电化学传感器及其制造方法与流程

测量装置的制造及其应用技术1.本发明涉及一种电化学传感器及其制造方法。背景技术：2.以高灵敏度和特异性检测人体内病原菌的技术是早期诊断和疾病治疗的非常必要的技术。通过在早期诊断疾病，从而显著降低了由于患者疾病恶化而可能出现的成本负担，并进一步提高了治疗的有效性。3.传感器可以分为两电极系统、三电极系统等，两电极系统包括工作电极和参考电极，工作电极的电位根据测量溶液中成分的浓度而变化，从而具有在电极反应期间允许电流流动的目的，参考电极具有恒定电势并且成为用于获得工作电极的生成电势的电势的参考，三电极系统进一步包括发送或接收电流以使反应在工作电极的表面上发生的对电极等。4.典型的传感器在条带(strip)内只有一个传感器。因此，存在由于用户的采样误差和制造缺陷而可能接收到错误的测量信号的问题。5.为了解决这样的问题，已经研究了引入多个电极系统的方法，但是应用于常规传感器的电极系统存在一个问题，即需要一个或多个参考电极以检测样品中包含的一个或更多个组分。例如，传统技术存在的问题在于，为了检测各种类型的抗原，必须在每个检测单元中提供用于测量的参考电极，并且当使用多个参考电极时，难以保管电极系统或包括该电极系统的生物传感器，并且测量偏差增加。6.为了解决这些问题，韩国专利第10-1541798号公开了一种通过测量具有已知氧化还原电位的参考溶液来校正由条件变化导致的测量误差的技术，但存在一个问题，即难以在通用电化学传感器中使用该技术，因为它包括能够特异性结合糖化血红蛋白的位点，并且包含氧化还原反应电势由于糖化血红蛋白结合而改变、但无需外部电压和电流供给的分子。技术实现要素：7.技术课题8.为了解决这些问题，本发明的目的是提供一种电化学传感器以及制造该电化学传感器的方法，该电化学传感器能够通过在参考电极周围以预定的间隔距离形成使用相同的参考电极的多个工作电极而获得和分析多个测量信号以最小化测量离散度，从而提高测量准确度和测量精确度。9.解决课题的方法10.本发明提供一种电化学传感器，包括：基板；形成在基板上的多个工作电极；和形成在基板上的单个参考电极，其中多个工作电极中的一个或多个与参考电极之间的距离满足下面的式1。11.此外，本发明提供一种用于制造电化学传感器的方法，该方法包括：步骤(a)，在基板上形成多个工作电极；以及步骤(b)，在基板上形成单个参考电极，其中多个工作电极中的一个或多个与参考电极之间的距离满足下面的式1。12.[式1][0013]50μm≤电极之间的距离≤5mm[0014]发明效果[0015]根据本发明的电化学传感器通过形成多个工作电极来一次获得和分析多个测量信号以最小化测量离散度，从而能够实现用于提高测量准确度和测量精确度的电化学传感器。[0016]此外，根据本发明的电化学传感器具有进一步改进的效果，因为多个工作电极可以分别测量不同的物质，缩短了测量时间，并且简化了测量过程。[0017]此外，由于围绕参考电极的多个工作电极与参考电极具有预定的间隔距离，因此根据本发明的电化学传感器具有可以最小化测量离散度的优点。附图说明[0018]图1是根据本发明的一个实施方式的电化学传感器的俯视图。[0019]图2是示出根据本发明的一个实施方式的工作电极布置形式的图。[0020]图3是示出实施例1和比较例1的测定结果的图。具体实施方式[0021]本发明涉及一种电化学传感器并且包括用于制造该电化学传感器的方法，该电化学传感器包含在单个参考电极周围具有预定间隔距离的多个工作电极。根据本发明的电化学传感器包含在单个参考电极周围具有预定间隔距离的多个工作电极，从而能够通过一次获得多个测量信号来获得排除了最大值和最小值的平均值或中值的方法来最小化测量误差。此外，根据本发明的电化学传感器的优点在于，通过允许同时分析两种或更多种不同物质，可以缩短测量时间，并且可以简化测量过程。[0022]在根据本发明的电化学传感器及其制造方法中，检测目标样品可以是如血液、体液、尿液、唾液、眼泪、汗液等的生物样品，并且可以是其他液体样品，但本发明不限于此。[0023]在根据本发明的电化学传感器及其制造方法中，检测目标物质可以是葡萄糖(glucose)、乳酸(lactate)、胆固醇、维生素c(抗坏血酸(ascorbic acid))、醇、各种阳离子或各种阴离子，但本发明不限于此。[0024]更具体地，本发明涉及一种电化学传感器，包括：基板；形成在基板上的多个工作电极；以及形成在基板上的单个参考电极，其中多个工作电极中的一个或多个与参考电极之间的距离满足下面的式1。[0025]此外，本发明涉及一种用于制造电化学传感器的方法，该方法包括：步骤(a)，在基板上形成多个工作电极；以及步骤(b)，在基板上形成单个参考电极，其中多个工作电极中的一个或多个与参考电极之间的距离满足下面的式1。[0026][式1][0027]50μm≤电极之间的距离≤5mm[0028]在下文中，结合附图参考下文详细描述的实施方式，本发明的优点和特征以及实现它们的方法将变得清晰。[0029]＜电化学传感器＞[0030]根据本发明的电化学传感器只要是包括工作电极和参考电极的电化学传感器就没有特别限制，具体的，根据本发明的电化学传感器的特征在于，包括在单个参考电极周围具有预定间隔距离的多个工作电极。[0031]具体而言，图1是示意性示出根据本发明的一个实施方式的包括一个参考电极30和四个工作电极20的电化学传感器的俯视图。参考图1，根据本发明的电化学传感器可以包括设置在基板10的上表面上的工作电极20、参考电极30和布线部40，并且工作电极20可以具有设置在其上表面上的酶反应层(未示出)。四个工作电极20可以包括如下工作电极20：由连接每个工作电极20的假想线形成图形构成正方形形状，并且以1mm的间隔距离形成在一个参考电极30周围。[0032]图2是示出根据本发明的一个实施方式的包括六个工作电极20的电极布置形式的图。参照图2，包含在根据本发明的电化学传感器中的六个工作电极20可以包括如下工作电极20：由连接每个工作电极20的假想线形成图形构成正六边形形状，并且以0.5mm的间隔距离形成在参考电极30周围。酶反应层50可以设置在工作电极20的上表面上。[0033]包含在根据本发明的电化学传感器中的多个工作电极不限于固定的排列方式，除了图1和2中示出的形状以外，还可以以直线状、多边形状等各种形状布置。[0034]以下，将针对每个配置描述根据本发明的电化学传感器的结构。[0035]基板[0036]基板用于为构成电化学传感器的构成要素提供结构基础(base)。[0037]根据本发明的用于基板的材料的实例可以包括常规材料或日后开发的材料，但本发明并不特别限于此。根据本发明的基板材料的实例可包括由硅、玻璃、玻璃环氧树脂、陶瓷和热塑性树脂构成的膜，热塑性树脂包括：聚酯系树脂，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)和聚对苯二甲酸丁二醇酯；纤维素系树脂，例如二乙酰纤维素和三乙酰纤维素；聚碳酸酯系树脂；丙烯酸类树脂，例如聚(甲基)丙烯酸甲酯和聚(甲基)丙烯酸乙酯；苯乙烯系树脂，例如聚苯乙烯和丙烯腈-苯乙烯共聚物；聚烯烃系树脂，例如聚乙烯、聚丙烯、具有环基或降冰片烯结构的聚烯烃和乙烯-丙烯共聚物；氯乙烯系树脂；酰胺系树脂，例如尼龙和芳族聚酰胺；酰亚胺系树脂；聚醚砜系树脂；砜系树脂；聚醚醚酮系树脂；聚苯硫醚系树脂；乙烯醇系树脂；偏二氯乙烯系树脂；聚乙烯醇缩丁醛系树脂；烯丙基化系树脂；聚甲醛系树脂；和环氧系树脂，并且还可以使用由上述热塑性树脂的共混物构成的膜。此外，根据本发明的用于基板的材料的实例还可以包括一种或多种聚酰亚胺和由热固性树脂或uv固化性树脂形成的膜，例如(甲基)丙烯酸类树脂、氨基甲酸酯系树脂、丙烯酸氨基甲酸酯系树脂、环氧系树脂和硅酮系树脂，但本发明不限于此。[0038]参考电极[0039]参考电极是具有恒定电势，并且用于获得工作电极的生成电势的成为电势的参考的电极，可以包括选自由银-氯化银(ag/agcl)电极、甘汞(calomel)电极、汞-硫酸汞(mercury sulfate)电极和汞-氧化汞(mercury-oxide mercury)电极等组成的组中的一种或多种。考虑到相对于温度循环具有较小的电势滞后，并且电势在高温下是稳定的，参考电极优选为氯化银银(ag/agcl)电极。此外，还可以包括用于以下工作电极的相同碳膏。[0040]包含在根据本发明的电化学传感器中的单个参考电极可以指一个参考电极。[0041]工作电极[0042]工作电极是发生反应的电极，具有在电极反应期间允许电流流动的目的，并且还可以根据电极中发生的反应是否是氧化/还原反应而被称为阳极/阴极。在一个或多个实施方式中，工作电极可以包括选自由以下组成的组中的一种或多种：金(au)；银(ag)；铜(cu)；铂(pt)；钛(ti)；镍(ni)；锡(sn)；钼(mo)；钯(pd)；钴(co)；它们的合金；热解石墨(pyrolytic graphite)；玻璃碳(glassy carbon)；碳膏(carbon paste)；全氟化碳(pfc)；和碳纳米管(cnt)，但考虑到易于制造、优异的再现性和在氧化/还原方向上的宽电势窗口，优选为碳膏(carbon paste)。用于工作电极的材料可以单独使用，或者将两种或多种材料以多层膜来使用。作为实例，用作工作电极的导线的材料可以优选为银钯铜合金(ag-pd-cu；apc)，工作电极可以是碳膏，并且电极保护层优选为氧化铟锡(indium tin oxide，ito)或氧化铟锌(indium zinc oxide，izo)。[0043]在根据本发明的电化学传感器中，多个工作电极可以指两个、三个、四个或五个或更多个工作电极。[0044]多个工作电极中的一个或多个可以以预定的间隔距离形成在单个参考电极周围，表示从多个工作电极中的一个或更多个到参考电极的距离的“电极之间的距离”满足下面的[式1]。[0045][式1][0046]50μm≤电极之间的距离≤5mm[0047]如式1所示，根据本发明的电化学传感器的电极之间的距离可以是50μm至5mm，优选为200μm至3.0mm，更优选为300μm至2.0mm。如果工作电极与参考电极之间的间距小于50μm，则可能由于参考电极与工作电极之间的短路而出现测量误差，如果超过5mm，则由于传感器测量时间的延迟和溶液电阻的增加，测量值会变小。[0048]对电极[0049]除了工作电极和参考电极之外，根据本发明的电化学传感器还可以包括对电极或电极保护层。[0050]对电极用于发送或接收电流，以在工作电极的表面上发生反应。即，当电流主要在对电极和工作电极之间交换时，发生氧化和还原反应。此时，参考电极用作反馈传感器，以测量和监测对电极的电势，并将其保持在恒定状态。对于对电极，可以使用上述工作电极项和上述参考电极项中描述的所有材料，并且为了简化工艺和优化制造成本，优选使用与工作电极和/或参考电极相同的材料。[0051]＜电化学传感器的制造方法＞[0052]根据本发明的用于制造电化学传感器的方法可以包括：步骤(a)，在基板上形成多个工作电极；和/或步骤(b)在基板上形成单个参考电极，其中多个工作电极中的一个或多个与参考电极之间的距离可以满足下面的式1。[0053][式1][0054]50μm≤电极之间的距离≤5mm[0055]步骤(a)和步骤(b)可以通过包括选自由丝网印刷、活版印刷、凹雕印刷、平版印刷和光刻(photolithography)组成的组中的一种或多种工序来执行。在一个或多个实施方式中，优选在步骤(a)和步骤(b)中通过执行光刻(photolithography)工序来形成布线部，并且每个电极可以通过选自由丝网印刷、活版印刷、凹雕印刷和平版印刷组成的组中的任何一种形成，可以优选地由丝网印刷形成。[0056]光刻(photolithography)可以是一种能够通过在基板上形成碳膏和/或金属膜并通过掩模将其图案化而整体形成布线的方法。[0057]通过上述制造方法制造的电化学传感器可以具有上述＜电化学传感器＞项中描述的所有特性。[0058]＜测量电化学信号的方法＞[0059]本发明包括使用上述电化学传感器和/或由上述电化学传感器的制造方法制造的电化学传感器测量检测目标物质的电化学信号的方法。根据本发明的测量电化学信号的方法可以通过同时分析两种或多种不同物质，在短时间内测量多个检测目标物质的电化学信号。此外，可以通过获得从多个工作电极获得的多个测量信号，然后获得除了最大值和最小值之外的平均值或中值的方法来最小化测量误差。[0060]在本说明书中，“电化学测量”是指通过应用电化学测量方法进行的测量，在一个或多个实施方式中，电化学测量方法可以包括电流测量法、电位差测量法、库仑分析法等，并且可以优选为电流测量法。[0061]根据本发明的电化学传感器和/或通过用于制造电化学传感器的方法制造的电化学传感器可以是同时分析两种或多种不同物质的传感器。[0062]此外，上述电化学传感器可以是能够通过在获得多个测量信号之后获得除了最大值和最小值之外的平均值或中值的方法来最小化测量误差的传感器。[0063]在另一个实施方式中，根据本发明的用于测量检测目标物质的电化学信号的方法可以包括使检测目标物质与试剂接触，然后向包括工作电极和参考电极的电极单元施加电压，测量施加期间释放的响应电流值，并基于响应电流值计算样品中检测目标物质的电化学信号。所施加的电压没有特别限制，在一个或多个实施方式中，基于银-氯化银电极(ag/agcl电极)，其可以为-500至+500mv，优选为-200至+200mv。[0064]在另一个实施方式中，根据本发明的用于测量检测目标物质的电化学信号的方法可以包括使检测目标物质与试剂接触并将其以非施加状态保持预定时间段，然后向电极单元施加电压，或者使检测目标物质与试剂接触并同时向电极单元施加电压。[0065]根据本发明的用于测量检测目标物质的电化学信号的方法可以通过使包括检测目标物质在内的样品与工作电极的一部分接触，使包括与检测目标物质不同的检测目标物质的另一样品与工作电极的其余部分接触，然后向电极单元施加电压。[0066]根据本发明的用于测量检测目标物质的电化学信号的方法可以是在使样品与多个工作电极接触之后向电极单元施加电压的方法、测量在施加期间释放的多个响应电流值的方法、在获取多个响应电流值之后测量除了最大值和最小值之外的平均值的方法，或者可以通过在获取多个响应电流值之后获得除了最大值与最小值之外中值的方法来最小化测量误差的方法。[0067]＜电化学信号测量系统＞[0068]在另一个实施方式中，本发明涉及一种用于测量样品中的检测目标物质的电化学信号的电化学信号测量系统，该电化学信号测量系统包括根据本发明的电化学传感器、用于向电化学传感器的电极单元施加电压的机构、和用于测量电极单元中的电流的机构。根据本发明的用于测量检测目标物质的电化学信号的系统，为了使用根据本发明的电化学传感器来测量样品中的检测目标物质的电化学信号，能够通过同时分析两种或多种不同物质来在短时间内测量多种物质。此外，通过使用在同时获取多个测量信号之后获得排除了最大值和最小值的平均值或中值的方法，可以最小化测量误差并缩短测量时间。[0069]施加机构只要能够与电化学传感器的电极单元导通并且可以施加电压就没有特别限制，可以使用已知的施加机构。在一个或多个实施方式中，施加机构可以包括能够与电化学传感器的电极单元接触的触点，以及如dc电源的电源。[0070]测量机构用于测量在电压施加期间在电极单元中产生的多个电流，并且在一个或多个实施方式中，其可以包括能够测量与从电化学传感器的电极单元释放的电子的量相关的响应电流值的机构，并且可以使用用作以往的或日后开发的电化学传感器的机构。[0071]实施例[0072]以下，将具体描述本发明的实施例。然而，本发明不限于下面公开的实施例，而是可以以各种不同的形式实现，本发明的实施例只是为了使本发明的内容完整，并且完全告知本发明所属领域的普通技术人员本发明的范围而提供的，本发明仅由权利要求的范围限定。在整个说明书中，相同的附图标记表示相同的构成要素。[0073]本说明书中使用的术语用于描述实施例，并不旨在限制本发明。在本说明书中，单数形式也包括复数形式，除非在文中另有明确说明。[0074]本说明书中使用的术语“包含(comprises)”和/或“包含的(comprising)”的含义是，它不排除存在或添加除上述构成要素、步骤、动作和/或元件之外的一个或多个其他构成要素、步骤、动作和/或元件。[0075]以下，将详细描述本发明的优选实施例。[0076]＜实施例和比较例＞[0077]通过以下制造方法制造对应于实施例和比较例的电化学传感器。[0078]实施例1[0079]如下所示，制造与图1所示的葡萄糖传感器具有相同结构的实施例1的葡萄糖传感器。[0080]使用光刻法在基板上图案化厚度为约的ag合金层和厚度为约的izo金属保护层后，通过丝网印刷法印刷厚度为约10μm的碳膏电极层(含普鲁士蓝)。在其上按序层叠用壳聚糖固定葡萄糖氧化酶而成的酶反应层来形成工作电极。[0081]通过在基板上形成与工作电极间隔开的ag/agcl参考电极来制备生物传感器。[0082]在这种情况下，将两个电极之间的距离设置为1mm，并如图1所示制造具有四个工作电极的传感器。[0083]实施例2[0084]制造方法与实施例1相同，制造了电极之间的距离为0.5mm且具有四个工作电极的传感器。[0085]实施例3[0086]制造方法与实施例1相同，制造了电极之间的距离为0.5mm且具有六个工作电极的传感器。[0087]比较例1[0088]制造方法与实施例1相同，制造了电极之间的距离为1mm且具有一个工作电极的传感器。[0089]比较例2[0090]制造方法与实施例1相同，制造了电极之间的距离为10mm且具有四个工作电极的传感器。[0091]＜实验例＞[0092]通过以下方法测量由上述实施例和比较例制造的传感器。[0093]作为样品，制备并测量将0.1至0.3mm葡萄糖溶解在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中的样品。此时，所用样品的体积为30μl，但其只要作为足以施加到电极表面上的量是施加到参考电极和工作电极上的量就没有限定。使用恒电位仪(potentiostat)测量30秒时的电流值，并将其转换为浓度值，如下表1所示。然而，它们不限于30秒时的电流值，此时施加的电压为-100mv。[0094][表1][0095][0096]当使用电极之间的距离对应于本发明的公开范围的实施例1至3的电化学传感器测量葡萄糖浓度值时，由于决定系数(coefficients of determination；r2)为0.991或更大，可以确认，与具有一个工作电极的比较例1和电极之间的距离在本发明的公开范围之外的比较例2相比，准确度提高了。此外，当观察相对标准偏差(relative standard deviation；rsd)的百分比时，可以确认实施例1至3与比较例1和2相比显示出优异的精确度。具体而言，图3是示出实施例1和比较例1的测量结果的图，可以确认实施例1比比较例1具有更高的准确度和精确度。因此，可以确认，具有本发明中公开的电极之间的距离和多个工作电极的电化学传感器表现出提高准确度和精确度的效果。[0097]产业上可利用性[0098]根据本发明的电化学传感器，由于形成与参考电极具有预定间隔距离的多个工作电极来一次获取多个测量信号，并且能够通过分析所获取的测量信号来提高测量准确度和测量精确度，因而具备产业上可利用性。









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