水性组合物的制作方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及一种水性组合物。背景技术：2.两面神激酶(janus kinase，jak)是对细胞内的免疫活化信号传导发挥重要作用的非受体型酪氨酸激酶，期待通过使具有两面神激酶抑制活性的药物(以下也称为“两面神激酶抑制剂”)对免疫反应的过度活化进行抑制而改善自身免疫疾病或过敏性疾病。作为具有两面神激酶的抑制作用的化合物，例如已知有3-[(3s,4r)-3-甲基-6-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈(俗名：迪高替尼(delgocitinib))、3-{(3s,4r)-4-甲基-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈(俗名：托法替尼(tofacitinib))等(例如，专利文献1及2)。[0003]现有技术文献[0004]专利文献[0005]专利文献1：国际公开第2017/006968号[0006]专利文献2：国际公开第02/096909号技术实现要素：[0007]本发明要解决的技术问题[0008]滴眼剂等水性制剂要求具有一定的保存效力，但掺合了两面神激酶抑制剂作为有效成分的水性制剂的保存效力至今完全未知。[0009]本发明的目的在于提供一种保存效力优异并含有两面神激酶抑制剂的水性组合物。[0010]解决技术问题的技术手段[0011]本技术的发明人为了解决上述技术问题进行了认真研究，结果发现若在含有两面神激酶抑制剂的水性组合物中掺合双胍类防腐剂，则保存效力会显著增强。本发明是基于该发现而完成的，进而提供以下各发明。[0012][1]一种水性组合物，其含有两面神激酶抑制剂(janus kinase inhibitor)及双胍类防腐剂。[0013][2]根据[1]所述的水性组合物，其中，以水性组合物的总量为基准，两面神激酶抑制剂的含量为0.001质量％～5质量％。[0014][3]根据[1]或[2]所述的水性组合物，其中，两面神激酶抑制剂为迪高替尼。[0015][4]根据[1]～[3]中任一项所述的水性组合物，其中，双胍类防腐剂为氯己定或其盐。[0016][5]根据[1]～[4]中任一项所述的水性组合物，其ph为4.0～6.5。[0017][6]根据[1]～[5]中任一项所述的水性组合物，其用于眼科。[0018]发明效果[0019]根据本发明，可提供一种保存效力优异并含有两面神激酶抑制剂的水性组合物。具体实施方式[0020]以下，对用以实施本发明的方案进行详细说明。然而，本发明并不受以下实施方案的限定。[0021]本实施方案的水性组合物含有两面神激酶抑制剂及双胍类防腐剂。[0022][两面神激酶抑制剂][0023]两面神激酶抑制剂只要是对选自由两面神激酶1(jak1)、两面神激酶2(jak2)、两面神激酶3(jak3)及酪氨酸激酶2(tyk2)组成的组中的至少一种进行抑制的药物，则能够无特别限制地进行使用。作为市售或开发中的两面神激酶抑制剂，例如已知有以下所示的具有含氮缩合杂环(优选吡咯并嘧啶环、吡咯并吡啶环、咪唑并吡咯并吡嗪环或三唑并吡啶环)作为部分结构的化合物或其盐，适合将这些用作两面神激酶抑制剂。[0024]具有含氮缩合杂环作为部分结构的化合物的盐只要是其在药学上、药理学上(制药上)或生理学上可接受的盐，则没有特别限制。作为这样的盐，具体可列举出与无机酸的盐(例如，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐)、与有机酸的盐(例如，与醋酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸(mesylic acid)、乙磺酸、对甲苯磺酸等的盐)、与无机碱的盐(例如，钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐，铵盐)、与有机碱的盐(例如，与二乙胺、二乙醇胺、葡甲胺、n,n-二苄基乙二胺等的盐)、与酸性氨基酸或碱性氨基酸的盐(例如，与天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐)等。[0025](1)迪高替尼[0026]迪高替尼是也被称为3-[(3s,4r)-3-甲基-6-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈的、下式所表示的公知的化合物。[0027][化学式1][0028][0029]迪高替尼或其盐例如可通过国际公开第2017/006968号、国际公开第2018/117151号中所记载的方法进行制备。[0030](2)托法替尼[0031]托法替尼是也被称为3-{(3s,4r)-4-甲基-3-[甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈的、下式所表示的公知的化合物。[0032][化学式2][0033][0034]托法替尼或其盐例如可通过国际公开第01/42246号中所记载的方法进行制备。作为托法替尼或其盐，优选为柠檬酸托法替尼。[0035](3)乌帕替尼(upadacitinib)[0036]乌帕替尼是也被称为(3s,4r)-3-乙基-4-(3h-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-酰胺的、下式所表示的公知的化合物。[0037][化学式3][0038][0039]作为乌帕替尼或其盐，优选为酒石酸乌帕替尼。[0040](4)奥拉替尼(oclacitinib)[0041]奥拉替尼是也被称为n-甲基-1-[反-4-(甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基]甲磺酰胺的、下式所表示的公知的化合物。[0042][化学式4][0043][0044]作为奥拉替尼或其盐，优选为马来酸奥拉替尼。[0045](5)培菲替尼(peficitinib)[0046]培菲替尼是也被称为4-{[(1r,2s,3s,5s,7s)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基}-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-酰胺、下式所表示的公知的化合物。[0047][化学式5][0048][0049]作为培菲替尼或其盐，优选为氢溴酸培菲替尼。[0050](6)巴瑞克替尼(baricitinib)[0051]巴瑞克替尼是也被称为{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的、下式所表示的公知的化合物。[0052][化学式6][0053][0054](7)非戈替尼(filgotinib)[0055]非戈替尼是也被称为n-(5-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙酰胺的、下式所表示的公知的化合物。[0056][化学式7][0057][0058]从更显著地发挥本发明所带来的效果的角度出发，这些两面神激酶抑制剂中优选迪高替尼、托法替尼或其柠檬酸盐，更优选迪高替尼。[0059]本实施方案的水性组合物含有两面神激酶抑制剂作为有效成分，能够用于例如由干眼症(眼球干燥综合征)、舍格伦综合征、史蒂芬斯-强森综合征(stevens-johnson syndrome)等内源性疾病所引起的角结膜上皮损伤或由术后、药物性、外伤、佩戴隐形眼镜等导致的外源性疾病所引起的角结膜上皮损伤的治疗。[0060]本实施方案的水性组合物中的两面神激酶抑制剂的含量没有特别限定，可根据其他掺合成分的种类及含量、水性组合物的用途及制剂形式等进行适当设定。对于两面神激酶抑制剂的含量，从自更显著地发挥由本发明所带来的效果的角度出发、以及从适当表达由两面神激酶抑制剂产生的药效的角度出发，例如以本实施方案的水性组合物的总量为基准，两面神激酶抑制剂的总含量优选为0.001质量％～5质量％，更优选为0.003质量％～3质量％，进一步优选为0.005质量％～1质量％，进一步更优选为0.01质量％～0.5质量％，特别优选为0.015质量％～0.4质量％，特别更优选为0.02质量％～0.3质量％。[0061][双胍类防腐剂][0062]双胍类防腐剂是指分子内包含以下所示的双胍且具有防腐作用的化合物。[0063][化学式8][0064][0065]作为双胍类防腐剂，例如可列举出氯己定或其盐、阿来西定(alexidine)或其盐、聚己缩胍(polyhexanide)或其盐。[0066]氯己定是也被称为1,1'-六亚甲基-双[5-(4-氯苯基)双胍]的公知化合物。另外，阿来西定是也被称为1,1'-六亚甲基-双[5-(2-乙基己基)双胍]的公知化合物。[0067]作为氯己定的盐、阿来西定的盐、聚己缩胍或其盐，例如可列举出无机酸盐、有机酸盐及磺酸盐。作为无机酸盐，例如可列举出与盐酸、氢溴酸、硫酸、硼酸、磷酸及硝酸的盐。作为有机酸盐，例如可列举出与醋酸、葡萄糖酸、马来酸、抗坏血酸、硬脂酸、酒石酸及柠檬酸的盐。作为磺酸盐，例如可列举出与甲磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸及对甲苯磺酸的盐。[0068]从更显著地发挥本发明所产生的效果的角度出发，作为双胍类防腐剂，优选为氯己定或其盐，更优选为葡萄糖酸氯己定。[0069]本实施方案的水性组合物中的双胍类防腐剂的含量没有特别限定，可根据其他掺合成分的种类及含量、水性组合物的用途及制剂形式等进行适当设定。对于双胍类防腐剂的含量，从更显著地发挥本发明所产生的效果的角度出发，例如以本实施方案的水性组合物的总量为基准，双胍类防腐剂的总含量优选为0.00001质量％～2质量％，更优选为0.00005质量％～1质量％，特别优选含有0.00008质量％～0.5质量％。另外，作为优选的含量还提示有0.00005质量％～0.1质量％、0.0001质量％～0.01质量％。[0070]本实施方案的水性组合物中的、双胍类防腐剂相对于两面神激酶抑制剂的含有比例没有特别限定，可根据两面神激酶抑制剂及双胍类防腐剂的种类、其他掺合成分的种类及含量、水性组合物的用途及制剂形式等进行适当设定。对于双胍类防腐剂相对于两面神激酶抑制剂的含有比例，从更进一步提高本发明所产生的效果的角度出发，例如相对于本实施方案的滴眼剂所含的两面神激酶抑制剂的总含量1质量份，双胍类防腐剂的总含量优选为0.00003质量份～100质量份，更优选为0.0001质量份～50质量份。另外，作为优选的含量比例还提示有0.0001质量份～5质量份、0.0003质量份～0.5质量份。[0071][缓冲剂][0072]本实施方案的水性组合物还可以进一步含有缓冲剂。通过使水性组合物进一步含有缓冲剂，能够更显著地发挥本发明所产生的效果。缓冲剂只要是药学上、药理学上(制药上)或生理学上可接受的缓冲剂，则没有特别限制。[0073]作为缓冲剂，例如可列举出硼酸缓冲剂(例如硼酸、硼酸与硼砂的组合等)。缓冲剂可以使用市售产品。缓冲剂可以单独使用一种，或者也可以组合使用两种以上。作为缓冲剂，优选为硼酸。[0074]本实施方案的水性组合物中的缓冲剂的含量没有特别限定，可以根据缓冲剂的种类、其他掺合成分的种类及含量、水性组合物的用途及制剂形式等进行适当设定。对于缓冲剂的含量，从更显著地发挥本发明所产生的效果的角度出发，例如以水性组合物的总量为基准，缓冲剂的总含量优选为0.01质量％～10质量％，更优选为0.05质量％～5质量％，进一步优选为0.1质量％～3质量％。[0075]本实施方案的水性组合物中的、缓冲剂相对于两面神激酶抑制剂的含有比例没有特别限定，根据两面神激酶抑制剂及缓冲剂的种类、其他掺合成分的种类及含量、水性组合物的用途及制剂形式等进行适当设定。对于缓冲剂相对于两面神激酶抑制剂的含有比例，从更进一步提高本发明所产生的效果的角度出发，例如相对于本实施方案的水性组合物所含的两面神激酶抑制剂的总含量1质量份，缓冲剂的总含量优选为0.03质量份～500质量份，更优选为0.1质量份～250质量份，进一步优选为0.3质量份～150质量份。[0076][无机盐类][0077]本实施方案的水性组合物还可以进一步含有无机盐类。通过使水性组合物进一步含有无机盐类，可更显著地发挥本发明所产生的效果。无机盐类只要是在药学上、药理学上(制药上)或生理学上可接受的无机盐类，则没有特别限制。[0078]作为无机盐类，可列举出氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等氯化物盐。无机盐类可以使用市售产品。无机盐类可以单独使用一种，或者也可以组合使用两种以上。作为无机盐类，优选氯化钠、氯化钾。[0079]本实施方案的水性组合物中的无机盐类的含量没有特别限定，可以根据无机盐类的种类、其他掺合成分的种类及含量、水性组合物的用途及制剂形式等进行适当设定。对于无机盐类的含量，从更显著地发挥本发明所产生的效果的角度出发，例如以水性组合物的总量为基准，无机盐类的总含量优选为0.00001质量％～3质量％，更优选为0.0001质量％～2质量％，进一步优选为0.001质量％～1.5质量％。[0080]本实施方案的水性组合物的ph只要是在药学上、药理学上(制药上)或生理学上可接受的范围内，则没有特别限定。作为本实施方案的水性组合物的ph，例如可以为5.0～6.5，优选为5.0～6.0。另外，作为本实施方案的水性组合物的ph，例如可以为4.0～6.5、4.0～6.0或4.5～6.0。[0081]可以根据需要而将本实施方案的水性组合物的渗透压比调节在生物体所允许的范围内。适当的渗透压比可以根据水性组合物的用途、制剂形式、使用方法等进行适当设定，例如可将渗透压比设为0.4～5.0，优选设为0.6～3.0，更优选设为0.8～2.2，进一步优选设为0.8～2.0。根据日本药典第十七次修订版，将渗透压比设为试样的渗透压相对于286mosm(0.9w/v％氯化钠水溶液的渗透压)的比，渗透压参照日本药典中记载的渗透压测定法(凝固点下降法)进行测定。另外，对于渗透压比测定用标准溶液(0.9w/v％氯化钠水溶液)，可以在500～650℃下将氯化钠(日本药典标准试剂)干燥40～50分钟后在干燥器(硅胶)中自然冷却并准确称量0.900g该氯化钠溶解于纯水中而准确制备成100ml进行使用，或者也可以使用市售的渗透压比测定用标准溶液(0.9w/v％氯化钠水溶液)。[0082]本实施方案的水性组合物的粘度只要是在药学上、药理学上(制药上)或生理学上可接受的范围内，则没有特别限定。对于本实施方案的水性组合物的粘度，例如使用旋转粘度计(re550型粘度计，toki sangyo co.,ltd.制造，转子；1°34'×r24)所测定的20℃下的粘度优选为0.5～10mpa·s，更优选为1～5mpa·s，进一步优选为1～3mpa·s。[0083]本实施方案的水性组合物例如能够通过以所需的含量添加及混合两面神激酶抑制剂、双胍类防腐剂、及根据需要的其他所含成分而进行制备。具体而言，例如能够利用纯水将上述成分溶解或悬浮并调节至规定的ph及渗透压，进而通过过滤灭菌等进行灭菌处理而进行制备。[0084]本实施方案的水性组合物可以根据目的而制成各种剂型，例如可列举出溶液剂、凝胶剂、半固体剂(软膏等)等。[0085]本实施方案的水性组合物可用于眼科。另外，本实施方案的水性组合物例如可用作滴眼剂(也称为滴眼液或滴眼药；另外，滴眼剂包括人造泪液、可在佩戴隐形眼镜时滴入眼睛的滴眼剂)。[0086]当本实施方案的水性组合物为滴眼剂时，其用法及用量只要是可发挥效果且副作用少的用法及用量，则没有特别限定，例如若为成人(15岁以上)及7岁以上的儿童，则可例示出1天滴4次且1次1滴或1～2滴的方法、1天滴5～6次且1次1滴或1～2滴的方法。[0087]本实施方案的水性组合物优选以容纳于下述容器(还简记为“聚烯烃类树脂容器”)中而进行提供，所述容器的与该水性组合物相接触的部分的局部或全部由聚烯烃类树脂所形成。聚烯烃类树脂容器只要是具有与水性组合物相接触的部分的包装体即可，例如可以由容纳水性组合物的容器主体部分、包含容器排出部的部分(例如喷嘴、内塞)、吸管、盖等构成。[0088]聚烯烃类树脂可以是使单独一种烯烃聚合而成的聚合物、使两种以上烯烃共聚而成的聚合物中的任一种。这些聚合物中还可以以构成成分而包含能够聚合的其他单体。作为聚烯烃类树脂的具体实例，可列举出聚乙烯(包括低密度聚乙烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯等)、聚丙烯(包括等规聚丙烯、间规聚丙烯、无规聚丙烯)、乙烯-丙烯共聚物、聚甲基戊烯等。其中，优选聚乙烯及聚丙烯，更优选聚乙烯。[0089]实施例[0090]以下，根据试验例对本发明进行具体说明，但本发明并不受此限定。此外，除有特殊记载之外，表中的各成分的单位为w/v％。[0091][试验例1：保存效力试验(1)][0092]按照常规方法以表1所示的组成制备水性组合物。利用0.2μm膜式过滤器对所制备的各水性组合物进行过滤、灭菌。然后，将水性组合物填充至滴眼液瓶(材质：聚乙烯，容量：5ml)中，在避光条件下于50℃保存2个月。按照日本药典第十七次修订版所规定的保存效力试验法，对在50℃保存2个月后的各水性组合物的保存效力进行评价。具体而言，将绿脓杆菌(pseudomonas aeruginosa)接种于大豆·酪蛋白·消化物琼脂培养基的表面，在30～35℃下培养24小时。使用铂接种环无菌采集培养菌体，并将其悬浮于适量的灭菌生理盐水中，从而制备包含约1×107cfu/ml的活菌的细菌悬浮液。将该细菌悬浮液以约1×105cfu/ml的方式添加至各制剂中，然后在20～25℃下静置7天。然后，按照膜式过滤法回收菌，并将其在大豆·酪蛋白·消化物琼脂培养基的表面上于30～35℃静置2～3天后，测定每1ml各水性组合物中的活菌数，并根据该值计算出对数去除率(log reduction)。将结果示于表1中。[0093][试验例2：葡萄糖酸氯己定的稳定性评价][0094]利用0.2μm膜式过滤器对试验例1中所制备的各水性组合物进行过滤、灭菌。然后，将水性组合物填充于滴眼液瓶(材质：聚乙烯，容量：5ml)中，在避光条件下于50℃保存2个月。通过hplc(测定条件如下所述)，对刚制备完成时的各水性组合物及在50℃下保存2个月后的各水性组合物中所含的葡萄糖酸氯己定的含量进行定量测定，按照下述(式1)及(式2)计算出葡萄糖酸氯己定浓度的下降改善率。将结果示于表1中。[0095](式1)葡萄糖酸氯己定下降浓度(mg/100ml)＝刚制造完成时的葡萄糖酸氯己定浓度-在50℃下保存2个月后的葡萄糖酸氯己定浓度[0096](式2)葡萄糖酸氯己定浓度的下降改善率(％)＝{(比较例2的下降浓度-各实施例的下降浓度)/比较例2的下降浓度}×100[0097](hplc的测定条件)[0098]检测器：紫外吸光光度计(测定波长：254nm)[0099]色谱柱：inertsil ods-2(内径4.6mm、长度150mm、粒径5μm)[0100]色谱柱温度：40℃左右的恒定温度[0101]流动相：将1.50g月桂基硫酸钠溶解于1000ml的乙腈/稀醋酸(100)(1→60)的混合液(7：3)中而成的溶液[0102]流速：0.9ml/分钟[0103][表1][0104][0105]在含有迪高替尼的水性组合物中未掺合葡萄糖酸氯己定的比较例1，其保存效力极弱。另一方面，可确认到与比较例1或仅掺合了葡萄糖酸氯己定的比较例2相比，在含有迪高替尼的水性组合物中掺合了葡萄糖酸氯己定的实施例1及2的保存效力显著增强。[0106]另外，葡萄糖酸氯己定的下降以依存于迪高替尼的浓度的方式得以改善(实施例1及2)，从而可以确认迪高替尼可提高葡萄糖酸氯己定的稳定性。[0107][试验例3：保存效力试验(2)][0108]按照常规方法以表2所示的组成制备水性组合物。利用0.2μm膜式过滤器对所制备的各水性组合物进行过滤、灭菌，按照日本药典第十七次修订版所规定的保存效力试验法，对各水性组合物的保存效力进行评价。具体而言，将绿脓杆菌(pseudomonas aeruginosa)接种于大豆·酪蛋白·消化物琼脂培养基的表面，在30～35℃下培养24小时。使用铂接种环无菌采集培养菌体，并将其悬浮于适量的灭菌生理盐水中，从而制备包含约3×107cfu/ml的活菌的细菌悬浮液。将该细菌悬浮液以约3×105cfu/ml的方式添加至各制剂中，然后在20～25℃下静置7天。然后，按照膜式过滤法回收菌，并将其在大豆·酪蛋白·消化物琼脂培养基的表面上于30～35℃静置1天后，测定每1ml各水性组合物中的活菌数，并根据该值计算出对数去除率(log reduction)。将结果示于表2中。[0109][表2][0110] 试验例1试验例2试验例3试验例4迪高替尼-0.3-0.02葡萄糖酸氯己定0.000940.00094‑‑盐酸聚六亚甲基双胍‑‑0.000020.00002硼酸0.50.50.50.5氯化钠0.40.40.40.4氯化钾0.10.10.10.1盐酸适量适量适量适量氢氧化钠适量适量适量适量纯水剩余量剩余量剩余量剩余量ph4.54.55.55.5保存效力(对数去除率)2.73.62.53.2[0111][试验例4：保存效力试验(3)][0112]按照常规方法以表3所示的组成制备水性组合物。利用0.2μm膜式过滤器对所制备的各水性组合物进行过滤、灭菌。然后，将水性组合物填充至滴眼液瓶(材质：聚乙烯，容量：5ml)中，在避光条件下于60℃保存3周。按照日本药典第十七次修订版所规定的保存效力试验法，对各水性组合物的保存效力进行评价。具体而言，将绿脓杆菌(pseudomonas aeruginosa)接种于大豆·酪蛋白·消化物琼脂培养基的表面，在30～35℃下培养24小时。使用铂接种环无菌采集培养菌体，并将其悬浮于适量的灭菌生理盐水中，从而制备包含约3×107cfu/ml的活菌的细菌悬浮液。将该细菌悬浮液以约3×105cfu/ml的方式添加至各制剂中，然后在20～25℃下静置14天。然后，按照膜式过滤法回收菌，并将其在大豆·酪蛋白·消化物琼脂培养基的表面上于30～35℃静置1天后，测定每1ml的各水性组合物中的活菌数，并根据该值计算出对数去除率(log reduction)。将结果示于表3中。[0113][表3][0114] 试验例5试验例6托法替尼-0.01盐酸聚六亚甲基双胍0.000020.00002硼酸0.50.5氯化钠0.40.4氯化钾0.10.1盐酸适量适量氢氧化钠适量适量纯水剩余量剩余量ph5.55.0保存效力(对数去除率)0.91.6









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