胶束消毒剂的制作方法

农业,林业,园林,畜牧业,肥料饲料的机械,工具制造及其应用技术胶束消毒剂1.相关申请的交叉引用2.本技术要求2020年2月28日提交的美国临时申请62/983，283的优先权，其全 部内容通过引用并入本文。技术领域3.本发明涉及稳定的胶束消毒剂。在各方面，本发明涉及含有亲肤添加剂的非 腐蚀性稳定胶束消毒剂，所述的添加剂在短接触时间内具有杀结核、杀病毒、杀真 菌和/或杀菌功效。背景技术：4.人类疾病中约有36％起源于细菌，33％起源于病毒、6％起源于真菌和25起源于 寄生虫。由于抗病毒药物可能无法治愈所有病毒性疾病，这促使通过消毒就地预防 疾病。消毒开始于1676年左右，随着列文虎克的工作成果，仅在欧盟就报告了250 多种活性成分。然而，这些活性成分中只有约100种是常用的。在特定的应用中， 物理和化学性质限制了它们的使用。由于环境中的毒性或持久性，严格的监管要求 也限制了其数量或最终限制了其使用。此外，当前的需求要求消毒剂具有良好的保 质期，广谱杀菌剂活性，相容性和较短的接触时间。5.液体消毒剂通常由分子溶液和助水溶溶液组成。分子溶液是液相中组分的混 合物，其中每个分子在液体中自由移动且不结合，例如浓醇溶液。水溶性溶液可能 包含酸，醇和称为助水溶物表面活性成分的混合物。6.最常用的商业消毒剂是基于所谓的季铵化合物(quacs)、卤素释放化合物、醛、 烷基醇、酚、过氧化物、双胍、双脒等的消毒剂。然而，制剂中常用的活性成分需 要以高浓度存在，以便在合理的接触时间内有效对抗难以杀死或失活的微生物，例 如分枝杆菌。7.例如，众所周知，过氧化氢浓度高于3％的市售消毒剂往往具有腐蚀性和刺激 性。不含醛的组合物包含10至20％quacs，5至15％苯氧基醇和3至10％氨基烷基甘氨酸， 全部以重量计。如果是基于醛的，则典型的消毒剂由5-15％戊二醛、7-11％甲醛和2-6％ quacs组成。基于烷基醇的制剂通常包含高醇浓度以使其有效。已经观察到，随着 分子溶解度的降低，其杀生物功效也会增加。例如，对羟基苯甲酸酯(烷基对酚衍 生物)，苯酚衍生物和冷焦油化学品。众所周知的消毒剂三氯生实际上也是不溶性 的。由于这种不便，它们可能不适合用于配制中高水平消毒剂。8.消毒剂必须满足安全要求，因为其频繁使用会在环境中留下残留物，从而引 起环境和健康问题。基于表面使用，根据它们与皮肤或粘膜的接触频率，可将它们 分为非重要(noncritical)、次要(semicritical)和重要(critical)。研究 表明，基于次氯酸钠、quacs、氯气和戊二醛的杀生物剂是职业健康疾病最多的原 因。9.接触性皮炎也是一个主要问题，可能是由已知市售消毒剂中存在的阴离子表 面活性剂引起的。10.为了减少此类化学物质的含量，已设计出化学物质与抗生素的混合物用于配 制消毒剂。然而，随着抗生素和消毒剂的频繁使用，几十年来，现在有充分的证据 表明微生物已经产生了抗性。这种通过突变获得的抗性为某些微生物的固有抗性带 来了额外的消毒挑战。结核病(tb)就是一个例子，已经爆发并伴有多药耐药菌株。 结核病被认为是全球十大死亡原因之一，其中仅2017年就有约160万例死亡。耳念 珠菌也是当前关注的一种新兴真菌病原体，几乎已经传播到世界各地，也具有多重 药物和消毒剂耐性。为了防止或延迟细菌耐性，体内治疗坚持使用联合疗法。在卫 生保健设施的消毒中，实际上必须在一段时间内轮换消毒剂。11.目前已知的用于医疗应用的消毒技术包括加速过氧化氢(ahp)，其可以包括过 乙酸+过氧化氢、戊二醛、过氧化氢、过乙酸、邻苯二甲醛和2％活化过氧化氢。ahp 的缺点涉及材料(基材)的相容性，包括腐蚀，并且该制剂可能无法穿透某些有机材 料，从而限制了对某些微生物的接触。12.当前的商业加速过氧化氢(ahp)技术使用稀释的过氧化氢溶液(0.5至2％)与磷 酸/膦酸盐和烷基-芳基磺酸盐型阴离子表面活性剂组合。13.然而，如十二烷基硫酸钠这样的表面活性剂，以至如目前ahp制剂中使用的非 离子乙氧基化物表面活性剂，会软化整个细胞膜的结构，长时间暴露会对皮肤产生 刺激作用。例如，已发现烷基芳基磺酸盐残留在皮肤上时具有轻微刺激性，需要特 殊制剂来防止刺激作用。据报道，quacs，活性杀菌剂和表面活性成分也会损害或 刺激皮肤。14.一些商业消毒剂含有浓度为2％的过氧化氢与其他组分，其他组分包括过氧乙 酸+过氧化氢、戊二醛、邻苯二甲醛，但存在材料(基质)相容性(包括腐蚀)相关的 问题，并且这种制剂可能无法破坏某些微生物的膜细胞或细胞壁。大多数这些技术 使用阴离子表面活性剂，已知会引起皮肤刺激。15.大多数消毒剂面临的挑战是，使用对使用者而言相对温和、长时间稳定且对 暴露于该制剂的基质不具有腐蚀性的制剂，在消毒剂和基质之间短时间接触后，实 现微生物(针对广谱微生物)数量的高度减少。消毒的面临的挑战与防腐剂面临的 挑战不同，在防腐剂中接触时间不是问题，因为防腐剂旨在与受保护的材料持续接 触，以避免任何潜在的微生物的生长。16.因此，需要提供一种对皮肤友好的非腐蚀性稳定的胶束消毒剂，其具有短时 杀结核、杀病毒、杀真菌和杀菌功效以及较短的接触时间。17.通常，当根管组织受到损伤或感染时，需要进行根管治疗。需要预防或消除 微生物(例如细菌)和/或细菌产物(例如内毒素)的感染，以确保根管治疗的成功。. 同样，细菌可以破坏占据牙齿内部空间的软组织，也可以从根部流入到周围的骨骼 中。根管治疗是通过从根管中去除细菌和有机物，然后填充空间来实现的，以防止 细菌入侵和刺激周围组织。18.根管治疗需要使用牙髓冲洗剂，这些冲洗剂被输送到根管空间中，以从根管 区域去除组织、残留和/或微生物。因此，理想的牙髓冲洗剂应具有适当的机械性 能以去除不需要的组织和残留，以及适当的生物/化学活性以防止或消除微生物感 染。19.已知的牙髓冲洗剂依赖于使用高浓度的活性物质。已知的解决方案不是最佳 的，因为它们不能满足对具有合适的机械性能和合适的生物/化学活性的组合物的 需求。虽然次氯酸钠通常用于牙髓冲洗剂，但由于其在无意中被输送到组织上或从 治疗区域逸出时的相关毒性，因此次氯酸钠并不理想。牙髓冲洗剂的作用是预防或 消除根管中的感染，为此，它们应具有化学、机械和生物活性。当前使用的基于高 活性浓度的冲洗溶液无法满足这三个要求。例如次氯酸钠、edta、洗必泰(chlorhexidine)、柠檬酸等。次氯酸钠仍然是最常用的牙髓冲洗剂，约占使用份 额的91％。然而，次氯酸钠存在毒性相关的缺点，当无意中被输送到组织上或当流 体逸出治疗区域时，会对活组织产生严重影响。因此，需要能够实现最佳冲洗活性 要求(化学、机械和生物的)的生物相容性冲洗剂。更具体地说，这三种特性赋予 冲洗剂溶解坏死组织的能力，具有去除不需要的组织和残留的能力，在临床相关的 时间范围内具有广谱抗微生物特性，并且具有低毒性。20.发明概述21.本发明涉及胶束组合物，其包含仿生磷脂和非离子表面活性剂，以及任选地 其他组分，其用于在小于约1分钟的表面接触时间内从表面上消除一种或多种类型 的微生物，包括分枝杆菌、细菌、真菌和病毒，并且ph为约0.3至8。在一个方面， 本发明包含100％生物基(可再生)可生物降解、无毒成分，不仅可用于无生命的硬表 面，也用于牙髓应用的组织。22.本发明的一个实施方案是提供消毒剂，其包含各向同性的水性磷脂基胶束组 合物，其具有溶解难溶性消毒剂的能力。在一个实施方案中，所述组合物包含胶束 溶液，所述胶束溶液配制成含有极微溶(0.1-1mg/ml)和或微溶(1-10mg/ml)和/或略 溶(10-33mg/ml)组分。在另一个实施方案中，所述的极微溶，和/或微溶和/略溶的 组分与可溶(33-100mg/ml)和/或易溶(100-1000mg/ml)的组分组合在消毒过程中协 同作用。23.本发明的一个实施方式是提供用于硬表面的消毒液胶束组合物，其包含磷脂 表面活性剂和非离子表面活性剂，例如脂肪酸的聚甘油酯或烷基(c8至c18)乙氧基 化物(4至16)表面活性剂或其多分散混合物，或烷基多糖，例如d-吡喃葡萄糖、寡 聚、癸基-辛基糖苷或山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，例如poe(20)山梨糖醇单棕榈 酸酯或poe(20)山梨糖醇单油酸酯，能够携带极微溶，微溶和/或略溶的成分，和按 胶束组合物总重量计浓度范围为0.05-2.5w/w％的过氧化氢。24.本发明的一个实施方式中，提供疏水组分的组合。在一些方面，制剂中的疏 水组分保持在足以产生热力学稳定的透明各向同性的胶束水包油溶液的浓度，围绕 胶束的最大增溶能力，以产生最大的杀菌功效。在一些方面，所述的疏水组分起到 防腐蚀和/或协同杀生物剂的作用。在一个优选的实施方案中，所述组分可包括天 冬氨酸(防腐蚀)、苯并三唑(防腐蚀)、苯甲酸(协同杀生物剂)、羟基烷基苯醚(协 同杀生物剂)，或其组合。25.本发明的一个实施方式是提供胶束系统，其包含食品工业中使用的浓度小于3 ％的低过氧化氢浓度的亲肤添加剂和成分，可以产生快速、1分钟、杀病毒、杀菌、 杀结核(m.terrae)和杀真菌功效。26.本发明的一个实施方案是提供各向同性水包油胶束水性(80至98％水)组合物， 其由烷基酰胺丙基-丙二醇-二甲基氯化铵磷酸酯和烷基聚甘油单酯类型的仿生磷 脂(可生物降解且亲肤)制成。本发明的一个实施方案是提供一种组合物，所述组合 物包含水包油型各向同性胶束溶液的多分散混合物结构，其尺寸范围为约4至约 30nm或约20至约50nm。所述的磷脂具有仿生性，可生物降解的，对皮肤友好。27.本发明的一个实施方案是将在水中溶解度有限的组分结合到胶束结构中。在 此框架内，可以将超出单一水溶性或与其他化学物质的最大组合水溶性的少量或几 乎不溶于水的化学物质掺入各向同性溶液中。这些化学物质包括：芳香族羧酸、芳 香族二羧酸、芳香族三羧酸、芳香族单羟基羧酸、芳香族二羟基羧酸、芳香族三羟 基羧酸、线性饱和烷基二羧酸、线性不饱和二羧酸、氨基酸和醇如苯氧乙醇和苯乙 醇。在一些方面，增加具有有限水溶性的活性杀生物剂的浓度与制剂杀生物剂功效 的增加相关。28.本发明的一个实施方案是提供纳米级的各向同性胶束溶液，其根据条件自组 装不同。在具体的实施方案中，自组装结构与微溶、和/或略溶、和/或可溶和/或 易溶的化学品联合产生不同的杀生物效力，这是不同方面相互作用的结果，例如成 分的性质、浓度、化学品在溶液中的分配、胶束的刚性、微生物的刚性、化学品的 解离、ph、化学品辛醇-水分配系数和化学品的溶解度等等。29.为了获得稳定性、杀生物剂功效或与皮肤和/或表面(多孔或无孔表面)的相容 性，本发明的一个实施方案是提供防腐蚀的、有机和无机盐，包括苯并三唑、edta 钠、苯甲酸钠、苯甲酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸锂、柠檬酸镁、柠檬酸钙、 醋酸镁、氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化镁、硝酸镁和硫酸镁，其浓度范围为0.001 至1w/w％，按组合物的总重量计。30.本发明的一个实施方案是提供具有协同防蚀作用的苯并三唑和硝酸镁的混合 物的组合物，特别是在4至更低的ph范围以及在按组合物的总重量计浓度为0.01至2.9w/w％的过氧化氢的存在下。31.本发明的一个实施方案是提供具有一系列成分和/或成分类型的组合物，这些 成分可能出现物理和化学不稳定。物理不稳定性涉及在某些条件下制剂无法形成胶 束结构和/或制剂出现相分离。后者是指组合物中的化合物发生化学反应从而形成 不同的化合物导致制剂功效减弱的组合物。在本发明的一个实施方案中，提供了即 用型物理化学性质稳定的消毒剂组合物，其可以倾倒或喷涂到纸或疏水擦拭物如聚 丙烯上。32.在本发明的一个实施方案中，提供了一种水性各向同性胶束组合物，其ph为 约0.3至8，能在短消毒接触时间内(《1分钟)有效杀灭分枝杆菌、细菌、真菌和灭活 病毒。33.根据本发明的一个实施方案，提供了包含烷基酰胺丙基-丙二醇-二甲基氯化 铵磷酸酯型的仿生磷脂的组合物。在一些实施方案中，按胶束组合物的总重量计， 烷基酰胺丙基-丙二醇-二甲基氯化铵磷酸酯的浓度为约0.3至5％(w/w)。34.根据一个实施方案，所述磷脂是肉豆蔻酰胺基丙基pg-二甲基氯化铵磷酸酯， 或椰油酰胺丙基pg-二甲基氯化铵磷酸酯，或亚油酰胺丙基pg-二甲基氯化铵磷酸酯， 或其组合。35.根据本发明的一个实施方案，提供了进一步包含至少一种聚甘油脂肪酸酯的 胶束组合物。在一些实施方案中，所述的聚甘油脂肪酸酯的浓度为胶束组合物的总 重量的0至8％w/w。根据一个实施方案，所述聚甘油脂肪酸酯为聚甘油-10辛酸酯/ 癸酸酯，或聚甘油-4月桂酸酯/癸二酸酯和聚甘油-4辛酸酯/癸酸酯，或聚甘油-4 月桂酸酯/癸酸酯和聚甘油-6辛酸酯/癸二酸酯，或其组合。36.根据本发明的一个实施方案，提供了胶束组合物，其进一步包含至少一种烷 基(c8至c18)乙氧基化物(4至16)表面活性剂或其多分散混合物，或烷基多糖如d‑ꢀ吡喃葡萄糖、寡聚、癸辛基糖苷或山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，如poe(20)山 梨糖醇单棕榈酸酯或poe(20)山梨糖醇单油酸酯。37.根据本发明的一个实施方案，提供了胶束组合物，其中非离子表面活性剂的 浓度为胶束组合物总重量的0-10％w/w。38.根据本发明的一个实施方案，提供了胶束组合物，其进一步包含浓度为约0.1 至2.9％w/w的过氧化氢，按胶束组合物的总重量计。39.根据本发明的一个实施方案，提供了一种组合物，其进一步包含至少一种芳 香族羧酸和/或芳香族二羧酸或三羧酸，和/或芳香族羟基羧酸，芳香族二羟基单羧 酸或二羧酸，其浓度为约0.01至1％w/w，按胶束组合物的总重量计。根据该权利要 求，优选的芳香族羧酸是苯甲酸。40.根据本发明的一个实施方案，提供了一种组合物，其进一步包含至少一种饱 和烷基单、二或三羧酸和/或不饱和烷基二羧酸，和/或饱和烷基单、二或三羟基单、 二、三羧酸，其浓度为约0.01-5％w/w，按胶束组合物的总重量计。41.根据本发明的一个实施方案，提供了一种组合物，其进一步包括至少一种按 胶束组合物的总重量计0.5至5w/w％的芳香族乙二醇醚。根据一个实施方案，所述芳 香族乙二醇醚为苯氧基乙醇。42.根据本发明的一个实施方案，提供了一种组合物，其进一步包含苯并三唑， 其浓度为约0.01-1w/w％，按胶束组合物的总重量计。在一个实施方案中，所述苯并 三唑的量足以作为防腐蚀剂。43.根据本发明的一个实施方案，提供了一种组合物，其进一步包含有机盐，其 作用为防腐蚀和/或螯合剂和/或ph调节剂和/或趋同性剂(kosmotrophe)，其浓度 为约0.01至2w/w％，按胶束组合物的总重量计。根据一个实施方案，所述的有机盐 为：碱金属的盐、碱土金属盐，例如柠檬酸锂、钠或钾、柠檬酸钙或镁、苯甲酸钠 或钙、edta钠或乙酸镁，或其混合物。根据一个实施方案，所述的盐是柠檬酸钠。44.根据本发明的一个实施方案，提供了一种组合物，其进一步包含作为协同杀 生物剂的无机盐。根据一个实施方案，所述无机盐为碱金属盐、碱土金属盐如氯化 锂、氯化钠或氯化钾、氯化钙或氯化镁，或其混合物。45.根据本发明的一个实施方案，提供了一种组合物，其进一步包括至少一种芳 香族乙二醇醚，其含量为约0.5-5w/w％，按胶束组合物的总重量计。根据一个实施 方案，所述芳香族乙二醇醚为苯氧基乙醇。46.根据本发明的一个实施方案，提供了一种组合物，其进一步包含苯并三唑， 其浓度为约0.01至1w/w％，按胶束组合物的总重量计。47.根据本发明的一个实施方案，提供了一种组合物，其进一步包含作为协同杀 生物剂的无机盐。根据一个实施方案，所述无机盐为碱金属盐、碱土金属盐如氯化 锂、氯化钠或氯化钾、氯化钙或氯化镁，或其组合。根据一个实施方案，所述盐是 硝酸镁。48.根据本发明的一个实施方案，提供了一种对表面上的分枝杆菌、细菌、真菌、 病毒中的一种或多种进行消毒的方法，所述方法包括：将权利要求1至23中任一项 所述的组合物施用在表面上，在小于1分钟的接触时间内，对所述表面上分枝杆菌、 细菌、真菌和病毒中的一种或多种进行消毒。49.根据本发明的一个实施方案，提供了一种在表面的接触时间小于1分钟内对表 面上分枝杆菌、细菌、真菌和病毒中的一种或多种进行消毒的组合物的用途。50.根据本发明的一个实施方案，提供了一种用于牙髓冲洗的胶束组合物，其是 生物相容性和可生物降解的。在一个方面，组合物的胶束性质允许对制剂进行改性， 以实现所需的化学、机械和生物冲洗剂性能。51.在一个方面，所述的胶束组合物可以用更接近生理ph范围(7.35至7.45)的ph 配制，以防止组织损伤，同时仍具有显著的杀生物功效并适于牙髓冲洗。52.在一个实施方案中，本发明的牙髓冲洗剂组合物的杀菌效力可以通过将水溶 性差的组分的活性物浓度提高到从前未使用过的水平来提高。53.在这些实施方案中，本发明的牙髓冲洗剂组合物可以防止或消除微生物感染， 因为胶束组合物可以用所需的化学、机械和杀生物剂活性进行调节，同时由于胶束 结构组分的性质，因此仍具有生物相容性，这还可以以减少的量产生协同作用。54.在这些实施方案中，可以生产具有调整的流变特性和润湿行为的胶束牙髓冲 洗剂组合物，以促进坏死组织的去除。同样，可以调节制剂的表面张力，以使流体 能够流入无法进入的区域并去除残留。55.在一个方面，所述的牙髓冲洗剂组合物可以含有高过氧化氢浓度，例如约3％， 同时仍无腐蚀性或仅轻微腐蚀性金属表面。56.根据本发明的一个实施方案，提供了一种用于预防或消除根管内细菌和/或细 菌产物的牙髓冲洗剂胶束组合物，所述组合物包含：磷脂；非离子表面活性剂；过 氧化氢；和芳香族羧酸和/或芳香族二羧酸或三羧酸，和/或芳香族羟基羧酸，和/ 或芳香族二羟基，或三羟基单或二羧酸，其中所述组合物在少于1分钟的接触时间 内预防或消除根管内的细菌。在一个方面，所述的牙髓冲洗剂胶束组合物的ph为约 4至约8。57.根据本发明的一个实施方案，提供了一种根管消毒的方法，包括使牙齿与牙 髓冲洗剂胶束组合物接触。58.根据本发明的一个实施方案，提供了一种牙髓冲洗剂胶束组合物的用途，用 于在小于1分钟的表面接触时间内对根管进行细菌消毒。附图说明59.图1显示了具有不同表面活性剂浓度的示例性溶液的相扫描；60.图2显示表面活性剂浓度％s随苯氧基乙醇oh和苯甲酸(ba)浓度变化的曲线图；61.图3显示了胶束的有效直径对各种表面活性剂浓度的曲线图；62.图4是表viii中所述的制剂对裸铝的腐蚀速率图；63.图5是表viii中所述的制剂对阳极氧化铝的腐蚀速率图；64.图6是表x中所述的制剂对裸铝的腐蚀速率图；65.图7是在表x所述的溶液中经过17小时的浸泡测试后的裸铝取样片；66.图8是表x中所述的制剂对阳极氧化铝的腐蚀速率图；和67.图9是在表x所述的溶液中经过17小时的浸泡测试后的阳极氧化铝取样片。具体实施方式68.下面将详细叙述本发明的示范性实施方案，其实施例将通过附图进行说明。 在可能的情况下，在整个附图中使用的相同的参考编号指的是相同或相似的部件。69.示例性磷脂表面活性剂70.本发明的软纳米颗粒结构可以使用表i中描述的表面活性剂形成。磷脂在皮肤 和头发中的应用是温和的，并且适用于所有类型的皮肤，而聚甘油脂肪酸酯已被报 道用于化妆品工业，其在眼部产品中的浓度约为24％，在唇膏配方中约为40％。71.表i:可使用的磷脂表面活性剂的描述[0072][0073][0074]溶解度研究[0075]难溶的物质的溶解度可能会受到存在的其他溶质的影响。虽然苯甲酸和苯氧 乙醇在纯水中的溶解度分别为约0.33和2.6w/w％，但我们的研究表明，在常规条件 (25℃)下，苯甲酸在含有2.5w/w％的苯氧乙醇的水溶液中仅溶解约0.13％。这表示苯 甲酸的溶解度降低约55％。为了将苯甲酸在含有2.5％苯氧乙醇的水溶液中的溶解度 提高至0.29％，加入整个组合物的约1.4w/w％的量的肉豆蔻胺丙基pg二甲基氯化铵磷 酸酯(arlasilk ptm)。溶液的混合溶解度增加是由于表面活性剂的自组装形成胶 束并将苯甲酸和苯氧乙醇两种化学物质的部分或全部吸收到其结构中。[0076]如果需要在同一溶液(由2.5％苯氧乙醇和水组成)中进一步增加苯甲酸的量， 那么还需要提高表面活性剂的浓度以避免相分离。避免胶束溶液中相分离的最小表 面活性剂量称为最佳表面活性剂浓度，该浓度随胶束水溶液中难溶化学物质的量而 变化。该最佳量通常通过执行本领域技术人员已知的相位扫描研究来发现。[0077]当聚甘油脂肪酸酯(0.2％)、过氧化氢(0.5％)、柠檬酸(0.3％)、扁桃酸 (0.6％)、苯甲酸(0.25％)、苯氧乙醇(2％)、硝酸镁(0.05％)和苯并三唑(0.15％) 的水溶液，最佳表面活性剂浓度(arlasilk ptm)约为1.25％，如图1所示。如果胶 束溶液没有相分离或一定温度或时间变化下呈现乳白色溶液，则认为它在物理上是 稳定的。[0078]应该注意的是，具有各向同性的最佳胶束溶液可能无法保证稳定性。类似地， 随着时间的推移，各向同性溶液可能会通常在氧化时表现出颜色变化，因此化学上 不稳定。因此，所述的组合物被配制成保持稳定，和/或不反应或反应非常缓慢。[0079]如果在上述实施方案中，除了苯甲酸中的浓度从0.1w/w至1％w/w之外，所有浓 度都保持恒定，则胶束溶液的最佳表面活性剂浓度随着苯甲酸的增加而增加。类似 地，如果在同一实施方案中，除了醇的浓度从1.5％变化到3％之外，所有的量都保 持不变，那么最佳表面活性剂浓度也会增加。图2描述了这两种情况。[0080]稳定性研究[0081]除了上述情况之外，消毒剂产品的稳定性也会受到活性和非活性成分的蒸发 的影响，因为溶液浓度的变化会显著降低其杀生物剂功效。大多数商用的氯和烷基 醇确实是这种情况。组合物由从极难溶到易溶于水范围内的固体有机酸的组合构成。 一些组合物可以由液态有机酸组成，然而，其沸点超过100℃。[0082]已知的液体消毒剂可能包括表面活性剂。已知一些表面活性剂会引起聚合物 材料的环境应力开裂(esc)。esc是用于容纳商业产品的热塑性无定形聚合物失效的 最常见原因。为了评估消毒剂溶液的内在稳定性或其与容器或容器本身相关的稳定 性，包装样品需要储存一定时间内：通常在1至3年之间。为了促进新产品的引入和 开发，已经建立了加速稳定性方法。一种公认的方法包括在较短的时间内并在受控 的环境条件下将候选产品或产品置于提高的温度下。使用astmf1980-16建立的阿伦 纽斯(arrhenius)类型方程来计算真实时间与加速老化时间之间的相关性。对于 大多数监管机构而言，在55℃下放置15天的样品与1年真实时间的存储条件相关。 一旦确定了特定制剂的最佳条件，就在55℃下15和30天的加速条件下评估密封在高 密度聚乙烯瓶中的本工作中所述组合物的物理和化学完整性。每三天取出样品，并 通过滴定活性成分(过氧化氢损失《5％)、浊度、氧化还原电位(orp)、电导率和ph 来评估其理化稳定性。通过目视观察评估瓶子。通过这些评估，建立了稳定的最佳 表面活性剂浓度，同时瓶子保持没有esc迹象或泄漏。表ii显示了这种测试的典型 记录，其中阴影单元格表示溶液在物理或化学上不稳定的天数，而非阴影单元格表 示溶液保持稳定的天数，并且瓶子没有明显的结构或视觉变化。根据这些评估，本 技术提出的技术生产出的组合物将具有超过2年的保质期。[0083]表ii:在55℃±2下不同样品的30天的加速稳定性测试，无湿度控制。[0084][0085]粒度表征[0086]使用brookhaven仪器的90plus/bi-mas纳米颗粒尺寸分析仪进行动态光散射 (dls)对胶束进行表征。测量了制剂viii(表iv中所述)在表面活性剂浓度变化(从2 到3.25％(其余成分保持不变))下的粒度变化。该分析表明，根据表面活性剂的 浓度，形成了颗粒尺寸为约8.5至14nm的膨胀胶束的中等(0.1-0.4)至宽(》0.4)多分 散混合物。图3显示了不同的表面活性剂浓度下的有效直径，每个点为6次测量平均 值。[0087]杀生物剂功效[0088]为了评估根据本发明的制剂的杀生物剂功效，使用加拿大卫生部和环境保护 局(epa)所要求的方法对制剂进行测试。如表iii所示，这些方法通常涉及由官方分 析化学家协会(aoac)和美国材料与试验协会(astm)开发的方法。通过标准和测试条 件由上述监管机构确定。试验微生物、方法、微生物减少和载体数量的总结见表iii。 这项工作的所有功效测试(根据表iii)均在室温条件下进行。[0089]表iii:用于确定制剂功效的标准和方法[0090][0091]*土分枝杆菌(m.terrae)是杀结核杆菌的测试微生物。表iii中的最后一列是 指消毒后为了通过测试而显示生长的最大板数(+)。对于广谱杀病毒效果，在美国 需要log 3的减少，对于加拿大也需要log 3的减少但病毒完全失活。[0092]杀结核菌的功效[0093]表iv显示了根据本发明的实施例的组合物，其含有类似量(0.5％)的过氧化氢， 与对土分枝杆菌的杀结核杆菌功效有关。观察到苯氧乙醇(一种微溶化合物)的使用 通常伴随着更好的功效(制剂i至iii)。然而，如果该制剂不含有正确的化学品组合， 这种醇的更高含量并不一定能确保该制剂比其他具有较低醇含量的制剂性能更好， 例如，制剂iii与制剂iv至viii中的任何一种相比。观察到，根据表iii中确定的标 准，该醇与微溶性酸(例如苯甲酸)的组合提供了杀结核杆菌作用，即如制剂vi至 viii所示，1分钟的接触时间，在所有载体中阳性0和大于4的对数减少。[0094]表iv:不同实施例对土分枝杆菌的杀结核功效[0095][0096]杀病毒功效[0097]不同微生物对不同消毒剂的敏感性取决于其结构和生理机能。习惯上，它们 对消毒剂的固有抵抗力从高到低分类为朊病毒》孢子》分枝杆菌》小型无包膜病毒》 真菌孢子》革兰氏阴性菌》营养真菌》大型无包膜病毒》革兰氏阳性菌》包膜病毒。因 此，对于相同的消毒接触时间，根据表iii的标准，可以预期抗分枝杆菌菌株的有 效制剂对非包膜病毒和真菌更有效或至少同样有效。然而，如表v所示，表ii中的 大多数对土地分枝杆菌有效的制剂在相同的接触时间(1分钟)内对脊髓灰质炎病毒 无效。这将表明对分枝杆菌菌株有效的酸-醇组合对此类病毒无效或不足以对抗此 类病毒。通常，水中极微溶至略溶的有机酸往往具有较高的辛醇-水分配系数(logp)， 而可溶至易溶的有机酸logp往往较低。令人惊讶的是，如制剂viii、xii和xiii所 示，以表iv的制剂方案为参考，对抗分枝杆菌的酸-醇有效组合加上具有相对高的 水溶性和相对高的logp的表面上拮抗行为的酸，如扁桃酸和二羧酸，使制剂变得对 脊髓灰质炎病毒也有效。扁桃酸与互补二羧酸之间的比率为2时显示有效。从制剂 xv和xviii中可以看出，微溶酸(例如苯甲酸)的存在也提高了制剂的杀病毒功效。 此外，这些组合包括有机盐，如柠檬酸钠。还注意到，在该框架内，更高的醇浓度 (》2％)会妨碍制剂的杀病毒功效，如制剂xx所示。还应注意，如制剂xix所示，将溶 液的ph值提高到接近4，也会使溶液失效。[0098]表v:不同实施例对脊髓灰质炎病毒i的杀病毒功效[0099][0100]杀真菌功效[0101]由趾间毛癣菌引起的新兴真菌感染最近已成为人类皮真菌病的主要原因。然 而，通常发现营养真菌(例如趾间毛癣菌)比无孢子细菌对杀生物剂更具抵抗力。这 些微生物的固有抗性是由于它们的细胞壁由甲壳素、葡聚糖和聚合物制成，此外它 们可能是交联的。这由杀真菌效果接触时间为4分钟或更长，即使杀菌接触时间可 以短得多得到证实。表vi显示了在1分钟的接触时间内对趾间毛癣菌(加拿大和美 国所要求的用于杀真菌的测试生物体)有效的示例性组合物。[0102]表vi:制剂对趾间毛癣菌的杀菌作用[0103][0104][0105]杀菌功效[0106]通常认为细菌消毒比病毒灭活更容易实现。然而，细菌是多种多样的，是最 具适应性的微生物之一。据报道，实际上，可以培养它们从而降低它们对抗生素和 杀生物剂的敏感性，这是在持续的环境压力或不良的消毒实践中会发生的事实。为 了克服这些最终的问题，本发明提供了通过根据所需的接触时间和细菌最终获得的 抗性提高活性物质浓度来调节杀菌效力。表vii显示了在1分钟内对金黄色葡萄球菌 具有杀菌功效的示例性组合物。应当注意，在该具体实施例中允许在这些组合物中 具有这种功效的活性物质是苯氧乙醇和/或过氧化氢。前者带来了技术上的限制， 因为超过一定的水平下，它只能使用胶束技术被引入到水的连续环境中。后者存在 实际限制，因为只有在其稳定性和相容性受到控制的情况下才能以特定数量添加。[0107]表vii:实施例对金黄色葡萄球菌的杀菌效果[0108][0109][0110]腐蚀和防腐蚀作用[0111]过氧化氢和酸通常会根据金属级别对金属造成腐蚀。金属在贵金属表中的排 名越高，它的耐腐蚀性就越强。已知裸铝在贵金属表中的排名较低。因此，它是相 容性测试的理想材料，因为基于贵金属表，它还可以为其他材料的相容性做参考。 另一方面，阳极氧化铝是用于不同工具和设备的典型材料。两种材料，裸铝(a型， astm:b209)和阳极氧化铝(an型，astm:b209)购自q-labs，使用g031-72astm浸没试 验的模拟进行17小时的测试。[0112]需要注意的是，铝及其大多数铝合金容易受到ph低于4.5和超过8.5的不同酸 的侵蚀。考虑到本发明的一些制剂和其他市售消毒剂的ph约为2，需要评估其腐蚀 性。[0113]表viii显示了防腐蚀制剂的实施例。尽管这些制剂中的组分可能具有不同的 协同作用，但以下是评估有机和无机盐对铝的防腐蚀作用，这些盐也发挥着趋同性 (kosmotropic)作用和其他作用。[0114]表viii:用于显示防腐蚀性能的组合物实施例[0115][0116][0117]表ix和图4显示了以基于过氧化氢的消毒产品(saniswiss的生物抑制剂 s1(bstz))作为参考，与之相比下，制剂xx至xxix在裸铝上的腐蚀行为。与bstz 相比，所有的制剂均显示出较温和的腐蚀性。值得注意的是，xxii的腐蚀性低于所 有制剂，并且与bstz相比在大约一个数量级内。值得注意的是，通过该制剂，硝酸 镁与苯并三唑(一种已知的防腐蚀化合物)的组合使得防腐蚀性能加强。在其他情况 下，例如制剂xx与制剂xxi相比，制剂xxiv与制剂xxv相比，以及制剂xxvi与制剂 xxvii相比，当与柠檬酸钠和钾以及氯化钠一起使用时，使用苯并三唑可能不会带 来更好的防腐性能。相反，它可能使制剂更具腐蚀性，因此使用已知的防腐化学品 可能会根据制剂中的其他成分产生不同的效果。不限于任何理论，总体效果可能取 决于特定溶液的化学物质与材料之间建立的电动力平衡。[0118]edta钠本身也赋予制剂防腐蚀性能。基于上述，该化学品(也称为腐蚀抑制剂) 对制剂具有防腐蚀作用。[0119]此处所示的防腐蚀实施例并不构成本领域中发现的全部情况，其他防腐蚀制 剂包括使用氨基酸、三羟基苯甲酸、二氢苯甲酸、葡萄糖酸内酯、二葡萄糖酸氯己 定、二和三羧酸，单独使用或与苯并三唑和/或钙和镁的有机和无机盐结合使用。[0120]表ix:本领域不同组合物的腐蚀速率(cr)。[0121][0122]当将本技术中提供的实施例与bstz在阳极氧化铝上的腐蚀行为进行比较时， 可以观察到本技术的所有实施例的性能均优于bstz，如表ix和图5所示。与其余组 合物相比，制剂xxii、xxv和xxix的效果突出，值得注意的是，在第一种情况下， 需要硝酸镁-苯并三唑的组合来实现制剂的良好性能，而在后两种情况下，苯并三 唑的存在不会增强两种有机盐的性能。相反，制剂xxiv与xxv相比，和制剂xxvi与 xxvii相比，观察到苯并三唑分别使柠檬酸钾和氯化钠丧失了防腐蚀能力。苯并三 唑对阳极氧化铝腐蚀的影响呈现出与采用裸铝的前一种情况中出现的相似特征，而 在两种情况下都与人们普遍认为的苯并三唑通常是一种防腐蚀材料相矛盾。[0123]表x中所示的实施方案显示了控制酸和过氧化氢的腐蚀行为的能力。据观察， 对于固定量的过氧化氢和酸，苯并三唑与更多量的硝酸镁的组合降低了制剂对裸铝 和阳极氧化铝的腐蚀速率。[0124]从表xi和图6中可以看到，在裸铝上，本技术的组合物的腐蚀速率比bstz低了 至少一个数量级。从图7中可以观察到bstz表现出连续(变白的取样片)腐蚀和点蚀 (取样片中的局部空腔)的特征。制剂xxx至xxxii也展现出连续腐蚀的特征，这些特 征随着使用制剂xxxiii至xxxv而逐渐得到控制。[0125]阳极氧化铝上进行的类似研究的结果表明，在本技术中所示的实施例的腐蚀 行为几乎为零，因为在测试之前和之后由取样片的重量差异产生的腐蚀速率在天平 检测能力的误差范围内。如图8和9所示，经受该测试的腐蚀如图8和9所示的腐蚀速 率和外观表明，本技术的所有制剂都比bstz表现更好。[0126]表x:用于显示本技术制剂控制腐蚀行为的实施例[0127] xxxxxxixxxiixxxiiixxxivxxxva-ptm2.752.752.752.752.752.75过氧化氢0.750.750.750.750.750.75柠檬酸0.30.30.30.30.30.3扁桃酸0.60.60.60.60.60.6苯甲酸0.250.250.250.250.250.252-苯氧基乙醇2.52.52.52.52.52.5硝酸镁0.050.10.150.20.250.3苯并三唑0.150.150.150.150.150.15去离子水92.6592.692.5592.592.4592.4总量100100100100100100[0128]表xi:具有可控防腐蚀性能的实施例的腐蚀速率[0129][0130]在一个实施方案中，实施例公开了由化妆品工业中使用的可再生植物衍生的 表面活性剂制成的各向同性胶束溶液，该表面活性剂与在化妆品和食品工业中也用 作防腐剂的其他化学品相关，可以变成可生物降解的无毒中水平消毒剂。[0131]特别地，所述组合物包含形成胶束的仿生表面活性剂c8-c16烷基丙基pg-二甲 基氯化铵磷酸酯型磷脂、作为抗微生物佐剂的苯氧乙醇，以及作为润湿剂的聚辛酸 甘油酯。[0132]该组合物足够温和，可以被视为“不含防腐剂”的防腐组合物，其通过引入 低浓度的过氧化氢，以0.01至2.9％的范围、0.01至2％或更多的苯氧乙醇(取决于微 生物)、0.01至0.25％的苯甲酸和0.01至1％的扁桃酸作为抗微生物剂的协同混合物 变成一种针对细菌和病毒的速效消毒液，如表iv和v、vi和vii所示。[0133]实施例还表明，需要一种由多元羧酸及其钠盐或镁盐的混合物组成的杀病毒 佐剂，包括天冬氨酸，柠檬酸，戊二酸，苹果酸，[0134]抗菌剂与温和的防腐剂组合物的组合产生了一种消毒制剂，1分钟的接触时间 内，具有杀菌、杀病毒、杀真菌和杀结核杆菌作用。在一些实施方案中，本发明的 制剂可以与已知的过氧化氢制剂一样有效或甚至比其更有效，并且在一些实施方案 中，本发明制剂可以使用比其他已知制剂更少的过氧化氢来实现相同或甚至更好的 消毒效果。[0135]根据一个方面，本发明的组合物的杀真菌和杀菌效力可以通过将水溶性差的 组分的活性物浓度增加到从前未使用过的水平来提高。[0136]在某些方面，本发明已经表明，超过某些组分的特定浓度，提高制剂的杀菌 活性可能有害于对杀病毒活性。该表述与传统的期望相反，传统的期望是，改善制 剂对一种微生物的功效也可以改善对其他微生物的功效。这一事实还表明，本发明 的组合物能够提高对抗特定微生物的效力，从而提供了最终设计用于抗性微生物菌 株的制剂的可能性。[0137]由于其成分的性质、所用活性物质的量和胶束可获得的可调节特性，本发明 的胶束溶液构成了实现这两者的替代方案。[0138]在一个方面，胶束组合物可用作牙髓冲洗剂，因为它们是生物相容性的、可 生物降解的并且其衍生在主要为生物基的原料。同样，胶束的性质使得制剂能够进 行改性，以产生适合该应用的所需的化学、机械和生物冲洗性质，包括ph。[0139]在实施方案中，可以用更接近生理ph范围(7.35至7.45)的ph生产胶束结构， 以防止组织损伤，同时仍具有显著的杀生物功效。[0140]在一个实施方案中，本发明的牙髓冲洗剂组合物的杀菌效力可以通过将水溶 性差的组分的活性物浓度增加到从前未使用的水平来提高。[0141]在这些实施方案中，本发明的牙髓冲洗剂组合物可以防止或消除微生物感染， 因为胶束组合物可以用所需的化学、机械和杀生物剂活性进行调节，同时由于胶束 结构组分的性质，其还可以以减少的量产生协同作用，因此仍具有生物相容性。[0142]在所述实施例中，可以生产具有调整的流变特性和润湿行为的胶束冲洗剂， 以促进坏死组织的去除。同样，可以调节制剂的表面张力，以使流体能够流入无法 进入的区域并去除残留。[0143]在这些实施方案中，可以生产含有高浓度(约3％)过氧化氢的胶束冲洗剂， 同时对金属表面仍无腐蚀性或轻度腐蚀性。[0144]在本说明书中引用的所有出版物和专利通过引用的方式并入本文，就好像每 个单独的出版物或专利被具体地和单独地指示通过引用并入本文并且通过引用并 入本文以公开和描述与引用出版物相关的方法和/或材料。对任何出版物的引用是 针对其在申请日之前的公开，不应解释为承认本公开无权凭借在先公开而早于此类 出版物。此外，所提供的出版日期可能与可能需要独立确认的实际出版日期不同。[0145]上述本技术实施例仅作为示例。本领域技术人员可以在不脱离本技术的预期 范围的情况下对特定实施例进行改变、修改和变化。特别地，可以选择来自上述实 施例中的一个或多个特征，以创建替代实施例，其可能包括上文未明确描述的特征 的子组合。此外，可以选择和组合来自上述实施例中的一个或多个的特征，以创建 替代实施例，该实施例包括在上面没有明确描述的特征的子组合。对本领域技术人 员来说，在整体回顾本技术时，适合于这种组合和子组合的特征将是显而易见的。 实施例中提供的任何量仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。本文和所述 权利要求书中描述的主题旨在覆盖和包含技术中所有合适的变化。









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