一种用于抑制眼球上瘘管形成的可自密封注射针及其制造方法与流程

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及一种用于抑制眼球上瘘管形成的自密封注射针及其制备方法，更具体地说，涉及一种用于抑制眼球上瘘管形成的自密封注射针和其制备方法，其中注射针的表面涂覆有透明质酸。背景技术：2.随着平均寿命和老年人口的增加，眼睛使用时间延长，青光眼、糖尿病性视网膜病和黄斑变性这三种影响眼睛血管的慢性疾病(通常被认为是导致失明的三大疾病)的发病率也在增加。3.青光眼患者的数量四年来增加了49％，从2011年的515,000人增加至2015年的767,000人。同期，糖尿病性视网膜病患者的数量增加约24％，黄斑变性患者的数量增加约48％。截至2015年，三大致盲疾病的患者总数已超过约120万人。如果这一趋势持续下去，预计到2020年全球患者人数将增至2亿。4.使用玻璃体内注射治疗上述眼科疾病，其中抗体或抗炎剂被直接注射到玻璃体腔内。5.玻璃体腔内注射是一种广泛用于眼睛后段各种疾病的药物治疗的技术。特别地，继玻璃体内注射曲安奈德治疗糖尿病性视网膜病、黄斑水肿和葡萄膜炎之后，最近，玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(anti-vegf)以各种方式被尝试治疗年龄相关性黄斑变性和其他疾病，取得了良好的效果，因此眼部注射的流行程度迅速增加(gupta o.p.等人，ophthalmology.2010年11月；117(11):2134-40；scanlon p.h.等人，health technol.assess.2015年9月；19(74):1-116；rasmussen a.等人，acta.ophthalmol.2017年3月；95(2):128-132)。6.因此，人们对玻璃体内注射引起的并发症越来越感兴趣。特别地，尽管与其他并发症相比发病率相对较低，感染性眼内炎是一种可能导致失明等严重结果的并发症，因此必须予以注意(souied e.h.等人，a retrospective claims database analysis.ophthalmic epidemiol.2016年；23(2):71-9；rayess n.等人，br j.ophthalmol.2016年8月；100(8):1058-61；vanderbeek b.l.等人，jama ophthalmol.2015年10月133(10):1159-64)。然而，玻璃体内注射需要以一定的时间间隔重复施用药物，而不是单次注射，因为药物疗效不持久。随着施用频率增加，眼内注射重复进行，细菌可能会顺着注射针的通道进入眼球，增加眼部感染的风险。在分析由于眼部注射导致眼内感染的细菌时，已知大多数是存在于眼球表面的金黄色葡萄球菌，并通过眼部注射期间和注射后形成的通道渗透，从而引起眼内感染。7.虽然眼内感染是眼科最可怕的并发症，其可能导致失明，但目前能够预防这种感染性眼内炎的方法仅涉及使用无菌环境、聚维酮碘溶液和无菌导管。因此，迫切需要一种能够可靠地防止伴随使用眼部注射的感染性眼内炎发生的方法。8.根据授予本发明人的韩国专利号10-1576503，涂有交联壳聚糖的止血针能够抑制注射期间发生的出血，所述交联壳聚糖被邻苯二酚基团和氧化邻苯二酚官能化。然而，当这种针用于眼部组织时，与组织的附着力强，与组织的摩擦力高，因此使用者会有僵硬感，注射期间观察到眼球被压。此外，如图1所示，在临床应用期间，当药物重复注射到眼白部分时，在其上引入了邻苯二酚基团的壳聚糖残留在注射的白色区域中，并且由于聚合物随着时间的氧化而发生颜色变化，注射部位呈现独特的颜色，这是不希望的。9.因此，本发明人做出巨大努力解决上述问题，并确定当注射针的表面涂覆有诸如明胶、胶原、透明质酸等生物相容性聚合物时，可以通过立即封闭在眼部注射后从眼球取出注射针时不可避免地形成的孔来防止药物泄漏，并通过阻止细菌渗透来防止眼内感染，从而完成本发明。技术实现要素：10.本发明的目的是提供一种用于抑制注射后眼球上瘘管形成(从而防止眼房水泄漏、药物泄漏和细菌渗透)的自密封注射针及其制备方法。11.为了实现上述目的，本发明提供了一种用于抑制眼球上瘘管形成的注射针，其中注射针的表面涂覆有选自透明质酸和胶原的至少一种生物相容性聚合物。12.此外，本发明提供了一种用于抑制眼球上瘘管形成的注射针的制备方法，包括：(a)对注射针进行氧等离子体处理，以及(b)用选自透明质酸和胶原的至少一种生物相容性聚合物溶液涂覆所述注射针。附图说明13.图1示出了一张照片，其中根据本发明的一个实施方案的涂覆有其上引入了邻苯二酚基团的壳聚糖的注射针被应用到眼部组织上；14.图2示出了将根据本发明的一个实施方案的涂覆有透明质酸的自密封注射针的密封能力(取决于透明质酸的分子量)与一般注射针的密封能力进行比较的照片；15.图3示出了根据本发明的一个实施方案的在两个步骤中涂覆透明质酸的30g注射针的图像；16.图4示出了使用针穿透力测试仪对根据本发明的一个实施方案的涂覆有透明质酸的自密封注射针的分析结果图；17.图5示出了确证用根据本发明的一个实施方案的涂覆有透明质酸的自密封注射针注射的兔眼球的眼房水中六种细胞因子的浓度值的结果图；并且18.图6示出了确证用根据本发明的一个实施方案的涂覆有透明质酸的自密封注射针注射的兔眼球的玻璃体液中六种细胞因子的浓度值的结果图。具体实施方式19.除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的含义相同的含义。通常，本文使用的术语在本领域中是公知的，并且是典型的。20.在本发明中，已经确证，当通过在注射针表面涂覆透明质酸来制造注射针时，它能够立即封闭在眼部注射后从眼球取出注射针时不可避免地形成的孔，因而防止眼房水泄漏、药物眼外排出和细菌渗透，最终防止眼内感染。21.因此，本发明的一个方面涉及一种用于抑制眼球上瘘管形成的注射针，其中注射针的表面涂覆有选自透明质酸和胶原的至少一种生物相容性聚合物。22.本发明的另一个方面涉及一种用于抑制眼球上瘘管形成的注射针的制备方法，包括：(a)对注射针进行等离子体处理，以及(b)用选自透明质酸和胶原的至少一种生物相容性聚合物溶液涂覆所述注射针。23.以下，将详细描述根据本发明的用于抑制眼球上瘘管形成的注射针及其制备方法。24.根据本发明的用于抑制眼球上瘘管形成的注射针的特征在于，注射针的表面涂覆有选自透明质酸和胶原的至少一种生物相容性聚合物。25.根据本发明的用于抑制眼球上瘘管形成的注射针上的生物相容性聚合物可以是阴离子聚合物、阳离子聚合物、中性聚合物或合成聚合物。优选地，它为是透明质酸、海藻酸盐、羧甲基纤维素等阴离子聚合物，壳聚糖等阳离子聚合物，明胶、胶原、葡聚糖等中性聚合物，或聚乙二醇等合成聚合物。特别地，生物相容性聚合物优选地是透明质酸、胶原，或透明质酸和胶原的混合物。26.根据本发明的涂覆有透明质酸的眼部注射针与眼部组织具有良好的生物相容性，并且具有密封效果以不仅抑制药物泄漏，而且抑制由于可能存在于眼睑内的细菌进入注射通道而引起的眼内炎症。在此，与一般注射器相比其优点在于使用感觉不僵硬，因为在注射期间与组织的摩擦力减小27.在本发明中，透明质酸的分子量可以是20kda至1000kda，优选地是66kda至850kda，更优选地是151kda至749kda。28.如果透明质酸的分子量小于20kda，由于其分子量低，吸水率低，因此膨胀率低，并且由于其物理属性弱，容易被吸收到组织中，使得不能充分阻塞瘘管。另一方面，如果其超过1000kda，由于其分子量大，可能会产生硬物理属性，因此在注射时使用感觉可能会僵硬，或者应用在注射针上的聚合物涂层膜可能不会固定到组织上，而是可能会剥落，并可能从注射后产生的瘘管上被推掉，使得无法阻塞瘘管。29.在本发明中，所应用的透明质酸的量可以是12.6μg至276μg，优选地是12.6μg至138μg。30.如果玻尿酸的用量小于12.6μg，聚合物的量较少，因此组织中很少有因湿润而肿胀的情况，并且由于物理属性较低，瘘管无法得到充分的阻塞。另一方面，如果其超过276μg，聚合物涂层膜可能会变厚，因此使用的感觉可能会僵硬，注射时眼球可能被力压。31.在本发明中，注射针的涂层厚度可以为0.1μm至40μm，并且优选地，先接触眼球的针的前部涂层厚度为0.1μm至10μm，并且针的后部涂层厚度为20μm至40μm。在此，如果涂层厚度超过40μm，聚合物涂层膜可能会变厚，使用感觉可能会僵硬，并且注射时眼球可能被力压。32.在本发明中，眼球可以是患有选自以下各项的眼科疾病的受试者的眼球：糖尿病性视网膜病、黄斑变性、葡萄膜炎、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥反应、新生血管性青光眼、和增殖性视网膜病变(优选地是糖尿病性视网膜病、黄斑变性或葡萄膜炎)。任何眼科疾病都可以是治疗的目标，只要它可以通过眼部注射来治疗。33.根据本发明的用于抑制眼球上瘘管形成的注射针的制备方法可以包括：(a)对注射针进行等离子体处理，以及(b)用选自透明质酸和胶原的至少一种生物相容性聚合物溶液涂覆所述注射针。34.在本发明中，步骤(b)中的涂覆可以在15℃至25℃的温度下进行0.5小时至18小时。35.在本发明中，氧等离子体处理可以在15℃至25℃的温度下进行5分钟至20分钟，优选地进行8分钟至12分钟，最优选地进行10分钟。36.在本发明中，透明质酸的分子量可以为20kda至1000kda，透明质酸溶液的浓度可以为0.1wt％至2.0wt％。37.本发明还提供了一种立即封闭手术后产生的孔的方法，该方法在通过在眼球中形成孔并将器械插入眼球中进行手术的情况下(如在平坦部玻璃体切除术中)，通过将用于抑制眼球上瘘管形成的自密封注射针应用到取出器械后残留的孔上，立即封闭手术后产生的孔。38.通过以下实施例可以更好地理解本发明。这些实施例仅用于说明本发明，而不应解释为限制本发明的范围，如对于本领域技术人员而言将清楚的。39.[实施例][0040]实施例1：适用于眼部组织的聚合物的选择[0041]制造了分别涂有透明质酸(ha)、海藻酸盐、羧甲基纤维素(cmc)、壳聚糖、明胶、胶原、葡聚糖和引入了邻苯二酚基团的壳聚糖作为聚合物的眼部注射器。[0042]引入了邻苯二酚基团的壳聚糖是在先专利中公开的聚合物(韩国专利号10-1576503，发明名称：涂覆有被邻苯二酚基团和氧化邻苯二酚官能化的交联壳聚糖的止血针)。[0043]通过五个独立的实验，比较和确证了涂覆有不同生物相容性聚合物的注射器在猪眼部组织中的密封性能和使用感觉。[0044]下面的表1示出了用各种生物相容性聚合物涂覆的眼部注射器的密封能力和使用感觉的比较结果。已经确证与其他生物相容性聚合物相比，透明质酸涂层眼部注射器具有更好的密封性和使用感觉。在此，基于注射到猪眼球后溶液的泄漏来确定密封能力，并通过在眼部注射期间注射针聚合物涂层刺穿眼球时使用者体验到的感觉和压迫眼球现象来判断使用感觉。使用感觉良好时获得高分。[0045]因此，引入了邻苯二酚基团的壳聚糖能够抑制注射期间的出血，但当它被用于眼部组织时，由于其与组织的强粘合和与组织的高摩擦力，使用者感到僵硬的感觉，并且在注射时观察到眼球压迫。另外，在临床应用中，当药物重复注射到眼球的白色部分时，由于在注射的白色区域中残留了引入了邻苯二酚基团的壳聚糖，因此随着时间的推移，注射部位可能会氧化变色，如图1所示。[0046]然而，涂有透明质酸的眼部注射器与眼部组织具有良好的生物相容性，并且具有密封效果以不仅抑制药物泄漏，而且抑制由于可能存在于眼睑内的细菌进入注射通道而引起的眼内炎症。因此，透明质酸和胶原被选为适合眼部注射的聚合物，因为与普通注射器相比，由于注射时与组织的摩擦力减少，使用感觉不僵硬。[0047][表1][0048][0049]例2：自密封注射针的制造[0050]为了制造自密封注射针，将15mg分子量为10kda至1190kda的透明质酸(ha)溶解在1毫升蒸馏水中。[0051]将普通注射针(30g)进行氧等离子体处理10分钟，在注射针上应用分子量为10kda至1190kda的透明质酸溶液，注射针被该溶液涂覆并在室温下旋转1小时。上述程序重复两次以提供一个自密封注射针。[0052][实验实施例][0053]实验实施例1：透明质酸分子量对猪眼部组织密封性能影响的比较[0054]在本实验实施例中，为了比较和评价涂有各种分子量的透明质酸的自密封注射针(30g)的密封效果，如实施例2所示，当染色溶液注射到猪的眼部组织中和之后从猪的眼部组织中取出注射针时，观察染色溶液的泄漏。[0055]下面的图2和表2示出了取决于透明质酸分子量的密封能力的比较结果。普通注射针(30g)由于染色溶液通过注射通道泄漏而不具有密封能力，而涂覆有分子量为176-350kda的透明质酸的自密封注射针和涂覆有分子量为601-850kda的透明质酸的自密封注射针在眼部组织中表现出最好的密封效果。[0056][表2][0057][0058][0059]实验实施例2：注射针上透明质酸涂层厚度的对照与确证[0060]在本实验实施例中，通过调整注射针上的透明质酸涂层膜的厚度来制造注射针，其中注射针的前部和后部以不同厚度涂覆在实验例1中在眼组织中具有最佳密封效果的分子量为601-850kda的透明质酸，从而在使用过程中显示出密封效果并同时通过减少与组织的摩擦来实现注射而不发生硬化。[0061]注射针的前部和后部涂有不同厚度的透明质酸，通过放大图，使用扫描电镜(sem)来观察注射针上透明质酸的涂层膜的形状。图3示出涂覆有透明质酸的30g注射针的图像，其中涂覆有透明质酸的注射针的前部被测量为约310.4μm厚，其后部被测量为371.6μm厚。[0062]30g注射针的规格如下。[0063][表3][0064]guage外径(mm)内径(mm)30g0.300.15[0065]确证了待用于注射的注射针的前部涂覆薄以减少与组织的摩擦，并且其后部涂覆厚于前部以显示密封性能。[0066]实验实施例2-1：自密封注射针穿透力的确证[0067]在本实验实施例中，为了评价制造的自密封注射针(30g)上的透明质酸涂层膜在注射到生物组织中时穿透组织的能力，使用针穿透力测试仪进行分析。进行了三个独立的试验。[0068]图4示出了使用针穿透力测试仪分析的结果。针穿透人工组织时，测得最大力为0.42n至0.45n，应用玻尿酸涂层膜处的穿透力为0.20n至0.30n，小于最大力。[0069]实验实施例2-2：在猪眼部组织密封性能和使用感觉的比较评价[0070]在本实验实施例中，为了比较和评估前部和后部涂有不同厚度的透明质酸的注射针与前部和后部涂有相同厚度的透明质酸的注射针的密封性能和使用感觉，当染色溶液注射到猪的眼部组织中和之后从猪的眼部组织中取出注射针时，观察染色溶液是否泄漏，并且在同时，对比和评价当ha涂层在注射期间穿刺眼部组织时使用者体验到的感觉和压迫眼球现象。[0071]下面的表4示出了根据注射针前部和后部的涂层厚度对密封性能和使用感觉进行比较的结果。与前部和后部涂有相同厚度的透明质酸的注射针相比，已确证前部和后部涂有不同厚度的透明质酸的注射针保持了密封效果同时具有改善的使用感觉。[0072][表4][0073][0074][0075]实验实施例2-3：兔眼部注射模型中密封性能的确证[0076]在本实验实施例中，通过将制造的自密封注射针(30g)和普通注射针(30g)应用于兔眼部注射模型来比较和评价密封性能。用于评价的动物是一只新西兰白兔。试验组分为应用普通注射针的“对照组”和应用实施例2中制造的自密封注射针的“实验组”。进行了三个独立的试验。[0077]兔子完全麻醉后，用普通注射针或自密封注射针在兔眼球内注射染色溶液，目视观察染色溶液通过注射通道的泄漏情况。[0078]下面的表5示出了在使用普通注射针或自密封注射针注射染色溶液后，目视观察注射的染色溶液通过注射通道泄漏的结果。确证了使用普通注射针时染色溶液通过注射通道泄漏，而使用自密封注射针时染色溶液不泄漏。[0079][表5][0080][0081]实验实施例2-4：兔眼部注射后眼球内眼房水和玻璃体液中炎性细胞因子的鉴定[0082]在本实验实施例中，为了评价与普通注射针(30g)相比，使用制造的自密封注射针(30g)眼部注射后涂层材料是否引起炎症反应，进行了以下实验。[0083]具体地，兔子被完全麻醉，然后进行四次眼部注射。在第3天和第7天以同样的方式进行上述操作。第7天眼部注射完成后，提取动物眼球冷冻保存，之后分离眼球内眼房水和玻璃体液。采用elisa法检测眼房水和玻璃体液中六种炎症相关细胞因子(即il-4、il-17、il-1b、peg2、tng-α、ifn-g等)的浓度。[0084]图5示出了确证眼房水中六种细胞因子的浓度值的结果，并且图6示出了确证玻璃体液中六种细胞因子的浓度值的结果。在此，确证了使用普通注射针和自密封注射针眼部注射后炎症细胞因子浓度值比较时，炎症反应没有差异。[0085]工业实用性[0086]根据本发明，用于抑制眼球上瘘管形成的涂覆有透明质酸的注射针被配置成使得用于眼球的注射针的表面非常薄地涂覆有眼部自密封材料，因此即时封闭在眼部注射后从眼球取出注射针时不可避免地形成的孔，从而防止眼房水泄漏和细菌渗透，最终防止眼内感染。[0087]此外，可以防止在注射用于黄斑变性等各种眼病的诸如lucentis或eylea等昂贵药物(例如，每次lucentis注射费用约为100万韩元)时经常发生的药物眼外排出，因此药品公司设定所需剂量可以可靠地施用，从而大大减轻患者的负担。[0088]尽管已在上面详细地公开了本发明的具体实施方案，但是对于本领域的普通技术人员将显而易见的是描述仅仅是优选的示例性实施方案，而不应被解释为限制本发明的范围。因此，本发明的实质范围应由所附权利要求及其等同物限定。









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