喹啉酮类化合物、合成方法及其在喜树碱类生物碱合成中的应用

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明涉及一种喹啉酮类化合物、合成方法及应用，属于有机合成领域。背景技术：2.喹啉酮类生物碱主要分布在豆科、芸香科为主的高级植物中，其主要成分为喹啉酮类化合物。4-喹啉酮类化合物作为喹啉酮类化合物的重要分支，其主体骨架4-喹啉酮环也是众多天然产物和合成化合物的重要结构单元，这类化合物通常具有显著的抑菌，抗肿瘤，消炎等诸多生物学活性。此外，官能团化的4-喹啉酮类化合物在分子荧光，合成中间体等方面亦有广泛应用。因此，4-喹啉酮环的构建方法对于许多活性分子的合成设计具有重要意义。3.4-喹啉酮环骨架结构可经化学转化为喹啉环骨架结构，后者普遍存在于一些天然产物、药物中，而喜树碱类生物碱正是含有该重要结构单元的一类天然产物。喜树碱（camptothecin）是从中药喜树中分离得到的天然抗肿瘤活性成分，具有细胞毒活性，对恶性肿瘤具有抑制作用。其抗肿瘤作用机制是在肿瘤细胞dna复制的s期，通过抑制拓扑异构酶ⅰ的活性使dna合成受阻，进而诱导细胞凋亡。4.但喜树碱较强的毒性和极低的溶解性阻碍了其进一步的临床研究。为了得到活性高、毒性小的喜树碱衍生物，研究者进行了大量的结构改造。迄今通过化学半合成或全合成方法制备了上千个喜树碱衍生物，并从中开发出三个高活性的用于临产治疗的肿瘤化疗药物，分别是伊立替康（irinotecan）、拓扑替康（topotecan）和与单克隆抗体偶联的德鲁替康（deruxtecan）。其中，伊立替康（irinotecan）是第一个上市的喜树碱修饰的抗肿瘤药物，由日本第一三共制药公司研究开发，1994年率先在日本批准上市，随后被fda和欧洲等100多个国家批准，用以转移性结直肠癌的治疗；拓扑替康（topotecan）是第二个被批准上市的半合成修饰的喜树碱类药物，由smithkline-beecham公司开发，1996年被fda批准用于对其它化疗无效的小细胞肺癌和卵巢癌的治疗。通过全合成制备的依沙替康（exatecan）是由日本第一三共制药公司开发的伊立替康的升级产品，用于克服伊立替康因前药性质带来的个体差异性毒性。其衍生物德鲁替康（deruxtecan）通过与her2单克隆抗体偶联最近（2020年）被fda批准作为her2阳性乳腺癌和胃间质瘤的靶向治疗。5.目前，化学合成喜树碱及其类似物的方法还不成熟，上述喜树碱类抗癌药物主要是利用天然喜树碱半合成得到的，这种通过植物来实现原材料的方法局限性很大。而通过全合成的方法制备喜树碱及其衍生物具有路线冗长、收率低、操作困难以及价格昂贵等问题，尚有巨大的优化提升空间。6.本发明专利本着高效率，低成本，操作简单的理念，设计并成功合成了一类新的喹啉酮类化合物，并将其应用于喜树碱及其衍生物的制备，可支持喜树碱及其衍生物药物研究后期的方法制备及工业化生产。技术实现要素：7.本发明目的之一在于提供一类不同取代基的喹啉酮类化合物。8.本发明的目的还提供了以一种从简单经济的原料出发，合成上述不同取代基的喹啉酮类化合物的方法。9.本发明的另一个目的在于利用上述的喹啉酮类化合物作为中间体，用于制备喜树碱及其衍生物抗癌药物。10.本发明涉及的不同取代基的喹啉酮类化合物的具有如下结构式：或，其中所述的r1为氢、c1-c10的烷氧基、c1-c10的烷基或取代的苯基；r2为氢、c1-c10的烷基或取代的苯基。11.更具体的说，上述结构可举例表达为：、、、、、、、、、、、。12.本发明涉及的喹啉酮类化合物的合成方案是从化合物1、2、3出发，可以合成喹啉酮类化合物6和7，再通过化合物8可以合成喜树碱类生物碱。从化合物1出发通过9步反应合成了目标化合物即喜树碱类生物碱，其中r1，r2如上所述。13.所述喹啉酮类化合物的合成方法包括以下步骤：其中tfa为三氟乙酸，dcm为二氯甲烷，et3n为三乙胺，znbr2为溴化锌，dce为1，2-二氯乙烷，nah为氢化钠，dmf为n，n-二甲基甲酰胺，tf2nph为n-苯基双（三氟甲烷磺酰）亚胺，pd(aco)2为醋酸钯，dppf为1，1'-双（二苯基膦）二茂铁，hcooh为甲酸，dioxane为1，4-二氧六环，ddq为2，3-二氯-5，6-二氰基对苯二醌，bf3·et2o为三氟化硼乙醚，et3sih为三乙基硅烷。14.当得到化合物8时，即可按照文献报道的方法（org. lett. 2008, 10, 5393），得到喜树碱及其衍生物。15.本发明具体的方案是从化合物1出发，通过下述步骤可得到喹啉酮类化合物6，7，以及化合物8，9：1)在化合物1的有机溶剂中加入催化剂三氟乙酸及化合物2，室温下搅拌1～3小时，再移入低温中加入三氟乙酸，搅拌1～3小时，淬灭反应，干燥浓缩得中间体粗品，在中间体粗品的有机溶剂中加入三乙胺和化合物3，搅拌1～3小时获得化合物4；所述的化合物1、三氟乙酸、化合物2、三乙胺、化合物3的摩尔比为1：5：1：1.5：1.1；2)在化合物4的有机溶剂中，封管加热至100～200 ℃，反应1～10小时获得化合物5；或者在化合物4的有机溶剂中加入催化剂路易斯酸，回流反应1～7小时获得化合物5；所述的化合物4、路易斯酸的摩尔比为1：1.5；所述的路易斯酸包括但不限于：溴化锌、四氯化锡、三氯化铟、碘化锌、氯化锌、三氯化铁、三氯化铝；3) 在化合物5的有机溶剂中，加入碱，置于氧气氛围，室温下搅拌1～3小时获得化合物6；所述的化合物5和碱的摩尔比为1：2；所述的碱包括但不限于：叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、叔戊醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠；或者在化合物5的有机溶剂中，加入高碘酸钠与三乙胺，搅拌1～10小时制得化合物6，化合物5、高碘酸钠、三乙胺的摩尔比为1：20：11；4)在化合物6的有机溶剂中加入n-苯基双（三氟甲烷磺酰）亚胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶，室温下搅拌1～3小时获得化合物7；所述的化合物6、n-苯基双（三氟甲烷磺酰）亚胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.5：1：0.6；5)催化量的醋酸钯和1，1'-双（二苯基膦）二茂铁加入到化合物7的有机溶剂里，再加入三乙胺与甲酸，80 ℃下搅拌1～3小时获得化合物8。所述的化合物7、醋酸钯、1，1'-双（二苯基膦）二茂铁、三乙胺、甲酸的摩尔比为1：0.02：0.02：3：2；6)室温条件下，将化合物8溶解于1，4-二氧六环中，加入氧化剂2，3-二氯-5，6-二氰基对苯二醌，反应1.5小时，反应完全后快速柱层析，将分到的产物溶解于二氯甲烷中，依次加入三乙基硅烷与三氟化硼乙醚，室温下搅拌2小时获得化合物9，其中化合物8、2，3-二氯-5，6-二氰基对苯二醌、三乙基硅烷与三氟化硼乙醚的摩尔比为1：2：2.6：2.2。16.接下来参照姚祝军课题组已知转化路线（见zhou, h. b.; liu, g. s.; yao, z. j. j. org. lett. 2007, 9, 2003. liu, g. s.; yao, z. j. et al.org. lett. 2008, 10, 5393. yao, y. s.; yao, z. j. et al. chem. eur. j. 2011, 17, 10462.），对化合物9使用sharpless不对称双羟基化反应制备已知中间体11a和11b，再用i2-caco3氧化即可得到喜树碱及其衍生物10a和10b。综上所述，从化合物1算起共9步操作就可以获得上述喜树碱及其衍生物的抗癌药物。17.上述喜树碱及其衍生物的合成方法较已知的其他合成路线有很大的改进，具体来说是，从简单易得的化合物出发，经过较短路线，简单的操作，以较高的产率，拿到喜树碱及其衍生物，对推进喜树碱及其衍生物工业化生产起着极大的作用。具体实施方式18.通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。19.实施实例11）化合物2a的制备：参照文献（nuhant, p. et al. j. org. chem. 2009, 74, 9413.）操作，将3-乙基吡啶（5 ml，45 mmol）与1-氯-2，4-二硝基苯（9 g，45 mmol）溶于丙酮（50 ml），回流反应12小时，反应毕，将混悬的反应液移至室温，过滤沉淀，用丙酮（20 ml）洗涤2次，收集沉淀，得中间体化合物12（10 g）；再将化合物12溶于水（60 ml）与乙醇（60 ml）的混合溶剂中，回流条件下，滴加入二甲胺（14 ml，73.5 mmol），回流反应8小时，反应毕，通过减压蒸馏浓缩，再向浓缩体系中加水（60 ml），搅拌1小时，二氯甲烷（60 ml）萃取两次，分离有机层，干燥（无水硫酸钠），减压蒸馏浓缩，得中间体化合物13（4 g），中间体化合物13未进一步纯化。将化合物13溶解于四氢呋喃（60 ml）中，室温下将氢氧化钾（1.46 g，26.1 mmol）的甲醇（5 ml）溶液滴加入反应液，回流反应8小时，反应毕，将反应液移至室温，加入乙醚（60 ml）搅拌30分钟，过滤沉淀，用二氯甲烷（20 ml）洗涤沉淀，收集沉淀，得产物2a（2.7 g，37%）。[0020]1h nmr (400 mhz, d2o) δ 8.53 (d, j = 10.0 hz, 1h), 8.45 (s, 1h), 7.38 (d, j = 13.2 hz, 1h), 5.78 (dd, j = 13.2 hz, 10.0, 1h), 2.21 (q, j = 7.6 hz, 2h), 0.93 (t, j = 7.6 hz, 3h);2）化合物4的制备：将化合物1（1 g，6 mmol）溶解于二氯甲烷（100 ml）中，室温下滴加入三氟乙酸（0.45 ml，6 mmol），再将化合物2a（1 g，6 mmol）加入反应液，搅拌反应1.5小时；反应毕，再将反应液移至-5 ℃，滴加入三氟乙酸（1.8 ml，24 mmol），搅拌反应1.5小时。薄层层析监测原料反应完后，反应液移至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液至无气泡产生，分离有机层，干燥（无水硫酸钠），有机层通过减压蒸馏浓缩，得粗品中间体（1.3 g）。再将粗品中间体溶解于二氯甲烷（50 ml）中，室温下滴加入三乙胺（1 ml，7.4 mmol），再滴加入化合物3（0.58 ml，4.9 mmol），搅拌反应1小时，反应毕，加水（20 ml）淬灭反应，二氯甲烷（20 ml）萃取，分离有机层，干燥（无水硫酸钠），有机层通过减压蒸馏浓缩，所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯 = 2：1）得化合物4a（r1 = h，r2 = et，1 g，45%）。[0021]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 9.26 (s, 1h), 8.60 (s, 1h), 7.65 (d, j = 11.7 hz, 1h), 7.47 (d, j = 8.0 hz, 1h), 7.33 (d, j = 8.0 hz, 1h), 7.18 (t, j = 8.0 hz, 1h), 7.11 (t, j = 8.0 hz, 1h), 6.54 (t, j = 7.2 hz, 1h), 6.09 (s, 1h), 5.78 (d, j = 11.7 hz, 1h), 4.17ꢀ–ꢀ4.07 (m, 1h), 3.99 (q, j = 7.2 hz, 2h), 3.51ꢀ–ꢀ3.44 (m, 1h), 3,04ꢀ–ꢀ2.90 (m, 2h), 2.88ꢀ–ꢀ2.79 (m, 2h), 2.18 (q, j = 7.2 hz ,2h), 1.36 (t, j = 7.2 hz, 3h), 0.86 (t, j = 7.2 hz, 3h)。[0022]按照同样的操作，得化合物4b（r1 = ome，r2 = et，53%）。[0023]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 9.26 (s, 1h), 8.44 (s, 1h), 7.64 (d, j = 11.6 hz, 1h), 7.21 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.91 (s, 1h), 6.83 (dd, j = 8.8, 2.4 hz, 1h), 6.53 (t, j = 7.2 hz, 1h), 6.06 (t, j = 6.8 hz, 1h), 5.77 (d, j = 11.6 hz, 1h), 4.13ꢀ–ꢀ4.09 (m, 1h), 4.00 (q, j = 7.2 hz, 2h), 3.85 (s, 3h), 3.47 (t, 1h), 3.00ꢀ–ꢀ2.90 (m, 2h), 2.82ꢀ–ꢀ2.74 (m, 2h), 2.17 (q, j = 7.2 hz, 2h), 1.37 (t, j = 7.2 hz, 3h), 0.86 (t, j = 7.2 hz, 3h)。2h), 1.18 (t, j = 8.0 hz, 3h), 0.93 (t, j = 8.0 hz, 3h)。[0030]按照同样的操作，得化合物6b（r1 = ome, r2 = et，50%）。[0031]1h nmr (400 mhz, dmso) δ 7.57 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.53 (d, j = 3.2 hz, 1h), 7.27 (dd, j = 8.8, 3.2 hz, 1h), 6.17 (s, 1h), 5.23 (t, j = 8.4 hz, 1h), 4.98 (d, j = 8.4 hz, 1h), 4.52 (d, 1 j = 14.0 hz, h), 4.29 (d, j = 14.0 hz, 1h), 3.89ꢀ–ꢀ3.85 (m, 1h), 3.83 (s, 3h), 3.72ꢀ–ꢀ3.68 (m, 1h), 2.57ꢀ–ꢀ2,43 (m, 2h), 2.22ꢀ–ꢀ2.11 (m, 2h), 1.94 (q, j = 7.2 hz, 2h), 1.17 (t, j = 7.2 hz, 3h), 0.91 (t, j = 7.2 hz, 3h)。[0032]实施实例4在室温下，将化合物6（145 mg，0.38 mmol）混悬于二氯甲烷（30 ml）中，超声5分钟使反应液呈均匀的混悬体系，然后依次加入n-苯基双（三氟甲烷磺酰）亚胺（205 mg，0.57 mmol）、三乙胺（0.15 ml，1 mmol）和4-n，n-二甲基吡啶（28 mg，0.23 mmol）。搅拌反应3小时后，加水（10 ml）淬灭反应，二氯甲烷（20 ml）萃取，分出有机相，干燥（无水硫酸钠），减压蒸馏浓缩，所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯 = 5：1）得化合物7a（r1 = h，r2 = et，164 mg, 86%）。[0033]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.19 (d, j = 8.0 hz, 1h), 8.11 (d, j = 8.0 hz, 1h), 7.86 (t, j = 8.0 hz, 1h), 7.73 (t, j = 8.0 hz, 1h), 6.18 (s, 1h), 5.34 (d, j = 16.8 hz, 1h), 5.17ꢀ–ꢀ5.10 (m, 2h), 4.82 (d, j = 16.8 hz, 1h), 4.07ꢀ–ꢀ3.88 (m, 2h), 2.58ꢀ–ꢀ2.40 (m, 4h), 2.03 (q, j = 7.2 hz, 2h), 1.35 (t, j = 7.2 hz, 3h), 0.96 (t, j = 7.2 hz, 3h)。[0034]按照同样的操作，得化合物7b（r1 = ome，r2 = et，70%）。[0035]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.06 (d, j = 9.2 hz, 1h), 7.47 (dd, j = 9.2, 2.8 hz, 1h), 7.32 (d, j = 2.8 hz, 1h), 6.17 (s, 1h), 5.30 (d, j = 16.8 hz, 1h), 5.12ꢀ–ꢀ5.10 (m, 2h), 4.80 (d, j = 16.8 hz, 1h), 4.06ꢀ–ꢀ3.86 (m, 5h), 2.55ꢀ–ꢀ2.37 (m, 4h), 2.02 (q, j = 7.6 hz, 2h), 1.34 (t, j = 7.6 hz, 3h), 0.96 (t, j = 7.6 hz, 3h)。[0036]实施实例5室温下，向化合物7（30 mg，0.06 mmol）的1，4-二氧六环（2 ml）溶液中，依次加入醋酸钯（1 mg），1，1'-双（二苯基膦）二茂铁（1 mg），三乙胺（20ꢀµl，0.18 mmol），甲酸（6ꢀµl，0.12 mmol），再置于80 ℃下反应1小时。反应毕，加水（2 ml）淬灭反应，dcm（5 ml）萃取，分出有机层，干燥（无水硫酸钠），减压蒸馏浓缩，所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯 = 3：1）得化合物8a（r1 = h，r2 = et，19 mg，90%）。[0037]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.11ꢀ–ꢀ8.09 (m, 2h), 7.84 (d, j = 8.0 hz, 1h), 7.73 (t, j = 8.0 hz, 1h), 7.57 (t, j = 8.0 hz, 1h), 6.16 (s, 1h), 5.14ꢀ–ꢀ5.07 (m, 3h), 4.73 (d, j = 16.0 hz, 1h), 4.08ꢀ–ꢀ3.87 (m, 2h), 2.60ꢀ–ꢀ2.42 (m, 4h), 2.05ꢀ–ꢀ1.99 (m, 2h), 1.35 (t, j = 7.2 hz, 3h), 0.95 (t, j = 7.2 hz, 3h)。[0038]按照同样的操作，得化合物8b（r1 = ome，r2 = et，82%）。[0039]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 7.99ꢀ–ꢀ7.97 (m, 2h), 7.38 (dd, j = 8.0 hz, 2.0, 1h), 7.09 (d, j = 2.0 hz, 1h), 6.16 (s, 1h), 5.14ꢀ–ꢀ5.05 (m, 3h), 4.71 (d, j = 10.8 hz, 1h), 4.08ꢀ–ꢀ3.87 (m, 5h), 2.58ꢀ–ꢀ2.38 (m, 4h), 2.04ꢀ–ꢀ1.99 (m, 2h), 1.35 (t, j = 7.2 hz, 3h), 0.95 (t, j = 7.2 hz, 3h)。[0040]实施案例6室温条件下，将化合物8（19 mg, 0.06 mmol）溶解于1，4-二氧六环（2 ml）中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基对苯二醌（24 mg, 0.12 mmol）和催化量的冰乙酸，搅拌反应3小时，薄层层析检测至原料反应完全，通过减压蒸馏浓缩，残留物经快速柱层析（洗脱剂：二氯甲烷：甲醇 = 20：1）得到粗品中间体（17 mg），将中间体溶解于二氯甲烷（2 ml）中，依次加入三乙基硅烷（25ꢀµl，0.16 mmol）与三氟化硼乙醚（16ꢀµl，0.13 mmol），室温下搅拌反应2小时。反应毕，加水（2 ml）淬灭反应，二氯甲烷（5 ml）萃取，分离有机层，干燥（无水硫酸钠），减压蒸馏浓缩，所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷：甲醇 = 80：1）得化合物9a（r1 = h，r2 = et，9 mg，54%）。[0041]1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 8.33 (s, 1h), 8.21 (d, j = 8.4 hz, 1h), 7.90 (d, j = 7.8 hz,1h), 7.80 (t, j = 7.2 hz, 1h), 7.63 (t, j = 7.6 hz, 1h), 7.20 (s, 1h), 6.66 (s, 1h), 5.25 (s, 2h), 5.17 (s, 2h), 2.45 (q, j = 7.6 hz, 2h), 1.21 (t, j = 7.6 hz, 3h)。[0042]按照同样的操作，得化合物9b（r1 = ome，r2 = et，70%）。[0043]lc-ms (esi)，c21h18n2o3 [m+h]+: m/z = 347。









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