一种普瑞玛尼的制备方法与流程 专利技术说明

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明涉及一种，特别是涉及一种普瑞玛尼的制备方法。背景技术：2.1997年，pathogenesis公司发明了化合物pa-824的第一条合成路线，合成路线采用硅基保护以及四丁基氟化铵等昂贵试剂，成本高昂；2007年，orita研究组改进后的路线选用无溶剂反应，提高反应收率，但是硅基保护成本较高，以及去保护成环反应较难；2010年sorensen 研究组以2-氯-4-硝基咪唑为原料的五步合成路线，路线整体收率不高；2014年上海阳帆公司申请的以2,4-二硝基咪唑为原料药的合成路线(申请号201410372418.6)，虽然合成路线短，收率较高，但是使用了易爆炸的原料2,4-二硝基咪唑，因此不宜大规模生产；2021年沈阳药科大的合成专利(授权公告号：cn110483549b)获得授权，该方法经亲核取代、水解、硅醚化得关键中间体，再经烷基化、环合反应得终产物，反应步骤较多，收率不高。技术实现要素：3.鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种普瑞玛尼的制备方法，用于解决现有技术中收率低、制备周期长、成本高的问题。4.一种普瑞玛尼的制备方法，按照如下路线合成：[0005][0006]化合物1与化合物2反应得到化合物pa-824，其中，化合物1与化合物2的投料比为5～1： 1；反应温度为-20℃～50℃，[0007]化合物1为4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇，化合物2为(s)-2-硝基-6,7-二氢-5h-咪唑并 [2,1-b][1,3]恶嗪-6-醇。[0008]优选的，所述化合物1与化合物2的投料比为1.5：1；反应温度为0～30℃。[0009]进一步的，所述化合物1与化合物2在第一溶剂中与偶氮羧酸酯发生亲核取代反应得到化合物pa-824。[0010]优选的，所述偶氮羧酸酯选自偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酰二哌啶中的一种或多种，优选偶氮二甲酸二乙酯；[0011]所述第一溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、 n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或多种；优选四氢呋喃。[0012]进一步的，所述化合物1与甲烷磺酰化试剂和碱在第二溶剂中反应后得到第一产物，第一产物再与化合物2在第二溶剂中碱作用下发生反应得到化合物pa-824；[0013]化合物1与甲烷磺酰化试剂的投料量的摩尔比为1:1～1:10；反应温度为-20℃～100℃；[0014]第一产物和化合物2投料量的摩尔比为5～1：1；[0015]第一产物与碱的投料量的摩尔比为1:1～1:10；反应温度为-20℃～100℃。[0016]优选的，所述化合物1与甲烷磺酰化试剂的投料量的摩尔比为1:1～1:3；优选1:1.1～1:1.5；反应温度为0～30℃；[0017]第一产物和化合物2投料量的摩尔比为3～1：1；优选1.5：1；[0018]第一产物与碱的投料量的摩尔比为1:1～1:2；优选1:1.0～1:1.1；反应温度为70～80℃。[0019]进一步的，所述化合物2与甲烷磺酰化试剂和有机碱在第二溶剂中反应后得到第二产物，第二产物再与化合物1在第二溶剂中无机碱作用下发生反应得到化合物pa-824；[0020]化合物2与甲烷磺酰化试剂的投料量的摩尔比为1:1～1:10，反应温度为-20℃～50℃；[0021]第二产物与化合物1投料量的摩尔比为5～1：1；[0022]第二产物与碱的投料量的摩尔比为1:1～1:10；反应温度为-20℃～100℃。[0023]优选的，所述化合物2与甲烷磺酰化试剂的投料量的摩尔比为1:1～1:3；优选1:1.1～1:1.5，反应温度为0～30℃；[0024]第二产物与化合物1投料量的摩尔比为3～1：1，优选1.5：1；[0025]第二产物与碱的投料量的摩尔比为1:1～1:2，优选1:1.0～1:1.1；反应温度为70～80℃。[0026]优选的，所述甲烷磺酰化试剂选自甲烷磺酰氯、甲烷磺酸酐中的一种或多种；[0027]有机碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓、n,n‑ꢀ二甲苯胺、吡啶中的一种或多种；[0028]无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种；[0029]第二溶剂选自甲苯、氯苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、 n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或多种。[0030]优选的，所述甲烷磺酰化试剂为甲烷磺酰氯；碱选自氢化钠；第二溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或多种，优选n,n-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。[0031]如上所述，本发明的普瑞玛尼的制备方法，具有以下有益效果：本发明提供一种普瑞玛尼的制备方法，所述方法制备的普瑞玛尼收率高，成本低，周期短。具体实施方式[0032]以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。[0033]以下实施例中化合物1为4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇，结构如式所示[0034]化合物2为(s)-2-硝基-6,7-二氢-5h-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪ꢀ‑6-醇，[0035]实施例1：[0036]将化合物1(10g,1.0eq.)、化合物2(9.6g,1.0eq.)，加入thf(100ml)，加入三苯基膦(16.38,1.2eq.)，冰浴降温，慢慢加入偶氮二甲酸二乙酯(10.9g,1.2eq.)，升温至室温搅拌16小时，加入水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(150ml)萃取2次，饱和盐水(300ml) 洗涤，干燥浓缩，过柱纯化即得pa-82415.6g，收率83％。[0037]lcms：360[m+h]+[0038]实施例2：[0039]本实施例中化合物pa-824的制备与实施例1完全相同，不同点在于：[0040]化合物1与化合物2按照5:1投料，温度-20℃，在四氢呋喃中与偶氮二甲酸二乙酯发生亲核取代反应得到化合物pa-824反应；收率65％[0041]由于偶氮二甲酸二甲酯与偶氮二甲酸二乙酯性质相近，因此本实施例中的偶氮二甲酸二乙酯可以用偶氮二甲酸二甲酯代替。[0042]实施例3：[0043]本实施例中化合物pa-824的制备与实施例1完全相同，不同点在于：[0044]化合物1与化合物2按照1:1投料，温度50℃，在n,n-二甲基甲酰胺中与偶氮二甲酸二异丙酯发生亲核取代反应得到化合物pa-824反应；收率78％。[0045]由于n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺性质相似，因此n,n-二甲基甲酰胺可以用 n,n-二甲基乙酰胺代替；偶氮二甲酸二异丙酯与偶氮二甲酸二叔丁酯性质相近，偶氮二甲酸二异丙酯可以用偶氮二甲酸二叔丁酯代替。[0046]实施例4：[0047]本实施例中化合物pa-824的制备与实施例1完全相同，不同点在于：[0048]化合物1与化合物2按照1.5:1投料，温度0℃，在乙腈中与偶氮二甲酰二哌啶发生亲核取代反应得到化合物pa-824反应；收率80％。[0049]实施例5：[0050]本实施例中化合物pa-824的制备与实施例1完全相同，不同点在于：[0051]化合物1与化合物2按照1.5:1投料，温度30℃，在二氧六环中与偶氮二甲酰二哌啶发生亲核取代反应得到化合物pa-824反应；收率79％。[0052]实施例6：[0053]1、第一产物的制备[0054]将(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(10g,1.0eq.)加入n,n-二甲基甲酰胺dmf(100ml)，加入三乙胺(15.7g,3eq.)，冰浴降温，滴入甲烷磺酰氯(8.9g,1.5eq.)，常温搅拌3小时，加入水(350ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(200ml)萃取两次，饱和盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用甲基叔丁基醚50ml重结晶，烘干即得4-(三氟甲氧基)甲基磺酸苄酯12g，收率86％。[0055]lcms(液质联用)：271[m+h]+，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(d,j＝8.6hz,2h), 7.28(d,j＝8.6hz,2h),5.26(s,2h),3.00(s,3h)。[0056]2、化合物pa-824的制备[0057]将4-(三氟甲氧基)甲基磺酸苄酯(10g,1.0eq.)、(s)-2-硝基-6,7-二氢-5h-咪唑并[2,1-b][1,3] 恶嗪-6-醇(6.9g,1.0eq.)，加入四氢呋喃thf(100ml)，冰浴降温，慢慢加入氢化钠(1.5g,2.0eq.， 60％含量)，升温至70℃反应5小时，加入水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯100ml萃取两次，饱和盐水100ml洗涤，干燥浓缩，用甲基叔丁基醚40ml重结晶，烘干即得pa-8249.8g，收率74％。[0058]lcms：360[m+h]+，1hnmr(400mhz,dmso)δ8.04(s,1h),7.45(d,j＝8.6hz,2h), 7.35(d,j＝8.1hz,2h),4.72–4.65(m,3h),4.48(d,j＝11.9hz,1h),4.30–4.22(m,3h)。[0059]实施例7：[0060]本实施例中第一产物、化合物pa-824的制备与实施例6完全相同，不同点在于：[0061]1、第一产物的制备[0062]化合物1与甲烷磺酰氯和n,n-二异丙基乙胺在n,n-二甲基甲酰胺中反应得到第一产物，其中，化合物1与甲烷磺酰氯的投料量的摩尔比为1:1，反应温度为-20℃；收率80％。[0063]2、化合物pa-824的制备[0064]第一产物再与化合物2在n,n-二甲基甲酰胺中氢氧化钾作用下发生反应得到化合物 pa-824，第一产物和化合物2投料量的摩尔比为5：1，第一产物与氢氧化钾的投料量的摩尔比为1:1；反应温度为-20℃，收率69％。[0065]其中，n,n-二甲基甲酰胺的性质与n,n-二甲基乙酰胺较为接近，因此，可以用n,n-二甲基乙酰胺代替n,n-二甲基甲酰胺。[0066]实施例8：[0067]本实施例中第一产物、化合物pa-824的制备与实施例6完全相同，不同点在于：[0068]1、第一产物的制备[0069]化合物1与甲烷磺酸酐和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓在n,n-二甲基甲酰胺中反应得到第一产物，其中，化合物1与甲烷磺酸酐的投料量的摩尔比为1:10，反应温度为50℃；[0070]2、化合物pa-824的制备[0071]第一产物再与化合物2在四氢呋喃中碳酸铯作用下发生反应得到化合物pa-824，第一产物和化合物2投料量的摩尔比为1：1，第一产物与碳酸铯的投料量的摩尔比为1:10；反应温度为100℃，收率66％。[0072]实施例9：[0073]本实施例中第一产物、化合物pa-824的制备与实施例6完全相同，不同点在于：[0074]1、第一产物的制备[0075]化合物1与甲烷磺酸酐和n,n-二甲苯胺在n,n-二甲基甲酰胺中反应得到第一产物，其中，化合物1与甲烷磺酰氯的投料量的摩尔比为1:3，反应温度为30℃；收率72％。[0076]2、化合物pa-824的制备[0077]第一产物再与化合物2在n-甲基吡咯烷酮中叔丁醇钠碳酸钾作用下发生反应得到化合物 pa-824，第一产物和化合物2投料量的摩尔比为3：1，第一产物与叔丁醇钠碳酸钾的投料量的摩尔比为1:2；反应温度为70℃，收率70％。[0078]实施例10：[0079]本实施例中第一产物、化合物pa-824的制备与实施例6完全相同，不同点在于：[0080]1、第一产物的制备[0081]化合物1与甲烷磺酸酐和吡啶在n,n-二甲基甲酰胺中反应得到第一产物，其中，化合物 1与甲烷磺酸酐的投料量的摩尔比为1:1.5，反应温度为30℃；收率73％。[0082]2、化合物pa-824的制备[0083]第一产物再与化合物2在二甲基亚砜中甲醇钠作用下发生反应得到化合物pa-824，第一产物和化合物2投料量的摩尔比为1.5：1，第一产物与甲醇钠的投料量的摩尔比为1:1.1；反应温度为80℃，收率71％。[0084]实施例11：[0085]1、第二产物的制备[0086]将(s)-2-硝基-6,7-二氢-5h-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪-6-醇(12g,1.0eq.)加入dmf(100ml)，加入三乙胺(19.6g,3.0eq.)，冰浴降温，滴入甲烷磺酰氯(11g,1.5eq.)，常温搅拌5小时。加入水250ml淬灭反应，用乙酸乙酯200ml萃取两次，饱和盐水200ml洗涤，干燥浓缩，用正庚烷和甲基叔丁基醚混合溶剂(正庚烷：甲基叔丁基醚＝5：1，100ml)重结晶即得第二产物15.6g，收率92％。[0087]lcms：264[m+h]+[0088]2、化合物pa-824的制备[0089]将第二产物(11.8g，1.0eq.)、化合物1(9.5g，1.1eq.)加入thf(120ml)，冰浴降温，慢慢加入氢化钠(3.6g,2.0eq.,60％)，升温至70℃反应5小时，加入水(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(150ml)萃取2次，饱和盐水(150ml)洗涤，干燥浓缩，用甲基叔丁基醚(50ml) 重结晶，烘干即得pa-82412.8g，收率80％。[0090]lcms：360[m+h]+[0091]实施例12：[0092]本实施例中第二产物、化合物pa-824的制备与实施例11完全相同，不同点在于：[0093]所述化合物2与甲烷磺酰氯和氢化钠在四氢呋喃中反应后得到第二产物，第二产物再与化合物1在四氢呋喃中氢化钠作用下发生反应得到化合物pa-824，化合物2与甲烷磺酰氯的投料量的摩尔比为1:1，反应温度为-20℃；第二产物与化合物1投料量的摩尔比为5：1；第二产物与氢化钠的投料量的摩尔比为1:1，反应温度为-20℃，收率69％。[0094]实施例13：[0095]本实施例中第二产物、化合物pa-824的制备与实施例11完全相同，不同点在于：[0096]所述化合物2与甲烷磺酸酐和甲醇钠在n,n-二甲基甲酰胺中反应后得到第二产物，第二产物再与化合物1在n,n-二甲基甲酰胺中甲醇钠作用下发生反应得到化合物pa-824，化合物 2与甲烷磺酸酐的投料量的摩尔比为1:10，反应温度为100℃；第二产物与化合物1投料量的摩尔比为1：1；第二产物与甲醇钠的投料量的摩尔比为1:10，反应温度为100℃，收率71％。[0097]实施例14：[0098]本实施例中第二产物、化合物pa-824的制备与实施例11完全相同，不同点在于：[0099]所述化合物2与甲烷磺酸酐和叔丁醇钠碳酸钾在甲苯中反应后得到第二产物，第二产物再与化合物1在甲苯中叔丁醇钠碳酸钾作用下发生反应得到化合物pa-824，化合物2与甲烷磺酸酐的投料量的摩尔比为1:3，反应温度为0℃；第二产物与化合物1投料量的摩尔比为3： 1；第二产物与叔丁醇钠碳酸钾的投料量的摩尔比为1:2，反应温度为70℃，收率70％。[0100]实施例15：[0101]本实施例中第二产物、化合物pa-824的制备与实施例11完全相同，不同点在于：[0102]所述化合物2与甲烷磺酸酐和碳酸铯在二氧六环中反应后得到第二产物，第二产物再与化合物1在二氧六环中碳酸铯作用下发生反应得到化合物pa-824，化合物2与甲烷磺酸酐的投料量的摩尔比为1:1.5，反应温度为30℃；第二产物与化合物1投料量的摩尔比为1.5：1；第二产物与叔丁醇钠碳酸钾的投料量的摩尔比为1:1.1，反应温度为80℃，收率73％。[0103]上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。









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