醋酸乌利司他OTF的制作方法 专利技术说明

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术醋酸乌利司他otf1.本发明涉及包含醋酸乌利司他作为活性剂的口腔薄膜。2.口腔薄膜(otf)是基于聚合物基质的薄的柔性膜，并且负载有活性物质用于给药。口腔薄膜是口服的，立即溶解在口中，或者施用到粘膜。它们被置于舌头上面或下面，或者颊侧，然后它们在这里溶解或崩解。3.ep422100b1公开了活性剂醋酸乌利司他。醋酸乌利司他是一种公知的紧急避孕品(“事后避孕药”)。它是作为片剂给药的其含有30mg微粉化的醋酸乌利司他和作为其他成分的一水合乳糖、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。于2009年在欧盟获批。4.片剂如通常用水服用以便于吞咽。在不能快速获得清洁饮用水的地区，服用片剂因而会是挑战性的，特别是对于吞咽药物有难度(即遭受吞咽困难)的某些患者群体来说。在施用到口腔中时快速溶解的口腔薄膜给药不需要另外的水，因而是有利的。5.为了实现患者对于口腔薄膜给药高的顺从度，聚合物基质是必需的，其整合活性物质(例如醋酸乌利司他)，在给药时在口腔中产生愉悦的感觉(愉悦的“口感”)，并且快速溶解和/或崩解而无需添加饮用水。6.us20150258118a1涉及一种共同微粉化产物，其包含选自选择性孕酮受体调节剂或其代谢物的活性成分例如醋酸乌利司他，和基于n-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物，和包含所述共同微粉化产物和赋形剂的药物组合物。用于所述药物组合物的剂型的例子尤其包括口腔速溶膜等。制备该共同微粉化产物的方法包括将活性成分与聚合物混合并且将获得的混合物共同微粉化的步骤。根据us20150258118a1，该共同微粉化方法明显改进了醋酸乌利司他的体外溶解曲线，其应当与提高的体内生物药效率相关联。7.本发明的目标是提供一种具有活性药物成分醋酸乌利司他的口腔薄膜，其可以口腔给药而无需添加饮用水，并且其与获批的醋酸乌利司他片剂生物等价，其需要具有最小的经粘膜吸收和醋酸乌利司他在胃肠道中释放的配方，类似于已经获批的片剂ellaone。换言之，目标是口腔薄膜，其在口腔中快速崩解，以使得活性剂醋酸乌利司他主要以未溶解的形式被吞咽，并且在胃肠道内吸收。8.权利要求1中定义的口腔薄膜可以实现这个目标。因此，本发明涉及一种口腔薄膜，其包含聚合物基质和作为活性剂的醋酸乌利司他，其中醋酸乌利司他分散在该聚合物基质中，并且该聚合物基质是选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素的水溶性聚合物的基质。9.已经显示了选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的水溶性聚合物是这样的聚合物，其与醋酸乌利司他组合而形成固体api-基质组合(api＝活性药物成分)，其对于储存和给药来说足够稳定。在施用到口腔中(或者在体外测试中添加水、缓冲剂或人工唾液时)，本发明的口腔薄膜非常快速地崩解并释放出活性成分醋酸乌利司他。制备的配制物的特征在于，它们快速崩解成易于吞咽的组分例如溶解的聚合物，并且释放出醋酸乌利司他。10.由于快速分解和在口腔内短的停留时间，所以粘膜对于活性剂的吸收最小化。活性剂醋酸乌利司他主要是以固体形式，优选结晶形式被吞咽，并且在胃肠道内吸收。因此，可以实现与醋酸乌利司他片剂的生物等价。这可以通过使用上述水溶性聚合物来实现，其通常还表现出吸湿性能。因此，口腔内的湿气对于溶解来说是足够的。11.为了快速分解otf，这意味着在口腔内快速溶解或崩解和快速吞咽，所选的聚合物具有良好和快速的水溶性和通常是吸湿性能，因此从口腔中吸收足够的水来崩解。这意味着不需要饮用水来便于给药，其是相对于片剂的一个优点。本发明的口腔薄膜还对于不喜欢服用片剂或吞咽有难度(即遭受吞咽困难)的患者特别有利。12.如所示的，口腔薄膜总体上是已知的，并且缩写为otf。在口腔中容易溶解的口腔薄膜通常也称作口腔速溶膜。13.本发明的otf的尺寸例如是0.3-20cm2，优选1-10cm2。该otf的厚度可以例如是10-1000μm，优选40-400μm。本发明的otf可以采用单层或多层膜的形式，其中优选单层膜。14.本发明的otf可以是非发泡或非多孔膜。可选地，otf可以包含以凝固的泡沫形式存在的基质，其具有填充有气体、气体混合物、液体或液体混合物的空间或空腔。这种otf通常称作“泡沫-otf”。15.醋酸乌利司他是17α-乙酰氧基-11α-(4-n,n-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)，具有下面的化学式：[0016][0017]本发明的otf包含聚合物基质和作为活性剂的醋酸乌利司他。活性剂醋酸乌利司他分散在聚合物基质中。在该聚合物基质中，醋酸乌利司他以固体形式，特别是结晶形式，作为微粒存在。该微粒牢固连接到聚合物基质。视觉评价显示，固体或结晶醋酸乌利司他以获得均匀otf(“api碎屑”不可见)的方式嵌入在基质中。[0018]在一个优选的实施方案中，醋酸乌利司他是微粉化的醋酸乌利司他。[0019]微粉化的醋酸乌利司他的粒度可以例如是0.2-100.0μm，优选0.5-40.0μm。粒度指的是体积加权粒度d90，并且可以例如通过激光衍射分析、动态光散射或筛分析来测定。体积加权粒度d90指的是分布的90％具有较小粒度和10％具有较大粒度的体积权重粒度，如本领域技术人员已知的。[0020]醋酸乌利司他的量优选是基于口腔薄膜的总重量计10-60重量％，更优选20-43重量％。在水溶性聚合物选自聚环氧乙烷或聚乙烯醇的情况中，醋酸乌利司他的量优选是基于口腔薄膜的总重量计10-60重量％，更优选20-43重量％，仍然更优选25-35重量％。在水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素的情况中，醋酸乌利司他的量优选是基于口腔薄膜的总重量计20-60重量％，更优选20-43重量％，或35-43重量％。[0021]醋酸乌利司他分散在其中的聚合物基质是选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素的水溶性聚合物的基质。这些聚合物是成膜聚合物。此外，这些聚合物通常是吸湿的。[0022]本文中，水溶性聚合物指的是在25℃的温度，水溶解度为至少10g/l，优选至少50g/l的聚合物。[0023]优选的是，水溶性聚合物选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素。可以使用一种、两种或更多种类型的聚环氧乙烷，一种、两种或更多种类型的聚乙烯醇或者一种、两种或更多种类型的羟丙基甲基纤维素。[0024]水溶性聚合物的量优选是基于口腔薄膜的总重量计20-90重量％，更优选40-70重量％。在水溶性聚合物选自聚环氧乙烷和/或聚乙烯醇的情况中，水溶性聚合物的量优选是基于口腔薄膜的总重量计25-90重量％，更优选35-70重量％。在水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素的情况中，水溶性聚合物的量优选是基于口腔薄膜的总重量计30-70重量％，更优选40-60重量％。[0025]用作水溶性聚合物的聚环氧乙烷(peo)优选的分子量是50,000-200,000道尔顿，优选75,000-150,000道尔顿。一种特别优选的聚环氧乙烷是聚环氧乙烷wsr n-10(peo wsr n-10)，其分别作为wsr n-10或wsr n-10nf可商购自dow chemical company，其给出的分子量是约100,000道尔顿。[0026]用作水溶性聚合物的聚乙烯醇(pva)优选的分子量是20,000-40,000道尔顿，优选25,000-35,000道尔顿，和/或水解度是84-92mol％，优选86-90mol％。一种特别优选的聚乙烯醇是聚乙烯醇4-88(pva 4-88)，其例如作为4-88可商购自merck kgaa，其给出的分子量是约31,000道尔顿和水解度是约86.7-88.7mol％。[0027]用作水溶性聚合物的羟丙基甲基纤维素(hpmc)优选的标定粘度(labelled viscosity)是1-100mpas，优选2-75mpas。标定粘度指的是根据2012usp专论《911》方法1(usp＝美国药典)测定的粘度。羟丙基甲基纤维素(hpmc)优选是根据usp的取代类型2910：取代度：甲氧基28-30％，羟丙氧基7-12％。[0028]特别优选的羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素603(hpmc603)(标定粘度是3mpas和取代类型是2910)和羟丙基甲基纤维素60sh50(hpmc 60sh50)(标定粘度是50mpas和取代类型是2910)，例如分别作为603或603w和60sh-50可商购自shin-etsu chemical co.,ltd。[0029]在一个优选的实施方案中，使用两种羟丙基甲基纤维素的混合物作为水溶性聚合物，优选hpmc 603和hpmc 60sh50的混合物，例如hpmc 603与hpmc 60sh50的重量比是3/1至1/1，优选2/1至1.5/1。[0030]在一个优选的实施方案中，口腔薄层进一步包含一种或多种增塑剂。增塑剂也适于降低熔融温度和玻璃化转变温度。合适的增塑剂的例子是三乙酸甘油酯，柠檬酸三乙酯，乙酰基柠檬酸三丁酯，水，乙醇，多醇例如甘油，二甘醇，聚乙二醇，丙二醇或与脂肪酸的甘油单酯，其中优选甘油。[0031]如果存在，则增塑剂，优选甘油的总量通常是基于口腔薄膜的总重量计0.5-20重量％，优选3-15重量％。在水溶性聚合物选自聚环氧乙烷和/或聚乙烯醇的情况中，如果存在，则增塑剂，优选甘油的总量优选是基于口腔薄膜的总重量计0.5-15重量％，更优选3-11重量％。在水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素的情况中，如果存在，则增塑剂，优选甘油的总量优选是基于口腔薄膜的总重量计3-15重量％，更优选4-13重量％。[0032]口腔薄层可以进一步包含一种或多种另外的本领域常用的赋形剂。合适的赋形剂的例子是味道遮盖剂，甜味剂，调味剂，润滑剂，颜料，着色剂，稳定剂，填料，唾液刺激剂，乳化剂，表面活性剂，增强剂，ph调节剂，缓冲剂，缓冲试剂，释放改性剂，软化剂，增湿剂，脱模剂，粘合剂，防粘剂和抗氧化剂。优选地，将一种或多种甜味剂用于口腔薄膜中。任选的另外的赋形剂例如甜味剂的总量可以基于口腔薄膜的总重量计不大于15重量％，优选不大于5重量％。[0033]抗氧化剂的例子是焦亚硫酸钠，丁基化羟基甲苯(bht)，丁基化羟基苯甲醚(bha)，抗坏血酸，生育酚。[0034]本发明的口腔薄膜的一个益处是它的储存稳定性。醋酸乌利司他的主降解产物是n-去甲基醋酸乌利司他(dmua)，其具有下式：[0035][0036]在一个优选的实施方案中，口腔薄膜的特征在于该口腔薄膜在40℃温度和75％相对湿度储存6个月后，降解产物n-去甲基醋酸乌利司他(dmua)的量基于储存前口腔薄膜中的醋酸乌利司他的初始量计小于1重量％。[0037]本发明还涉及一种口腔薄膜，其包含聚合物基质和作为活性剂的醋酸乌利司他，其中醋酸乌利司他分散在该聚合物基质中，和其中该口腔薄膜在40℃温度和75％相对湿度储存6个月后，降解产物n-去甲基醋酸乌利司他(dmua)的量基于储存前口腔薄膜中的醋酸乌利司他的初始量计小于1重量％。[0038]本发明还涉及制备上述根据本发明的口腔薄膜的方法，其包括以下步骤：[0039]a)将以下组分混合来获得悬浮液：水溶性聚合物，包含水或者水和一种或多种有机溶剂的混合物或者由其组成的溶剂，和固体醋酸乌利司他，优选地微粉化醋酸乌利司他，其中水溶性聚合物溶解在该溶剂中，并且醋酸乌利司他悬浮在该溶剂中，[0040]b)将获得的悬浮液流延或涂覆到载体上、涂层衬垫上或模具中来铺展该悬浮液，和[0041]c)蒸发该溶剂。[0042]水溶性聚合物通常选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素。[0043]所用的溶剂包含水或者水和一种或多种有机溶剂的混合物或者由其组成，其中优选使用水。合适的有机溶剂的例子是醇，特别是乙醇。如果使用，则水与有机溶剂、优选乙醇的重量比可以例如是95/5至5/95，优选95/5至80/20。[0044]在步骤a)中，将成分水溶性聚合物、溶剂和固体醋酸乌利司他彼此混合来获得悬浮液。成分的组合顺序是任意的。例如，首先水溶性聚合物可以溶解在溶剂中，然后添加固体醋酸乌利司他，或者可选地，首先提供固体醋酸乌利司他，然后添加溶剂和聚合物。[0045]优选将一种或多种增塑剂，优选甘油引入悬浮液中。添加可以在步骤b)之前的任何时间进行。任选地，一种或多种另外的赋形剂例如甜味剂可以以任何顺序添加。[0046]在制备泡沫otf(发泡膜)的情况中，悬浮液通常用气体来发泡。发泡通常在浇注步骤b)之前进行。用于发泡的合适的气体是空气、n2、氩气或co2。[0047]在溶剂蒸发后，实现了固体api-聚合物基质的组合，其中醋酸乌利司他微粒分散在聚合物基质中。实现了醋酸乌利司他微粒在基质中的膜连接。获得的膜可以切割和/或冲切成期望尺寸的片。[0048]用于溶剂蒸发的干燥条件可以例如是40-100℃，更优选50-80℃，最优选50-75℃。也可以通过施加温度梯度来进行干燥。[0049]在溶剂蒸发后，获得的口腔薄膜中的残留溶剂含量优选是基于口腔薄膜的总重量计0.2-10重量％，优选0.8-6重量％。所含的残留溶剂可以是水或者水和一种或多种有机溶剂例如水和乙醇。[0050]本发明还涉及根据上述本发明的口腔薄膜，其用作紧急避孕品，即用于防止性交后怀孕，特别是未保护的性交后怀孕。口腔膜将在口腔中给药。添加饮用水不是必需的。活性剂醋酸乌利司他大部分是以固体形式吞咽到胃肠道中，因此实现与获批的醋酸乌利司他片剂的生物等价。[0051]现在将参考下面的实施例来更具体地解释本发明，其给出来说明本发明，并非打算对其进行限制。实施例[0052]在全部实施例中，使用具有下面的通过激光衍射测量的粒度分布的醋酸乌利司他：[0053]d10＝1.48μm±11.20％；d50＝3.64μm±8.71％；d90＝6.73μm±10.40％；d95＝7.86μm±11.08％；d99＝10.52μm±16.30％。[0054]通过标准实验室方法(搅拌器，玻璃容器，涂覆工具，干燥烘箱)制备otf层合体。通过将api、基质聚合物和赋形剂在工艺溶剂中混合合适的时间，然后将制备的物质涂覆到合适的衬垫上，随后在干燥烘箱中干燥来将配方制成悬浮液配制物。该方法产生了层合体片，将其冲切成合适尺寸(约7cm2)的otf。使用pva 4-88和polyox wsr n10作为预制溶液(pva 4-88：35％水溶液，polyox wsr n10：21％水溶液)。对于泡沫配制物来说，将步骤b)获得的悬浮液通过搅拌器或涡轮搅拌器用空气或氮气进行发泡。[0055]实施例1-peo基otf[0056]使用水作为工艺溶剂(固含量30.4％)来制备具有以下配方(基于干物质计算)作为悬浮液配制物的口腔薄膜，替代地乙醇/水10/90适于作为工艺溶剂(固含量33％)：[0057][0058]已经发现，peo wsr n-10(wsr n10)是一种用于醋酸乌利司他otf配制物的合适的基质聚合物。已经发现30％含量的醋酸乌利司他产生了触觉和视觉良好的otf膜。[0059]实施例2-pva基otf泡沫[0060]使用水作为工艺溶剂(固含量40％)来制备具有以下配方(基于干组合物计算)作为悬浮液配制物的口腔薄膜，使用空气来发泡：[0061][0062]已经发现pva 4-88是一种配制作为泡沫的醋酸乌利司他otf的合适的聚合物。已经发现30％醋酸乌利司他的api负载量是合适的。具有30％醋酸乌利司他负载量的作为otf泡沫的pva配制物具有良好的视觉和触觉性能。[0063]使用40％醋酸乌利司他负载量的较高负载量的测试获得具有抗撕裂性但稍脆的otf。上述使用30％ api的配制物产生更好的otf。[0064]此外，已经发现具有23.7％的api负载量和氮气作为发泡气体的配制物是合适的，并且产生抗撕裂膜：[0065]使用水作为工艺溶剂(固含量40％)，使用pva 4-88作为基质聚合物和23.7％api负载量的配方，使用氮气来发泡：[0066][0067]实施例3-pva基otf(未发泡)[0068]使用水作为工艺溶剂(固含量40％)来制备具有以下配方(基于干组合物计算)作为悬浮液配制物的口腔薄膜：[0069][0070]已经发现pva 4-88是一种配制醋酸乌利司他otf的合适的聚合物。已经发现30％醋酸乌利司他的api负载量是合适的。具有30％醋酸乌利司他负载量的作为膜的pva配制物具有良好的视觉和触觉性能。[0071]使用40％醋酸乌利司他的较高负载量的测试获得具有抗撕裂性但稍脆的otf。使用30％ api的配制物产生更好的otf。[0072]实施例4-hpmc基otf[0073]使用水作为工艺溶剂(固含量31.9％)来制备具有以下配方(基于干组合物计算)作为悬浮液配制物的口腔薄膜，替代地乙醇/水20/80适于作为工艺溶剂(固含量32％)：[0074][0075]已经发现hpmc是一种配制醋酸乌利司他otf的合适的聚合物。已经发现40％的api负载量产生稳定的和触觉良好的膜。将甘油含量设定为10％来改进触觉性能和抗撕裂性。已经发现20％乙醇和80％水(固含量32％)的工艺溶剂混合物最适于制造。[0076]30％和40％负载量的醋酸乌利司他的测试获得可接受的膜，但是使用26.63％的api配方产生改进的otf：[0077]使用水作为工艺溶剂(固含量32％)来制备具有以下配方(基于干组合物计算)作为悬浮液配制物的口腔薄膜：[0078][0079]对比例-ir基配制物[0080]测试basf的ir(其是一种水溶性聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物)来制备醋酸乌利司他otf。研究了不同的醋酸乌利司他负载量，例如配制物中50％，30％和20％醋酸乌利司他。但是，这些配制物是脆的，并且不具有足够的抗撕裂性。其结果是，发现ir对于配制醋酸乌利司他otf来说不是合适的聚合物。[0081]实施例5-渗透性研究[0082]通过根据oecd准则的体外实验(2004年4月13日采用)，使用猪粘膜(食管粘膜)测定根据实施例1，2，3和4制备的otf的渗透量。使用皮刀制备厚度为400μm的粘膜，对于全部的经粘膜治疗系统来说具有完好的阻隔功能。从otf上冲切下面积为0.524cm2的切片，施用到粘膜，并且将具有otf的粘膜浸入人造唾液的顶侧上(底侧与受体介质接触，和将顶侧划分到0.985cm2的粘膜区域)。测量在37±1℃的温度时醋酸乌利司他在受体介质(磷酸盐缓冲溶液ph 7.4)的渗透量。结果显示在图1中。[0083]体外实验显示，四个测试的配方表现出非常缓慢、几乎不可测出的醋酸乌利司他渗透性(测量值的高标准偏差是由于低量的渗透的醋酸乌利司他，其处于检测限度范围中)。在第一个5分钟中，发现全部四个配方都没有可测出量的醋酸乌利司他。甚至在120分钟之后，仅发现痕量(《0.15pg/cm2)。随着膜的快速崩解(实施例6)，可以得出结论：醋酸乌利司他是在相关的量可以渗透之前被吞咽的，所以peo、pva和hpmc是用于立即释放产物的合适的基质聚合物，其中醋酸乌利司他被吞咽并且通过胃肠道吸收。[0084]实施例6-崩解研究[0085]基于usp 701，使用片剂崩解仪器(pharma-test dist-3三篮片剂崩解测试仪，在55mm距离上每分钟30次撞击，在1l elga水中(rwsx002))测量了根据实施例1，2，3和4制备的otf崩解时间。将尺寸为7.04cm2的otf的切片置于篮(“下沉槽”)中，并且置于连接到仪器的玻璃管中。最后，花费时间，直到篮内只有otf的残留物。[0086]下表所示的时间指的是当篮内只有otf的残留物时的时间点：[0087]otf到完全崩解的时间实施例1(基于peo)76s实施例2(基于pva的泡沫)125s实施例3(基于pva的膜)53s实施例4(基于hpmc)54s[0088]这些研究显示，测试的聚合物是快速溶解的，并且适于通过在口腔内快速崩解来释放api。[0089]实施例7-稳定性测试[0090]通过将otf样品在40℃温度和75％相对湿度储存，来测量根据实施例1，2和4制备的otf的稳定性。在1，2，3和6个月的固定时间间隔，通过hplc分析otf样品的降解产物。检测的主要降解产物是n-去甲基醋酸乌利司他(dmua)。表1，2和3显示了dmua的量和检测的降解产物的总量(总和)，基于储存前otf中的醋酸乌利司他的初始量计单位重量％。发现测试的配方是稳定的，具有仅少量的降解产物。[0091]表1：实施例2(pva配方)在40℃/75％相对湿度的稳定性测试方案的汇总值[0092][0093]*除去的乙酰基(“脱保护的”)[0094]表2：实施例1(peo配方)在40℃/75％相对湿度的稳定性测试方案的汇总值[0095][0096]*除去的乙酰基(“脱保护的”)[0097]表3：实施例4(hpmc配方)在40℃/75％相对湿度的稳定性测试方案的汇总值[0098][0099]*除去的乙酰基(“脱保护的”)









图片声明：本站部分配图来自人工智能系统AI生成,觅知网授权图片,PxHere摄影无版权图库。本站只作为美观性配图使用,无任何非法侵犯第三方意图,一切解释权归图片著作权方,本站不承担任何责任。如有恶意碰瓷者,必当奉陪到底严惩不贷!




内容声明：本文中引用的各种信息及资料（包括但不限于文字、数据、图表及超链接等）均来源于该信息及资料的相关主体（包括但不限于公司、媒体、协会等机构）的官方网站或公开发表的信息。部分内容参考包括:(百度百科,百度知道,头条百科,中国民法典,刑法,牛津词典,新华词典,汉语词典,国家院校,科普平台)等数据,内容仅供参考使用,不准确地方联系删除处理！本站为非盈利性质站点,发布内容不收取任何费用也不接任何广告!




免责声明：我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本文部分文字与图片资源来自于网络，部分文章是来自自研大数据AI进行生成,内容摘自(百度百科,百度知道,头条百科,中国民法典,刑法,牛津词典,新华词典,汉语词典,国家院校,科普平台)等数据,内容仅供学习参考,不准确地方联系删除处理!的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!