在根据本发明的本实施方案的示例性生产方法中，在3,000rpm下将100g蒙脱石与充当溶剂的1l（1:10重量/体积比）水均质化。在6小时的预定培育期后，将沉积在底部的残留物与水-蒙脱石混合物分离。借助喷雾干燥器在130℃下以70kg/小时的速率干燥均质化的水-蒙脱石混合物，来获得大量小于300nm的纳米蒙脱石颗粒。在3,000rpm下将纳米蒙脱石与充当溶剂的1:10重量/体积的水再一次均质化。优选将溶解在50ml水中的100mg甘油单硬脂酸酯加入到均质化的水-纳米蒙脱石混合物，然后继续在15,000rpm下均质化。之后，将2.5g右酮洛芬加入到混合物，继续均质化直到混合物变成均质的橙色。结果，得到了液相的含有右酮洛芬的纳米复合物。42.根据本技术用于生产含生物活性成分的纳米复合物的方法为生产含生物活性成分的纳米复合物提供了成本的降低。另外，由于在本方法中使用载体大分子，如今相比于现有技术可以将更高比率的生物活性成分置于纳米粘土矿物层之间。因此，食用者可以从生物活性成分受益更多，尤其是从不溶于水中的那些。此外，因为没有使用有机溶剂，如今可以得到具有低毒性特性的含生物活性成分的纳米复合物。43.所得的含生物活性成分的纳米复合物是液相。此液相的含生物活性成分的纳米复合物可以和饮料（例如果汁、冷茶、咸酸奶（ayran）或水）混合以获得生物饮料（例如姜黄素/右酮洛芬饮料），其中改善了生物活性成分的生物利用度，且生物活性成分的味道被抑制。44.本发明提供了一种纳米复合物，其中大量无毒的乳化剂分子位于纳米尺寸的蒙脱石的层之间，且这类乳化剂既粘附到层之间，也粘附到大量类姜黄素分子。类姜黄素的苦味被掩盖，因为类姜黄素分子被蒙脱石层包裹。因此，通过将类姜黄素分子并入所述纳米复合物饮料，可以确保食用者从这类分子受益。45.除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。另外，材料、方法和实例都仅是说明性的而不旨在为限制性的。46.现特别用以下说明性实施例来描述本发明，然而，本发明的范围不旨在、且不应限制于以下示例的实施方案。实施例47.实施例1含有姜黄素的纳米蒙脱石复合物的生产方法a）借助高剪切均质机在3,000rpm下将100g蒙脱石和1l水（1:10重量/体积比）均质化，b）在室内条件下培育步骤a）中所得的均质物，c）分离沉积在混合物底部的沉淀物且得到上清液，d）在配备有70ꢀµm的压力喷嘴且水蒸发能力为100千克/小时的喷雾干燥器处，在130℃下喷雾干燥上清液，以获得纳米蒙脱石，e）借助高剪切均质机在3,000rpm下将步骤d）中所得的纳米蒙脱石均质化，其中蒙脱石和水的重量比为1:10（重量/体积），f）将100mg甘油单硬脂酸酯溶解在50ml水中以便获得甘油单硬脂酸酯混合物，g）借助高剪切均质机在15,000rpm下将步骤e）中所得的均质物与甘油单硬脂酸酯混合物均质化，h）借助高剪切均质机在15,000rpm下将步骤g）中所得的均质物与5g粉末化的姜黄素均质化，i）获得含有姜黄素的纳米蒙脱石复合物的液体，j）在配备有20ꢀµm的压力喷嘴且水蒸发能力为100千克/小时的喷雾干燥器处，在130℃下喷雾干燥步骤i）中所得的液体，以获得固体的含有姜黄素的纳米蒙脱石复合物。当前第1页12当前第1页12









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