具有光滑熔融膜的口腔薄膜的制作方法 专利技术说明

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术具有光滑熔融膜的口腔薄膜1.本发明涉及包含水不溶性的微粒活性药物成分的口腔薄膜，其适于作为药物用于口腔给药。2.口腔薄膜(otf)是基于聚合物基质的薄的柔性膜，并且负载有活性物质用于给药。口腔薄膜是口服的，立即溶解在口中，或者施用到粘膜。它们被置于舌头上面或下面，或者颊侧，然后它们在这里溶解或崩解。3.片剂是一种常用的药物剂型。例如，醋酸乌利司他是一种公知的紧急避孕品(“事后避孕药”)，其是作为片剂给药的含有30mg微粉化的醋酸乌利司他和作为其他成分的一水合乳糖、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。于2009年在欧盟获批。ep422100b1公开了活性药物成分醋酸乌利司他。4.片剂如通常用水服用以便于吞咽。在不能快速获得清洁饮用水的地区，服用片剂因而会是挑战性的，特别是对于吞咽药物有难度(即遭受吞咽困难)的某些患者群体来说。在施用到口腔中时快速溶解的口腔薄膜给药不需要另外的水，因而是有利的。5.wo2008/089151a2涉及一种引入了大量药物试剂和聚合物的膜及其制备方法。所述聚合物的例子尤其是包括聚环氧乙烷。该膜可以通过受控的干燥方法形成，来实现膜的均匀性。理想地，该膜含有药物活性剂，具有不大于10％活性剂偏差/单位面积的膜。在实施例中，获得了具有颗粒状口味的膜。6.为了实现患者对于口腔薄膜给药高的顺应性，聚合物基质是必需的，其粘合活性药物成分(例如醋酸乌利司他)，在给药时在口腔中产生愉悦的感觉(愉悦的“口感”)，并且良好地粘附到粘膜。7.由于活性药物成分经常对于环境条件是敏感的，所以还期望一些保护或稳定化。8.因此，本发明的目标是提供一种口腔薄膜，其稳定地包封着活性药物成分，并且产生良好的口感，没有或仅具有低的异物感。另外，该口腔薄膜应当良好粘附到口腔粘膜。9.权利要求1中定义的口腔薄膜可以实现这个目标。因此，本发明涉及一种口腔薄膜，其包含聚合物基质和分散在该聚合物基质中的至少一种水不溶性的微粒活性药物成分，其中该基质聚合物是熔点为至少55℃(dsc熔点(峰值)温度)的聚环氧乙烷，该熔点为至少55℃的聚环氧乙烷的量是基于该口腔薄膜的总重量计至少40重量％，和其中该口腔薄膜可以通过包括以下步骤的方法来获得：10.a)制备包含该基质聚合物、该至少一种水不溶性的微粒活性药物成分和溶剂的悬浮液，该溶剂是水或者水和一种或多种有机溶剂的混合物，11.b)将获得的该悬浮液流延或涂覆到载体上、涂层衬里上或模具中，和12.c)在高于该聚环氧乙烷的熔融温度的温度干燥该悬浮液，来获得该口腔薄膜。13.已经发现，干燥含有聚环氧乙烷基质聚合物和活性药物成分的悬浮液使得该聚合物在该干燥期间短期熔融，并且活性药物成分分散在其中。其结果是，活性药物成分(例如醋酸乌利司他)紧密嵌入到聚合物基质中，并且被保护免受外部影响。14.此外，这种方法产生了非常光滑的(类似于光滑的塑料箔)的口腔薄膜表面，其在摄入口腔后提供良好的口感。同时，该口腔薄膜由于聚环氧乙烷的低玻璃化转变温度而良好粘附到粘膜。15.api是活性药物成分的常规缩写。如所示的，口腔薄膜总体上是已知的，并且缩写为otf。容易溶解在口腔中的口腔薄膜通常也称作口腔速溶膜。16.本发明的otf的尺寸例如是0.3-20cm2，优选1-10cm2。该otf的厚度可以例如是10-1000μm，优选40-400μm。本发明的otf可以采取单层或多层膜的形式，其中优选单层膜。17.本发明的otf包含聚合物基质和分散在该聚合物基质中的至少一种水不溶性的微粒活性药物成分。18.本文中，水不溶性api指的是在25℃的温度，水溶解度不大于1.0g/l，优选不大于0.3g/l的api。19.通常，api是亲脂性api。本文中，亲脂性api指的是在25℃的温度，log p(正辛醇/水分配系数)大于1.5，优选大于2.5的api。20.因此，合适的api尤其是用于治疗感染的试剂；病毒抑制剂；止痛剂例如芬太尼、舒芬太尼、丁丙诺啡；麻醉剂；减食欲药；治疗关节炎和哮喘的活性成分例如特布他林；抗惊厥剂；抗抑郁剂；抗糖尿病药；抗组胺剂；止泻剂；抗偏头痛、瘙痒、呕吐和恶心的药剂；旅行疾病用药例如东莨菪碱和昂丹司琼；帕金森药；抗精神病药；退热剂，解痉药，抗胆碱能药，抗溃疡药剂例如雷尼替丁；拟交感神经药；钙通道阻断剂例如硝苯地平；β阻断剂；β促效药例如多巴酚丁胺；抗心律失常药；抗高血压药；ace抑制剂；苯并二吖因显效药例如氟马西尼；冠状、外围和大脑血管扩张剂；中枢神经系统刺激剂；激素；催眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；n-甲基d天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂；副交感神经阻滞药；拟副交感神经药；前列腺素；精神兴奋药；镇静剂；安定药；止咳剂例如右美沙芬。21.在一个优选的实施方案中，至少一种水不溶性的微粒api选自激素、萜烯、激素类似物、阿片、非类固醇消炎药(nsaids)、多巴胺受体显效药、抗精神病药、抗胆碱能药、合成阿片和/或咪唑啉，优选激素。合适的激素的例子是类固醇激素或前列腺素。nsaids的例子是布洛芬和酮洛芬。22.在一个优选的实施方案中，至少一种水不溶性的微粒活性药物成分选自醋酸乌利司他、布洛芬或酮洛芬。在一个特别优选的实施方案中，至少一种水不溶性的微粒活性药物成分是醋酸乌利司他。该醋酸乌利司他优选是微粉化的醋酸乌利司他。23.醋酸乌利司他是17α-乙酰氧基-11α-(4-n,n-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)，具有下面的化学式：[0024][0025]微粒的水不溶性api分散在聚合物基质中。该api优选为结晶形式。该颗粒牢固连接到聚合物基质。根据目视评价，api例如醋酸乌利司他以获得均匀otf(没有“api碎屑”)的方式嵌入在基质中。[0026]至少一种水不溶性微粒api在口腔薄膜中的量优选是基于口腔薄膜的总重量计8-60重量％，更优选15-40重量％。[0027]口腔薄膜的基质聚合物是熔点为至少55℃的聚环氧乙烷。聚环氧乙烷是水溶性聚合物。可以使用一种、两种或更多种类型的聚环氧乙烷，但是优选使用一种类型的聚环氧乙烷。通常，合适的聚环氧乙烷的熔点是55-75℃。[0028]如本文所使用，熔点定义为通过差示扫描量热法(dsc)测量的熔体峰值温度。dsc在dsc 204fi(netzsch)上进行，其使用-60℃的起始温度至+210℃的终止温度，并且加热速率是10k/min(2个加热周期)，在氮气氛(20ml/min氮气)下在铝坩埚中进行。[0029]用作水溶性聚合物的聚环氧乙烷优选的分子量是50,000-180,000道尔顿，优选75,000-150,000道尔顿。一种特别优选的聚环氧乙烷是聚环氧乙烷wsr n-10(peo wsr n-10)，其分子量是约100,000道尔顿和熔点是约65℃。peo wsr n-10分别作为wsr n-10或wsr n-10nf可商购自dow chemical company。[0030]熔点为至少55℃的聚环氧乙烷，优选peo wsr n-10的量是基于口腔薄膜的总重量计至少40重量％，其中该量优选是基于口腔薄膜的总重量计40-85重量％，或50-85重量％，更优选55-82重量％。[0031]在一个优选的实施方案中，基质聚合物与至少一种水不溶性的微粒活性药物成分的重量比(peo/api)是1/1至10/1，优选1.6/1至2.8/1，更优选1.8/1至2.4/1。[0032]在根据本发明的口腔薄膜中高比例的聚环氧乙烷基质和高peo/api比，与在高于聚合物基质熔点的温度的干燥步骤一起，使api紧密嵌入聚合物基质中，因此实现了对于改进的api抗外界影响的保护。分别由于存储稳定性和对于降解反应的抑制，这是有利的。[0033]在一个特别优选的实施方案中，口腔薄层进一步包含一种或多种增塑剂。合适的增塑剂的例子是多元醇例如甘油，二甘醇，聚乙二醇，丙二醇，二丙二醇或甘油与脂肪酸的单酯，和甘油三酯例如三乙酸甘油酯，柠檬酸的酯例如柠檬酸三乙酯，乙酰基柠檬酸三丁酯，水，乙醇，α-生育酚苯甲酸苄基酯，硬脂酸丁酯，氯丁醇，邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二甲酯，邻苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，硬脂酸，三辛酸甘油酯。增塑剂优选是甘油和/或三乙酸甘油酯。[0034]增塑剂主要用于降低熔点和降低玻璃化转变温度。添加增塑剂提高了口腔薄膜的粘膜粘附性。另一益处是通过添加增塑剂可以获得触觉上柔性的otf。[0035]如果存在，则增塑剂，优选甘油和/或三乙酸甘油酯的总量通常是基于口腔薄膜的总重量计0.5-20重量％，优选3-7重量％。[0036]口腔薄层可以进一步包含一种或多种另外的本领域常用的赋形剂。合适的赋形剂的例子是味道遮盖剂，甜味剂，调味剂，润滑剂，颜料，着色剂，稳定剂，填料，唾液刺激剂，乳化剂，表面活性剂，增强剂，ph调节剂，缓冲剂，缓冲试剂，释放改性剂，软化剂，增湿剂，脱模剂，粘合剂，防粘剂和抗氧化剂。优选地，将一种或多种甜味剂用于口腔薄膜中。甜味剂的例子是糖精钠和三氯蔗糖。[0037]任选的另外的赋形剂例如甜味剂的总量通常基于口腔薄膜的总重量计不大于15重量％，优选不大于5重量％。[0038]抗氧化剂的例子是焦亚硫酸钠，丁基化羟基甲苯(bht)，丁基化羟基苯甲醚(bha)，抗坏血酸，生育酚。[0039]获得的口腔薄膜中残留的溶剂含量(即在干燥步骤c)之后)优选是基于口腔薄膜的总重量计0.2-10重量％，优选0.8-6重量％。所含的残留溶剂可以是水或者水和一种或多种有机溶剂。[0040]口腔薄膜可以通过包括以下步骤的方法来获得：[0041]a)制备包含基质聚合物、至少一种水不溶性的微粒活性药物成分和溶剂的悬浮液，该溶剂是水或者水和一种或多种有机溶剂的混合物，[0042]b)将获得的悬浮液流延或涂覆到载体上、涂层衬垫上或模具中，和[0043]c)在高于聚环氧乙烷的熔融温度的温度干燥悬浮液，来获得口腔薄膜。[0044]制备口腔薄膜的材料及其合适的比例已经在上面进行了讨论，对其进行参考。[0045]首先，制备包含基质聚合物、至少一种水不溶性的微粒api和溶剂的悬浮液，该溶剂是水或者水和一种或多种有机溶剂的混合物。在该悬浮液中，至少一种水不溶性的微粒api悬浮在溶剂中。基质聚合物通常溶解在溶剂中。[0046]所用的溶剂是水或者水和一种或多种有机溶剂的混合物，其中优选使用水。合适的有机溶剂的例子是与水可混溶的有机溶剂，例如醇类，特别是乙醇和乙二醇，或酮类，特别是丙酮，或醚类，特别是四氢呋喃和1,4-二氧六环。在使用水和一种或多种有机溶剂的混合物的情况中，水与有机溶剂(优选乙醇)的重量比可以例如是95/5至30/70。[0047]在一个优选的实施方案中，将一种或多种增塑剂，优选甘油和/或三乙酸甘油酯引入悬浮液中。任选地，可以以任意顺序添加一种或多种另外的赋形剂例如甜味剂。[0048]制备悬浮液的成分的任意合并顺序都是合适的。例如，基质聚合物可以溶解在溶剂中，然后可以添加至少一种水不溶性的微粒api来制备悬浮液。可以在至少一种api添加之前、之中或之后添加一种或多种增塑剂和/或一种或多种另外的赋形剂。[0049]本发明的otf可以是非发泡或非多孔膜。可选地，otf可以包含以凝固的泡沫形式存在的基质，其具有填充有气体、气体混合物、液体或液体混合物的空间或空腔。这种otf通常称作“泡沫-otf”。[0050]在制备泡沫otf(发泡膜)的情况中，悬浮液通常用气体发泡。发泡通常在流延步骤b)之前进行。用于发泡的合适的气体的例子是空气，氩气，n2或co2。[0051]将获得的悬浮液流延或涂覆到载体上、涂层衬垫上或模具中。悬浮液本身可以铺展和/或将悬浮液铺展到期望的湿厚度。制备悬浮液和流延或涂覆和任选的铺展是本领域技术人员已知的常用方法步骤。[0052]将流延到载体上或模具中和任选地铺展的悬浮液在高于聚环氧乙烷的熔融温度的温度干燥。在干燥步骤中，将溶剂蒸发来获得口腔薄膜。可以将获得的膜切割成期望尺寸的片。[0053]在一个优选的实施方案中，悬浮液的干燥温度比聚环氧乙烷的熔融温度高出至少2℃，优选高出至少4℃。可选地或另外地，优选的是悬浮液的干燥温度比聚环氧乙烷的熔融温度高出不大于30℃，优选高出不大于20℃。悬浮液优选的干燥温度是60-80℃，优选65-75℃。[0054]干燥悬浮液的热处理可以进行例如4-60min，优选8-30min。[0055]例如，在使用熔点为约65℃的peo wsr n10(wsr n10)的优选的实施方案，在约70℃温度干燥悬浮液是合适的。[0056]在本发明中，使用熔点低于悬浮液的干燥温度的聚环氧乙烷。这确保了膜基质在干燥过程中短暂的熔融。作为其结果，产生了一种非常光滑的膜，其稳定地包封api例如醋酸乌利司他。产生的具有非常光滑表面的口腔薄膜(类似于光滑塑料箔)在口服时提供良好的口感。由于api在聚合物基质熔融过程中悬浮，所以实现api在聚合物基质中的紧密包封，这在凝固后产生了增强的api抗外界影响的保护。[0057]因此，优选的是口腔薄膜两侧上的表面粗糙度ra小于1μm，优选小于0.8μm，更优选小于0.4μm，和/或口腔薄膜至少一侧上的表面粗糙度ra小于0.3μm。[0058]此外，所用的聚环氧乙烷的玻璃化转变温度低于体温(《37℃)，其确保在口腔中良好的粘附性。口腔薄膜提供对于粘膜良好的粘附性。[0059]本发明还涉及制备根据本发明的口腔薄膜的方法，该口腔薄膜包含聚合物基质和分散在该聚合物基质中的至少一种水不溶性的微粒活性药物成分，其中该基质聚合物是熔点为至少55℃的聚环氧乙烷，该熔点为至少55℃的聚环氧乙烷的量是基于口腔薄膜的总重量计至少40重量％，和其中该方法包括以下步骤：[0060]a)制备包含基质聚合物、至少一种水不溶性的微粒活性药物成分和溶剂的悬浮液，该溶剂是水或者水和一种或多种有机溶剂的混合物，[0061]b)将获得的悬浮液流延或涂覆到载体上、涂层衬垫上或模具中，和[0062]c)在高于聚环氧乙烷的熔融温度的温度干燥悬浮液，来获得口腔薄膜。[0063]关于所用材料的细节，其合适的比例和方法步骤已经在上面进行了讨论，因此可以对其进行参考。[0064]本发明还涉及根据本发明的上述的口腔薄膜，其用作药物。如果api包含醋酸乌利司他，则该口腔薄膜适于用作紧急避孕品，即用于防止性交后怀孕，特别是未保护的性交后怀孕。[0065]口腔膜将在口腔中给药，在这里实现该膜的快速崩解和释放出api。无需添加饮用水。[0066]现在将参考下面的实施例来更具体地解释本发明，给出这些实施例来说明本发明，并非打算对其进行限制。实施例[0067]在全部使用醋酸乌利司他作为api的实施例中，使用具有下面的粒度分布的醋酸乌利司他：[0068]d10＝1.48μm±11.20％；d50＝3.64μm±8.71％；d90＝6.73μm±10.40％；d95＝7.86μm±11.08％；d99＝10.52μm±16.30％。[0069]实施例1-peo基otf，使用醋酸乌利司他作为api[0070]通过标准实验室方法(搅拌器，玻璃容器，涂覆工具，干燥烘箱)制备otf层合体。通过将api、基质聚合物和赋形剂在工艺溶剂(水)中混合合适的时间，然后将制备的物质涂覆到合适的衬垫上，随后在干燥烘箱中干燥来将配方制成悬浮液配制物。该方法产生了层合体片，将其冲切成合适尺寸的otf。使用polyox wsr n10作为预制溶液(polyox wsr n10：21％水溶液)。[0071]使用水作为工艺溶剂(固含量30％)来制备具有以下配方(表示为干物质)作为悬浮液配制物的口腔薄膜，并且干燥温度是70℃：[0072][0073]获得了抗撕裂的口腔薄膜。获得的otf的触觉和视觉评价揭示了非常光滑的膜表面和api良好嵌入在聚合物基质中。[0074]实施例2-peo基otf，使用醋酸乌利司他作为api，替代的工艺溶剂混合物[0075]通过标准实验室方法(搅拌器，玻璃容器，涂覆工具，干燥烘箱)制备otf层合体。通过将api、基质聚合物和赋形剂在工艺溶剂(乙醇/水的10％/90％混合物)中混合合适的时间，然后将制备的物质涂覆到合适的衬垫上，随后在干燥烘箱中干燥来将配方制成悬浮液配制物。该方法产生了层合体片，将其冲切成合适尺寸的otf。[0076]使用水作为工艺溶剂(固含量30％)来制备具有以下配方(表示为干组合物)作为悬浮液配制物的口腔薄膜，并且干燥温度是70℃：[0077][0078]获得了抗撕裂的口腔薄膜。获得的otf的触觉和视觉评价揭示了非常光滑的膜表面和api良好嵌入在聚合物基质中。[0079]下表显示了实施例1的otf样品的熔点(峰值温度)(3次测量)。膜中仍然存在残留湿气和/或残留增塑剂。这与纯聚合物相比会降低熔点(熔点下降)。[0080][0081]图1显示了实施例1 otf的dsc，其显示了polyox wsr n10基质聚合物的熔融峰(峰1)和api醋酸乌利司他的熔融峰(峰2)。如上所述，由于湿气/增塑剂残留会发生熔点下降。[0082]实施例3-peo基otf，使用布洛芬作为api[0083]通过标准实验室方法(搅拌器，玻璃容器，涂覆工具，干燥烘箱)制备otf层合体。通过将api、基质聚合物和赋形剂在工艺溶剂中混合合适的时间，然后将制备的物质涂覆到合适的衬垫上，随后在干燥烘箱中干燥来将配方制成悬浮液配制物。该方法产生了层合体片，将其冲切成合适尺寸的otf。使用polyox wsr n10作为预制溶液(polyox wsr n10：21％水溶液)。[0084]使用水作为工艺溶剂(固含量24％)来制备具有以下配方(表示为干组合物)作为悬浮液配制物的口腔薄膜，并且干燥温度是70℃：[0085][0086]获得了抗撕裂的口腔薄膜。获得的otf的触觉和视觉评价揭示了非常光滑的膜表面和api良好嵌入在聚合物基质中。[0087]实施例4-peo基otf，使用酮洛芬作为api[0088]通过标准实验室方法(搅拌器，玻璃容器，涂覆工具，干燥烘箱)制备otf层合体。通过将api、基质聚合物和赋形剂在工艺溶剂中混合合适的时间，然后将制备的物质涂覆到合适的衬垫上，随后在干燥烘箱中干燥来将配方制成悬浮液配制物。该方法产生了层合体片，将其冲切成合适尺寸的otf。使用polyox wsr n10作为预制溶液(polyox wsr n10：21％水溶液)。[0089]使用水作为工艺溶剂(固含量35％)来制备具有以下配方(表示为干组合物)作为悬浮液配制物的口腔薄膜，并且干燥温度是70℃：[0090][0091]获得了抗撕裂的口腔薄膜。获得的otf的触觉和视觉评价揭示了非常光滑的膜表面和api良好嵌入在聚合物基质中。[0092]实施例5-表面形态测量[0093]用具有2μm的探针(stylus)尖端半径的kla tencor p15表面轮廓仪进行表面形态测量。在实施例1的otf的两侧在2mm×2mm的区域上进行表面扫描。在这个区域上，测量了3个不同的线扫描，并且将ra(所评价的轮廓的算术平均偏差)，rq(均方根)，rp(最大峰高度)和rv(最大谷深度)振幅参数用于表面粗糙度测定，其显示在下表a和表b中。这些值显示了两侧都非常光滑，并且ra值与非常光滑的材料例如抛光的钢相当。[0094]otf的a侧：[0095]测量ra/μmrq/μmrp/μmrv/μm10.110.140.390.5720.120.140.300.7930.100.140.280.85平均值0.100.140.320.74[0096]otf的b侧：[0097]测量ra/μmrq/μmrp/μmrv/μm10.100.120.320.5420.110.140.560.3730.120.150.310.54平均值0.110.140.400.48[0098]对比例1-pva基otf[0099]使用水作为工艺溶剂(固含量40％制备)具有以下配方(表示为干组合物)作为悬浮液配制物的口腔薄膜，使用空气进行发泡，并且干燥所用的温度是70℃。所用的聚合物是pva 4-88(水溶性聚合物，分子量约31,000道尔顿，水解度约86.7-88.7mol％，熔点/分解高于180℃)。使用pva 4-88作为预制溶液(pva 4-88：35％水溶液)：[0100][0101]获得的otf的触觉和视觉评价揭示了粗糙的膜表面。[0102]otf的a侧：[0103]测量ra/μmrq/μmrp/μmrv/μm11.141.524.456.6521.321.685.364.6231.692.154.0812.87平均值1.381.784.638.05[0104]otf的b侧：[0105]测量ra/μmrq/μmrp/μmrv/μm12.172.8413.246.1822.453.189.947.2632.503.058.507.03平均值2.373.0210.566.82[0106]对比例ir基配方[0107]使用水作为工艺溶剂(固含量33.7％)制备具有以下配方(表示为干组合物)作为悬浮液配制物的口腔薄膜，并且干燥温度是70℃。所用的聚合物是ir(来自于basf，一种水溶性聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物(熔点约208℃)。[0108][0109]获得了脆性口腔薄膜。获得的otf的触觉和视觉评价揭示了不平坦的和非连续的膜表面和api不良嵌入在聚合物基质中。[0110]对比例3：peo基otf，使用醋酸乌利司他作为api，在熔点下干燥[0111]通过标准实验室方法(搅拌器，玻璃容器，涂覆工具，干燥烘箱)制备otf层合体。通过将api、基质聚合物和赋形剂在工艺溶剂(水)中混合合适的时间，然后将制备的物质涂覆到合适的衬垫上，随后在干燥烘箱中干燥来将配方制成悬浮液配制物。该方法产生了层合体片，将其冲切成合适尺寸的otf。使用polyox wsr n10作为预制溶液(polyox wsr n10：33％水溶液)。[0112]使用水作为工艺溶剂(固含量30％)来制备具有以下配方(表示为干物质)作为悬浮液配制物的口腔薄膜，并且干燥温度是50℃(低于polyox wsr n10的熔点)：[0113][0114]获得了抗撕裂的口腔薄膜。获得的otf的触觉和视觉评价揭示了哑光膜表面，具有聚集的api。[0115]获得的otf的触觉和视觉评价揭示了一侧(b侧)的光滑表面和另一侧(a侧)的粗糙和哑光膜表面。[0116]otf的a侧：[0117]测量ra/μmrq/μmrp/μmrv/μm10.871.042.522.8621.521.996.615.6631.001.333.683.90平均值1.131.454.274.14[0118]otf的b侧：[0119]测量ra/μmrq/μmrp/μmrv/μm10.150.211.160.6720.110.140.430.4630.150.190.640.51平均值0.140.180.740.55[0120]对比例4：hpmc基otf，使用醋酸乌利司他作为api，在熔点下干燥[0121]通过标准实验室方法(搅拌器，玻璃容器，涂覆工具，干燥烘箱)制备otf层合体。通过将api、基质聚合物(羟丙基甲基纤维素(hpmc)603和羟丙基甲基纤维素(hpmc)60sh50)和赋形剂在工艺溶剂(水)中混合合适的时间，然后将制备的物质涂覆到合适的衬垫上，随后在干燥烘箱中干燥来将配方制成悬浮液配制物。该方法产生了层合体片，将其冲切成合适尺寸的otf。[0122]使用水作为工艺溶剂(固含量32％)来制备具有以下配方(表示为干物质)作为悬浮液配制物的口腔薄膜，并且干燥温度是70℃(低于polyox wsr n10的熔点)：[0123][0124]获得了抗撕裂的口腔薄膜。获得的otf的触觉和视觉评价揭示了哑光膜表面，具有聚集的api。[0125]获得的otf的触觉和视觉评价揭示了一侧(a侧)的哑光表面和另一侧(b侧)的粗糙膜表面。[0126]otf的a侧：[0127]测量ra/μmrq/μmrp/μmrv/μm10.430.623.001.4720.550.743.961.4630.360.451.611.20平均值0.450.612.861.38[0128]otf的b侧：[0129]测量ra/μmrq/μmrp/μmrv/μm11.361.796.733.4621.201.698.032.6431.301.748.022.85平均值1.291.747.592.98[0130]实施例2-稳定性测试[0131]通过将otf样品在40℃温度和75％相对湿度存储来对实施例1和对比例1的otf进行稳定性测试。在存储后，通过hplc分析otf测试样品的醋酸乌利司他降解产物。检测到的主要降解产物是n-去甲基醋酸乌利司他(dmua)。下表1和2显示了dmua的量和检测到的降解产物的总量(总和)，单位为基于存储前otf中的醋酸乌利司他的初始量的重量％。[0132]n-去甲基醋酸乌利司他(dmua)具有下式：[0133][0134]发现实施例1的配料比对比例1的配料更稳定。这显示了peo作为基质聚合物的有益影响，其中api由于该制造方法而紧密嵌入。[0135]表1：实施例1(peo配制物)在40℃/75％相对湿度的稳定性测试方案的汇总值[0136][0137]*除去的乙酰基(“脱保护的”)[0138]表2：对比例1(pva配制物)在40℃/75％相对湿度的稳定性测试方案的汇总值[0139][0140]*除去的乙酰基(“脱保护的”)









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