METTL3调节剂的制作方法

有机化合物处理,合成应用技术mettl3调节剂1.相关申请2.本技术根据35u.s.c.§119(e)要求了于2019年10月25日提交的美国临时申请no.62/923,072的申请日的权益，通过引用将其全部内容合并入本文。技术领域3.本发明涉及为mettl3调节剂的化合物以及制备和使用这些化合物的方法。4.背景5.在所有rna修饰中，n6-甲基腺苷(m6a)是最丰富的mrna内部修饰。其在rna的生物发生和功能中起重要作用。mrna上的m6a沉积受rna特异性甲基化酶(“写入子(writer)”)、结合蛋白(“读取子(reader)”)和脱甲基酶(“擦除子(eraser)”)之间的动态相互作用调节(ying yang，cell research第28卷，第616-624页，2018)。m6a甲基化由大的rna甲基转移酶复合物(mtase)控制，所述甲基转移酶复合物由甲基转移酶样3和14(mettl3和mettl14)蛋白及其辅因子维尔姆斯瘤1相关蛋白(wtap)构成。mettl3是催化组分，其与mettl14形成异二聚体，该异二聚体促进与其靶标mrna的相互作用。6.已经证明mettl3通过特异性靶转录物的甲基化调节胚胎发育、细胞重编程、精子发生、t细胞稳态的调节和内皮细胞向造血细胞的转变。异常的mettl3表达已经被与多种病理生理学相关联，例如癌症、肥胖、感染、炎症和免疫应答(sibbritt等人，2013)。aml是具有最高mettl3和mettl14表达的癌症之一。发现与正常造血细胞相比，这两种基因在aml的所有亚型中均上调。7.尽管最近在mettl3研究中取得了进展，但仍然非常需要小分子mettl3抑制剂作为用于治疗对mettl3活性调节有响应的疾病的潜在治疗剂。8.概述9.根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述的，在一个方面，本发明涉及可用作mettl3调节剂的化合物、它们的药物组合物、制备它们的方法和使用它们治疗病症(disorder)的方法。在一些实施方案中，本发明的化合物是mettl3抑制剂。10.在一个方面，本发明提供了式(i’)的化合物：[0011][0012]或其药学上可接受的盐，其中：[0013]y选自o、s、c(r1a)2、nr1b、s(＝o)、s(＝o)2、nr1bc(＝o)nr1b、其中o与z连接的nr1bc(＝o)o和其中nr1b与z连接的c(r1b)2c(＝o)nr1b；[0014]r1a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基和卤素；[0015]z选自o、s、nr1b、c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基，其各自任选地被1-3个卤素取代，条件是当z是o、s或nr1b时，y是c(r1a)2；[0016]r1b在每次出现时独立地是h或c1-6烷基；[0017]环a选自苯、萘、与5至6元杂环烷基稠合的苯、5至6元单环杂芳环和8至10元双环杂芳环，其各自任选地被1-4个独立选择的r5取代；[0018]环b是苯、萘、5至6元杂芳环，其各自任选地被1-4个独立选择的r4取代；[0019]环c选自[0020]r2在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c5-8环烯基、4至7元杂环烷基、4至7元杂环烯基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、-cn、-or2a、-n(r2a)2、-s(＝o)r2a、-s(＝o)2r2a、-c(＝o)r2al、-c(＝o)n(r2a)2和-n(r2a)-c(＝o)-(r2a)，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c5-8环烯基、4至7元杂环烷基、4至7元杂环烯基、苯基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自任选地被-or2a或-n(r2a)2取代的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、-cn、-or2a、-c(＝o)n(r2a)2、-n(r2a)2；[0021]r2a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-8环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c3-8环烷基和4至6元杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c1-3烷基、-c(＝o)or2b、-or2b、-n(r2b)2和-s(＝o)2r2b；[0022]r2b在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基；[0023]r3在每次出现时是h或任选地被1-3个取代基取代的c1-6烷基，所述取代基独立地选自c3-6环烷基、苯基和卤素；[0024]r4在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤素、-cn、-or4a、-n(r4a)2和-c(＝o)n(r4a)2，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-or4a、-n(r4a)2和-c(＝o)n(r4a)2；[0025]r4a在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基；[0026]r5在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、氧代、-cn、-or5a、-n(r5a)2、-nr5ac(＝o)r5a、-nr5ac(＝o)n(r5a)2、-c(＝o)n(r5a)2、-c(＝o)r5a和-c(＝o)or5a，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c3-8环烷基、苯基、5至6元杂芳基、氧代、卤素、-cn、-or5a、-n(r5a)2、-c(o)n(r5a)2、-n(r5a)c(＝o)r5a、-c(o)r5a和-c(o)or5a；[0027]r5a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-or5b、-n(r5b)2、-cn、c1-6烷基、-s(＝o)2r5b、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、苯基和4至7元杂环烷基；[0028]或者两个r5a与它们所连接的n原子一起形成任选地含有另外的选自o、n和s的杂原子的4至7元杂环烷基，其中所述4至7元杂环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4羟基烷基、-or5b、-n(r5b)2和-nr5bc(＝o)r5b；[0029]r5b在每次出现时独立地是h或任选地被苯基取代的c1-6烷基；且[0030]m是1或2。[0031]本发明还提供了药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。[0032]在一个实施方案中，本发明是治疗个体的对抑制mettl3活性有响应的疾病或病症的方法，所述方法包括给所述个体施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。[0033]本发明还包括至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对抑制mettl3活性有响应的疾病或病症的药剂中的用途。还提供了用于治疗对抑制mettl3活性有响应的疾病或病症的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。[0034]根据下面的多个实施方案的详细描述以及根据所附的权利要求，其它特征或优点将是显而易见的。[0035]详述[0036]已经发现本发明的化合物可用作mettl3抑制剂。本发明的化合物及其组合物可用于治疗自身免疫性疾病、癌症、炎性疾病和感染性疾病例如病毒感染。[0037]在本发明的第1个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)或其药学上可接受的盐，其中变量的定义如上文所定义。[0038]在本发明的第2个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)或其药学上可接受的盐，其中：[0039]y选自o、s、c(r1a)2和nr1b；[0040]r1a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基和卤素；[0041]z选自o、s、nr1b、c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基，其各自任选地被1-3个卤素取代，条件是当z是o、s或nr1b时，y是c(r1a)2；[0042]r1b是h或c1-6烷基；[0043]环a选自苯、萘、5至6元单环杂芳环和8至10元双环杂芳环，其各自任选地被1-4个独立选择的r5取代；[0044]环b是苯、萘、5至6元杂芳环，其各自任选地被1-4个独立选择的r4取代；[0045]环c选自[0046]r2在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c5-8环烯基、4至7元杂环烷基、4至7元杂环烯基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、-cn、-or2a、-n(r2a)2、-c(＝o)n(r2a)2和-n(r2a)-c(＝o)-(r2a)，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c5-8环烯基、4至7元杂环烷基、4至7元杂环烯基、苯基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、-cn、-or2a、-c(＝o)n(r2a)2和-n(r2a)2；[0047]r2a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-8环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c3-8环烷基和4至6元杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c1-3烷基、-c(＝o)or2b、-or2b和-n(r2b)2；[0048]r2b在每次出现时独立地选自h和c1-3烷基；[0049]r3在每次出现时是h或任选地被1-3个取代基取代的c1-6烷基，所述取代基独立地选自c3-6环烷基、苯基和卤素；[0050]r4在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤素、-cn、-or4a、-n(r4a)2和-c(＝o)n(r4a)2，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-or4a、-n(r4a)2和-c(＝o)n(r4a)2；[0051]r4a在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基；[0052]r5在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、-cn、-or5a、-n(r5a)2、-nr5ac(＝o)r5a，-nr5ac(＝o)n(r5a)2、-c(＝o)n(r5a)2、-c(＝o)r5a和-c(＝o)or5a，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、-cn、-or5a、-n(r5a)2、-c(o)n(r5a)2、-c(o)r5a和-c(o)or5a；[0053]r5a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c3-8环烷基、4至6元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c3-8环烷基、4至6元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-or5b、-n(r5b)2、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、苯基和4至7元杂环烷基；或者两个r5a与它们所连接的n原子一起形成任选地含有另外的选自o、n和s的杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c1-4烷基和c1-4卤代烷基；[0054]r5b在每次出现时是h或c1-6烷基；且[0055]m是1或2。[0056]在本发明的第3个实施方案中，所述化合物被表示为式(i)：[0057][0058]或其药学上可接受的盐，其中：[0059]y选自o、s、c(r1a)2和nr1b；[0060]r1a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基和卤素；[0061]r1b是h或c1-6烷基；[0062]z选自c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基，其各自任选地被1-3个卤素取代；[0063]环a选自苯、萘、5至6元单环杂芳环和8至10元双环杂芳环，其各自任选地被1-4个独立选择的r5取代；[0064]环b是苯、萘、5至6元杂芳环，其各自任选地被1-4个独立选择的r4取代；[0065]r2在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c5-8环烯基、4至7元杂环烷基、4至7元杂环烯基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、-cn、-or2a、-n(r2a)2、-c(＝o)n(r2a)2和-n(r2a)-c(＝o)-(r2a)，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、c5-8环烯基、4至7元杂环烷基、4至7元杂环烯基、苯基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、-cn、-or2a、-c(＝o)n(r2a)2和-n(r2a)2；[0066]r2a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-8环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c3-8环烷基和4至6元杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c1-3烷基、-c(＝o)or2b、-or2b和-n(r2b)2；[0067]r2b在每次出现时独立地选自h和c1-3烷基；[0068]r3在每次出现时是h或任选地被1-3个取代基取代的c1-6烷基，所述取代基独立地选自c3-6环烷基、苯基和卤素；[0069]r4在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤素、-cn、-or4a、-n(r4a)2和-c(＝o)n(r4a)2，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-or4a、-n(r4a)2和-c(＝o)n(r4a)2；[0070]r4a在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基；[0071]r5在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、-cn、-or5a、-n(r5a)2、-nr5ac(＝o)r5a、-nr5ac(＝o)n(r5a)2、-c(＝o)n(r5a)2、-c(＝o)r5a和-c(＝o)or5a，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、-cn、-or5a、-n(r5a)2、-c(o)n(r5a)2、-c(o)r5a和-c(o)or5a；[0072]r5a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c3-8环烷基、4至6元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c3-8环烷基、4至6元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-or5b、-n(r5b)2、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、苯基和4至7元杂环烷基；或者两个r5a与它们所连接的n原子一起形成任选地含有另外的选自o、n和s的杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c1-4烷基和c1-4卤代烷基；[0073]r5b在每次出现时是h或c1-6烷基；且[0074]m是1或2；且其它变量的定义如第1个或第2个实施方案中所定义。[0075]在本发明的第4个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)或(i)或其药学上可接受的盐，其中y是s、s(＝o)、s(＝o)2、nhc(＝o)nh、其中o与z连接的nhc(＝o)o或其中nh与z连接的ch2c(＝o)nh；且其它变量的定义如第1个、第2个或第3个实施方案中所定义。[0076]在本发明的第5个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)或(i)或其药学上可接受的盐，其中y是o或c(r1a)2，且r1a在每次出现时独立地是h或卤素；且其它变量的定义如第1个、第2个或第3个实施方案中所定义。[0077]在本发明的第6个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)或(i)或其药学上可接受的盐，其中y是o或ch2；且其它变量的定义如第1个、第2个或第3个实施方案中所定义。[0078]在本发明的第7个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)或(i)或其药学上可接受的盐，其中z选自c1-4烷基和c2-4烯基，其各自任选地被1-3个卤素取代；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个或第6个实施方案中所定义。[0079]在本发明的第8个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)或(i)或其药学上可接受的盐，其中z选自o和nr1b；且y是c(r1a)2，其中r1a在每次出现时独立地是h或卤素，r1b是h或c1-6烷基；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个或第5个实施方案中所定义。[0080]在本发明的第9个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)或(i)或其药学上可接受的盐，其中z是ch2；y是o或ch2；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第5个、第6个或第7个实施方案中所定义。[0081]在本发明的第10个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)或(i)或其药学上可接受的盐，其中环c是且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个或第9个实施方案中所定义。[0082]在本发明的第11个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)或(i)或其药学上可接受的盐，其中环c是且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个或第9个实施方案中所定义。[0083]在本发明的第12个实施方案中，所述化合物被表示为下式：[0084][0085][0086]或其药学上可接受的盐；且其它变量的定义如第1个、第2个或第3个实施方案中所定义。[0087]在本发明的第13个实施方案中，所述化合物被表示为下式：[0088][0089]或其药学上可接受的盐；且其它变量的定义如第1个、第2个或第3个实施方案中所定义。[0090]在本发明的第14个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中环b选自苯、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、异噁唑、三唑和四唑，其各自任选地被1-2个独立选择的r4取代；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个或第13个实施方案中所定义。在某些实施方案中，式(i’、)中的环c和基团z或式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中的相应基团在间位上与环b连接。[0091]在本发明的第15个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中环b选自苯、吡啶、吡嗪、嘧啶、吡唑、噻唑和噻二唑，其各自任选地被1-2个独立选择的r4取代；且其它变量的定义如第14个实施方案中所定义。在某些实施方案中，式(i’)中的环c和基团z或式(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中的相应基团在间位上与环b连接。[0092]在本发明的第16个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中环b由下式表示：[0093][0094]其各自任选地被1-2个独立选择的r4取代，其中表示连接点，其中环b与环c和z基团连接；且其它变量的定义如第14个实施方案中所定义。[0095]在本发明的第17个实施方案中，所述化合物如第16个实施方案中所定义或其药学上可接受的盐，其中环b是任选地被1-2个独立选择的r4取代的[0096]在本发明的第18个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中r4是h、c1-6烷基、卤素、-n(r4a)2或-c(＝o)n(r4a)2，其中所述c1-6烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和-r4a；且r4a在每次出现时独立地选自h和c1-3烷基；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个、第13个、第14个、第15个、第16个或第17个实施方案中所定义。[0097]在本发明的第19个实施方案中，所述化合物如第18个实施方案中所定义或其药学上可接受的盐，其中r4是h。[0098]在本发明的第20个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中r4是-ch2oh、-nhch3、-c(＝o)nh2、-nh2、-br、-f、-oh和-och3；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个、第13个、第14个、第15个、第16个或第17个实施方案中所定义。[0099]在本发明的第21个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中环a是9至10元双环杂芳环，其任选地被1-4个独立选择的r5基团取代；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个、第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个或第20个实施方案中所定义。[0100]在本发明的第22个实施方案中，所述化合物如第21个实施方案中所定义或其药学上可接受的盐，其中环a选自喹啉、喹唑啉、2，3-二氮杂萘、喹喔啉、噌啉、1，5-二氮杂萘、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、蝶啶、吲哚、异吲哚、中氮茚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻二唑、氮杂吲哚(azaindole)、嘌呤、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、咪唑并哒嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、吡唑并三嗪、噁唑并吡啶、异噁唑并吡啶、噻唑并吡啶和异噻唑并吡啶，其各自任选地被1-3个独立选择的r5取代。[0101]在本发明的第23个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中环a选自苯、萘、吡啶、3，4-二氢-2h-苯并[b][1，4]噁嗪、喹啉、喹唑啉、2，3-二氮杂萘、喹喔啉、噌啉、1，5-二氮杂萘、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、蝶啶、吲哚、异吲哚、中氮茚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻二唑、氮杂吲哚、嘌呤、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、咪唑并哒嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、吡唑并三嗪、噁唑并吡啶、异噁唑并吡啶、噻唑并吡啶和异噻唑并吡啶，其各自任选地被1-3个独立选择的r5取代；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个、第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个或第20个实施方案中所定义。[0102]在本发明的第24个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中环a选自喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并噻唑、1，5-二氮杂萘、吲哚、吡咯并嘧啶和吲唑，其各自任选地被1-3个独立选择的r5取代；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个、第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个、第20个、第21个、第22个或第23个实施方案中所定义。[0103]在本发明的第25个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中环a是任选地被1-3个独立选择的r5取代的喹啉；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个、第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个、第20个、第21个、第22个、第23个或第24个实施方案中所定义。[0104]在本发明的第26个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中环a被表示为下式：[0105][0106]其中rc选自h、卤素、c1-6烷基、-orc1、-n(rc1)2、-nrc1c(＝o)rc1和4至7元杂环烷基，且r1在每次出现时独立地是h、c1-6烷基或c3-6环烷基，其中所述c1-6烷基、c3-6环烷基和4至7元杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c1-4烷基、c3-6环烷基、4至7元杂环烷基、-orc2和-n(rc2)2；且rc2在每次出现时独立地是h或任选地被苯基取代的c1-6烷基；且其它变量的定义如第1个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个、第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个、第20个、第21个、第22个、第23个、第24个或第25个实施方案中所定义。[0107]在本发明的第27个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中环a被表示为下式：[0108][0109]其中rc选自h、卤素、c1-4烷基、-orc1和-n(rc1)2，且rc1在每次出现时独立地是h或任选地被卤素、-orc2和-n(rc2)2取代的c1-4烷基；且rc2在每次出现时独立地是h或c1-6烷基；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个、第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个、第20个、第21个、第22个、第23个、第24个、第25个或第26个实施方案中所定义。[0110]在本发明的第28个实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐如第27个实施方案中所定义，其中rc选自h、-nhch2ch2n(ch3)2和-n(ch3)ch2ch2och3。[0111]在本发明的第29个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中：[0112]r5在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、4至7元杂环烷基、5至6元杂芳基、卤素、氧代、-or5a、-n(r5a)2、-nr5ac(＝o)r5a和-nr5ac(＝o)n(r5a)2，其中所述c1-6烷基、c3-6环烷基、4至7元杂环烷基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、苯基、卤素和-cn；且[0113]r5a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c3-8环烷基、苯基和4至6元杂环烷基，其中所述c1-6烷基、c3-8环烷基、苯基和4至6元杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-or5b、-n(r5b)2、c1-3烷基、-s(＝o)2r5b和c3-8环烷基，或[0114]两个r5a与它们所连接的n原子一起形成任选地含有另外的选自o、n和s的杂原子的4至7元杂环烷基，其中所述4至7元杂环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-3羟基烷基、-oh、-nh2和-nhc(＝o)ch3；且[0115]r5b是h或任选地被苯基取代的c1-6烷基；且其它变量的定义如第1个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个、第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个、第20个、第21个、第22个、第23个、第24个、第25个、第26个、第27个或第28个实施方案中所定义。[0116]在本发明的第30个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中：[0117]r5在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、4至6元杂环烷基、5至6元杂芳基、卤素、-or5a、-n(r5a)2、-nr5ac(＝o)r5a和-nr5ac(＝o)n(r5a)2，其中所述c1-6烷基、4至6元杂环烷基、5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、苯基、卤素和-cn；且[0118]r5a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c3-8环烷基、苯基和4至6元杂环烷基，其中所述c1-6烷基、c3-8环烷基、苯基和4至6元杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-or5b、-n(r5b)2、c1-3烷基和c3-8环烷基，或者两个r5a与它们所连接的n原子一起形成任选地含有另外的选自o、n和s的杂原子的4至6元杂环烷基；且[0119]r5b是h或c1-3烷基；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个、第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个、第20个、第21个、第22个、第23个、第24个、第25个、第26个、第27个、第28个或第29个实施方案中所定义。[0120]在本发明的第31个实施方案中，所述化合物如第30个实施方案中所定义，或其药学上可接受的盐，其中：[0121]r5在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、-n(r5a)2和含有1或2个独立地选自o、n和s的杂原子的4至6元杂环烷基；[0122]r5a在每次出现时独立地是h、c1-6烷基和c3-6环烷基，其中所述c1-6烷基和c3-6环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基、-or5b和-n(r5b)2，或者两个r5a与它们所连接的n原子一起形成任选地含有另外的选自o、n和s的杂原子的4至6元杂环烷基；且[0123]r5b各自独立地是h或c1-3烷基。[0124]在本发明的第32个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中r5在每次出现时独立地选自h、-f、-br、nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-nhch(ch3)2、-nhch2ch2n(ch3)2、-nh(ch2)3n(ch3)2、-nhch2-环丙基、-n(ch3)ch2环丙基、-n(ch3)环丙基、-nhc(＝o)ch3、-n(ch3)ch2ch2so2ch3、-nhch2ch2och3、-n(ch3)ch2ch2och3、-n(ch3)ch2ch2oh、-n(ch3)ch2ch2n(ch3)2、-nhch2ch2n(ch3)(ch2)3苯基、-nhch2ch2n(ch3)(ch2)5苯基、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-c(ch3)3、-och3、环丁基、-(ch2)3吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、四氢-2h-吡喃、1，3-噁嗪烷、5-氮杂螺[2.3]己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，其中所述氮杂环丁烷任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自氧代、-oh、nh2、-f、-nhc(＝o)ch3、-ch3和-ch2oh；所述1，3-噁嗪烷和吡咯烷各自任选地被氧代取代；所述哌嗪任选地被甲基取代；所述哌啶任选地被1-3个-f取代；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个、第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个、第20个、第21个、第22个、第23个、第24个、第25个、第26个、第27个、第28个或第29个实施方案中所定义。[0125]在本发明的第33个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中r5在每次出现时独立地选自h、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、-nhch(ch3)2、-nhch2ch2n(ch3)2、-nhch2ch2och3、-nhch2-环丙基、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、氮杂环丁烷和吡咯烷基；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个、第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个、第20个、第21个、第22个、第23个、第24个、第25个、第26个、第27个、第28个、第29个、第30个、第31个或第32个实施方案中所定义。[0126]在本发明的第34个实施方案中，所述化合物如第33个实施方案中所定义，或其药学上可接受的盐，其中r5在每次出现时独立地选自-nhch3、-nhch2ch3、环丁基、-ch2ch3和氮杂环丁烷。[0127]在本发明的第35个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中：[0128]r2是h、卤素、-or2a、-n(r2a)2、-n(r2a)-c(＝o)-(r2a)、c1-6烷基、c3-8环烷基、c5-8环烯基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烯基、苯基、5至6元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c3-8环烷基、c5-8环烯基、4至6元杂环烷基、4至6元杂环烯基和5至6元杂芳基，其各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、n(r2a)2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和c3-6环烷基；[0129]r2a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基和c2-6烯基，其中所述c1-6烷基和c2-6烯基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-c(＝o)or2b、-or2b和-n(r2b)2；且[0130]r2b是h或c1-3烷基；且其它变量的定义如第1个、第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个、第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个、第20个、第21个、第22个、第23个、第24个、第25个、第26个、第27个、第28个、第29个、第30个、第31个、第32个、第33个或第34个实施方案中所定义。[0131]在本发明的第36个实施方案中，所述化合物如第35个实施方案中所定义，或其药学上可接受的盐，其中r2选自卤素、c3-6环烷基和5至6元杂芳基，其中所述c3-6环烷基和5至6元杂芳基各自独立地选自卤素、c1-4烷基和c1-4卤代烷基。[0132]在本发明的第37个实施方案中，所述化合物如第35个实施方案中所定义，或其药学上可接受的盐，其中：[0133]r2是h、卤素、-n(r2a)2、-n(r2a)-c(＝o)-(r2a)、c1-6烷基、c3-6环烷基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c3-6环烷基、4至6元杂环烷基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c1-3烷基、c3-6环烷基和-n(r2a)2；[0134]r2a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基和c2-6烯基，其中所述c1-6烷基和c2-6烯基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和-c(＝o)or2b；且[0135]r2b是h或c1-3烷基。[0136]在本发明的第38个实施方案中，所述化合物被表示为式(i’)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或其药学上可接受的盐，其中r2选自h、-f、-cl、-br、-cn、-ch3、-ch2ch3、-ch2oh、-ch2och3、c(＝o)ch3、so2ch3、-s(＝o)ch3、-n(ch3)2、-nhch3、-ch2ch2n(ch3)2、-ch2-环丙基、环丙基、环戊基、n-二氟环己基、n-甲基哌啶、-n(c(＝o)ch＝ch2)(ch2ch2co2h)、1-甲基吡唑、1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑、四氢呋喃、邻-甲氧基苯基、1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑、2-甲基呋喃、被-ch2nhch2ch2so2ch3取代的呋喃、噁唑、-ch(ch3)-环丙基、-nhc(＝o)ch2cl和c(＝o)ch2ch2ch3；且其它变量的定义如第1个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第11个、第12个、第13个、第14个、第15个、第16个、第17个、第18个、第19个、第20个、第21个、第22个、第23个、第24个、第25个、第26个、第27个、第28个、第29个、第30个、第31个、第32个、第33个或第34个实施方案中所定义。[0137]在本发明的第39个实施方案中，所述化合物如第38个实施方案中所定义，或其药学上可接受的盐，其中r2选自h、1-甲基吡唑和四氢呋喃。[0138]在本发明的第40个实施方案中，所述化合物如第38个实施方案中所定义，或其药学上可接受的盐，其中r2选自h、cl、-br、-n(ch3)2、-nhch3、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2n(ch3)2、-ch2-环丙基、环丙基、环戊基、n-二氟环己基、n-甲基哌啶、1-甲基吡唑和-n(c(＝o)ch＝ch2)(ch2ch2co2h)。[0139]在本发明的第41个实施方案中，所述化合物被表示为下式：[0140][0141][0142]或其药学上可接受的盐，其中：[0143]x是n或ch；[0144]x1是n或ch；[0145]r5在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基、4至7元杂环烷基、5至6元杂芳基、卤素、-or5a、-n(r5a)2、-nr5ac(＝o)r5a和-nr5ac(＝o)n(r5a)2，其中所述c1-6烷基、c3-6环烷基、4至7元杂环烷基、5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、苯基、卤素和-cn；且[0146]r5a在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c3-8环烷基、苯基和4至6元杂环烷基，其中所述c1-6烷基、c3-8环烷基、苯基和4至6元杂环烷基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-or5b、-n(r5b)2、c1-3烷基、-so2c1-3烷基和c3-8环烷基，或者两个r5a与它们所连接的n原子一起形成任选地含有另外的选自o、n和s的杂原子的4至7元杂环烷基，其中所述4至7元杂环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-3羟基烷基、-oh、-nh2和-nhc(＝o)ch3；且[0147]r5b是h或c1-6烷基，其中所述c1-6烷基任选地被苯基取代；[0148]rc选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、-cn、-orc1、-n(rc1)2、-nrc1c(＝o)rc1、-nrc1c(＝o)n(rc1)2、-c(o)n(rc1)2、-c(o)rc1和-c(o)orc1，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、-cn、-orc1、-n(rc1)2、-c(o)n(rc1)2、-c(o)rc1和-c(o)orc1；[0149]rc1在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c3-8环烷基和4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-oh、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、苯基、4至7元杂环烷基、-orc2和-n(rc2)2，或者两个rc1与它们所连接的n原子一起形成任选地含有另外的选自o、n和s的杂原子的4至7元杂环烷基，其中所述4至7元杂环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c1-4烷基和c1-4卤代烷基；且[0150]rc2在每次出现时独立地是h或任选地被苯基取代的c1-6烷基；且其它变量的定义如第1个实施方案中所定义。[0151]在本发明的第42个实施方案中，所述化合物被表示为下式：[0152][0153][0154]或其药学上可接受的盐，其中：[0155]x是n或ch；[0156]x1是n或ch；[0157]r2选自h、卤素、c1-4烷基、c3-6环烷基和5至6元杂芳基，其中所述c3-6环烷基和5至6元杂芳基各自任选地被卤素、c1-4烷基和c1-4卤代烷基取代；且[0158]r5是-n(r5a)2；[0159]r5a在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基，或者两个r5a与它们所连接的n原子一起形成任选地含有另外的选自o和n的杂原子的4至6元杂环烷基；[0160]rc选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、-cn、-orc1、-n(rc1)2、-nrc1c(＝o)rc1、-nrc1c(＝o)n(rc1)2、-c(o)n(rc1)2、-c(o)rc1和-c(o)orc1，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4至7元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、苯基、5至6元杂芳基、卤素、-cn、-orc1、-n(rc1)2、-c(o)n(rc1)2、-c(o)rc1和-c(o)orc1；且[0161]rc1在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c3-8环烷基和4至6元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基，其中所述c1-6烷基、c3-8环烷基、4至6元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-oh、-cn、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、苯基和4至7元杂环烷基，或者两个rc1与它们所连接的n原子一起形成任选地含有另外的选自o、n和s的杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述4至6元杂环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c1-4烷基和c1-4卤代烷基；且其它变量的定义如第1个或第2个实施方案中所定义。[0162]在本发明的第43个实施方案中，所述化合物如第41个或第42个实施方案中所定义，或其药学上可接受的盐，其中x是ch且x1是ch。[0163]在本发明的第44个实施方案中，所述化合物如第41个或第42个实施方案中所定义，或其药学上可接受的盐，其中x是n且x1是ch。[0164]在本发明的第45个实施方案中，所述化合物如第41个或第42个实施方案中所定义，或其药学上可接受的盐，其中x是n且x1是n。[0165]在本发明的第46个实施方案中，所述化合物被表示为式(iia)、(iiia)、(iva)或(va)或其药学上可接受的盐，其中rc选自h、卤素、c1-4烷基、-orc1和-n(rc1)2，且rc1在每次出现时独立地是h或任选地被卤素、-orc2或-n(rc2)取代的c1-4烷基；且rc2在每次出现时独立地是h或c1-4烷基；且其它变量的定义如第41个、第42个、第43个、第44个或第45个实施方案中所定义。[0166]在本发明的第47个实施方案中，所述化合物被表示为式(iia)、(iiia)、(iva)或(va)或其药学上可接受的盐，其中rc是h；且其它变量的定义如第41个、第42个、第43个、第44个、第45个或第46个实施方案中所定义。[0167]在本发明的第48个实施方案中，所述化合物被表示为下式：[0168][0169]或其药学上可接受的盐，其中：[0170]r2是h、5-元杂芳基或5-元杂环烷基；[0171]rc是h或-n(rc1)2；[0172]rc1是任选地被-orc2或-n(rc2)2取代的c1-3烷基；[0173]rc2是c1-3烷基；[0174]r5是c1-3烷基、c3-6环烷基或-n(r5a)2；且[0175]r5a在每次出现时独立地是h或c1-3烷基；或者两个r5a与它们所连接的n原子一起形成4至6元杂环烷基；且其它变量的定义如第1个或第2个实施方案中所定义。[0176]在本发明的第49个实施方案中，所述化合物被表示为式(iib)或(iiib)或其药学上可接受的盐，其中r2是h、1-甲基吡唑或四氢呋喃；且其它变量的定义如第48个实施方案中所定义。[0177]在本发明的第50个实施方案中，所述化合物被表示为式(iib)或(iiib)或其药学上可接受的盐，其中r5是-nhch3、-nhch2ch3、环丁基、-ch2ch3或氮杂环丁烷；且其它变量的定义如第48个或第49个实施方案中所定义。[0178]在本发明的第51个实施方案中，所述化合物被表示为式(iib)或(iiib)或其药学上可接受的盐，其中rc是h、-nhch2ch2n(ch3)2或-n(ch3)ch2ch2och3；且其它变量的定义如第48个、第49个、第50个或第51个实施方案中所定义。[0179]在本发明的第52个实施方案中，本发明的化合物选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。[0180]定义[0181]本文所用的术语“烷基”是指完全饱和的支链或无支链烃基团。优选地，烷基包含1至20个碳原子，更优选1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。[0182]基团中的碳原子数在本文中由前缀“cx-xx”给出，其中x和xx为整数。例如，“c1-4烷基”是具有1至4个碳原子的烷基；c1-4卤代烷基是具有1至4个碳原子的卤代烷基。[0183]本文所用的术语“烯基”是指是指具有至少一个双键的烯属不饱和支链或直链基团。优选地，烯基包含2至20个碳原子，更优选2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子。烯基包括但不限于丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基、庚烯基、辛烯基等。[0184]本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个三键的不饱和支链或直链基团。优选地，炔基包含2至20个碳原子，更优选2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子。炔基包括但不限于丙炔基、1-丁炔基、己炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。[0185]本文所用的术语“碳环基”是指3-14个碳原子、优选3-9个、或更优选3-8个碳原子的饱和或部分不饱和的(但非芳族的)单环、双环或三环烃基。碳环基包括稠合、桥连或螺环环系。术语“碳环基”包括环烷基。术语“环烷基”是指3-12个碳原子、优选3-9个、或更优选3-8个碳原子的完全饱和的单环、双环或三环烃基。示例性的单环碳环基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。示例性的双环碳环基包括冰片基(bomyl)、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。示例性的三环碳环基包括金刚烷基。[0186]本文所用的术语“卤代环烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的环烷基。优选地，卤代环烷基可以是单卤代环烷基、二卤代环烷基或多卤代环烷基，包括全卤代环烷基。单卤代环烷基可具有一个碘、溴、氯或氟取代基。二卤代环烷基和多卤代环烷基可被两个或更多个相同的卤素基团或不同卤素基团的组合取代。[0187]本文所用的术语“环烯基”是指具有3-12个环碳原子、优选3-9个、或更优选3-8个碳原子并具有一个或多个双键的部分不饱和的单环、双环或三环烃基。示例性的单环环烯基包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基等。示例性的双环环烯基包括但不限于双环[2.2.1]庚-5-烯基和双环[2.2.2]辛-2-烯基。[0188]本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。优选地，卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可具有一个碘、溴、氯或氟取代基。二卤代烷基和多卤代烷基可以被两个或更多个相同的卤素基团或不同卤素基团的组合取代。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子都被卤素原子替代的烷基。优选的卤代烷基是三氟甲基和二氟甲基。[0189]“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘。[0190]术语“芳基”是指具有6至14个环碳原子的单环、双环或三环芳族烃基。在一个实施方案中，术语芳基是指具有6至10个碳原子的单环或双环芳族烃基。芳基的代表性实例包括苯基(ph)、萘基、芴基和蒽基。[0191]术语“芳基”还指其中至少一个环是芳族的并且与一个或两个非芳族烃环稠合的双环或三环基团。非限制性实例包括四氢萘、二氢萘基和茚满基。[0192]本文所用的术语“杂环基”是指饱和或不饱和的非芳族的单环、双环或三环环系，其具有3至15个环成员，其中至少一个是杂原子并且其中至多10个可以是杂原子，其中所述杂原子独立地选自o、s和n，并且其中n和s可以任选地被氧化成各种氧化态。在一个实施方案中，杂环基是3-8元单环。在另一个实施方案中，杂环基是6-12元双环。在又一个实施方案中，杂环基是10-15元三环环系。杂环基可以在杂原子或碳原子处连接。杂环基包括稠合或桥连环系。术语“杂环基”包括杂环烷基和杂环烯基。术语“杂环烷基”是指完全饱和的单环、双环或三环杂环基，其包含3-15个环成员，其中至少一个环成员是杂原子并且其中至多10个环成员可以是杂原子，其中所述杂原子独立地选自o、s和n，并且其中n和s可以任选地被氧化成各种氧化态。在一个实施方案中，杂环基是4至7元杂环烷基。杂环基的实例包括二氢呋喃基、[1，3]二氧戊环、1，4-二噁烷、1，4-二噻烷、哌嗪基、1，3-二氧戊环、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯烷、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫吗啉基、环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂基(azepinyl)、氧杂基(oxapinyl)、氧氮杂基(oxazepinyl)和二氮杂基(diazepinvl)。术语“杂环烯基”是指部分不饱和的单环、双环或三环的杂环基，其包含3-15个环成员，具有至少一个双键，至少一个环成员是杂原子，并且其中至多10个环成员可以是杂原子，其中所述杂原子独立地选自o、s和n，并且其中n和s可以任选地被氧化成各种氧化态。在一个实施方案中，杂环基是4至7元杂环烯基。杂环烯基的实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、3，4-二氢-2h-吡喃、二氢呋喃基、氟-二氢-呋喃基、二氢-噻吩基和二氢-噻喃基。[0193]本文所用的术语“杂芳基”是指具有1至10个独立地选自n、o或s的杂原子的5-14元的单环、双环或三环环系，其中n和s可任选地被氧化成各种氧化态，并且其中环系中至少一个环是芳族的。在一个实施方案中，杂芳基是5至6元单环杂芳族环。单环杂芳基的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和四唑基。在另一个实施方案中，杂芳基是8至10元双环杂芳族环。双环杂芳基的实例包括喹啉基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、氮杂吲哚基、嘌呤、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并三嗪基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、喹啉、异喹啉基、吲唑基、二氢吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基和喹啉基。[0194]本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-o-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。优选地，烷氧基具有约1-6个碳原子，更优选约1-4个碳原子。[0195]本文所用的术语“双环”或“双环环系”可包括稠合环系、桥连环系或螺环环系。[0196]本文所用的术语“稠合环系”是具有两个或三个独立地选自共享一个边的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环的环(优选两个环)的环系。稠合环系可具有4-15个环成员，优选5-10个环成员。稠合环系的实例包括八氢异喹啉-2(1h)-基、2，3-二氢-1h-茚基、八氢-1h-吡啶并[1，2-a]吡嗪基和十氢异喹啉基)。[0197]本文所用的术语“桥连环系”是具有碳环基或杂环基环的环系，其中环的两个不相邻原子通过一个或多个(优选1至3个)原子连接(桥连)。桥连环系可以在环系内具有多于一个桥(例如金刚烷基)。桥连环体可具有6-10个环成员，优选7-10个环成员。桥连环系的实例包括金刚烷基、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷、(1r，5s)-双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷基和双环[2.2.1]庚烷基。更优选地，桥连环体选自9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基和双环[2.2.2]辛烷基。[0198]本文所用的术语“螺环环系”是具有两个环的环系，所述两个环各自独立地选自碳环基或杂环基，其中所述两个环结构共有一个原子。螺环环系具有5至14个环成员。螺环环系的实例包括2-氮杂螺[3.3]庚烷基、螺戊烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[2.3]己烷基和2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷基。[0199]本文所用的术语“螺杂环烷基”是与其所连接的基团共有一个环原子的杂环烷基。螺杂环烷基可具有3至15个环成员。在一个优选的实施方案中，螺杂环烷基具有3至8个选自碳、氮、硫和氧的环原子并且是单环的。[0200]在本文提供的化合物具有足够的碱性或酸性以形成稳定的无毒的酸或碱盐的情况下，制备和施用药学上可接受的盐形式的化合物可能是适宜的。药学上可接受的盐的实例是与形成生理上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐或α-甘油磷酸盐。还可以形成无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。[0201]药学上可接受的盐可以使用本领域公知的标准操作获得，例如通过使足够碱性的化合物如胺与提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应获得。还可以制备羧酸的碱金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐)。[0202]药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。由无机碱制备的盐可包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐或镁盐。衍生自有机碱的盐可包括但不限于伯胺、仲胺或叔胺的盐，所述伯胺、仲胺或叔胺例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环烷基胺、二杂环烷基胺、三杂环烷基胺、或混合的二胺和三胺，其中胺上的至少两个取代基可以是不同的，并且可以是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基或杂环烷基等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环烷基或杂芳基的胺。胺的非限制性实例可包括异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、三甲胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、n-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉或n-乙基哌啶等。其它羧酸衍生物可以是有用的，例如羧酸酰胺，包括甲酰胺、低级烷基甲酰胺或二烷基甲酰胺等。[0203]本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可在分子中含有一个或多个不对称中心。根据本文的公开内容，未指定立体化学的任何结构应理解为包括纯的或基本上纯的形式的所有各种立体异构体(例如，非对映异构体和对映异构体)以及它们的混合物(例如外消旋混合物或对映异构体富集的混合物)。本领域公知如何制备此类光学活性形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、由光学活性起始材料合成、通过手性合成或使用手性固定相的色谱分离)。[0204]当用名称或结构描述化合物的特定立体异构体时，化合物的立体化学纯度为至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％。“立体化学纯度”意指所需立体异构体相对于所有立体异构体的组合重量的重量百分比。[0205]当用名称或结构描述化合物的特定对映异构体时，化合物的立体化学纯度为至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％。“立体化学纯度”意指所需对映异构体相对于所有立体异构体的组合重量的重量百分比。[0206]当所公开的化合物的立体化学用结构命名或描绘并且所命名或描绘的结构涵盖多于一种立体异构体(例如，如在非对映异构体对中)时，应理解，包括所涵盖的立体异构体之一或所涵盖的立体异构体的任何混合物。还应理解，所命名或描绘的立体异构体的立体异构纯度为至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％。立体异构体纯度意指被名称或结构所涵盖的所需立体异构体相对于所有立体异构体的组合重量的重量百分比。[0207]当所公开的化合物用结构命名或描述而没有指出立体化学并且该化合物具有一个手性中心时，应当理解，该名称或结构涵盖纯的或基本上纯的形式的化合物的一种对映异构体以及它们的混合物(例如化合物的外消旋混合物和一种对映异构体相对于其对应的旋光异构体富集的混合物)。[0208]当所公开的化合物用结构命名或描述而没有指出立体化学并且例如该化合物具有至少两个手性中心时，应当理解，该名称或结构涵盖纯的或基本上纯的形式的一种立体异构体以及它们的混合物(例如立体异构体的混合物，以及其中一种或多种立体异构体相对于其它立体异构体富集的立体异构体混合物)。[0209]所公开的化合物可以以互变异构形式和混合物存在，并且囊括了单独的单个互变异构体。此外，一些化合物可表现出多晶型现象。[0210]还应当理解，具有相同分子式但它们的原子键合性质或顺序不同或它们的原子空间排列不同的化合物被称为“异构体”。它们的原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”，例如非对映异构体、对映异构体和阻转异构体。本公开内容的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，这样的化合物可以在每个不对称中心以单独的(r)-或(s)-立体异构体的形式或者以其混合物的形式被制备。除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中具体化合物的描述或命名旨在包括其所有立体异构体和混合物，无论是外消旋混合物还是其它混合物。当结构中存在一个手性中心、但没有显示该中心的特定立体化学时，该结构涵盖单独的或混合物形式的两种对映异构体。当结构中存在多于一个手性中心、但没有显示这些手性中心的特定立体化学时，该结构涵盖单独的或混合物形式的所有对映异构体和非对映异构体。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域公知的。[0211]在一个实施方案中，本发明提供了本文所述的氘代化合物或其药学上可接受的盐。[0212]另一个实施方案是药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。[0213]本文所述的化合物具有mettl3调节活性。在一个实施方案中，本文所述的化合物具有mettl3抑制活性。在一个实施方案中，本文所述的化合物是选择性mettl3抑制剂。在一个实施方案中，本文所述的化合物对mettl3的抑制活性高于对其它蛋白质靶标例如蛋白质精氨酸n-甲基转移酶5(prmt5)的抑制活性。在一个实施方案中，本文所述的化合物所具有的mettl3抑制活性是它们对prmt5的抑制活性的至少2、3、5、10、15、20、30、40、50、75、100、200、400或1000倍。[0214]在一些实施方案中，本文所述的mettl3抑制剂具有小于1mm、小于750nm、小于500nm、小于250nm或小于100nm的ic50值。[0215]本文所用的“mettl3调节活性”是指化合物或组合物在体内或体外诱导mettl3活性的可检测变化(例如，如通过给定的测定法如实施例中描述的和本领域已知的生物测定法所测量的mettl3活性增加或减少至少10％)的能力。mettl3活性的降低是mettl3抑制活性。[0216]使用方法[0217]在一个方面，本发明公开了一种治疗个体的对抑制mettl3活性有响应的疾病或病症的方法，所述方法包括给所述个体施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。[0218]在一个实施方案中，所述疾病或病症是感染，例如病毒感染。在一个具体的实施方案中，所述病毒感染是由rna病毒或逆转录病毒引起的。病毒感染的实例包括但不限于登革热、黄热病、日本脑炎、齐卡病毒、埃博拉病毒、重症急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，sars)、狂犬病、hiv、流感、丙型肝炎、戊型肝炎、西尼罗河热、脊髓灰质炎、麻疹、covid-19和中东呼吸综合征(middle east respiratory syndrome，mers-cov)。[0219]在一个实施方案中，所述疾病或病症是癌症。[0220]术语“癌症”包括涉及异常细胞生长和/或增殖的疾病或病症。[0221]在一些实施方案中，所述癌症选自成胶质细胞瘤、白血病、胃癌、前列腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、肝癌、骨癌、急性淋巴细胞白血病、食道/上呼吸消化道癌、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、多发性骨髓瘤、间皮瘤和肉瘤。[0222]在一个具体的实施方案中，所述癌症是急性髓性白血病(acute myeloid leukemia)。[0223]本文所用的术语“个体”和“患者”可互换使用，意指需要治疗的哺乳动物，例如伴侣动物(例如狗、猫等)、农场动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。典型地，所述个体是需要治疗的人。[0224]本文所用的术语“治疗”是指获得所需的药理学和/或生理学作用。所述作用可以是治疗性的，其包括部分或基本上实现以下结果中的一种或多种：部分或完全减轻疾病、病症或综合征的程度；改善或改进与所述病症相关的临床症状或指标；或者延迟、抑制或降低疾病、病症或综合征进展的可能性。[0225]施用于个体的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的有效剂量可以是10μg-500mg。[0226]向哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐包括任何合适的递送方法。向哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐包括向哺乳动物局部、肠内、肠胃外、经皮、经粘膜、经由吸入、脑池内、硬膜外、阴道内、静脉内、肌内、皮下、皮内或玻璃体内施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。向哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐还包括向哺乳动物局部、肠内、肠胃外、经皮、经粘膜、经由吸入、脑池内、硬膜外、阴道内、静脉内、肌内、皮下、皮内或玻璃体内施用在哺乳动物体内或体表上代谢为本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的化合物。[0227]因此，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以与药学上可接受的媒介物如惰性稀释剂或可同化的可食用载体组合全身施用，例如口服使用。它们可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，可以压制成片剂，或者可以直接掺入患者饮食的食物中。对于口服治疗施用，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种赋形剂组合，并且以可摄取的片剂、口含片、锭剂(troches)、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆或糯米纸囊剂等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少约0.1％的活性化合物。当然，所述组合物和制剂的百分比可以变化，并且可以方便地在给定单位剂型的重量的约2％至约60％之间。所述活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量可以使得获得有效剂量水平。[0228]片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等可包括以下组分：粘合剂，诸如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；或者甜味剂如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜或矫味剂。[0229]本发明的化合物还可以通过输注或注射静脉内或腹膜内施用。所述活性化合物或其盐的溶液可以在任选地与无毒表面活性剂混合的水中制备。[0230]用于注射或输注的示例性药物剂型可包括包含活性成分的无菌水溶液或分散剂或无菌粉末，其适于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散剂。在所有情况下，最终剂型在制造和储存条件下应是无菌的、流体的和稳定的。[0231]无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物与上面列举的各种其它成分(根据需要)一起掺入适宜的溶剂中、然后过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可以是真空干燥和冷冻干燥技术，其可以产生活性成分加上在事先无菌过滤的溶液中存在的任何另外的所需成分的粉末。[0232]示例性固体载体可包括细粉碎的固体，例如滑石粉、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以以有效水平溶解或分散在其中，任选地借助于无毒表面活性剂进行溶解或分散。[0233]本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的有用剂量可通过比较其体外活性和在动物模型中的体内活性来确定。将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人的方法是本领域已知的；例如，参见美国专利no.4,938,949，通过引用将其整体合并入本文。[0234]用于治疗所需的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的量不仅可以随所选择的特定盐而变化，而且可以随施用途径、所治疗病症的性质和患者的年龄和状况而变化，最终可以由主治医师或临床医生决定。然而，通常，剂量可以在每天约0.1至约10mg/kg体重的范围内。[0235]本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以方便地以单位剂型施用；例如，每单位剂型含有0.01至10mg或0.05至1mg活性成分。在一些实施方案中，5mg/kg或更少的剂量可以是适合的。[0236]所需剂量可以方便地以单剂量或以适当间隔施用的多个分剂量提供。[0237]所公开的方法可包括药盒，所述药盒包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和说明材料，所述说明材料可描述向细胞或个体施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。这应解释为包括本领域技术人员已知的药盒的其它实施方案，例如包含用于在将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物施用于细胞或个体之前溶解或混悬本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的(例如无菌的)溶剂的药盒。在一些实施方案中，所述个体可以是人。[0238]示例[0239]仪器细节(和条件)[0240]1.使用bruker avβ 400记录1h nmr或19f nmr、noesy谱。[0241]2.lcms测量在agilent 1200hplc/6100sq系统上使用以下条件运行：[0242]方法a：流动相：a：水(0.01％tfa)b：乙腈(0.01％tfa)；梯度相：在1.4min内从5％b至95％b，95％b 1.6min(总运行时间：3min)；流速：2.0ml/min；柱：sunfire c18，4.6*50mm，3.5μm；柱温：40℃。检测器：adc elsd，dad(214nm和254nm)，es-api。[0243]方法b：流动相：a：水(10mm nh4hco3)b：乙腈；梯度相：5％-95％b，在1.4min内从5％b至95％b，95％b 1.6min(总运行时间：3min)；流速：2.0ml/min；柱：xbridge c18，4.6*50mm，3.5um；柱温：40℃。检测器：adc elsd，dad(214nm和254nm)，msd(es-api)。[0244]3.hplc在agilent lc 1200系列上进行。[0245]方法a：流动相：a：水(0.01％tfa)b：乙腈(0.01％tfa)；梯度相：在9.5min内从5％b至95％b，95％b 5min(总运行时间：14.5min)；流速：1.0ml/min；柱：sunfire c18，4.6*100mm，3.5μm；柱温：40℃。检测器：adc elsd，dad(214nm和254nm)，es-api。[0246]4.prep-hplc：[0247]仪器：gilson 281(phg-009)[0248]柱：xtimate prep c18 10μm 21.2×250mm[0249]方法a：流动相：a：水(0.01％fa)b：乙腈[0250]方法b：流动相：a：水(10mmol nh4hco3)；b：乙腈[0251]流速(ml/min)：30.00[0252]检测波长(nm)：214/254[0253]化合物合成[0254]通用方法a[0255][0256]w＝c，n[0257]x＝离去基团，卤素[0258]y＝h，卤素，烷基，芳基，杂烷基，杂芳基[0259]z＝b(oh)2，卤素[0260]r＝y，或由y的转化得到的基团[0261]q＝烷基，芳基，杂烷基，杂芳基[0262]pg＝保护基团[0263]方法a实施例合成[0264]实施例1：化合物i-9的合成[0265][0266]7-[(5-溴吡啶-3-基)甲氧基]-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-n-甲基喹啉-2-胺甲基喹啉-2-胺(9，化合物i-9)的合成[0275]将7-{[5-(5-环戊基-4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲氧基}-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-n-甲基喹啉-2-胺(900mg，1.17mmol)在tfa(10ml)和dcm(4ml)中的溶液在室温搅拌12h。然后减压浓缩该混合物，用3ml 7m nh3的meoh溶液将残余物中和至ph＝8，然后过滤。通过制备型-hplc纯化滤液，得到7-((5-(4-氨基-5-环戊基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)甲氧基)-n-甲基喹啉-2-胺(150mg，0.32mmol)，为白色固体。esi lc-ms m/z＝466.0[m+h]+.1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm9.10(d，j＝2.5hz，1h)，8.63(d，j＝1.7hz，1h)，8.43(t，j＝2.1hz，1h)，8.13(s，1h)，7.74(d，j＝8.8hz，1h)，7.53(d，j＝8.8hz，1h)，7.50(s，1h)，7.10(d，j＝2.4hz，1h)，6.96-6.91(m，1h)，6.88(dd，j＝8.7，2.5hz，1h)，6.74(s，2h)，6.58(d，j＝8.8hz，1h)，5.35(s，2h)，3.53-3.40(m，1h)，2.88(d，j＝4.7hz，3h)，2.13-2.07(m，2h)，1.81-1.49(m，6h).[0276]实施例2：化合物i-23的合成[0277][0278]4-{双[(叔丁氧基)羰基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(25)的合成[0279]在0℃向7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(5g，37.2mmol)和dmap(18.0g，148mmol)在干燥thf(100ml)中的混合物中加入(boc)2o(28.3g，130mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌16h。减压浓缩反应混合物。用柱(石油醚/etoac＝3∶1，v/v)纯化残余物，得到4-{双[(叔丁氧基)羰基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(8.5g，52.7％收率)，为白色固体。[0280]n-[(叔丁氧基)羰基]-n-{7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(26)的合成[0281]向4-{双[(叔丁氧基)羰基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(8.4g，19.3mmol)在meoh(50ml)中的混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)。将该反应混合物在25℃搅拌16h。减压浓缩反应混合物。用柱(石油醚/etoac＝1∶1，v/v)纯化残余物，得到n-[(叔丁氧基)羰基]-n-{7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(5g，77.5％收率)，7-(2-(((2-(吡咯烷-1-基)喹啉-7-基)氧基)甲基)噻唑-4-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(28mg，76％收率)，为黄色固体。esi lc-ms m/z＝478.2[m+h]+.1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm 13.06(s，1h)，8.43(s，1h)，8.34(d，j＝9.6hz，1h)，8.23(s，1h)，8.15-8.09(m，2h)，7.91(d，j＝8.8hz，1h)，7.27(dd，j1＝8.8hz，j2＝2.0hz，1h)，7.11(d，j＝9.6hz，1h)，5.63(s，2h)，3.90-3.77(m，4h)，2.14-1.99(m，4h).[0292]通用方法b[0293][0294]w＝c，n[0295]x＝离去基团，卤素[0296]y＝h，卤素，烷基，芳基，杂烷基，杂芳基[0297]z＝b(oh)2，卤素[0298]r＝y，或由y的转化得到的基团[0299]q＝烷基，芳基，杂烷基，杂芳基[0300]pg＝保护基团[0301]方法b实施例合成[0302]实施例3：化合物i-74的合成[0303][0304]5-(4，5-二氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)烟酸甲酯(2)的合成[0305]向4，5-二氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶(500mg，2.65mmol)在dcm(15ml)中的溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-甲酸甲酯(697mg，2.65mmol)、cu(oac)2(577mg，3.18mmol)和三乙胺(321mg，3.18mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(二氧化硅，10g，meoh/dcm：0～5％)纯化残余物，得到5-(4，5-二氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)烟酸甲酯(480mg，1.48mmol)，为无色油状物。esi lc-ms m/z＝323.1[m+h]+.[0306]5-(5-氯-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)烟酸甲酯(3)的合成[0307]向5-{4，5-二氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}吡啶-3-甲酸甲酯(480mg，1.48mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液中加入1-(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(369mg，2.21mmol)和乙基双(丙烷-2-基)胺(590mg，4.5mmol)。将该混合物在60℃在密封试管中搅拌过夜。减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(二氧化硅，10g，meoh/dcm：0～5％)纯化残余物，得到5-(5-氯-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)烟酸甲酯(250mg，550μmol，收率：37.2％)，为白色固体，esi lc-ms m/z＝454.1[m+h]+.[0308](5-(5-氯-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)甲醇(4)的合成[0309]在室温向5-(5-氯-4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，440μmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入nabh4(166mg，4.39mmol)。将该混合物在室温搅拌3h。减压除去溶剂，通过制备型-tlc(二氧化硅，etoac/石油醚＝40％)纯化残余物，得到(5-(5-氯-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)甲醇(150mg，352μmol)，为白色固体。esi lc-ms m/z＝426.2[m+h]+.[0310]5-氯-7-(5-(氯甲基)吡啶-3-基)-n-(2，4-二甲氧基苄基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(5)的合成[0311]向[5-(5-氯-4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲醇(130mg，305μmol)在dcm(8ml)中的溶液中加入socl2(362mg，3.05mmol)和n，n-二甲基吡啶-4-胺(37.2mg，305μmol)。将该混合物在室温搅拌2h。减压除去溶剂，得到5-氯-7-(5-(氯甲基)吡啶-3-基)-n-(2，4-二甲氧基苄基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(100mg，225μmol)，为黄色油状物。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。esi lc-ms m/z＝444.1[m+h]+.[0312]7-((5-(5-氯-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)甲氧基)-n-(2，4-二甲氧基苄基)-n-甲基喹啉-2-胺(6)的合成[0313]向5-氯-7-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(100mg，225μmol)在dmf(3ml)中的溶液中加入2-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基](甲基)氨基}喹啉-7-醇(58.3mg，180μmol)和cs2co3(219mg，675μmol)。将该混合物在50℃搅拌3h。通过制备型-hplc直接纯化该混合物，得到7-((5-(5-氯-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)甲氧基)-n-(2，4-二甲氧基苄基)-n-甲基喹啉-2-胺，为白色固体(40mg，27.3μmol)，esi lc-ms m/z＝732.6[m+h]+.[0314]7-((5-(4-氨基-5-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)甲氧基)-n-甲基喹啉-2-胺(7，化合物i-74)的合成[0315]将7-{[5-(5-氯-4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲氧基}-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-n-甲基喹啉-2-胺(20mg，54.6μmol)在tfa(5ml)中的溶液在60℃搅拌3h。然后减压浓缩该混合物，用3ml7m nh3的meoh溶液将残余物中和至ph＝8，然后过滤。通过制备型-hplc纯化滤液，得到7-((5-(4-氨基-5-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)甲氧基)-n-甲基喹啉-2-胺(14.2mg，31.6μmol)，为白色固体，esi lc-ms m/z＝432.1[m+h]+.1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.02(s，1h)，8.70(s，1h)，8.42(s，1h)，8.19(s，1h)，7.97(s，1h)，7.74(d，j＝8.9hz，1h)，7.53(d，j＝8.7hz，1h)，7.10(d，j＝2.4hz，1h)，6.95(d，j＝4.7hz，1h)，6.88(dd，j＝8.7，2.5hz，1h)，6.58(d，j＝8.8hz，1h)，5.36(s，2h)，2.88(d，j＝4.7hz，3h).[0316]实施例4：化合物i-38的合成[0317][0318]5-氯-n-(2，4-二甲氧基苄基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(40)的合成[0319]向4，5-二氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1g，5.32mmol)和2，4-二甲氧基苄基胺(1.6ml，10.64mmol)在二噁烷(20ml)中的溶液中加入n，n-二异丙基乙胺(8.8ml，53.2mmol)。将该混合物在120℃在密封试管中搅拌16h。将该混合物冷却至室温，减压浓缩，通过反相柱(h2o/acn，0.1％tfa)纯化残余物，得到5-氯-n-(2，4-二甲氧基苄基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(1g，59％收率)，为黄色固体。[0320]5-(5-氯-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯(42)的合成[0321]将5-氯-n-(2，4-二甲氧基苄基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(500mg，1.57mmol)、5-溴-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯(427.6mg，1.80mmol)和cs2co3(332.2mg，1.02mmol)在dmso(20ml)中的混合物在80℃搅拌3.5h。浓缩该混合物，通过反相柱(h2o/acn，0.1％tfa)纯化残余物，得到5-(5-氯-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯(360mg，48％收率)，为黄色固体。[0322](5-(5-氯-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲醇(43)的合成[0323]在-30℃在n2气氛下向5-(5-氯-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯(350mg，0.737mmol)在干燥thf(30ml)中的溶液中加入2m libh4/thf(0.368ml，0.737mmol)。然后将该混合物控制在在-30℃～-20℃搅拌40min。用饱和nh4cl水溶液(1ml)淬灭混合物，然后浓缩。通过制备型-tlc(石油醚/etoac＝1∶2，v/v)纯化残余物，得到(5-(5-氯-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲醇(150mg，47％收率)，为黄色固体。[0324]5-氯-7-(5-(氯甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-n-(2，4-二甲氧基苄基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(44)的合成[0325]向(5-(5-氯-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲醇(150mg，0.346mmol)和dmap(21.2mg，0.173mmol)在dcm(25ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.076ml，1.04mmol)。将该混合物在25℃搅拌3h。浓缩该混合物，通过反相柱(h2o/acn，0.1％tfa)纯化残余物，得到5-氯-7-(5-(氯甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-n-(2，4-二甲氧基苄基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(98mg，63％收率)，为黄色固体。[0326]5-氯-n-(3，4-二甲基苄基)-7-(5-(((2-(吡咯烷-1-基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(45)的合成[0327]将5-氯-7-(5-(氯甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-n-(2，4-二甲氧基苄基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(80mg，0.177mmol)、2-(吡咯烷-1-基)喹啉-7-醇(41.8mg，0.195mmol)和cs2co3(173.3mg，0.532mmol)在dmf(2ml)中的混合物在25℃搅拌3h。lcms显示形成了目标分子。浓缩该混合物，用rp-柱(h2o/acn，0.1％tfa)纯化残余物，得到5-氯-n-(3，4-二甲基苄基)-7-(5-(((2-(吡咯烷-1-基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(150mg，粗品)，为黄色固体。[0328]5-氯-7-(5-(((2-(吡咯烷-1-基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(46，化合物i-38)的合成[0329]向5-氯-n-(3，4-二甲基苄基)-7-(5-(((2-(吡咯烷-1-基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(120mg，粗品)在dcm(4ml)中的溶液中加入cf3cooh(2ml)，然后将该混合物在25℃搅拌3h。减压浓缩该混合物，通过制备型-hplc(h2o/ch3cn，0.1％tfa)纯化残余物，得到5-氯-7-(5-(((2-(吡咯烷-1-基)喹啉-7-基)氧基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐(18mg，21.8％收率，2步)，为淡黄色固体。esi lc-ms m/z＝479.2[m+h]+.1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm 12.46(s，1h)，8.36-8.23(m，2h)，8.17(s，1h)，7.88(d，j＝8.4hz，1h)，7.61(s，1h)，7.28-7.21(m，1h)，7.10-7.02(m，1h)，5.76(s，2h)，3.75-3.66(m，4h)，2.16-1.99(m，4h).[0330]通用方法c[0331][0332]w＝n，c[0333]x＝离去基团，卤素[0334]y＝h，卤素，烷基，芳基，杂烷基，杂芳基[0335]z＝b(oh)2，卤素[0336]r＝y，或由y的转化得到的基团[0337]q＝烷基，芳基，杂烷基，杂芳基[0338]pg＝保护基团[0339]r2＝取代基[0340]方法c实施例合成[0341]实施例5：化合物i-1的合成[0342][0343]2-(甲基氨基)喹啉-7-甲酸甲酯(2)的合成[0344]将7-溴-n-甲基喹啉-2-胺(1g，4.21mmol)、pd(dppf)cl2(343mg，421μmol)、tea(1.27g，12.6mmol)混合在meoh(15ml)中。将该混合物在70℃在co气氛下搅拌12h。用水(80ml)稀释混合物，用etoac(80ml×2)萃取混合物。用h2o(100ml×2)和盐水(60ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)。减压除去溶剂，得到粗产物。通过快速色谱法(二氧化硅，20g，etoac/pe：0～20％)纯化粗产物，得到目标化合物(800mg，87.6％)，为白色固体。esi lc-ms m/z＝217.0[m+h]+.[0345][2-(甲基氨基)喹啉-7-基]甲醇(3)的合成[0346]在室温向2-(甲基氨基)喹啉-7-甲酸甲酯(800mg，3.69mmol)在thf(5ml)中的溶液中加入lialh4(698mg，18.4mmol)。将该混合物在室温搅拌1h。将na2so4.10h2o加入到反应溶液中，搅拌30min。然后用lialh4淬灭，过滤，浓缩滤液，得到目标化合物(600mg，收率86.4％)esi lc-ms m/z＝189.2[m+h]+.[0347]7-(氯甲基)-n-甲基喹啉-2-胺(4)的合成[0348]将[2-(甲基氨基)喹啉-7-基]甲醇(600mg，3.18mmol)、亚硫酰氯(1.89g，15.9mmol)混合在dcm(5ml)中。加入少量dmap，将得到的混合物在室温搅拌1h。减压浓缩该混合物，得到粗产物，为白色固体。esi lc-ms m/z＝207.0[m+h]+.[0349]{[2-(甲基氨基)喹啉-7-基]甲基}三苯鏻(5)的合成[0350]加入7-(氯甲基)-n-甲基喹啉-2-胺(600mg，2.90mmol)、三苯膦(7.58g，28.9mmol)，加热至100℃达48h。将混合物冷却至室温，加入etoac(150ml)。将混合物搅拌15min，过滤，得到粗产物。用etoac(10ml×3)洗涤粗产物，得到目标化合物，为白色固体(860mg)。esi lc-ms m/z＝433.0[m]+.[0351]7-[(1e)-2-(5-溴吡啶-3-基)乙烯基]-n-甲基喹啉-2-胺(6)的合成[0352]在0℃向{[2-(甲基氨基)喹啉-7-基]甲基}三苯鏻(1.20g，2.76mmol)在thf(20ml)中的溶液中加入(叔丁氧基)钾(1.85g，16.5mmol)。该混悬液转变成亮黄色，在0℃搅拌0.5h。然后加入5-溴吡啶-3-甲醛(615mg，3.31mmol)，在室温搅拌1h。用水(80ml)稀释混合物，用etoac(80ml×2)萃取。用h2o(100ml×2)和盐水(60ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)。减压除去溶剂，得到粗产物。通过快速色谱法(二氧化硅，etoac/pe：0～35％)纯化粗产物，得到目标化合物(600mg，收率63.8％)，为白色固体。esi lc-ms m/z＝340.0[m+h]+.[0353]{5-[(1e)-2-[2-(甲基氨基)喹啉-7-基]乙烯基]吡啶-3-基}硼酸(7)的合成[0354]将7-[(1e)-2-(5-溴吡啶-3-基)乙烯基]-n-甲基喹啉-2-胺(600mg，1.76mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(670mg，2.64mmol)、acok(518mg，5.28mmol)、pd(dppf)cl2(142mg，176μmol)混合在1，4-二噁烷(15ml)中。将该混合物加热至100℃，在n2气氛下搅拌12h。浓缩该混合物至干，然后加入乙酸乙酯(100ml)。搅拌30min后，通过过滤收集乙酸乙酯溶液，浓缩，得到粗产物。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。esi lc-ms m/z＝306.1[m+h]+.[0355]7-[(1e)-2-(5-{5-溴-4-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}吡啶-3-基)乙烯基]-n-甲基喹啉-2-胺(8)的合成[0356]将{5-[(1e)-2-[2-(甲基氨基)喹啉-7-基]乙烯基]吡啶-3-基}硼酸(450mg，1.47mmol)、5-溴-4-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶(341mg，1.47mmol)、cu(aco)2(529mg，2.94mmol)、邻-菲咯啉(529mg，2.94mmol)混合在dmf(10ml)中，将该混合物加热至60℃，在空气气氛下搅拌4h。用水(100ml)稀释该混合物，用etoac(80ml×2)萃取。用h2o(100ml×2)和盐水(60ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)。减压除去溶剂，得到粗产物。通过快速色谱法(二氧化硅，10g，etoac/石油醚：0～80％)纯化粗产物，得到目标化合物(250mg)，为白色固体。esi lc-ms m/z＝491.0[m+h]+.[0357]7-[(1e)-2-[5-(5-溴-4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]乙烯基]-n-甲基喹啉-2-胺(9)的合成[0358]将7-[(1e)-2-(5-{5-溴-4-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}吡啶-3-基)乙烯基]-n-甲基喹啉-2-胺(250mg，508μmol)、1-(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(168mg，1.01mmol)、diea(326mg，2.53mmol)混合在1，4-二噁烷(3ml)中，将该混合物加热至120℃，搅拌24h。用水(80ml)稀释该混合物，用etoac(80ml×2)萃取。用h2o(100ml×2)和盐水(60ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)。减压除去溶剂，得到粗产物。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。esi lc-ms m/z＝622.2[m+h]+.[0359]7-[(1e)-2-[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]乙烯基]-n-甲基喹啉-2-胺(10)的合成[0360]将7-[(1e)-2-[5-(5-溴-4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]乙烯基]-n-甲基喹啉-2-胺(200mg，321μmol)、1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(66.7mg，321μmol)、pd(dppf)cl2(26.0mg，32.1μmol)、na2co3(102mg，963μmol)混合在thf(15ml)和h2o(5ml)中。将该混合物在75℃搅拌12h。用水(80ml)稀释该混合物，用etoac(80ml×2)萃取。用h2o(100ml×2)和盐水(60ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)。减压除去溶剂，得到粗产物。通过快速色谱法(二氧化硅，etoac/pe：0～60％)纯化粗产物，得到目标化合物(80mg，收率30％)，为黄色固体。esi lc-ms m/z＝624.3[m+h]+.[0361]7-{2-[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]乙基}-n-甲基喹啉-2-胺(11)的合成[0362]将7-[(1e)-2-[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]乙烯基]-n-甲基喹啉-2-胺(80.0mg，128μmol)、pto2(2.90mg，12.8μmol)混合在meoh(20ml)中。将该混合物在室温在h2气氛下搅拌2h。过滤该反应混合物，用meoh洗涤。减压浓缩滤液，得到目标化合物(60mg，收率95％)，为黄色固体。esi lc-ms m/z＝626.4[m+h]+.[0363]化合物7-(2-(5-(4-氨基-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)乙基)-n-甲基喹啉-2-胺(12，化合物i-1)的合成[0364]将7-{2-[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]乙基}-n-甲基喹啉-2-胺(60.0mg，95.8μmol)加入到dcm(3ml)和tfa(3ml)中。将该混合物在室温搅拌4h。然后浓缩该混合物，用7m nh3的甲醇溶液将残余物中和至ph＝8。浓缩混合物，通过制备型-hplc纯化残余物，得到目标化合物(5.8mg收率12.7％)，为白色固体。esi lc-ms m/z＝476.[m+h]+.1h nmr(400mhz，cd3od)δ8.85(s，1h)，8.33(s，1h)，8.09(s，1h)，8.01(s，1h)，7.80(d，j＝9.0hz，1h)，7.76-7.72(m，1h)，7.61(s，1h)，7.55(d，j＝8.0hz，1h)，7.45(s，1h)，7.12(d，j＝8.1hz，1h)，6.69(d，j＝9.0hz，1h)，6.64-6.59(m，1h)，4.07-3.92(m，3h)，3.25-3.13(m，4h)，3.00(s，3h).[0365]通用方法d[0366][0367]w＝n，c[0368]x＝离去基团，卤素[0369]z＝n，o[0370]r＝h，烷基[0371]q＝烷基，芳基，杂烷基，杂芳基[0372]pg＝保护基团[0373]方法d实施例合成[0374]实施例6：化合物i-47的合成[0375]7-溴-4-氯-5h-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯(2)的合成[0376]向7-溴-4-氯-5h-吡咯并[3，2-d]嘧啶(500mg，2.15mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(702mg，3.22mmol)、n，n-二甲基吡啶-4-胺(26.2mg，0.21mmol)和三乙胺(895μl，6.45mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。通过快速色谱法(etoac/pe：0～30％)纯化粗产物，得到7-溴-4-氯-5h-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯(510mg，1.53mmol)，为白色固体。esi lcms m/z＝332.0[m+1]+.[0377]7-溴-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-5h-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(3)的合成[0378]向7-溴-4-氯-5h-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-甲酸叔丁酯(500mg，1.50mmol)在1，4-二噁烷(2ml)中的溶液中加入1-(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(627mg，3.75mmol)和乙基双(丙烷-2-基)胺(581mg，4.50mmol)。将反应混合物在100℃加热过夜。用柠檬酸水溶液洗涤粗产物，用etoac(20ml×3)萃取，用na2so4干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(硅胶，12g，etoac/pe：0～60％)纯化粗产物，得到7-溴-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-5h-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(348mg，0.96mmol)，为白色固体。esi lcms m/z＝363.1[m+1]+.[0379]n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-7-{[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5h-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲氧基}-n-甲基喹啉-2-胺(5)的合成[0380]向7-溴-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-5h-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.55mmol)在1，4-二噁烷(4ml)中的溶液中加入{5-[({2-[甲基(2h)氨基]喹啉-7-基}氧基)甲基]吡啶-3-基}硼酸(185mg，0.55mmol)、在水(1ml)中的磷酸钾(350mg，1.65mmol)和pd(dppf)cl2(40.2mg，0.05mmol)。用氮气净化反应混合物15min，在90℃加热3h。然后用水(40ml)稀释得到的反应混合物，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，用na2so4干燥，过滤，减压浓缩。通过快速色谱法(etoac/pe：0～60％)纯化粗产物，得到n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-7-{[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5h-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲氧基}-n-甲基喹啉-2-胺(78.0mg，0.11mmol)，为黄色固体。esi lcms m/z＝698.1[m+1]+.[0381]7-[(5-{4-氨基-5h-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基}吡啶-3-基)甲氧基]-n-甲基喹啉-2-胺(6，化合物i-47)的合成[0382]将n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-7-{[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5h-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲氧基}-n-甲基喹啉-2-胺(78mg，0.11mmol)溶于tfa(4ml)。将反应混合物在40℃搅拌1h。减压除去溶剂，用nh3的甲醇溶液(7mol/l)中和至ph＞7。通过制备型-hplc纯化粗产物，得到7-[(5-{4-氨基-5h-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基}吡啶-3-基)甲氧基]-n-甲基喹啉-2-胺(15.0mg，0.04mmol)，为白色固体。lc-ms m/z＝398.0[m+h]+.1h nmr(400mhz，cd3od)δppm 9.10(d，j＝1.9hz，1h)，8.65-8.60(m，1h)，8.55(d，j＝1.8hz，1h)，8.42(s，1h)，8.27(s，1h)，8.06(d，j＝9.2hz，1h)，8.03(s，1h)，7.74(d，j＝8.8hz，1h)，7.41(d，j＝2.2hz，1h)，7.20(dd，j＝8.8，2.4hz，1h)，6.80(d，j＝9.2hz，1h)，5.40(s，2h)，3.13(s，3h).[0383]通用方法e[0384][0385]w＝c，n[0386]x＝离去基团，卤素[0387]y＝h，卤素，烷基，芳基，杂烷基，杂芳基[0388]r＝y，或由y的转化得到的基团[0389]q＝烷基，芳基，杂烷基，杂芳基[0390]pg＝保护基团[0391]r2＝取代基[0392]方法e实施例合成[0393]实施例7：化合物i-72的合成[0394][0395]7-(3-氨基苯基)-5-溴-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(3)的合成[0396]向5-溴-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(500mg，1.37mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入(3-氨基苯基)硼酸(187mg，1.37mmol)、cu(aco)2(248mg，1.37mmol)和三乙胺(415mg，4.11mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。用水(30ml)稀释该混合物，用etoac(30ml×3)萃取。用盐水(50ml)洗涤有机层，用无水na2so4干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，20g，meoh/dcm：0～15％)纯化残余物，得到7-(3-氨基苯基)-5-溴-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(310mg，0.6823mmol)，为淡黄色油状物。esi lc-ms m/z＝544.1[m+h]+.[0397]2-(甲基氨基)喹啉-7-甲醛(5)的合成[0398]向[2-(甲基氨基)喹啉-7-基]甲醇(690mg，3.66mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入戴斯-马丁(dess-martin)试剂(2.32g，5.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。用饱和na2s2o3水溶液淬灭反应，用dcm(20ml×3)萃取。用水和盐水(50ml)洗涤有机层，用无水na2so4干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(二氧化硅，12g，etoac/pe：0～60％)纯化残余物，得到2-(甲基氨基)喹啉-7-甲醛(610mg，3.27mmol)，为无色油状物。esi lc-ms m/z＝187.1[m+h]+.[0399]7-({[3-(5-溴-4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)苯基]氨基}甲基)-n-甲基喹啉-2-胺(6)的合成[0400]向2-(甲基氨基)喹啉-7-甲醛(100mg，0.53mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中加入7-(3-氨基苯基)-5-溴-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(243mg，0.53mmol)和氰基硼氢化钠(84.2mg，1.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。用水(1ml)淬灭反应。用无水na2so4干燥该混合物，减压浓缩滤液。通过制备型-tlc(etoac/pe：20％)纯化残余物，得到7-({[3-(5-溴-4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)苯基]氨基}甲基)-n-甲基喹啉-2-胺(100mg，0.16mmol)，为黄色固体。esi lc-ms m/z＝624.1[m+h]+.[0401]7-{[(3-{4-氨基-5-溴-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}苯基)氨基]甲基}-n-甲基喹啉-2-胺(7，化合物i-72)的合成[0402]将7-({[3-(5-溴-4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)苯基]氨基}甲基)-n-甲基喹啉-2-胺(100mg，0.16mmol)溶于tfa(3ml)。将该反应混合物在40℃搅拌4h。然后减压浓缩混合物，用3ml 7m nh3的meoh溶液中和残余物。通过制备型-hplc纯化粗产物，得到7-{[(3-{4-氨基-5-溴-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}苯基)氨基]甲基}-n-甲基喹啉-2-胺(16.4mg，0.03457mmol)，为白色固体。esi lc-ms m/z＝476.0[m+h]+。1h nmr(400mhz，cd3od)8.05(s，1h)，7.81(d，j＝8.8hz，1h)，7.68(s，1h)，7.57(d，j＝8.1hz，1h)，7.41(s，1h)，7.26-7.19(m，2h)，6.91-6.89(m，1h)，6.80-6.77(d，1h)，6.71-6.88(m，2h)，4.51(s，2h)，3.00(s，3h).[0403]实施例8：化合物i-22的合成：[0404][0405]7-{[(5-溴吡啶-3-基)氧基]甲基}-n-甲基喹啉-2-胺(3)的合成[0406]将7-(氯甲基)-n-甲基喹啉-2-胺(1.0g，4.83mmol)、5-溴吡啶-3-醇(840mg，4.83mmol)和cs2co3(7.85g，24.1mmol)混合在dmf(10ml)中，在80℃搅拌3h。用水(50ml)稀释该混合物，用etoac(30ml×3)萃取。用盐水(50ml)洗涤有机层，用无水na2so4干燥。减压浓缩该溶液，得到7-{[(5-溴吡啶-3-基)氧基]甲基}-n-甲基喹啉-2-胺(1.30g，3.77mmol)，为淡黄色固体。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。esi lc-ms m/z＝345.0[m+h]+.[0407]5-((2-(甲基氨基)喹啉-7-基)甲氧基)吡啶-3-基硼酸(5)的合成[0408]将74(5-溴吡啶-3-基氧基)甲基)-n-甲基喹啉-2-胺(1.3g，3.77mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′‑八甲基-2，2′‑双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.14g，4.52mmol)、koac(739mg，7.54mmol)和pd(dppf)cl2(27.5mg，37.7μmol)混合在1，4-二噁烷(20ml)中，在100℃在n2下搅拌12h。浓缩混合物，用etoac(100ml)稀释。过滤后收集etoac相。减压浓缩滤液，得到5-((2-(甲基氨基)喹啉-7-基)甲氧基)吡啶-3-基硼酸(890mg，2.87mmol)，为棕色固体。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。esi lc-ms m/z＝310.0[m+h]+.[0409]7-{[(5-{4-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}吡啶-3-基)氧基]甲基}-n-甲基喹啉-2-胺(7)的合成[0410]将(5-{[2-(甲基氨基)喹啉-7-基]甲氧基}吡啶-3-基)硼酸(890mg，2.87mmol)、4-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶(440mg，2.87mmol)、cu(oac)2(677mg，3.73mmol)和1，10-菲咯啉(680mg，3.73mmol)混合在dmf(10ml)中，在50℃在空气下搅拌2h。用水(50ml)稀释该混合物，用etoac(30ml×2)萃取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，用无水na2so4干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(硅胶，20g，etoac/pe：0～50％)纯化残余物，得到7-{[(5-{4-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}吡啶-3-基)氧基]甲基}-n-甲基喹啉-2-胺(200mg，2.87mmol)，为黄色固体。esi lc-ms m/z＝417.1[m+h]+.[0411]7-({[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-n-甲基喹啉-2-胺(8)的合成[0412]将7-{[(5-{4-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}吡啶-3-基)氧基]甲基}-n-甲基喹啉-2-胺(200mg，479μmol)和diea(30.8mg，239μmol)和1-(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(120mg，718μmol)混合在1，4-二噁烷(5ml)中，在100℃搅拌12h。浓缩该混合物，用水(20ml)稀释，然后用etoac(20ml×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水na2so4干燥，减压浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。7-({[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-n-甲基喹啉-2-胺(30.0mg，54.7μmol)，为棕色固体。esi lc-ms m/z＝548.3[m+h]+.[0413]7-{[(5-{4-氨基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}吡啶-3-基)氧基]甲基}-n-甲基喹啉-2-胺(9，化合物-22)的合成[0414]向7-({[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-n-甲基喹啉-2-胺(30mg，54.7μmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入tfa(5ml)。将该混合物在室温搅拌5h。然后浓缩混合物，用4ml 7m nh3的meoh溶液中和，然后浓缩，得到粗产物。通过制备型-hplc纯化残余物，得到7-{[(5-{4-氨基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}吡啶-3-基)氧基]甲基}-n-甲基喹啉-2-胺(10.0mg，25.1μmol)，为白色固体。esi lc-ms m/z＝398.2[m+h]+，[0415]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm 8.75(d，j＝2.0hz，1h)，8.36(d，j＝2.4hz，1h)，8.16(s，1h)，8.12(t，j＝2.2hz，1h)，7.88(d，j＝2.4hz，1h)，7.69-7.63(m，3h)，7.26(t，j＝12.0hz，3h)，6.82-6.81(m，1h)，6.75(d，j＝7.2hz，1h)，5.39(s，2h)，2.90-2.89(m，3h).[0416]通用方法f[0417][0418]v＝n，o[0419]w＝c，n[0420]x＝离去基团，卤素[0421]y＝h，卤素，烷基，芳基，杂烷基，杂芳基[0422]z＝b(oh)2，卤素[0423]r＝y，或由y的转化得到的基团[0424]q＝烷基，芳基，杂烷基，杂芳基[0425]pg＝保护基团[0426]方法f实施例合成[0427]实施例9：化合物i-224的合成[0428][0429]化合物3的合成[0430]将氯甲酸4-硝基苯酯(170mg，848μmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入到在二甲基甲酰胺(1ml)中的[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲醇(200mg，424μmol)和n，n-二异丙基乙胺(164mg，1.27mmol)中。将该混合物在室温搅拌4h。lc-ms分析显示反应充分。用水(40ml)稀释该混合物，用ea(40ml×3)萃取。分离有机层，用h2o(40ml)和盐水(30ml)洗涤。干燥(na2so4)合并的有机层，浓缩，得到粗产物，为异构体混合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到目标化合物碳酸[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲基酯4-硝基苯基酯(200mg，314μmol)。esi lcms m/z＝637[m+1]+.[0431]化合物4的合成[0432]在室温向碳酸[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲基酯4-硝基苯基酯(100mg，157μmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液中加入6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-胺(19.3mg，130μmol)，在60℃搅拌3天。lc-ms分析显示得到少量产物。用水(40ml)稀释该混合物，用ea(40ml×3)萃取。分离有机层，用h2o(40ml)和盐水(30ml)洗涤。然后通过prep-hplc纯化混合物，得到目标化合物n-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]氨基甲酸[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲基酯(8.00mg，12.3μmol)，收率：95％，esi lcms m/z＝647[m+1]+.[0433]化合物i-224的合成[0434]混合n-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]氨基甲酸[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲基酯(8.00mg，12.3μmol)和三氟乙酸(5ml)，在40℃搅拌2h。减压浓缩该混合物，用nh3.meoh将ph调至9。然后通过prep-hplc纯化该混合物，得到目标化合物n-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]氨基甲酸{5-[4-氨基-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]吡啶-3-基}甲基酯(2.00mg，4.02μmol)，收率：100％，esi lcms m/z＝497[m+1]+.1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm 9.86(s，1h)，9.17(s，1h)，9.09(s，1h)，8.64(s，1h)，8.42(s，1h)，8.21(s，1h)，8.14(s，1h)，7.79(s，1h)，7.49-7.39(m，2h)，7.08(d，j＝7.6hz，1h)，6.77(s，1h)，6.01(d，j＝8.0hz，1h)，5.30(s，2h)，3.91(s，3h)3.89-3.87(m，4h)2.34-2.24(m，2h).[0435]实施例10：化合物i-225的合成[0436][0437]化合物2的合成[0438]在0℃将6-溴吡啶-2-胺(250mg，1.44mmol)与三乙胺(436mg，4.31mmol)和二氯甲烷(1ml)混合。将三光气(510mg，1.72mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中滴加到该混合物中，在0℃搅拌3h。lc-ms分析显示反应充分。然后浓缩该混合物，得到粗品2-溴-6-异氰酸根合(isocyanato)吡啶(250mg，1.25mmol)。esi lcms m/z＝199[m+1]+.[0439]化合物4的合成[0440]在室温将2-溴-6-异氰酸根合吡啶(200mg，1.00mmol)在三氟乙酸(7ml)中的溶液加入到在二甲基甲酰胺(3ml)中的7-[5-(氨基甲基)吡啶-3-基]-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(564mg，1.20mmol)中，在45℃搅拌12h。lc-ms分析显示反应充分。用水(40ml)稀释该混合物，用ea(40ml×3)萃取。分离有机层，用h2o(40ml)和盐水(30ml)洗涤。干燥合并的有机层(na2so4)，浓缩，得到粗产物，为异构体混合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到目标化合物3-(6-溴吡啶-2-基)-1-{[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲基}脲(100mg，149μmol)，收率：70％，esi lcms m/z＝671.1[m+1]+.[0441]化合物5的合成[0442]在室温向3-(6-溴吡啶-2-基)-1-{[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲基}脲(200mg，298μmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入氮杂环丁烷(85.0mg，1.49mmol)，在60℃搅拌3天。lc-ms显示反应充分。用水(40ml)稀释该混合物，用ea(40ml×3)萃取。分离有机层，用h2o(40ml)和盐水(30ml)洗涤。干燥合并的有机层(na2so4)，浓缩，得到粗产物，为异构体混合物。通过硅胶柱色谱法(meoh：dcm＝1∶10)纯化该粗产物，得到目标化合物3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-1-{[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲基}脲(80.0mg，123μmol)，收率：60％，esi lcms m/z＝647.3[m+i]+.[0443]化合物i-225的合成：[0444]混合3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]-1-{[5-(4-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基]甲基}脲(80.0mg，123μmol)和三氟乙酸(5ml)，在0℃搅拌3h。减压浓缩该混合物，用nh3.meoh将ph调至9。然后通过prep-hplc纯化该混合物，得到目标化合物1-({5-[4-氨基-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]吡啶-3-基}甲基)-3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]脲(27.6mg，55.6μmol)，esi lcms m/z＝497.1[m+1]+.1h nmr(400mhz，dmso-d6)δppm9.19(s，3h)，9.01(s，1h)，8.54(s，1h)，8.34(s，1h)，8.12(s，1h)，8.10(s，1h)，7.78(s，1h)，7.39-7.34(m，2h)，6.76(s，1h)，6.39(d，j＝8hz，1h)，5.83(d，j＝8hz，1h)，4.53(s，2h)，3.91(s，3h)，3.78-3.74(m，4h)，2.17-2.11(m，2h).[0445]通用方法g[0446][0447]w＝c，n[0448]x＝离去基团，卤素[0449]y＝h，卤素，烷基，芳基，杂烷基，杂芳基[0450]r＝y，或由y的转化得到的基团[0451]q＝烷基，芳基，杂烷基，杂芳基[0452]pg＝保护基团[0453]方法g实施例合成[0454]实施例11：化合物i-219的合成：[0455][0456]化合物2的合成：[0457]在室温向2-(氮杂环丁烷-1-基)-7-溴喹啉(1g，3.80mmol)在二甲基甲酰胺(6ml)中的混合物中加入甲硫醇钠(sodium methvlsulfanide)(1.33g，19.0mmol)，将该混合物在n2下加热至150℃达约12h。然后冷却至室温，用水(10ml)洗涤，用ea(20ml)萃取，用na2so4干燥有机层，过滤，浓缩。通过制备型-tlc纯化残余物，得到2-(氮杂环丁烷-1-基)-7-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)喹啉-7-基]二硫基}喹啉(190mg，441μmol)，为黄色固体，lc-ms m/z＝431[m+h]+.[0458]化合物3的合成：[0459]将2-(氮杂环丁烷-1-基)-7-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)喹啉-2-基]二硫基}喹啉(1g，2.32mmol)和锌(455mg，6.96mmol)和乙酸(278mg，4.64mmol)在乙醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)中的混合物在室温搅拌12h，然后过滤，浓缩，得到2-(氮杂环丁烷-1-基)喹啉-7-硫醇(250mg，1.15mmol)，为黄色固体。lc-ms m/z＝217.2[m+h]+.[0460]化合物4的合成：[0461]将2-(氮杂环丁烷-1-基)喹啉-7-硫醇(40mg，184μmol)和7-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(90.1mg，184μmol)和碳酸铯(59.9mg，184μmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物在80℃在n2下搅拌约2h。然后冷却至室温，用水(20ml)洗涤，用ea(60ml)萃取，用na2so4干燥有机层，过滤，浓缩，通过闪式色谱法纯化残余物，洗脱液：(dcmmeoh：101)，得到7-[5-({[2-(氮杂环丁烷-1-基)喹啉-7-基]硫基}甲基)吡啶-3-基]-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(24.0mg，35.8μmol)，为白色固体。lc-ms m/z＝670.3[m+h]+.[0462]化合物i-219的合成：[0463]将7-[5-({[2-(氮杂环丁烷-1-基)喹啉-7-基]硫基}甲基)吡啶-3-基]-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(30mg，44.7μmol)在三氟乙酸(3ml)中的混合物在室温搅拌约3h。然后减压浓缩该混合物，用7m nh3的meoh溶液将残余物中和至ph＝8，过滤，浓缩残余物，通过制备型-hplc、碱性条件纯化残余物，得到7-[5-({[2-(氮杂环丁烷-1-基)喹啉-7-基]硫基}甲基)吡啶-3-基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(5.5mg，10umol)。lc-ms m/z＝520.6[m+h]+.1h nmr(400mhz，dmso-d)δppm9.24(br，1h)，8.98(d，j＝2.4hz，1h)，8.56(s，1h)，8.39(s，1h)，8.16(s，1h)，8.10(s，1h)，8.04-8.01(m，1h)，7.79(d，j＝2hz，1h)，7.69-7.68(m，1h)，7.55(s，1h)，7.46(br，1h)，7.32-7.28(m，1h)，6.74(d，j＝2hz，1h)，6.69-6.68(m，1h)，4.51(s，2h)，4.15(br，4h)，3.91(s，3h)，2.39-2.33(m，2h).[0464]实施例12：化合物i-220和i-221的合成[0465][0466]化合物5和6的合成：[0467]将7-[5-({[2-(氮杂环丁烷-1-基)喹啉-7-基]硫基}甲基)吡啶-3-基]-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(300mg，447μmol)和五钾硫酸二过氧单硫酸盐硫酸氢盐(pentapotassium sulfuric acid diperoxymonosulfate hydrogen sulfate)(411mg，670μmol)在四氢呋喃(3ml)和水(3ml)中的混合物在室温搅拌4h。然后用水(20ml)洗涤该混合物，用ea(100ml)萃取，用na2so4干燥有机层，过滤，浓缩。通过制备型-hplc、碱性条件纯化残余物，得到7-[5-({[2-(氮杂环丁烷-1-基)喹啉-7-基]磺酰基}甲基)吡啶-3-基]-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(72.0mg，102μmol)，为黄色固体。lc-ms m/z＝702.2[m+h]+；和7-[5-({[2-(氮杂环丁烷-1-基)喹啉-7-基]亚磺酰基}甲基)吡啶-3-基]-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(9.50mg，13.8μmol)，为黄色固体。lc-ms m/z＝686.2[m+h]+.[0468]化合物i-220的合成：[0469]将7-[5-({[2-(氮杂环丁烷-1-基)喹啉-7-基]磺酰基}甲基)吡啶-3-基]-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(80mg，113μmol)在三氟乙酸(3ml)中的混合物在室温搅拌约4h。然后减压浓缩，通过制备型-hplc、酸性条件纯化残余物，得到7-[5-({[2-(氮杂环丁烷-1-基)喹啉-7-基]磺酰基}甲基)吡啶-3-基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(10.3mg，18.6μmol)，lc-ms m/z＝551.4[m+h]+.1h nmr(400mhz，dmso-d)δppm 9.14(br，1h)，9.05(d，j＝2.4hz，1h)，8.33(d，j＝2hz，1h)，8.12-8.11(m，1h)，8.06(d，j＝8hz，1h)，8.00(s，1h)，7.97(s，1h)，7.91(d，j＝8.4hz，1h)，7.85(s，1h)，7.79(d，j＝2.4hz，1h)，7.46(dd，j＝8.0，1.6hz，1h)，7.38(br，1h)，6.81(d，j＝9.2hz，1h)，6.69(d，j＝2.4hz，1h)，4.94(s，2h)，4.07(t，j＝7.6hz，4h)，3.92(s，3h)，2.34-2.30(m，2h).[0470]化合物i-221的合成：[0471]将7-[5-({[2-(氮杂环丁烷-1-基)喹啉-7-基]亚磺酰基}甲基)吡啶-3-基]-n-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(10mg，14.5μmol)在三氟乙酸(4ml)中的混合物在室温搅拌4h。然后减压浓缩该混合物，用7m nh3的meoh溶液将残余物中和至ph＝8，浓缩，通过制备型-hplc、碱性条件纯化残余物，得到7-[5-({[2-(氮杂环丁烷-1-基)喹啉-7-基]亚磺酰基}甲基)吡啶-3-基]-5-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(750μg，1.40μmol)，为黄色固体。lc-ms m/z＝535.8[m+h]+.1h nmr(400mhz，dmso-d)δppm 9.05-8.99(m，1h)，8.19-8.16(m，4h)，8.20-8.02(m，2h)，7.88-7.85(m，3h)，7.68-7.67(m，1h)，7.56-7.52(m，1h)，6.81-6.80(m，1h)，6.75-6.74(m，1h)，4.93(s，2h)，4.25-4.15(m，2h)，3.96(s，2h)，3.95(s，3h)，2.34-2.32(m，2h)[0472]构建模块合成[0473]实施例13：构建模块1的合成[0474][0475]在0℃向化合物1(120g，745mmol，1.00eq)在dmf(1.20l)中的溶液中加入socl2(354g，2.98mol，216ml，4.00eq)。将该混合物在25℃搅拌0.5h，然后在70℃搅拌2h。tlc(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)显示化合物1(rf＝0.3)耗尽，检测到新斑点(rf＝0.5)。将混合物倾入水(5.00l)中，用na2co3(饱和)调至ph＝8，过滤。收集黄色固体。得到化合物2(120g，664.8mmol，收率89.2％，99.5％纯度)，为黄色固体。lcms：rt＝0.604min，ms+1＝179.8[0476][0477]将化合物2(150g，835mmol，1.00eq)、化合物a(151g，835mmol，1.00eq)和diea(324g，2.51mol，436ml，3.00eq)的混合物在120℃搅拌12h。lcms显示化合物2耗尽，检测到所需的物质。将混合物溶于meoh(200ml)，然后将水(100ml)和etoac(100ml)加入到该混合物中，在25℃搅拌0.5h，然后过滤，收集灰白色(off-white)固体。将粗产物与etoac(100ml)一起在25℃研磨1h。得到构建模块1(105g，311mmol，收率37.2％，96.0％纯度)，为白色固体。lcms：rt＝0.785，ms+1＝325.0[0478]实施例14：2-(吡咯烷-1-基)喹啉-7-醇(3)的合成[0479][0480]2-氯喹啉-7-醇(2)的合成[0481]在0℃向7-羟基-1，2-二氢喹啉-2-酮(5g，31.0mmol)在dmf(50ml)中的溶液中加入socl2(8.96ml，124mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌1h。冷却至室温后，将该混合物放入冰水(300ml)中，用etoac(200ml×3)萃取，用水(100ml)洗涤合并的有机层，用na2so4干燥，减压浓缩，得到2-氯喹啉-7-醇(4.5g，收率80.9％)，为黄色固体。[0482]2-(吡咯烷-1-基)喹啉-7-醇(3)的合成[0483]将2-氯喹啉-7-醇(3.5g，19.4mmol)和吡咯烷(1.51g，21.3mmol)在etoh(20ml)中的混合物在80℃搅拌48h。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物。用etoac(50ml)洗涤残余物，过滤，得到2-(吡咯烷-1-基)喹啉-7-醇(2.4g，57.8％收率)，为黄色固体。[0484]实施例15：构建模块2的合成[0485][0486]2-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基甲酰基}乙酸酯(3)的合成[0487]混合3-(苄基氧基)苯胺(5.0g，25.0mmol)和丙二酸1，3-二乙基酯(16.0g，100mmol)，在120℃搅拌13h。减压浓缩该混合物，通过硅胶柱色谱法(二氧化硅，120g，etoac/pe：0～30％)纯化，得到2-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基甲酰基}乙酸乙酯(5.00g，15.9mmol)，为无色油状物。esi lc-ms m/z＝314.1[m+h]+[0488]2-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基甲酰基}乙酸(4)的合成[0489]将2-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基甲酰基}乙酸甲酯(5.0g，15.9mmol)、lioh.h2o(839mg，20.0mmol)混合在meoh(30ml)、thf(30ml)和h2o(30ml)中。将该混合物在50℃搅拌12h。减压除去溶剂。用hcl水溶液将该水溶液调至ph＝6。沉淀出白色固体，过滤。得到固体，用水洗涤。收集固体，干燥，得到2-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基甲酰基}乙酸(3.00g，10.5mmol)，为白色固体。esi lc-ms m/z＝286.1[m+h]+.[0490]7-(苄基氧基)-2，4-二氯喹啉(5)的合成[0491]将2-{[3-(苄基氧基)苯基]氨基甲酰基}乙酸(3.0g，10.5mmol)和pocl3(10ml)的溶液在90℃搅拌2h。减压除去溶剂。用水(50ml)稀释该混合物，用etoac(50ml×2)萃取。分离有机层，用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥。减压浓缩该溶液，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(二氧化硅，40g，etoac/pe：0～30％)纯化残余物，得到7-(苄基氧基)-2，4-二氯喹啉(2.5g，8.21mmol)，为淡黄色固体。esi lc-ms m/z＝305.0[m+h]+.[0492]7-(苄基氧基)-4-氯-2-乙基喹啉(6)的合成[0493]将7-(苄基氧基)-2，4-二氯喹啉(2.0g，6.57mmol)、二乙基-锌(6.7ml，1m的己烷溶液，1.02eq)、k2co3(2.72g，19.7mmol)和pd(dppf)cl2(50mg)在thf(50ml)中的混合物用n2净化5min，然后加热至回流。16h后，用nh4cl水溶液淬灭反应，用etoac(50ml×3)萃取。用水和盐水(50ml)洗涤有机层，用无水na2so4干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氧化硅，40g，etoac/pe：0～30％)纯化残余物，得到7-(苄基氧基)-4-氯-2-乙基喹啉(1.40g，4.70mmol)，为白色固体。esi lc-ms m/z＝298.1[m+h]+.[0494]7-(苄基氧基)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-乙基喹啉-4-胺(8)的合成[0495]混合7-(苄基氧基)-4-氯-2-乙基喹啉(300mg，1.00mmol)和(2-氨基乙基)二甲胺(1.76g，20.0mmol)，在120℃搅拌48h。用水(50ml)稀释该混合物，用etoac(50ml×2)萃取。分离有机层，用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥。减压浓缩该溶液，得到7-(苄基氧基)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-乙基喹啉-4-胺(200mg，572μmol)，为黄色油状物。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。esi lc-ms m/z＝350.1[m+h]+.[0496]4-{[2-(二甲基氨基)乙基}-2-乙基喹啉-7-醇(构建模块2)的合成[0497]将7-(苄基氧基)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-乙基喹啉-4-胺(300mg，858μmol)和pto2(50mg)的混合物在室温搅拌2h。通过celite过滤该混合物，浓缩滤液，得到4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-乙基喹啉-7-醇(200mg，771μmol)，为黄色油状物。esi lc-ms m/z＝260.1[m+h]+.[0498]实施例16：n-{7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}苯甲酰胺(13)的合成[0499][0500]n-苯甲酰基-n-{7-苯甲酰基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}苯甲酰胺(12)的合成[0501]将7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(10g，74.5mmol)和三乙胺(56.4g，558mmol)在ch3cn(200ml)中的溶液在25℃搅拌1h。加入苯甲酰氯(52.2g，372mmol)，将反应混合物在25℃搅拌16h。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到n-苯甲酰基-n-{7-苯甲酰基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}苯甲酰胺(13g，39.1％)，为棕色固体。[0502]n-{7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}苯甲酰胺(13)的合成[0503]将n-苯甲酰基-n-{7-苯甲酰基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}苯甲酰胺(20.5g，45.9mmol)在nh4oh(80ml)中的混合物在25℃搅拌1h。减压浓缩该反应混合物，然后过滤，得到n-{7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}苯甲酰胺(10.4g，95％)，为白色固体。[0504]根据上文所示的通用方法a-g，使用构建模块和实验操作，制备了表1中的化合物。ms和1h nmr数据如下所示。[0505]表1.[0506][0507][0508][0509][0510][0511][0512][0513][0514][0515][0516][0517][0518][0519][0520][0521][0522][0523][0524][0525][0526][0527][0528][0529][0530][0531][0532][0533][0534][0535][0536][0537][0538][0539][0540][0541][0542][0543][0544][0545][0546][0547][0548][0549][0550][0551][0552][0553][0554][0555][0556][0557][0558][0559][0560][0561][0562][0563][0564][0565][0566][0567][0568][0569][0570][0571][0572][0573][0574][0575][0576][0577][0578][0579][0580][0581][0582][0583][0584][0585][0586][0587][0588][0589][0590][0591][0592][0593][0594][0595][0596][0597][0598][0599][0600][0601][0602][0603][0604][0605][0606][0607][0608][0609][0610]生物学测定[0611]mettl3-14标准酶测定法[0612]在环境温度下，在384孔v形底聚丙烯微孔板(greiner bio-one，目录号781280)中，在25μl-体积中进行测定。优化的1x测定缓冲液是20mm hepes ph 7.5、50mm kcl、250μm mgcl2、1mm dtt，0.01％tween、0.01％bsg、0.004u/μl rnaseout(目录号10777019，thermofisher scientific，waltham，ma)。对于化合物筛选，使用multidrop combi(thermofisher scientific，waltham，ma)加入mettl3/mettl14(终浓度，f.c.＝2.5nm)并预温育5min。通过添加3′生物素化的rna(ucuggacuaaa-生物素)(f.c.＝100nm)和3h-sam(f.c.＝100nm)底物启动反应。反应进行30分钟，用过量的非放射性sam(f.c.＝15μm)淬灭反应。然后将反应转移到链霉亲和素包被的flashplate上，在25℃下温育2小时。在用0.1％tween-20洗涤两个循环后，将板密封并在topcount(perkinelmer，waltham，ma)基于板的闪烁计数器上读数。为了测定动力学参数，优化反应时间，使得在反应的初始速度阶段期间取得测量值。[0613]mettl1测定法[0614]在环境温度下，在384-孔v形底聚丙烯微孔板(greiner bio-one，目录号781280)中，在25μl-体积中进行测定。优化的1x测定缓冲液是20mm hepes ph 7.5、50mm kcl、250μm mgcl2、1mm dtt、0.01％tween、0.01％bsg、0.004u/μl rnaseout(目录号10777019，thermofisher scientific，waltham，ma)。对于化合物筛选，使用multidrop combi(thermofisher scientific，waltham，ma)加入mettl1/wdr4(终浓度，f.c.＝6.25nm)并预温育5min。通过加入3′生物素化的rna(gccgagauagcucaguugggagagcguuagacugaagaucuaaaggucccugguucaaucccggguuucggca-生物素)(f.c.＝25nm)和3h-sam(f.c.＝60nm)底物启动反应。反应进行20分钟，用过量的非放射性sam(f.c.＝15μm)淬灭反应。然后将反应转移到链霉亲和素包被的flashplate上，在25℃下温育2小时。在用0.1％tween-20洗涤两个循环后，将板密封并在topcount(perkinelmer，waltham，ma)基于板的闪烁计数器上读数。为了测定动力学参数，优化反应时间，使得在反应的初始速度阶段期间取得测量值。[0615]mettl16测定法[0616]在环境温度下，在384-孔v形底聚丙烯微孔板(greiner bio-one，目录号781280)中，在25μl-体积中进行测定。优化的1x测定缓冲液是20mm hepes ph 7.5、50mm kcl、1mm dtt、0.01％tween、0.01％bsg、0.004u/μl rnaseout(目录号10777019，thermofisher scientific，waltham，ma)。对于化合物筛选，使用multidrop combi(thermofisher scientific，waltham，ma)加入mettl16(终浓度，f.c.＝100nm)并预温育5min。通过加入3′生物素化的rna(cgauacagagaagauuagcauacgcaaauucgugaagcg-生物素)(f.c.＝50nm)、3h-sam(f.c.＝200nm)和非放射性标记的sam(f.c.＝800nm)底物启动反应。反应进行20分钟，用过量的非放射性sam(f.c.＝100μm)淬灭反应。然后将反应转移到链霉亲和素包被的flashplate上，在25℃下温育2小时。在用0.1％tween-20洗涤两个循环后，将板密封并在topcount(perkinelmer，waltham，ma)基于板的闪烁计数器上读数。为了测定动力学参数，优化反应时间，使得在反应的初始速度阶段期间取得测量值。[0617]prmt5测定法[0618]在环境温度下，在384-孔v形底聚丙烯微孔板(greiner bio-one，目录号781280)中，在25μl-体积中进行测定。优化的1x测定缓冲液是20mm tris-hcl ph 8.0、1mm dtt、0.01％tween、0.01％。对于化合物筛选，使用multidrop combi(thermofisher scientific，waltham，ma)加入prmt5-mep50(终浓度，f.c.＝2.5nm)并预温育5min。通过添加在丝氨酸1上乙酰化的3′生物素化组蛋白h4肽(ac-sgrgkggkglgkggakrhrkvggk-生物素)(f.c.＝100nm)和3h-sam(f.c.＝250nm)底物启动反应。反应进行60分钟，用过量的非放射性sam(f.c.＝15μm)淬灭反应。然后将反应转移到链霉亲和素包被的flashplate上，在25℃下温育2小时。在用0.1％tween-20洗涤两个循环后，将板密封并在topcount(perkinelmer，waltham，ma)基于板的闪烁计数器上读数。为了测定动力学参数，优化反应时间，使得在反应的初始速度阶段期间取得测量值。[0619]m6a-mrna lc-ms/ms测定法[0620]在含有10％胎牛血清的rpmi 1640培养基中，将5x106 molm-13(dsmz)细胞接种到10cm培养皿中，置于37℃下加湿的组织培养箱中过夜。将化合物重新混悬在100％dmso中，以固定浓度给药到每个培养皿中以包含8点剂量响应，最终在0.25％dmso中具有25mm至1.5nm的4倍连续稀释，在37℃下在加湿的组织培养箱中温育24小时。通过离心收获细胞，然后使用direct dynabeads mrna direct试剂盒(life technologies)提取mrna。在nanodrop分光光度计(thermo fisher scientific)上定量mrna，使用nucleoside digestion mix(new england biolabs)将mrna消化成单核苷。用beh c18柱(waters)上的保留时间和api 6500+三重四极杆质谱仪上的282.1-150.1(m6a)和268-136(a)的核苷/碱基离子质量跃迁定量核苷。与标准曲线比较进行定量，该标准曲线得自用同批次的样品运行的纯核苷标准品(selleck chemicals)。将细胞mrna中m6a百分比计算为100*(m6a/a)。[0621]molm-1348小时细胞增殖测定法[0622]在含有10％胎牛血清的rpmi 1640培养基中，使用multidrop combi(thermofisher scientific)将molm-13(dsmz)细胞以每孔1000个细胞以44μl的体积接种在falcon 384孔组织培养物处理的透明底微孔板中。将细胞在加湿的组织培养箱中在37℃下温育过夜。使用hts liquid handle通过将来自初始化合物稀释板的1μl化合物等分试样(浓度范围为10.0mm至38.0nm，在100％dmso中)加到含有49μl含适当血清的培养基的v形底384孔筛基质板中(50倍稀释，2％dmso)来制备化合物/培养基中间板。使用apricot液体处理系统将6.2μl化合物从中间板转移到含有44μl细胞的falcon 384孔组织培养板(跨越浓度25.0μm-95.1pm的10点、4倍稀释，最终0.25％dmso)中，置于37℃的加湿的组织培养箱中。48小时后，使用multidrop combi向每个孔中加入25μl cell titer-glo试剂(promega)。将板避光并在室温下在ika板振荡器上以300rpm放置10分钟。使用超灵敏发光(ultra sensitive luminescence)方案在envision读板器(perkin elmer)上读板。通过将原始发光单位相对于星孢素阳性对照值(100％细胞死亡)和dmso阴性对照值(0％细胞死亡)的平均值校准来进行数据分析。在graphpad prism中使用4-参数逻辑非线性回归模型计算ic50。[0623]molm-1396小时细胞增殖测定法[0624]在含有10％胎牛血清的rpmi 1640培养基中，使用multidrop combi(thermofisher scientific)将molm-13(dsmz)细胞以每孔600个细胞以44μl的体积接种在greiner bio-one cellstartm 384孔聚苯乙烯细胞培养透明底微孔板中。将细胞在加湿的组织培养箱中于37℃孵育过夜。为了防止蒸发或减少边缘效应，向空板中添加50μl或更多h2o，覆盖并放置在电池板的顶部。使用hts liquid handler通过将来自初始化合物稀释板的1μl化合物等分试样(浓度范围为10.0mm-38.0nm，在100％dmso中)加到含有49μl含适当血清的培养基的bio-one 384孔聚丙烯锥形底微孔板中(50倍稀释，2％dmso，化合物浓度范围为200.0μm-760.8pm)来制备化合物/培养基中间板。使用apricot液体处理系统将6.2μl化合物从中间板转移到含有44μl细胞的接种板中(跨越25.0μm-95.1pm浓度的8倍稀释，最终0.25％dmso)，置于37℃的加湿的组织培养箱中。96小时后，使用integra液体处理系统向每个孔中加入25μl cell titer-glo试剂(promega)。在整个板上使用topseal-a(黑色)膜保护板免受光照，在整个板的底部添加白色底密封膜以在envision上更好地读数，在室温下置于ika板振荡器上以300rpm持续10分钟。使用超灵敏发光方案在envision读板器(perkin elmer)上读板。通过将原始发光单位相对于星孢素阳性对照值(100％细胞死亡)和dmso阴性对照值(0％细胞死亡)的平均值校准来进行数据分析。使用graphpad prism中的4-参数逻辑非线性回归模型计算ic50。[0625]表2给出了在mettl3生物化学测定法、prmt5生物化学测定法、mettl1生物化学测定法、mettl16生物化学测定法、m6a细胞测定法和molm-13细胞增殖测定法中测量的本发明的所选择的化合物的ic50值，其中每个化合物的编号对应于上文公开的表1的实施例1-240中所举出的化合物编号。对于mettl3、prmt5、mettl1和mettl16生物化学测定法，“a”表示ic50小于10nm(即，ic50＜10nm)；“b”表示ic50等于或大于10nm且小于100nm(即，10nm≤ic50＜100nm)；“c”表示ic50等于或大于100nm且小于1000nm(即，100nm≤ic50＜1000nm)；“d”表示ic50等于或大于1000nm(即ic50≥10μm)。对于m6a细胞测定法和molm-1348小时和96小时细胞增殖测定法，“*”表示ic50等于或大于10mm(即，ic50≥10μm)；“**”表示ic50值等于或大于1μm且小于10μm(即，1μm≤ic50＜10μm)；“***”表示ic50小于1μm(即，ic50＜1μm)。[0626]表2[0627][0628][0629][0630][0631][0632]体内研究[0633]以下是将用于评估化合物在体内的pk/pd关系和功效的各种aml模型。[0634]a.皮下异种移植物*模型：[0635]将在免疫受损的小鼠中测试几种人源aml细胞系，以阐明pk/pd关系以及化合物抑制肿瘤生长的功效。将使用适宜的施用途径和给药方案以不同浓度将化合物施用于小鼠，在给药后的不同时间点采样以评估血浆和肿瘤暴露(药动学测量)以及对在不同时间点从肿瘤提取的m6a-mrna药效学生物标志物的影响。每天测量体重以评估耐受性。[0636]b.播散性(disseminated)异种移植物*模型：[0637]进行类似于上述研究的研究，但是通过尾静脉注射各种人aml细胞系实现播散性疾病模型。可以将细胞系荧光素化用于全身成像，以评估药物施用后不同剂量和时间点的疾病负荷。kaplan-meier评估将被用于评估随时间的存活。取疾病负荷的其它测量值，例如对骨髓组成和脾大小的影响。[0638]*注：异种移植物包括细胞系来源的(cdx)和患者来源的(pdx)模型[0639]在免疫活性(immunocompotent)小鼠中的aml的各种遗传改造小鼠模型(gemm)也被用于上述体内pk/pd/功效研究。









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