作为甲状腺激素受体激动剂的被取代的三嗪酮类的制作方法

有机化合物处理,合成应用技术作为甲状腺激素受体激动剂的被取代的三嗪酮类1.相关申请2.本技术要求于2020年1月13日提交的国际申请第pct/cn2020/071741号和于2020年8月7日提交的国际申请第pct/cn2020/107757号的权益和优先权，其中每一个的全部内容通过引用以其整体并入本文。3.背景4.甲状腺激素对于正常生长和发育以及对于维持代谢体内平衡是至关重要的。甲状腺激素的循环水平受到下丘脑/垂体/甲状腺(hpt)轴中的反馈机制的严格调控。导致甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的甲状腺功能障碍清楚地表明，甲状腺激素对心脏功能、体重、代谢、代谢率、体温、胆固醇水平、骨和肌肉的维持以及行为发挥明显的作用。甲状腺激素刺激胆固醇代谢为胆汁酸，并且增强脂肪细胞对其他激素的脂解响应。甲状腺激素也影响心脏功能。例如，在患有甲状腺功能亢进的患者中观察到心动过速、增加的心博量、增加的心脏指数、心脏肥大、降低的外周血管阻力和增加的脉冲压力。5.甲状腺激素的生物学活性由甲状腺激素受体(thr)介导。thr与充当配体诱导型转录因子的类视黄醇受体形成异二聚体。thr通过与dna响应元件以及多种核共活化物(co-activator)和核共阻遏物(co-repressor)的相互作用来调控基因表达。甲状腺激素受体来源于两个单独的基因α和β。主要的甲状腺受体同种型是αl、α2、βl和β2。甲状腺激素受体亚型在其对特定的生物学响应的贡献方面可以不同。thrβ同种型主要在脑和肝组织中表达，并且负责hpt轴的反馈调控和降脂作用。thrα同种型选择性活化与心脏和骨的不良作用相关。因此，在肝组织中thrβ同种型的选择性活化是合意的。6.甲状腺激素的治疗有益作用包括增加代谢率、耗氧量和热量产生，并且从而减轻体重、降低ldl和提高hdl。甲状腺的紊乱通常用激素替代来治疗，通过施用天然存在的甲状腺激素或模拟甲状腺激素的作用的拟甲状腺激素类似物。7.对避免甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的不期望的作用同时维持甲状腺激素的有益作用的甲状腺激素类似物的开发将为患有代谢疾病诸如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病和其他紊乱和疾病诸如肝脂肪变性和nash、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌、甲状腺疾病以及相关紊乱和疾病的患者开辟新的治疗途径。因此，对于具有甲状腺激素的有益作用同时避免不期望的作用的新颖的甲状腺激素类似物化合物存在需求。本技术解决了这样的需求。8.概述9.本技术提供了新颖的甲状腺激素受体配体，其可用于治疗由甲状腺激素调控的疾病或紊乱，诸如本文描述的疾病或紊乱，包括但不限于肥胖、超重状况、高脂血症(例如，严重的高甘油三酯(shtg)、家族性部分脂肪营养不良(fpld)、家族性乳糜微粒血症综合征(familial chylomicronemia syndrome)(fcs)、黄瘤、家族性异常β脂蛋白血症/低脂蛋白血症ⅲ型(familial dysbetalipoproteinemia/hypolipoproteinemia type iii)、高脂蛋白血症、谷固醇血症)、鞘脂代谢疾病、甲状腺疾病(例如，桥本氏病、甲状腺炎、甲状腺发育不全、先天性甲状腺功能减退、遗传性甲状腺激素结合蛋白异常)、甲状腺功能减退、甲状腺癌以及相关的紊乱和疾病，诸如非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝脂肪变性、肝纤维化、高胆固醇血症(hypercholesteremia)、家族性高胆固醇血症(hypercholesterolemia)(hefh/hofh)、x-连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ald)、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、抑郁症、骨质疏松症、心律失常、青光眼、充血性心力衰竭和胰腺炎。10.本技术的第一方面涉及一种式(i’)或式(i)的化合物：[0011][0012]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中ro、r1、r2、r3、r4、l、x1、x2和x3是如下文详细描述的。[0013]本技术的另一个方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。[0014]本技术的另一个方面涉及一种治疗由甲状腺激素调控的疾病或紊乱的方法，所述疾病或紊乱包括但不限于肝病、代谢疾病、甲状腺疾病和心血管疾病，诸如本文描述的疾病或紊乱。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。[0015]本技术的另一个方面涉及一种治疗肝病的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。[0016]本技术的另一个方面涉及一种治疗代谢疾病的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。[0017]本技术的另一个方面涉及一种治疗心血管疾病的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。[0018]本技术的另一个方面涉及一种减少纤维化(例如，肝纤维化)的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。[0019]本技术的另一个方面涉及一种治疗非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝脂肪变性或肝纤维化的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。[0020]本技术的另一个方面涉及一种治疗动脉粥样硬化的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。[0021]本技术的另一个方面涉及一种治疗中风及其并发症的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。[0022]本技术的另一个方面涉及一种治疗心肌梗死的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。[0023]本技术的另一个方面涉及一种调节(例如，活化)甲状腺激素受体的方法。该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。[0024]本技术的另一个方面涉及式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者包含式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物，用于在治疗如本文描述的由甲状腺激素调控的疾病或紊乱的方法中使用。[0025]本技术的另一个方面涉及式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者包含式(i’)或式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体在制造用于治疗如本文描述的由甲状腺激素调控的疾病或紊乱的药物中的用途。[0026]本技术还提供了治疗与甲状腺激素受体的调节相关的疾病或紊乱的方法，所述疾取代，其中当r4是s(o)2r4’时，r4’不是h；或者[0044]r4’和r4”与它们被附接至的氮原子一起形成3元至10元杂环，所述3元至10元杂环任选地包含1个至3个选自n、o和s的另外的杂原子并且任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代；[0045]每个r5独立地是f、cl、oh、(c1–c4)烷基、(c1–c4)烷氧基、氧代、cn、(c3–c6)环烷基、包含一个3元至6元环和1个至3个选自n、o和s的杂原子的杂环基、nr6r6’、nr6s(o)2r7、nr6c(o)r7、c(o)r7、c(o)nr6r6’、s(o)2r7或s(o)2nr6r6’，其中每个环烷基或杂环基任选地被f、cl、oh、(c1–c4)烷基、(c1–c4)烷氧基、cn、nr6r6’、nr6s(o)2r7、nr6c(o)r7、c(o)r7、c(o)nr6r6’、s(o)2r7或s(o)2nr6r6’取代；或者[0046]当y是0时，两个r5与它们被附接至的一个原子或更多个原子一起可以任选地形成3元至6元环，所述3元至6元环任选地被f、cl、oh、(c1–c4)烷基、(c1–c4)烷氧基、cn、nr6r6’、nr6s(o)2r7、nr6c(o)r7、c(o)r7、c(o)nr6r6’、s(o)2r7或s(o)2nr6r6’取代；[0047]每个r6和r6’独立地是h、(c1–c8)烷基或(c3–c10)环烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或更多个r8取代；或者[0048]r6和r6’与它们被附接至的氮原子一起形成3元至6元杂环，所述3元至6元杂环任选地包含一个选自n、o和s的另外的杂原子并且任选地被一个或更多个r8取代；[0049]每个r7独立地是h、(c1–c8)烷基或(c3–c10)环烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或更多个r8取代，其中当r5是s(o)2r7或nr6s(o)2r7时，r7不是h；[0050]每个r8独立地是卤素、no2、nh2、cn、nh((c1–c4)烷基)、n((c1–c4)烷基)2、oh、氧代、(c1–c4)烷基或(c1–c4)烷氧基，其中当rx、r6或r6’是烷基时，r8不是氧代；并且[0051]y是0、1、2、3或4。[0052]在一些实施方案中，式(i’)或式(i)的化合物具有式(ia’)或式(ia)：[0053][0054]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。[0055]在一些实施方案中，式(i’)或式(i)的化合物具有式(ib’)或式(ib)：[0056][0057]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。[0058]在一些实施方案中，式(i’)或式(i)的化合物具有式(ic’)或式(ic)：[0059][0060]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。[0061]在一种实施方案中，对于式(i’)、式(i)、式(ia’)、式(ia)、式(ib’)、式(ib)、式(ic’)或式(ic)的化合物，在适用的情况下，x1、x2、x3、l、ro、rx、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7、r8和y各自是如下文所定义的。[0062](1a)在一种实施方案中，x1是n，并且x2和x3各自是crx。在一种实施方案中，x2是n，并且x1和x3各自是crx。在一种实施方案中，x3是n，并且x1和x2各自是crx。[0063](1b)在一种实施方案中，x1、x2和x3各自是crx。[0064](2a-1)在一种实施方案中，每个rx独立地是h、(c1–c4)烷基、cn、f或cl。[0065](2a-2)在一种实施方案中，每个rx是h。[0066](2b)在一种实施方案中，至少一个rx是任选地被一个或更多个r8取代的(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、f、cl、cn或任选地被一个或更多个r8取代的(c3–c8)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。在一种实施方案中，一个rx是任选地被一个或更多个r8取代的(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、f、cl、cn或任选地被一个或更多个r8取代的(c3–c8)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。在一种实施方案中，两个rx各自独立地是任选地被一个或更多个r8取代的(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、f、cl、cn或任选地被一个或更多个r8取代的(c3–c8)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。在一种实施方案中，三个rx各自独立地是任选地被一个或更多个r8取代的(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、f、cl、cn或任选地被一个或更多个r8取代的(c3–c8)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。[0067](2c)在一种实施方案中，至少一个rx是任选地被一个或更多个r8取代的(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。在一种实施方案中，一个rx是任选地被一个或更多个r8取代的(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。在一种实施方案中，两个rx各自独立地是任选地被一个或更多个r8取代的(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。在一种实施方案中，三个rx各自独立地是任选地被一个或更多个r8取代的(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。[0068](2d)在一种实施方案中，至少一个rx是cn。在一种实施方案中，一个rx是cn。在一种实施方案中，两个rx是cn。在一种实施方案中，三个rx是cn。[0069](2e)在一种实施方案中，至少一个rx是f或cl。在一种实施方案中，一个rx是f或cl。在一种实施方案中，两个rx各自独立地是f或cl。在一种实施方案中，三个rx各自独立地是f或cl。[0070](2f)在一种实施方案中，至少一个rx是f。在一种实施方案中，一个rx是f。在一种实施方案中，两个rx各自是f。在一种实施方案中，三个rx各自是f。[0071](2g)在一种实施方案中，至少一个rx是cl。在一种实施方案中，一个rx是cl。在一种实施方案中，两个rx各自是cl。在一种实施方案中，三个rx各自是cl。[0072](2h)在一种实施方案中，至少一个rx是任选地被一个或更多个r8取代的(c3–c8)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。在一种实施方案中，一个rx是任选地被一个或更多个r8取代的(c3–c8)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。在一种实施方案中，两个rx各自独立地是任选地被一个或更多个r8取代的(c3–c8)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。在一种实施方案中，三个rx各自独立地是任选地被一个或更多个r8取代的(c3–c8)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。[0073](2i)在一种实施方案中，rx中没有一个是(c3–c8)环烷基。[0074](3a)在一种实施方案中，l是s(o)2或o。[0075](3b)在一种实施方案中，l是s(o)2。[0076](3c)在一种实施方案中，l是o。[0077](3d)在一种实施方案中，l是nh。[0078](3e)在一种实施方案中，l是n((c1–c4)烷基)，其中烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。[0079](3f)在一种实施方案中，l是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的(c1–c4)烷基。[0080](3g)在一种实施方案中，l是nh、n((c1–c4)烷基)、s(o)2或o。[0081](4a)在一种实施方案中，r1是ch2f、chf2、cf3、cl或nh2。[0082](4b)在一种实施方案中，r1是chf2、cf3或cl。[0083](4c)在一种实施方案中，r1是chf2或cf3。[0084](4d)在一种实施方案中，r1是chf2。[0085](4e)在一种实施方案中，r1是cf3。[0086](4f)在一种实施方案中，r1是cl。[0087](4g)在一种实施方案中，当x1、x2和x3中的一个是n时，r1是h。[0088](4h)在一种实施方案中，当x1、x2和x3中的一个是n时，r1是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的(c1–c4)烷基。[0089](5a)在一种实施方案中，r2和r3各自是h。[0090](5b)在一种实施方案中，r2和r3中的一个是h，并且另一个是f、cl或ch3。[0091](5c)在一种实施方案中，r2和r3各自独立地是f、cl或ch3。[0092](5d)在一种实施方案中，r2和r3各自独立地是f或ch3。[0093](5e)在一种实施方案中，r2和r3各自独立地是cl或ch3。[0094](5f)在一种实施方案中，r2和r3各自独立地是f或cl。[0095](5g)在一种实施方案中，r2和r3各自是f。[0096](5h)在一种实施方案中，r2和r3各自是cl。[0097](5i)在一种实施方案中，r2和r3各自是ch3。[0098](6a)在一种实施方案中，r4是(ch2)0-3s(o)2r4’、s(o)2nr4’r4”或c(o)nr4’r4”。在一种实施方案中，r4是s(o)2r4’、s(o)2nr4’r4”或c(o)nr4’r4”。[0099](6b)在一种实施方案中，r4是(ch2)0-3s(o)2r4’。在一种实施方案中，r4是s(o)2r4’。[0100](6c)在一种实施方案中，r4是s(o)2nr4’r4”。[0101](6d)在一种实施方案中，r4是c(o)nr4’r4”。[0102](6e)在一种实施方案中，r4是(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。[0103](6f)在一种实施方案中，r4是(c3–c6)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。[0104](7a)在一种实施方案中，r4’和r4”各自是h。[0105](7b)在一种实施方案中，r4’和r4”各自独立地是(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，单环或多环的螺(c3–c15)环烷基、稠合的(c3–c15)环烷基或桥接的(c3–c15)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚基、螺[3.3]庚烷基、双环[2.2.2]辛基或金刚烷基)，或包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的3元至10元单环或多环的螺杂环基、稠合的杂环基或桥接的杂环基(例如，[1,3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-吡啶酮、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二噁烷基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、吖丙啶基(aziridinyl)、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基)，其中烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代。[0106](7c)在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，单环或多环的螺(c3–c15)环烷基、稠合的(c3–c15)环烷基或桥接的(c3–c15)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚基、螺[3.3]庚烷基、双环[2.2.2]辛基或金刚烷基)，或包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的3元至10元单环或多环的螺杂环基、稠合的杂环基或桥接的杂环基(例如，[1,3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-吡啶酮、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二噁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、硫杂环丁烷基、环氧乙烷基、吖丙啶基、硫杂环丙烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基)，其中烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代。[0107](7d)在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。[0108](7e)在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是单环或多环的螺(c3–c15)环烷基、稠合的(c3–c15)环烷基或桥接的(c3–c15)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚基、螺[3.3]庚烷基、双环[2.2.2]辛基或金刚烷基)，或包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的3元至10元单环或多环的螺杂环基、稠合的杂环基或桥接的杂环基(例如，[1,3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-吡啶酮、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二噁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、硫杂环丁烷基、环氧乙烷基、吖丙啶基、硫杂环丙烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基)，其中环烷基或杂环基任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代。[0109](7f)在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的单环或多环的螺(c3–c15)环烷基、稠合的(c3–c15)环烷基或桥接的(c3–c15)环烷基。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的单环(c3–c15)环烷基。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的单环(c3–c8)环烷基。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的单环(c3–c6)环烷基。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的多环螺(c5–c15)环烷基。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的多环稠合的(c5–c15)环烷基。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的多环桥接的(c5–c15)环烷基。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚基、螺[3.3]庚烷基、双环[2.2.2]辛基和金刚烷基，它们中的每一个任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代。[0110](7g)在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的3元至10元单环或多环的螺杂环基、稠合的杂环基或桥接的杂环基。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的3元至10元单环杂环基。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的3元至6元单环杂环基。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的5元至10元多环螺杂环基。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的5元至10元多环稠合的杂环基。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的5元至10元多环桥接的杂环基。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个选自[1,3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-吡啶酮、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二噁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、硫杂环丁烷基、环氧乙烷基、吖丙啶基、硫杂环丙烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基，它们中的每一个任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的3元至6元单环杂环基(例如，[1,3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-吡啶酮、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二噁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、硫杂环丁烷基、环氧乙烷基、吖丙啶基或硫杂环丙烷基)。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的5元至8元多环的螺杂环基、稠合的杂环基或桥接的杂环基(例如，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基)。[0111](7h)在一种实施方案中，r4’和r4”与它们被附接至的氮原子一起形成任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的3元至10元单环或多环的螺杂环基、稠合的杂环基或桥接的杂环基。在一种实施方案中，r4’和r4”与它们被附接至的氮原子一起形成任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的3元至10元单环杂环基。在一种实施方案中，r4’和r4”与它们被附接至的氮原子一起形成任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的3元至6元单环杂环基。在一种实施方案中，r4’和r4”与它们被附接至的氮原子一起形成任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的5元至10元多环螺杂环基。在一种实施方案中，r4’和r4”与它们被附接至的氮原子一起形成任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的5元至10元多环稠合的杂环基。在一种实施方案中，r4’和r4”与它们被附接至的氮原子一起形成任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的5元至10元多环桥接的杂环基。在一种实施方案中，r4’和r4”与它们被附接至的氮原子一起形成选自以下的杂环基：[1,3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-吡啶酮、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二噁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、硫杂环丁烷基、环氧乙烷基、吖丙啶基、硫杂环丙烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基，它们中的每一个任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代。在一种实施方案中，r4’和r4”与它们被附接至的氮原子一起形成任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的3元至6元单环杂环基(例如，[1,3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-吡啶酮、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二噁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、硫杂环丁烷基、环氧乙烷基、吖丙啶基或硫杂环丙烷基)。在一种实施方案中，r4’和r4”与它们被附接至的氮原子一起形成任选地被一个或更多个(ch2)yr5取代的包含1个至3个选自n、o和s的杂原子的5元至8元多环的螺杂环基、稠合的杂环基或桥接的杂环基(例如，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基)。[0112](8a)在一种实施方案中，至少一个r5是f、cl、oh、(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、(c1–c4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)、氧代或cn。[0113](8b)在一种实施方案中，至少一个r5是(c3–c6)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，所述(c3–c6)环烷基任选地被f、cl、oh、(c1–c4)烷基、(c1–c4)烷氧基、cn、nr6r6’、nr6s(o)2r7、nr6c(o)r7、c(o)r7、c(o)nr6r6’、s(o)2r7或s(o)2nr6r6’取代。在一种实施方案中，至少一个r5是(c3–c6)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，所述(c3–c6)环烷基任选地被f、cl、oh、(c1–c4)烷基、(c1–c4)烷氧基、cn或nr6r6’取代。[0114](8c)在一种实施方案中，至少一个r5是包含一个3元至6元环和1个至3个选自n、o和s的杂原子的杂环基(例如，[1,3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-吡啶酮、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二噁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、硫杂环丁烷基、环氧乙烷基、吖丙啶基或硫杂环丙烷基)，所述杂环基任选地被f、cl、oh、(c1–c4)烷基、(c1–c4)烷氧基、cn、nr6r6’、nr6s(o)2r7、nr6c(o)r7、c(o)r7、c(o)nr6r6’、s(o)2r7或s(o)2nr6r6’取代。在一种实施方案中，至少一个r5是包含一个3元至6元环和1个至3个选自n、o和s的杂原子的杂环基(例如，[1,3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-吡啶酮、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二噁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、硫杂环丁烷基、环氧乙烷基、吖丙啶基或硫杂环丙烷基)，所述杂环基任选地被f、cl、oh、(c1–c4)烷基、(c1–c4)烷氧基、cn或nr6r6’取代。[0115](8d)在一种实施方案中，至少一个r5是nr6r6’、nr6s(o)2r7、nr6c(o)r7、c(o)r7、c(o)nr6r6’、s(o)2r7或s(o)2nr6r6’。[0116](8e)在一种实施方案中，两个r5与它们被附接至的一个原子或更多个原子一起形成3元至6元环，所述3元至6元环任选地被f、cl、oh、(c1–c4)烷基、(c1–c4)烷氧基、cn、nr6r6’、nr6s(o)2r7、nr6c(o)r7、c(o)r7、c(o)nr6r6’、s(o)2r7或s(o)2nr6r6’取代。在一种实施方案中，两个r5与它们被附接至的一个原子或更多个原子一起形成(c3–c6)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，所述(c3–c6)环烷基任选地被f、cl、oh、(c1–c4)烷基、(c1–c4)烷氧基、cn、nr6r6’、nr6s(o)2r7、nr6c(o)r7、c(o)r7、c(o)nr6r6’、s(o)2r7或s(o)2nr6r6’取代。在一种实施方案中，两个r5与它们被附接至的一个原子或更多个原子一起形成包含一个3元至6元环和1个至3个选自n、o和s的杂原子的杂环基(例如，[1,3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-吡啶酮、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二噁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、硫杂环丁烷基、环氧乙烷基、吖丙啶基或硫杂环丙烷基)，所述杂环基任选地被f、cl、oh、(c1–c4)烷基、(c1–c4)烷氧基、cn、nr6r6’、nr6s(o)2r7、nr6c(o)r7、c(o)r7、c(o)nr6r6’、s(o)2r7或s(o)2nr6r6’取代。[0117](9a)在一种实施方案中，r6和r6’各自是h。[0118](9b)在一种实施方案中，r6和r6’中的一个是h，并且另一个是直链的或支链的(c1–c8)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、直链的或支链的戊基、直链的或支链的己基、直链的或支链的庚基、或者直链的或支链的辛基)或者单环或多环的螺(c3–c10)环烷基、稠合的(c3–c10)环烷基或桥接的(c3–c10)环烷基，其中烷基或环烷基任选地被一个或更多个r8取代。[0119](9c)在一种实施方案中，r6和r6’中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个r8取代的直链的或支链的(c1–c8)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、直链的或支链的戊基、直链的或支链的己基、直链的或支链的庚基、或者直链的或支链的辛基)。在一种实施方案中，r6和r6’中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个r8取代的(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基)。[0120](9d)在一种实施方案中，r6和r6’中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个r8取代的单环或多环的螺(c3–c10)环烷基、稠合的(c3–c10)环烷基或桥接的(c3–c10)环烷基。在一种实施方案中，r6和r6’中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个r8取代的单环(c3–c10)环烷基。在一种实施方案中，r6和r6’中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个r8取代的单环(c3–c8)环烷基。在一种实施方案中，r6和r6’中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个r8取代的单环(c3–c6)环烷基。在一种实施方案中，r6和r6’中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个r8取代的多环螺(c5–c10)环烷基。在一种实施方案中，r6和r6’中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个r8取代的多环稠合的(c5–c10)环烷基。在一种实施方案中，r6和r6’中的一个是h，并且另一个是任选地被一个或更多个r8取代的多环桥接的(c5–c10)环烷基。在一种实施方案中，r6和r6’中的一个是h，并且另一个是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚基、螺[3.3]庚烷基、双环[2.2.2]辛基或金刚烷基，它们中的每一个任选地被一个或更多个r8取代。[0121](9e)在一种实施方案中，r6和r6’各自独立地是直链的或支链的(c1–c8)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、直链的或支链的戊基、直链的或支链的己基、直链的或支链的庚基、或者直链的或支链的辛基)或者(c3–c10)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基)，其中烷基或环烷基任选地被一个或更多个r8取代。[0122](9f)在一种实施方案中，r6和r6’与它们被附接至的氮原子一起形成任选地被一个或更多个r8取代的3元至6元杂环(例如，[1,3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-吡啶酮、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二噁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、硫杂环丁烷基、环氧乙烷基、吖丙啶基或硫杂环丙烷基)。[0123](10a)在一种实施方案中，每个r7各自是h。[0124](10b)在一种实施方案中，至少一个r7是直链的或支链的(c1–c8)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、直链的或支链的戊基、直链的或支链的己基、直链的或支链的庚基、或者直链的或支链的辛基)或者单环或多环的螺(c3–c10)环烷基、稠合的(c3–c10)环烷基或桥接的(c3–c10)环烷基，其中烷基或环烷基任选地被一个或更多个r8取代。[0125](10c)在一种实施方案中，至少一个r7是任选地被一个或更多个r8取代的直链的或支链的(c1–c8)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、直链的或支链的戊基、直链的或支链的己基、直链的或支链的庚基、或者直链的或支链的辛基)。在一种实施方案中，至少一个r7是任选地被一个或更多个r8取代的(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。[0126](10d)在一种实施方案中，至少一个r7是任选地被一个或更多个r8取代的单环或多环的螺(c3–c10)环烷基、稠合的(c3–c10)环烷基或桥接的(c3–c10)环烷基。在一种实施方案中，至少一个r7是任选地被一个或更多个r8取代的单环(c3–c10)环烷基。在一种实施方案中，至少一个r7是任选地被一个或更多个r8取代的单环(c3–c8)环烷基。在一种实施方案中，至少一个r7是任选地被一个或更多个r8取代的单环(c3–c6)环烷基。在一种实施方案中，至少一个r7是任选地被一个或更多个r8取代的多环螺(c5–c10)环烷基。在一种实施方案中，至少一个r7是任选地被一个或更多个r8取代的多环稠合的(c5–c10)环烷基。在一种实施方案中，至少一个r7是任选地被一个或更多个r8取代的多环桥接的(c5–c10)环烷基。在一种实施方案中，至少一个r7是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚基、螺[3.3]庚烷基、双环[2.2.2]辛基或金刚烷基，它们中的每一个任选地被一个或更多个r8取代。[0127](11a)在一种实施方案中，y是0、1或2。[0128](11b)在一种实施方案中，y是1、2、3或4。[0129](11c)在一种实施方案中，y是0。[0130](11d)在一种实施方案中，y是1。[0131](11e)在一种实施方案中，y是2。[0132](11f)在一种实施方案中，y是3。[0133](11g)在一种实施方案中，y是4。[0134](12a)在一种实施方案中，每个r8独立地是卤素(例如，f、cl、br或i)、no2、nh2、cn、nh((c1–c4)烷基)(其中烷基部分是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、n((c1–c4)烷基)2(其中烷基部分是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、oh、氧代、(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)或(c1–c4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)。[0135](12b)在一种实施方案中，至少一个r8是卤素(例如，f、cl、br或i)、no2、nh2或cn。[0136](12c)在一种实施方案中，至少一个r8是nh2、cn、nh((c1–c4)烷基)(其中烷基部分是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)或n((c1–c4)烷基)2(其中烷基部分是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。[0137](12d)在一种实施方案中，至少一个r8是oh、氧代或(c1–c4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)。[0138](12e)在一种实施方案中，至少一个r8是(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)或(c1–c4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)。[0139](13a)在一种实施方案中，ro是h。[0140](13b)在一种实施方案中，ro是(c1–c4)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。[0141]在一些实施方案中，本文关于x1、x2、x3、l、ro、rx、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7、r8和y中的任一个所定义的任何基团可以与本文关于x1、x2、x3、l、ro、rx、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7、r8和y的其余部分中的一个或更多个所定义的任何基团组合。[0142](a1)在一种实施方案中，x1、x2和x3是如(1a)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0143](a2)在一种实施方案中，x1、x2和x3是如(1b)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0144](a3)在一种实施方案中，x1、x2和x3是如(1a)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0145](a4)在一种实施方案中，x1、x2和x3是如(1b)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0146](a5)在一种实施方案中，x1、x2和x3是如(1a)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0147](a6)在一种实施方案中，x1、x2和x3是如(1b)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0148](a7)在一种实施方案中，x1、x2和x3是如(1a)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0149](a8)在一种实施方案中，x1、x2和x3是如(1b)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0150](a9)在一种实施方案中，x1、x2和x3是如(1a)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0151](a10)在一种实施方案中，x1、x2和x3是如(1b)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0152](a11)在一种实施方案中，x1、x2和x3是如(1a)中所定义的，并且l是如(3f)中所定义的。[0153](a12)在一种实施方案中，x1、x2和x3是如(1b)中所定义的，并且l是如(3f)中所定义的。[0154](a13)在一种实施方案中，x1、x2和x3是如(1a)中所定义的，并且l是如(3g)中所定义的。[0155](a14)在一种实施方案中，x1、x2和x3是如(1b)中所定义的，并且l是如(3g)中所定义的。[0156](b1)在一种实施方案中，x1、x2、x3和l是如(a1)-(a14)中的任一项中所定义的，并且r1是如(4a)中所定义的。[0157](b2)在一种实施方案中，x1、x2、x3和l是如(a1)-(a14)中的任一项中所定义的，并且r1是如(4b)中所定义的。[0158](b3)在一种实施方案中，x1、x2、x3和l是如(a1)-(a14)中的任一项中所定义的，并且r1是如(4c)中所定义的。[0159](b4)在一种实施方案中，x1、x2、x3和l是如(a1)-(a14)中的任一项中所定义的，并且r1是如(4d)中所定义的。[0160](b5)在一种实施方案中，x1、x2、x3和l是如(a1)-(a14)中的任一项中所定义的，并且r1是如(4e)中所定义的。[0161](b6)在一种实施方案中，x1、x2、x3和l是如(a1)-(a14)中的任一项中所定义的，并且r1是如(4f)中所定义的。[0162](b7)在一种实施方案中，x1、x2、x3和l是如(a1)-(a14)中的任一项中所定义的，并且r1是如(4g)中所定义的。[0163](b8)在一种实施方案中，x1、x2、x3和l是如(a1)-(a14)中的任一项中所定义的，并且r1是如(4h)中所定义的。[0164](c1)在一种实施方案中，r1是如(4a)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0165](c2)在一种实施方案中，r1是如(4b)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0166](c3)在一种实施方案中，r1是如(4c)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0167](c4)在一种实施方案中，r1是如(4d)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0168](c5)在一种实施方案中，r1是如(4e)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0169](c6)在一种实施方案中，r1是如(4f)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0170](c7)在一种实施方案中，r1是如(4g)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0171](c8)在一种实施方案中，r1是如(4h)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0172](c9)在一种实施方案中，r1是如(4a)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0173](c10)在一种实施方案中，r1是如(4b)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0174](c11)在一种实施方案中，r1是如(4c)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0175](c12)在一种实施方案中，r1是如(4d)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0176](c13)在一种实施方案中，r1是如(4e)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0177](c14)在一种实施方案中，r1是如(4f)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0178](c15)在一种实施方案中，r1是如(4g)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0179](c16)在一种实施方案中，r1是如(4h)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0180](c17)在一种实施方案中，r1是如(4a)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0181](c18)在一种实施方案中，r1是如(4b)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0182](c19)在一种实施方案中，r1是如(4c)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0183](c20)在一种实施方案中，r1是如(4d)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0184](c21)在一种实施方案中，r1是如(4e)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0185](c22)在一种实施方案中，r1是如(4f)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0186](c23)在一种实施方案中，r1是如(4g)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0187](c24)在一种实施方案中，r1是如(4h)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0188](c25)在一种实施方案中，r1是如(4a)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0189](c26)在一种实施方案中，r1是如(4b)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0190](c27)在一种实施方案中，r1是如(4c)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0191](c28)在一种实施方案中，r1是如(4d)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0192](c29)在一种实施方案中，r1是如(4e)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0193](c30)在一种实施方案中，r1是如(4f)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0194](c31)在一种实施方案中，r1是如(4g)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0195](c32)在一种实施方案中，r1是如(4h)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0196](c33)在一种实施方案中，r1是如(4a)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0197](c34)在一种实施方案中，r1是如(4b)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0198](c35)在一种实施方案中，r1是如(4c)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0199](c36)在一种实施方案中，r1是如(4d)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0200](c37)在一种实施方案中，r1是如(4e)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0201](c38)在一种实施方案中，r1是如(4f)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0202](c39)在一种实施方案中，r1是如(4g)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0203](c40)在一种实施方案中，r1是如(4h)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0204](d1)在一种实施方案中，r1是如(4a)中所定义的，并且r4是如(6a)中所定义的。[0205](d2)在一种实施方案中，r1是如(4b)中所定义的，并且r4是如(6a)中所定义的。[0206](d3)在一种实施方案中，r1是如(4c)中所定义的，并且r4是如(6a)中所定义的。[0207](d4)在一种实施方案中，r1是如(4d)中所定义的，并且r4是如(6a)中所定义的。[0208](d5)在一种实施方案中，r1是如(4e)中所定义的，并且r4是如(6a)中所定义的。[0209](d6)在一种实施方案中，r1是如(4f)中所定义的，并且r4是如(6a)中所定义的。[0210](d7)在一种实施方案中，r1是如(4g)中所定义的，并且r4是如(6a)中所定义的。[0211](d8)在一种实施方案中，r1是如(4h)中所定义的，并且r4是如(6a)中所定义的。[0212](d9)在一种实施方案中，r1是如(4a)中所定义的，并且r4是如(6b)中所定义的。[0213](d10)在一种实施方案中，r1是如(4b)中所定义的，并且r4是如(6b)中所定义的。[0214](d11)在一种实施方案中，r1是如(4c)中所定义的，并且r4是如(6b)中所定义的。[0215](d12)在一种实施方案中，r1是如(4d)中所定义的，并且r4是如(6b)中所定义的。[0216](d13)在一种实施方案中，r1是如(4e)中所定义的，并且r4是如(6b)中所定义的。[0217](d14)在一种实施方案中，r1是如(4f)中所定义的，并且r4是如(6b)中所定义的。[0218](d15)在一种实施方案中，r1是如(4g)中所定义的，并且r4是如(6b)中所定义的。[0219](d16)在一种实施方案中，r1是如(4h)中所定义的，并且r4是如(6b)中所定义的。[0220](d17)在一种实施方案中，r1是如(4a)中所定义的，并且r4是如(6c)中所定义的。[0221](d18)在一种实施方案中，r1是如(4b)中所定义的，并且r4是如(6c)中所定义的。[0222](d19)在一种实施方案中，r1是如(4c)中所定义的，并且r4是如(6c)中所定义的。[0223](d20)在一种实施方案中，r1是如(4d)中所定义的，并且r4是如(6c)中所定义的。[0224](d21)在一种实施方案中，r1是如(4e)中所定义的，并且r4是如(6c)中所定义的。[0225](d22)在一种实施方案中，r1是如(4f)中所定义的，并且r4是如(6c)中所定义的。[0226](d23)在一种实施方案中，r1是如(4g)中所定义的，并且r4是如(6c)中所定义的。[0227](d24)在一种实施方案中，r1是如(4h)中所定义的，并且r4是如(6c)中所定义的。[0228](d25)在一种实施方案中，r1是如(4a)中所定义的，并且r4是如(6d)中所定义的。[0229](d26)在一种实施方案中，r1是如(4b)中所定义的，并且r4是如(6d)中所定义的。[0230](d27)在一种实施方案中，r1是如(4c)中所定义的，并且r4是如(6d)中所定义的。[0231](d28)在一种实施方案中，r1是如(4d)中所定义的，并且r4是如(6d)中所定义的。[0232](d29)在一种实施方案中，r1是如(4e)中所定义的，并且r4是如(6d)中所定义的。[0233](d30)在一种实施方案中，r1是如(4f)中所定义的，并且r4是如(6d)中所定义的。[0234](d31)在一种实施方案中，r1是如(4g)中所定义的，并且r4是如(6d)中所定义的。[0235](d32)在一种实施方案中，r1是如(4h)中所定义的，并且r4是如(6d)中所定义的。[0236](d33)在一种实施方案中，r1是如(4a)中所定义的，并且r4是如(6e)中所定义的。[0237](d34)在一种实施方案中，r1是如(4b)中所定义的，并且r4是如(6e)中所定义的。[0238](d35)在一种实施方案中，r1是如(4c)中所定义的，并且r4是如(6e)中所定义的。[0239](d36)在一种实施方案中，r1是如(4d)中所定义的，并且r4是如(6e)中所定义的。[0240](d37)在一种实施方案中，r1是如(4e)中所定义的，并且r4是如(6e)中所定义的。[0241](d38)在一种实施方案中，r1是如(4f)中所定义的，并且r4是如(6e)中所定义的。[0242](d39)在一种实施方案中，r1是如(4g)中所定义的，并且r4是如(6e)中所定义的。[0243](d40)在一种实施方案中，r1是如(4h)中所定义的，并且r4是如(6e)中所定义的。[0244](d41)在一种实施方案中，r1是如(4a)中所定义的，并且r4是如(6f)中所定义的。[0245](d42)在一种实施方案中，r1是如(4b)中所定义的，并且r4是如(6f)中所定义的。[0246](d43)在一种实施方案中，r1是如(4c)中所定义的，并且r4是如(6f)中所定义的。[0247](d44)在一种实施方案中，r1是如(4d)中所定义的，并且r4是如(6f)中所定义的。[0248](d45)在一种实施方案中，r1是如(4e)中所定义的，并且r4是如(6f)中所定义的。[0249](d46)在一种实施方案中，r1是如(4f)中所定义的，并且r4是如(6f)中所定义的。[0250](d47)在一种实施方案中，r1是如(4g)中所定义的，并且r4是如(6f)中所定义的。[0251](d48)在一种实施方案中，r1是如(4h)中所定义的，并且r4是如(6f)中所定义的。[0252](e1)在一种实施方案中，r4是如(6a)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0253](e2)在一种实施方案中，r4是如(6a)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0254](e3)在一种实施方案中，r4是如(6a)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0255](e4)在一种实施方案中，r4是如(6a)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0256](e5)在一种实施方案中，r4是如(6a)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0257](e6)在一种实施方案中，r4是如(6a)中所定义的，并且l是如(3f)中所定义的。[0258](e7)在一种实施方案中，r4是如(6a)中所定义的，并且l是如(3g)中所定义的。[0259](e8)在一种实施方案中，r4是如(6b)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0260](e9)在一种实施方案中，r4是如(6b)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0261](e10)在一种实施方案中，r4是如(6b)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0262](e11)在一种实施方案中，r4是如(6b)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0263](e12)在一种实施方案中，r4是如(6b)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0264](e13)在一种实施方案中，r4是如(6b)中所定义的，并且l是如(3f)中所定义的。[0265](e14)在一种实施方案中，r4是如(6b)中所定义的，并且l是如(3g)中所定义的。[0266](e15)在一种实施方案中，r4是如(6c)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0267](e16)在一种实施方案中，r4是如(6c)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0268](e17)在一种实施方案中，r4是如(6c)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0269](e18)在一种实施方案中，r4是如(6c)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0270](e19)在一种实施方案中，r4是如(6c)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0271](e20)在一种实施方案中，r4是如(6c)中所定义的，并且l是如(3f)中所定义的。[0272](e21)在一种实施方案中，r4是如(6c)中所定义的，并且l是如(3g)中所定义的。[0273](e22)在一种实施方案中，r4是如(6d)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0274](e23)在一种实施方案中，r4是如(6d)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0275](e24)在一种实施方案中，r4是如(6d)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0276](e25)在一种实施方案中，r4是如(6d)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0277](e26)在一种实施方案中，r4是如(6d)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0278](e27)在一种实施方案中，r4是如(6d)中所定义的，并且l是如(3f)中所定义的。[0279](e28)在一种实施方案中，r4是如(6d)中所定义的，并且l是如(3g)中所定义的。[0280](e29)在一种实施方案中，r4是如(6e)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0281](e30)在一种实施方案中，r4是如(6e)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0282](e31)在一种实施方案中，r4是如(6e)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0283](e32)在一种实施方案中，r4是如(6e)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0284](e33)在一种实施方案中，r4是如(6e)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0285](e34)在一种实施方案中，r4是如(6e)中所定义的，并且l是如(3f)中所定义的。[0286](e35)在一种实施方案中，r4是如(6e)中所定义的，并且l是如(3g)中所定义的。[0287](e36)在一种实施方案中，r4是如(6f)中所定义的，并且l是如(3a)中所定义的。[0288](e37)在一种实施方案中，r4是如(6f)中所定义的，并且l是如(3b)中所定义的。[0289](e38)在一种实施方案中，r4是如(6f)中所定义的，并且l是如(3c)中所定义的。[0290](e39)在一种实施方案中，r4是如(6f)中所定义的，并且l是如(3d)中所定义的。[0291](e40)在一种实施方案中，r4是如(6f)中所定义的，并且l是如(3e)中所定义的。[0292](e41)在一种实施方案中，r4是如(6f)中所定义的，并且l是如(3f)中所定义的。[0293](e42)在一种实施方案中，r4是如(6f)中所定义的，并且l是如(3g)中所定义的。[0294](f1)在一种实施方案中，r1和l是如(c1)-(c40)中的任一项中所定义的，并且r4是如(6a)中所定义的。[0295](f2)在一种实施方案中，r1和l是如(c1)-(c40)中的任一项中所定义的，并且r4是如(6b)中所定义的。[0296](f3)在一种实施方案中，r1和l是如(c1)-(c40)中的任一项中所定义的，并且r4是如(6c)中所定义的。[0297](f4)在一种实施方案中，r1和l是如(c1)-(c40)中的任一项中所定义的，并且r4是如(6d)中所定义的。[0298](f5)在一种实施方案中，r1和l是如(c1)-(c40)中的任一项中所定义的，并且r4是如(6e)中所定义的。[0299](f6)在一种实施方案中，r1和l是如(c1)-(c40)中的任一项中所定义的，并且r4是如(6f)中所定义的。[0300](g1)在一种实施方案中，r4和l是如(e1)-(e42)中的任一项中所定义的，并且x1、x2和x3是如(1a)中所定义的。[0301](g2)在一种实施方案中，r4和l是如(e1)-(e42)中的任一项中所定义的，并且x1、x2和x3是如(1b)中所定义的。[0302](h1)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1和r4是如在适用的情况下在(a1)-(g2)中的任一项中所定义的，并且r2和r3是如(5a)中所定义的。[0303](h2)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1和r4是如在适用的情况下在(a1)-(g2)中的任一项中所定义的，并且r2和r3是如(5b)中所定义的。[0304](h3)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1和r4是如在适用的情况下在(a1)-(g2)中的任一项中所定义的，并且r2和r3是如(5c)中所定义的。[0305](h4)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1和r4是如在适用的情况下在(a1)-(g2)中的任一项中所定义的，并且r2和r3是如(5d)中所定义的。[0306](h5)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1和r4是如在适用的情况下在(a1)-(g2)中的任一项中所定义的，并且r2和r3是如(5e)中所定义的。[0307](h6)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1和r4是如在适用的情况下在(a1)-(g2)中的任一项中所定义的，并且r2和r3是如(5f)中所定义的。[0308](h7)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1和r4是如在适用的情况下在(a1)-(g2)中的任一项中所定义的，并且r2和r3是如(5g)中所定义的。[0309](h8)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1和r4是如在适用的情况下在(a1)-(g2)中的任一项中所定义的，并且r2和r3是如(5h)中所定义的。[0310](h9)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1和r4是如在适用的情况下在(a1)-(g2)中的任一项中所定义的，并且r2和r3是如(5i)中所定义的。[0311](i1)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3和r4是如在适用的情况下在(a1)-(h9)中的任一项中所定义的，并且r4’和r4”是如(7a)中所定义的。[0312](i2)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3和r4是如在适用的情况下在(a1)-(h9)中的任一项中所定义的，并且r4’和r4”是如(7b)中所定义的。[0313](i3)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3和r4是如在适用的情况下在(a1)-(h9)中的任一项中所定义的，并且r4’和r4”是如(7c)中所定义的。[0314](i4)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3和r4是如在适用的情况下在(a1)-(h9)中的任一项中所定义的，并且r4’和r4”是如(7d)中所定义的。[0315](i5)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3和r4是如在适用的情况下在(a1)-(h9)中的任一项中所定义的，并且r4’和r4”是如(7e)中所定义的。[0316](i6)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3和r4是如在适用的情况下在(a1)-(h9)中的任一项中所定义的，并且r4’和r4”是如(7f)中所定义的。[0317](i7)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3和r4是如在适用的情况下在(a1)-(h9)中的任一项中所定义的，并且r4’和r4”是如(7g)中所定义的。[0318](i8)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3和r4是如在适用的情况下在(a1)-(h9)中的任一项中所定义的，并且r4’和r4”是如(7h)中所定义的。[0319](j1)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’和r4”是如在适用的情况下在(a1)-(i8)中的任一项中所定义的，并且r5是如(8a)中所定义的。[0320](j2)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’和r4”是如在适用的情况下在(a1)-(i8)中的任一项中所定义的，并且r5是如(8b)中所定义的。[0321](j3)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’和r4”是如在适用的情况下在(a1)-(i8)中的任一项中所定义的，并且r5是如(8c)中所定义的。[0322](j4)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’和r4”是如在适用的情况下在(a1)-(i8)中的任一项中所定义的，并且r5是如(8d)中所定义的。[0323](j5)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’和r4”是如在适用的情况下在(a1)-(i8)中的任一项中所定义的，并且r5是如(8e)中所定义的。[0324](k1)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”和r5是如在适用的情况下在(a1)-(j5)中的任一项中所定义的，并且r6和r6’是如(9a)中所定义的。[0325](k2)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”和r5是如在适用的情况下在(a1)-(j5)中的任一项中所定义的，并且r6和r6’是如(9b)中所定义的。[0326](k3)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”和r5是如在适用的情况下在(a1)-(j5)中的任一项中所定义的，并且r6和r6’是如(9c)中所定义的。[0327](k4)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”和r5是如在适用的情况下在(a1)-(j5)中的任一项中所定义的，并且r6和r6’是如(9d)中所定义的。[0328](k5)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”和r5是如在适用的情况下在(a1)-(j5)中的任一项中所定义的，并且r6和r6’是如(9e)中所定义的。[0329](k6)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”和r5是如在适用的情况下在(a1)-(j5)中的任一项中所定义的，并且r6和r6’是如(9f)中所定义的。[0330](l1)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6和r6’是如在适用的情况下在(a1)-(k6)中的任一项中所定义的，并且r7是如(10a)中所定义的。[0331](l2)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6和r6’是如在适用的情况下在(a1)-(k6)中的任一项中所定义的，并且r7是如(10b)中所定义的。[0332](l3)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6和r6’是如在适用的情况下在(a1)-(k6)中的任一项中所定义的，并且r7是如(10c)中所定义的。[0333](l4)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6和r6’是如在适用的情况下在(a1)-(k6)中的任一项中所定义的，并且r7是如(10d)中所定义的。[0334](m1)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’和r7是如在适用的情况下在(a1)-(l4)中的任一项中所定义的，并且r8是如(12a)中所定义的。[0335](m2)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’和r7是如在适用的情况下在(a1)-(l4)中的任一项中所定义的，并且r8是如(12b)中所定义的。[0336](m3)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’和r7是如在适用的情况下在(a1)-(l4)中的任一项中所定义的，并且r8是如(12c)中所定义的。[0337](m4)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’和r7是如在适用的情况下在(a1)-(l4)中的任一项中所定义的，并且r8是如(12d)中所定义的。[0338](m5)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’和r7是如在适用的情况下在(a1)-(l4)中的任一项中所定义的，并且r8是如(12e)中所定义的。[0339](n1)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7和r8是如在适用的情况下在(a1)-(m5)中的任一项中所定义的，并且y是如(11a)中所定义的。[0340](n2)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7和r8是如在适用的情况下在(a1)-(m5)中的任一项中所定义的，并且y是如(11b)中所定义的。[0341](n3)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7和r8是如在适用的情况下在(a1)-(m5)中的任一项中所定义的，并且y是如(11c)中所定义的。[0342](n4)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7和r8是如在适用的情况下在(a1)-(m5)中的任一项中所定义的，并且y是如(11d)中所定义的。[0343](n5)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7和r8是如在适用的情况下在(a1)-(m5)中的任一项中所定义的，并且y是如(11e)中所定义的。[0344](n6)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7和r8是如在适用的情况下在(a1)-(m5)中的任一项中所定义的，并且y是如(11f)中所定义的。[0345](n7)在一种实施方案中，x1、x2、x3、l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7和r8是如在适用的情况下在(a1)-(m5)中的任一项中所定义的，并且y是如(11g)中所定义的。[0346]在一些实施方案中，式(i’)或式(i)的化合物具有式(i1’)、式(i1)、式(i2’)、式(i2)、式(i3’)、式(i3)、式(i4’)、式(i4)、式(i5’)、式(i5)、式(i6’)、式(i6)、式(i7’)、式(i7)、式(i8’)或式(i8)中的任一种：[0347][0348][0349][0350]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7、r8和y各自是如本文所定义的，并且本文关于l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7、r8和y中的任一个所定义的任何基团可以与本文关于例如在适用的情况下如在(a1)-(n7)中的l、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7、r8和y的其余部分中的一个或更多个所定义的任何基团组合。[0351]在一些实施方案中，式(i’)或式(i)的化合物具有式(i1a’)、式(i1a)、式(i2a’)、式(i2a)、式(i3a’)、式(i3a)、式(i4a’)、式(i4a)、式(i5a’)、式(i5a)、式(i6a’)、式(i6a)、式(i7a’)、式(i7a)、式(i8a’)或式(i8a)中的任一种：[0352][0353][0354]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中l、r1、r2、r3、r4’、r5、r6、r6’、r7、r8和y各自是如本文所定义的，并且本文关于l、r1、r2、r3、r4’、r5、r6、r6’、r7、r8和y中的任一个所定义的任何基团可以与本文关于例如在适用的情况下如在(a1)-(n7)中的l、r1、r2、r3、r4’、r5、r6、r6’、r7、r8和y的其余部分中的一个或更多个所定义的任何基团组合。[0355]在一些实施方案中，式(i’)或式(i)的化合物具有式(i1b’)、式(i1b)、式(i2b’)、式(i2b)、式(i3b’)、式(i3b)、式(i4b’)、式(i4b)、式(i5b’)、式(i5b)、式(i6b’)、式(i6b)、式(i7b’)、式(i7b)、式(i8b’)或式(i8b)中的任一种：[0356][0357][0358]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中l、r1、r2、r3、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7、r8和y各自是如本文所定义的，并且本文关于l、r1、r2、r3、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7、r8和y中的任一个所定义的任何基团可以与本文关于例如在适用的情况下如在(a1)-(n7)中的l、r1、r2、r3、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7、r8和y的其余部分中的一个或更多个所定义的任何基团组合。[0359]在一些实施方案中，式(i’)或式(i)的化合物具有式(i1c’)、式(i1c)、式(i2c’)、式(i2c)、式(i3c’)、式(i3c)、式(i4c’)、式(i4c)、式(i5c’)、式(i5c)、式(i6c’)、式(i6c)、式(i7c’)、式(i7c)、式(i8c’)或式(i8c)中的任一种：[0360][0361][0362][0363]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中l、r1、r2、r3、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7、r8和y各自是如本文所定义的，并且本文关于l、r1、r2、r3、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7、r8和y中的任一个所定义的任何基团可以与本文关于例如在适用的情况下如在(a1)-(n7)中的l、r1、r2、r3、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7、r8和y的其余部分中的一个或更多个所定义的任何基团组合。[0364]本技术的非限制性说明性化合物包括表1中的化合物。[0365]表1[0366][0367][0368][0369][0370][0371][0372][0373][0374][0375][0376][0377][0378][0379][0380][0381][0382][0383][0384][0385][0386][0387][0388][0389]在一种实施方案中，本技术的化合物(例如，根据本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)被氘化，即，化合物中的一个或更多个氢原子被一个或更多个氘原子替换。[0390]本技术的化合物(例如，根据本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)可以在分子的任何部分处被氘化，例如，基团x1、x2、x3、l、rx、r1、r2、r3、r4、r4’、r4”、r5、r6、r6’、r7和r8中的任一个中的一个或更多个氢原子被一个或更多个氘原子替换。[0391]在一种实施方案中，r1和/或r4中的至少一个氢原子被至少一个氘原子替换。[0392]在一种实施方案中，r1中的至少一个氢原子被至少一个氘原子替换。在一种实施方案中，r1是ch2f或chf2，并且一个或两个氢原子被氘原子替换。在一种实施方案中，r1是ch2f，并且一个或两个氢原子被氘原子替换。在一种实施方案中，r1是chf2，并且氢原子被氘原子替换。[0393]在一种实施方案中，r4中的至少一个氢原子被至少一个氘原子替换。[0394]在一种实施方案中，r4是s(o)2nr4’r4”，并且r4’或r4”中的至少一个氢原子被至少一个氘原子替换。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是单环或多环的螺(c3–c15)环烷基、稠合的(c3–c15)环烷基或桥接的(c3–c15)环烷基，其中单环或多环的螺(c3–c15)环烷基、稠合的(c3–c15)环烷基或桥接的(c3–c15)环烷基的至少一个氢原子被至少一个氘原子替换。[0395]在一种实施方案中，r4是c(o)nr4’r4”，并且r4’或r4”中的至少一个氢原子被至少一个氘原子替换。在一种实施方案中，r4’和r4”中的一个是h，并且另一个是单环或多环的螺(c3–c15)环烷基、稠合的(c3–c15)环烷基或桥接的(c3–c15)环烷基，其中单环或多环的螺(c3–c15)环烷基、稠合的(c3–c15)环烷基或桥接的(c3–c15)环烷基的至少一个氢原子被至少一个氘原子替换。[0396]在一种实施方案中，r4是s(o)2r4’，并且r4’中的至少一个氢原子被至少一个氘原子替换。在一种实施方案中，r4’是单环或多环的螺(c3–c15)环烷基、稠合的(c3–c15)环烷基或桥接的(c3–c15)环烷基，其中单环或多环的螺(c3–c15)环烷基、稠合的(c3–c15)环烷基或桥接的(c3–c15)环烷基的至少一个氢原子被至少一个氘原子替换。[0397]在一种实施方案中，本文公开的任何式或任何单独的化合物中的三个6元环中的一个或更多个被氘化。在一种实施方案中，r2和r3被键合至的苯环被氘化。[0398]本技术的非限制性说明性氘化化合物包括表1d中的化合物。[0399]表1d[0400][0401][0402][0403]由于双键的存在，本技术的化合物可以呈顺式构型或反式构型、或z构型或e构型。应当理解，尽管一种构型可以在本技术的化合物或式的结构中被描绘，但本技术还涵盖另一种构型。[0404]在一种实施方案中，本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)是药学上可接受的盐。在另一种实施方案中，本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)是溶剂化物。在另一种实施方案中，本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)是水合物。[0405]本技术的细节在下文随附的描述中阐述。尽管与本文描述的方法和材料类似或等效的方法和材料可以用于实践或测试本技术，但现在描述说明性的方法和材料。根据描述和权利要求，本技术的其他特征、目的和优点将是明显的。在本说明书和所附权利要求中，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式还包括复数。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与由本技术所属的领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用以其整体并入本文。[0406]定义[0407]冠词“一(a)”和“一(an)”在本技术中用于指该冠词的语法对象的一个或多于一个(即，至少一个)。通过实例的方式，“要素(an element)”意指一个要素或多于一个要素。[0408]除非另外指示，否则术语“和/或”在本技术中用于意指“和”或“或”。[0409]本技术还包括包含有效量的本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)和药学上可接受的载体的药物组合物。[0410]如本文使用的，术语“烷基”指的是在某些实施方案中包含在一个和六个之间的碳原子的饱和的、直链的或支链的烃基团(radical)。c1-c8烷基基团的实例包括但不限于甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、正丁基基团、叔丁基基团、新戊基基团、正己基基团、正庚基基团和正辛基基团。c1-c6烷基基团的实例包括但不限于甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、正丁基基团、叔丁基基团、新戊基基团和正己基基团。[0411]如本文使用的，术语“烯基”表示衍生自在某些实施方案中包含从两个至六个碳原子、具有至少一个碳-碳双键的烃部分的单价基团。双键可以是或可以不是与另一个基团的附接点。烯基基团包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基及类似基团。[0412]术语“烷氧基”指的是-o-烷基基团。[0413]如本文使用的，术语“卤代(hal)”、“卤素(halo)”和“卤素”指的是选自氟、氯、溴和碘的原子。[0414]如本文使用的，术语“芳基”指的是具有一个或更多个稠合的或非稠合的芳香族环的单环碳环环体系或多环碳环环体系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基及类似基团。[0415]如本文使用的，术语“芳烷基”指的是附接至芳基环的烷基残基。实例包括但不限于苄基、苯乙基及类似基团。[0416]如本文使用的，术语“环烷基”表示衍生自单环或多环的饱和的或部分不饱和的碳环化合物(稠环、桥环或螺环)的单价基团。如本文使用的，“环烷基”包括单环环烷基基团和多环(multicyclic)(即多环(polycyclic))环烷基基团，所述多环(multicyclic)(即多环(polycyclic))环烷基基团包含可以形成螺环、稠环或桥环体系的两个或更多个环基团。这些环烷基可以具有从3个至15个环碳原子。c3-c10环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚基、螺[3.3]庚烷基、双环[2.2.2]辛基和金刚烷基。还预期了通过去除单个氢原子而衍生自具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环化合物的单价基团。这样的基团的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基及类似基团。[0417]如本文使用的，术语“杂芳基”指的是具有至少一个芳香族环、具有从五个至十个环原子(其中一个环原子选自s、o和n；零个、一个或两个环原子是独立地选自s、o和n的另外的杂原子；并且其余的环原子是碳)的单环或多环(例如，双环、或三环或更多环)的稠合的或非稠合的基团或环体系。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基及类似基团。[0418]如本文使用的，术语“杂芳烷基”指的是附接至杂芳基环的烷基残基。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基及类似基团。[0419]如本文使用的，术语“杂环基”或“杂环烷基”指的是饱和的或不饱和的非芳香族3元、4元、5元、6元、7元或8元单环环体系，7元、8元、9元、10元、11元或12元双环环体系(稠环、桥环或螺环)，或者11元、12元、13元或14元三环环体系(稠环、桥环或螺环)，其中(i)每个环包含在一个和三个之间独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个5元环具有0个至1个双键，并且每个6元环具有0个至2个双键，(iii)氮杂原子和硫杂原子可以任选地被氧化，并且(iv)氮杂原子可以任选地被季铵化。代表性的杂环烷基基团包括但不限于[1,3]二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-吡啶酮、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、二噁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁基、硫杂环丁烷基、环氧乙烷基、吖丙啶基、硫杂环丙烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、(1s,4r)-2λ2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、(1r,4s)-2λ2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氮杂螺[3.3]庚-5-胺、1-氮杂螺[3.3]庚-5-胺、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-3-胺、2-氮杂螺[3.3]庚-6-胺、1-氮杂螺[3.3]庚-6-胺、6-氮杂螺[3.4]辛-2-胺、5-氮杂螺[3.4]辛-2-胺、6-氮杂螺[3.4]辛-1-胺、5-氮杂螺[3.4]辛-1-胺、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-7-胺、7-氨基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷5,5-二氧化物、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-8-胺、8-氨基-5-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷5,5-二氧化物及类似基团。[0420]术语“烷基氨基”指的是具有结构例如nh(c1-c6烷基)的基团，其中c1-c6烷基如先前所定义的。[0421]术语“二烷基氨基”指的是具有结构例如n(c1-c6烷基)2的基团，其中c1-c6烷基如先前所定义的。[0422]根据本技术，本文描述的芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基中的任一个可以是任何芳香族基团。芳香族基团可以是被取代的或未被取代的。[0423]如本文描述的，本技术的化合物可以任选地被一个或更多个取代基取代，诸如在下文通常说明的，或如通过本技术的特定类别、亚类和种类所例示的。将理解，短语“任选地被取代的”与短语“被取代的或未被取代的”可互换地使用。通常，术语“被取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都指的是用指定取代基的基团替换给定结构中的氢基团。除非另外指示，否则任选地被取代的基团可以在该基团的每一个可取代的位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定基团的取代基取代时，该取代基可以在每一个位置处是相同的或不同的。如本文使用的术语“任选地被取代的”、“任选地被取代的烷基”、“任选地被取代的烯基”、“任选地被取代的环烷基”、“任选地被取代的环烯基”、“任选地被取代的芳基”、“任选地被取代的杂芳基”、“任选地被取代的芳烷基”、“任选地被取代的杂芳烷基”、“任选地被取代的杂环基”以及任何其他任选地被取代的基团指的是通过用包括但不限于以下的取代基独立替换其上的一个、两个或三个或更多个氢原子而被取代的或未被取代的基团：-f、-cl、-br、-i、-oh、被保护的羟基、-no2、-cn、-nh2、被保护的氨基、-nh-c1-c12-烷基、-nh-c2-c12-烯基、-nh-c2-c12-炔基、-nh-c3-c12-环烷基、-nh-芳基、-nh-杂芳基、-nh-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-o-c1-c12-烷基、-o-c2-c12-烯基、-o-c2-c12-炔基、-o-c3-c12-环烷基、-o-芳基、-o-杂芳基、-o-杂环烷基、-c(o)-c1-c12-烷基、-c(o)-c2-c12-烯基、-c(o)-c2-c12-炔基、-c(o)-c3-c12-环烷基、-c(o)-芳基，-c(o)-杂芳基、-c(o)-杂环烷基、-conh2、-conh-c1-c12-烷基、-conh-c2-c12-烯基、-conh-c2-c12-炔基、-conh-c3-c12-环烷基、-conh-芳基、-conh-杂芳基、-conh-杂环烷基、-oco2-c1-c12-烷基、-oco2-c2-c12-烯基、-oco2-c2-c12-炔基、-oco2-c3-c12-环烷基、-oco2-芳基、-oco2-杂芳基、-oco2-杂环烷基、-oconh2、-oconh-c1-c12-烷基、-oconh-c2-c12-烯基、-oconh-c2-c12-炔基、-oconh-c3-c12-环烷基、-oconh-芳基、-oconh-杂芳基、-oconh-杂环烷基、-nhc(o)-c1-c12-烷基、-nhc(o)-c2-c12-烯基、-nhc(o)-c2-c12-炔基、-nhc(o)-c3-c12-环烷基、-nhc(o)-芳基、-nhc(o)-杂芳基、-nhc(o)-杂环烷基、-nhco2-c1-c12-烷基、-nhco2-c2-c12-烯基、-nhco2-c2-c12-炔基、-nhco2-c3-c12-环烷基、-nhco2-芳基、-nhco2-杂芳基、-nhco2-杂环烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nh-c1-c12-烷基、-nhc(o)nh-c2-c12-烯基、-nhc(o)nh-c2-c12-炔基、-nhc(o)nh-c3-c12-环烷基、-nhc(o)nh-芳基、-nhc(o)nh-杂芳基、-nhc(o)nh-杂环烷基、-nhc(s)nh2、-nhc(s)nh-c1-c12-烷基、-nhc(s)nh-c2-c12-烯基、-nhc(s)nh-c2-c12-炔基、-nhc(s)nh-c3-c12-环烷基、-nhc(s)nh-芳基、-nhc(s)nh-杂芳基、-nhc(s)nh-杂环烷基、-nhc(nh)nh2、-nhc(nh)nh-c1-c12-烷基、-nhc(nh)nh-c2-c12-烯基、-nhc(nh)nh-c2-c12-炔基、-nhc(nh)nh-c3-c12-环烷基、-nhc(nh)nh-芳基、-nhc(nh)nh-杂芳基、-nhc(nh)nh-杂环烷基、-nhc(nh)-c1-c12-烷基、-nhc(nh)-c2-c12-烯基、-nhc(nh)-c2-c12-炔基、-nhc(nh)-c3-c12-环烷基、-nhc(nh)-芳基、-nhc(nh)-杂芳基、-nhc(nh)-杂环烷基、-c(nh)nh-c1-c12-烷基、-c(nh)nh-c2-c12-烯基、-c(nh)nh-c2-c12-炔基、c(nh)nh-c3-c12-环烷基、-c(nh)nh-芳基、-c(nh)nh-杂芳基、-c(nh)nh-杂环烷基、-s(o)-c1-c12-烷基、-s(o)-c2-c12-烯基、-s(o)-c2-c12-炔基、-s(o)-c3-c12-环烷基、-s(o)-芳基、-s(o)-杂芳基、-s(o)-杂环烷基-so2nh2、-so2nh-c1-c12-烷基、-so2nh-c2-c12-烯基、-so2nh-c2-c12-炔基、-so2nh-c3-c12-环烷基、-so2nh-芳基、-so2nh-杂芳基、-so2nh-杂环烷基、-nhso2-c1-c12-烷基、-nhso2-c2-c12-烯基、-nhso2-c2-c12-炔基、-nhso2-c3-c12-环烷基、-nhso2-芳基、-nhso2-杂芳基、-nhso2-杂环烷基、-ch2nh2、-ch2so2ch3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-c3-c12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-sh、-s-c1-c12-烷基、-s-c2-c12-烯基、-s-c2-c12-炔基、-s-c3-c12-环烷基、-s-芳基、-s-杂芳基、-s-杂环烷基或甲基硫代甲基。[0424]如在本技术中使用的，术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且意指涉及将药剂从受试者的身体的一个器官或部分携带或输送至受试者的身体的另一个器官或部分的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。[0425]本技术的化合物可以形成盐，其也在本技术的范围内。除非另外指示，否则提及本文的式的化合物应理解为包括提及其盐。[0426]代表性的“药学上可接受的盐”包括，例如，水溶性盐和水不溶性盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐(fumerate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基胺基苯吡酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、n-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。[0427]本技术的化合物，例如，包括化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，可以与其他溶剂分子以溶剂化形式存在或以非溶剂化形式存在。[0428]“溶剂化物”意指包含化学计量量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物或盐具有在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物的倾向。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，并且如果溶剂是醇，则所形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一个或更多个水分子与物质的一个分子的组合来形成，其中水保持其作为h2o的分子状态。[0429]本文的化合物(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯的那些)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体及类似异构体)，诸如由于多种取代基上的不对称碳而可能存在的那些，包括对映异构体形式(其甚至在不存在不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，被预期在本技术的范围内，位置异构体(诸如例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也是如此。例如，如果式(i)的化合物并入双键或稠环，则顺式形式和反式形式两者以及混合物被包括在本技术的范围内。本技术的化合物的单独的立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者可以例如作为外消旋体或与所有其他立体异构体或其他选定的立体异构体混合。本技术的手性中心可以具有如由iupac 1974recommendations所定义的s构型或r构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”及类似术语的使用意图同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。[0430]术语“异构体”指的是具有相同的组成和分子量但在物理性质和/或化学性质方面不同的化合物。结构差异可能在于构造(几何异构体)或旋转偏振光平面的能力(立体异构体)。关于立体异构体，本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)可以具有一个或更多个不对称碳原子，并且可以作为外消旋体、外消旋混合物或作为单独的对映异构体或非对映异构体存在。[0431]在本说明书中，化合物的结构式在一些情况下为了方便起见表示某种异构体，但本技术包括所有异构体，诸如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体及类似异构体。[0432]“异构性”意指具有相同分子式但在其原子键合的顺序方面不同或在其原子在空间中的排列方面不同的化合物。在其原子在空间中的排列方面不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且彼此为不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。包含等量的具有相反手性的单独的对映异构体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。[0433]本技术的化合物可以包含不对称中心或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。意图是本技术的化合物的所有立体异构体形式以及其混合物，包括外消旋混合物，构成本技术的一部分。此外，本技术包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本技术的化合物并入双键或稠环，则顺式形式和反式形式两者以及混合物被包括在本技术的范围内。本文公开的每种化合物包括符合化合物的一般结构的所有对映异构体。化合物可以呈外消旋形式或对映异构体纯的形式，或在立体化学方面的任何其他形式。测定结果可以反映对于外消旋形式、对映异构体纯的形式或在立体化学方面的任何其他形式收集的数据。[0434]与四个不同的取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。[0435]“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体存在或作为非对映异构体的混合物(被称为“非对映异构体混合物”)存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型(r或s)来表征。绝对构型指的是附接至手性中心的取代基在空间的排列。处于考虑中的附接至手性中心的取代基根据cahn、ingold和prelog的序列规则排列。(cahn等人,angew.chem.inter.编著1966,5,385；errata 511；cahn等人,angew.chem.1966,78,413；cahn和ingold,j.chem.soc.1951(london),612；cahn等人,experientia 1956,12,81；cahn,j.chem.educ.1964,41,116)。[0436]“几何异构体”意指其存在归因于围绕双键旋转受阻的非对映异构体。这些构型在其名称方面通过前缀顺式和反式或z和e来区分，这指示基团根据cahn-ingold-prelog规则在分子中双键的相同侧或相反侧。[0437]在本技术的另一种实施方案中，本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)是对映异构体。在一些实施方案中，化合物是(s)-对映异构体。在其他实施方案中，化合物是(r)-对映异构体。在又其他实施方案中，本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)可以是(+)对映异构体或(-)对映异构体。化合物可以包含多于一个立构中心。[0438]在本技术的另一种实施方案中，本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)是非对映异构体。在一些实施方案中，化合物是顺式非对映异构体(syn diastereomer)。在其他实施方案中，化合物是反式非对映异构体(anti diastereomer)。[0439]非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员熟知的方法，诸如例如通过色谱法和/或分级结晶，基于其物理化学差异被分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可以通过以下来分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂诸如手性醇或mosher酸氯化物)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并且将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成对应的纯对映异构体。对映异构体也可以通过使用手性hplc柱来分离。[0440]还可能的是，本技术的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式被包括在本技术的范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇形式和亚胺-烯胺形式被包括在本技术中。[0441]“互变异构体”是以平衡状态存在并且容易地从一种异构体形式转化为另一种异构体形式的两种或更多种结构异构体中的一种。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体作为在溶液中的互变异构体组的混合物存在。在固体形式中，通常以一种互变异构体为主。在互变异构化是可能的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的精确比率取决于若干个因素，包括温度、溶剂和ph。通过互变异构化可相互转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。[0442]在可能的多种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时转移。环-链互变异构现象是由于糖链分子中的醛基团(-cho)与同一分子中的羟基基团(-oh)中的一个反应以给出其环状(环形)形式而产生，如通过葡萄糖呈现的。[0443]常见的互变异构体对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如，在核碱基诸如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚胺酸互变异构现象、胺-烯胺和烯胺-亚胺。[0444]本技术涉及能够调节甲状腺激素受体的本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其可用于治疗与甲状腺激素受体的调节相关的疾病和紊乱。本技术还涉及本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其可用于调节甲状腺激素受体。[0445]在一些实施方案中，本技术提供了本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)，其中化合物与包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗(eprotirome)、苏比替罗(sobetirome)和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体相比具有有利特性。[0446]在一些实施方案中，本技术提供了本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)，其中化合物在调节甲状腺激素受体的活性方面至少与包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗、苏比替罗和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体一样有效，并且与包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗、苏比替罗和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体相比具有另外的有利特性。[0447]在一些实施方案中，本技术提供了本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)，其中化合物在调节甲状腺激素受体的活性方面比包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗、苏比替罗和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体更有效。[0448]在一些实施方案中，本技术提供了本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)，其中化合物在调节甲状腺激素受体的活性方面比包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗、苏比替罗和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体更有效，并且与包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗、苏比替罗和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体相比具有另外的有利特性。[0449]在一些实施方案中，本技术提供了本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)，其中化合物与包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗、苏比替罗和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体相比具有更高的同种型选择性。[0450]在一些实施方案中，本技术提供了本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)，其中化合物在调节甲状腺激素受体的活性方面与包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗、苏比替罗和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体相比具有更高的同种型选择性，并且与包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗、苏比替罗和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体相比具有另外的有利特性。[0451]在一些实施方案中，本技术提供了本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)，其中化合物与包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗、苏比替罗和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体相比具有更高的组织选择性。[0452]在一些实施方案中，本技术提供了本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)，其中化合物在调节甲状腺激素受体的活性方面与包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗、苏比替罗和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体相比具有更高的组织选择性，并且与包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗、苏比替罗和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体相比具有另外的有利特性。[0453]在一些实施方案中，本技术提供了本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)，其中化合物与包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗、苏比替罗和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体相比具有更高的肝组织选择性。[0454]在一些实施方案中，本技术提供了本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)，其中化合物在调节甲状腺激素受体的活性方面与包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗、苏比替罗和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体相比具有更高的肝组织选择性，并且与包括但不限于mgl-3196、vk-2809、伊泊替罗、苏比替罗和kb-141的一种或更多种已知的甲状腺激素受体配体相比具有另外的有利特性。[0455]激动剂或活化剂的效力可以通过ec50值来确定。如在基本上相似的条件下确定的具有较低ec50值的化合物相对于具有较高ec50值的化合物是更有效的激动剂或活化剂。[0456]本技术的化合物可以通过用氧化剂(例如，3-氯过氧苯甲酸(m-cpba)和/或过氧化氢)处理而转化为n-氧化物，以提供本技术的其他化合物。因此，所有示出和要求保护的含氮化合物，当化合价和结构允许时被认为包括如所示出的化合物及其n-氧化物衍生物(其可以被指定为n→o或n+-o-)两者。此外，在其他情况下，本技术的化合物中的氮可以被转化为n-羟基化合物或n-烷氧基化合物。例如，n-羟基化合物可以通过经由氧化剂诸如m-cpba氧化母体胺来制备。所有示出和要求保护的含氮化合物，当化合价和结构允许时也被认为涵盖如所示出的化合物及其n-羟基(即n-oh)和n-烷氧基(即n-or，其中r是被取代的或未被取代的c1-c6烷基、c1-c6烯基、c1-c6炔基、3元-14元碳环或3元-14元杂环)衍生物两者。[0457]如在本技术中使用的术语“前药”意指在体内通过代谢手段(例如，通过水解)可转化为所公开的化合物的化合物。[0458]由于已知前药增强药物的许多合意的品质(例如，溶解度、生物利用度、制造等)，因此本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体可以以前药形式递送。因此，本技术意图涵盖本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)的前药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体、递送其的方法以及包含其的组合物。“前药”意图包括任何共价键合的载体，当这样的前药被施用至哺乳动物受试者时，所述载体在体内释放本技术的活性母体药物。前药通过以这样的方式修饰存在于化合物中的官能团来制备，该方式使得修饰(modification)在常规的操纵中或在体内被裂解成母体化合物。前药包括其中羟基基团或氨基基团被键合至任何基团的本技术的化合物，当本技术的前药被施用至哺乳动物受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离的羟基基团或游离的氨基基团。前药的实例包括但不限于本文描述的每个式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体中的醇官能团和胺官能团的乙酸酯/盐(acetate)衍生物、甲酸酯/盐(formate)衍生物和苯甲酸酯/盐(benzoate)衍生物。[0459]术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶体形式”意指其中化合物(或其盐或溶剂化物)可以以不同的晶体堆积排列结晶的晶体结构，所有晶体结构具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的x射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可以导致一种晶体形式占优势。[0460]如本文使用的，术语“类似物”指的是结构上类似于另一种化合物但组成略有不同(如一个原子被不同元素的原子替换或存在特定官能团，或一个官能团被另一个官能团替换)的化合物。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物类似或相当，但在结构或来源上与参考化合物不类似或不相当的化合物。[0461]本技术还包括同位素标记的化合物，其与本文描述的每个式中列举的那些相同，但是事实上，一个或更多个原子被具有与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换。可以被并入到本技术的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氟的同位素，诸如3h、11c、14c、2h和18f。[0462]包含上文提及的同位素和/或其他原子的其他同位素的本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在本技术的范围内。本技术的同位素标记的化合物，例如放射性同位素诸如3h、14c被并入到其中的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化即3h同位素和碳-14即14c同位素因其易于制备和可检测性是有用的。11c同位素和18f同位素在pet(正电子发射断层扫描)中是有用的。pet在脑成像中是有用的。此外，用较重的同位素诸如氘即2h取代可以提供由较大的代谢稳定性得到的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求，并且因此在一些情况下可以是优选的，本技术的同位素标记的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体通常可以通过实施本文描述的方案中公开的和/或实施例中公开的程序，通过用容易可获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。在一种实施方案中，本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体没有被同位素标记。[0463]如在本技术中使用的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”指的是将所公开的化合物或所公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用至受试者，或将化合物的前药、衍生物或类似物或化合物的药学上可接受的盐或组合物施用至受试者，其可以在受试者的体内形成等量的活性化合物。[0464]“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、马、牛、猪或非人类灵长类动物诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。[0465]当与化合物或药物组合物结合使用时，“有效量”或“治疗有效量”是有效治疗或预防如本文描述的受试者的疾病的量。[0466]关于受试者的术语“治疗”指的是改善受试者的紊乱的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分地减轻紊乱。[0467]本技术的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体还可以用于预防疾病、状况或紊乱。如本文使用的，“预防(preventing)”或“预防(prevent)”描述减少或消除疾病、状况或紊乱的症状或并发症的发作。[0468]除非另外指示，否则术语“紊乱”在本技术中用于意指术语疾病、状况或疾患，并且与术语疾病、状况或疾患可互换地使用。[0469]如本文使用的，术语由甲状腺激素调控的疾病或紊乱意指已知甲状腺激素在其中起作用的任何疾病或其他有害状况。因此，本技术的另一种实施方案涉及治疗已知甲状腺激素在其中起作用的一种或更多种疾病，或者减轻所述一种或更多种疾病的严重程度。具体地，本技术涉及治疗由甲状腺激素调控的疾病或状况或者减轻所述疾病或状况的严重程度的方法，所述疾病或状况选自肝病(例如，非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝脂肪变性、肝纤维化、肝炎、肝硬化或肝细胞癌(hcc)/肝癌)、代谢疾病(例如，血脂异常、高脂血症、严重的高甘油三酯(shtg)、家族性部分脂肪营养不良(fpld)、家族性乳糜微粒血症综合征(fcs)、黄瘤、家族性异常β脂蛋白血症/低脂蛋白血症ⅲ型)、高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症(hefh/hofh)、代谢紊乱、肥胖或糖尿病(例如，ii型糖尿病)、甲状腺疾病(例如，甲状腺功能减退、甲状腺激素抵抗(rth)综合征(resistance to thyroid hormone(rth)syndrome)、甲状腺癌、allan-herdon-dudley综合征、格雷夫斯病、桥本氏病、甲状腺炎、甲状腺发育不全、先天性甲状腺功能减退或遗传性甲状腺激素结合蛋白异常)、心血管疾病(例如，高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、心律失常、冠心病或心脏肥大)、由甲状腺激素调控的罕见疾病(例如，x-连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ald)、糖原贮积病(gsd)、雄激素性秃头症(aga)或多发性硬化症)、胰腺炎以及由甲状腺激素调控的其他疾病(例如，纤维化诸如肺纤维化和肾纤维化，或皮肤紊乱)。在一种实施方案中，由甲状腺激素调控的疾病或状况选自肝病、肝炎症、纤维化(例如，肝纤维化)、nafld、nash、动脉粥样硬化、中风及其并发症、阿尔茨海默病、心血管疾病、代谢疾病、动脉粥样硬化、心肌梗死。在一种实施方案中，由甲状腺激素调控的疾病或状况是选自以下的肝病：nafld、nash、肝脂肪变性、肝纤维化、肝炎、肝硬化和hcc/肝癌。在一种实施方案中，肝病选自nafld、nash、肝脂肪变性和肝纤维化。在一种实施方案中，由甲状腺激素调控的疾病或状况是选自以下的代谢疾病：血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症(hefh/hofh)、代谢紊乱、肥胖和糖尿病(例如，ii型糖尿病)。在一种实施方案中，代谢疾病选自高脂血症、高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症(hefh/hofh)。在一种实施方案中，由甲状腺激素调控的疾病或状况是选自以下的甲状腺疾病：甲状腺功能减退、rth综合征、甲状腺癌、allan-herdon-dudley综合征和格雷夫斯病。在一种实施方案中，由甲状腺激素调控的疾病或状况是选自以下的心血管疾病：高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、心律失常、冠心病和心脏肥大。在一种实施方案中，由甲状腺激素调控的疾病或状况是选自以下的由甲状腺激素调控的罕见疾病：x-ald、gsd、aga和多发性硬化症。在一种实施方案中，由甲状腺激素调控的疾病或状况选自纤维化诸如肺纤维化和肾纤维化，以及皮肤紊乱。在一种实施方案中，由甲状腺激素调控的疾病或状况选自nafld、nash、肝脂肪变性、肝纤维化、高脂血症、高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症(hefh/hofh)和x-ald。[0470]用于制备化合物的方法[0471]本技术的化合物可以通过多种方法包括标准化学来制备。合适的合成路线在下文给出的方案中描绘。[0472]本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)可以通过有机合成领域中已知的方法来制备，如部分地通过以下合成方案阐述的。在下文描述的方案中，很好理解的是，敏感基团或反应性基团的保护基团根据一般原理或化学在必要时被采用。保护基团根据有机合成的标准方法来操纵(t.w.greene和p.g.m.wuts,"protective groups in organic synthesis",第三版,wiley,new york 1999)。这些基团在化合物合成的方便阶段使用对本领域技术人员容易明显的方法去除。选择过程以及反应条件和它们的执行顺序应与本技术的化合物的制备一致。[0473]本领域技术人员将认识到立构中心是否存在于本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)中。因此，本技术包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指定)，并且不仅包括外消旋化合物而且还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当化合物需要作为单一对映异构体或非对映异构体时，它可以通过立体定向合成或者通过最终产物或任何方便的中间体的拆分来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可以受本领域已知的任何合适的方法的影响。参见，例如e.l.eliel、s.h.wilen和l.n.mander的"stereochemistry of organic compounds"(wiley-lnterscience,1994)。[0474]本文描述的化合物可以由可商购的起始材料制备或者使用已知的有机工艺、无机工艺和/或酶促工艺合成。[0475]本技术的化合物可以以有机合成领域的技术人员熟知的多种方式制备。通过实例的方式，本技术的化合物可以使用下文描述的方法连同合成有机化学领域中已知的合成方法或其如本领域技术人员所理解的变化来合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些方法。本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)可以通过遵循实施例中描述的一般方案中概述的步骤来合成。起始材料是可商购的或者通过报告的文献中的已知程序或如所说明的制备。[0476]分析方法、材料和仪器[0477]除非另外注明，否则试剂和溶剂按从商业供应商接受到的使用。质子核磁共振(nmr)光谱和氟核磁共振(nmr)光谱分别在bruker光谱仪或varian光谱仪上在400mhz和376mhz获得。光谱以ppm(δ)给出，并且耦合常数j以赫兹报告。四甲基硅烷(tms)被用作内标。液相色谱法-质谱法(lc/ms)使用shimadzu lcms-2020ev或agilent 1260-6125b lcms来收集。纯度和低分辨率质谱数据使用agilent 1260-6125b lcms系统(具有二极管阵列检测器和agilent g6125ba质谱仪)或使用waters acquity uplc系统(具有二极管阵列检测器和waters 3100质量检测器)来测量。纯度通过uv波长214nm、220nm、254nm和esi来表征。柱：waters分析柱cortecs c182.7μm 4.6×30mm；流量1.8ml/min；溶剂a(100/0.1水/甲酸)，溶剂b(100乙腈)；梯度：保持5％b至0.3min，保持5％-95％b从0.3min至2min，保持95％b至4.8min，保持95％-5％b从4.8min至5.4min，然后保持5％b至6.5min。或者，柱：acquity uplc beh c18 1.7μm 2.1×50mm；流量0.5ml/min；溶剂a(0.1％甲酸水)，溶剂b(乙腈)；梯度：保持5％b持续0.2min，保持5％-95％b从0.2min至2.0min，保持95％b至3.1min，然后在3.5min保持5％b。[0478]在以下实施例和本文的其他地方中使用的缩写是：[0479]dipeaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀn,n-二异丙基乙胺[0480]dmfꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀn,n-二甲基甲酰胺[0481]dmsoꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二甲基亚砜[0482]ipaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ异丙醇[0483]ipeꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二异丙醚[0484]mecnꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ乙腈[0485]ammnꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ氨，在meoh中的7.0m溶液[0486]thfꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ四氢呋喃[0487]m-cpbaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ3-氯过氧苯甲酸[0488]fccꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ快速柱色谱法[0489]dcmꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二氯甲烷[0490]lc-msꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ液相色谱-质谱法[0491]meohꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ甲醇[0492]msꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ质谱法[0493]n-buohꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ正丁醇[0494]nmpꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀn-甲基吡咯烷酮[0495]nmrꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ核磁共振[0496]ppmꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ百万分率[0497]teaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ三乙胺[0498]ea(etoac)ꢀꢀꢀꢀꢀ乙酸乙酯[0499]peꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ石油醚[0500]bastꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫[0501]hatuꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲[0502]tlcꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ薄层色谱法[0503]生物学测定[0504]本技术的化合物的生物学活性可以用本领域已知的方法和测定来评估。[0505]使用化合物的方法[0506]本技术的化合物可用于调节(例如，活化)甲状腺激素受体。化合物的相对调节效力可以以多种方式(例如在用重组人类蛋白或用重组非人类酶的体外测定中、在表达正常酶的细胞测定中或在体内测试中)通过调节甲状腺激素与甲状腺激素受体结合的活性所需的量来确定。因此，本技术涉及调节(例如，活化)甲状腺激素受体的方法，用于治疗疾病或紊乱。[0507]本技术的化合物可用于治疗由甲状腺激素调控的疾病或紊乱。由甲状腺激素调控的疾病或紊乱包括但不限于甲状腺激素紊乱、纤维化或纤维化疾病、肝病、心血管疾病和代谢疾病。[0508]炎症或炎性疾病(例如，由甲状腺激素调控的炎症或炎性疾病)包括但不限于关节炎、滑膜炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激病、哮喘(例如，嗜酸性哮喘(eosinophilic asthma)、严重哮喘、病毒性加重的哮喘(virally exacerbated asthm))、慢性疼痛、来自骨关节炎的慢性疼痛、慢性肺部阻塞性疾病、囊性纤维化、支气管扩张、肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精性肝病、nafld、nash、神经炎症、肝硬化、动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病、中风及其并发症、心肌梗死及其并发症、中风后炎性细胞介导的组织破坏、银屑病、接触性皮炎、由于糖尿病引起的炎症、皮肤炎症、肺部炎症、肝炎症以及类似炎症或炎性疾病。[0509]纤维化或纤维化疾病(例如，由甲状腺激素调控的纤维化疾病)包括但不限于囊性纤维化、肺部纤维化(例如，特发性肺部纤维化)、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、其他器官和组织的纤维化、辐射诱导的纤维化以及过度纤维化导致疾病病理学的其他疾病以及类似纤维化或纤维化疾病。[0510]肝病(例如，由甲状腺激素调控的肝病)包括但不限于肝炎症、肝纤维化、肝脂肪变性、nash、nafld、肝硬化、肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精性肝病和肝细胞癌。[0511]呼吸系统疾病(例如，由甲状腺激素调控的呼吸系统疾病)包括但不限于肺纤维化、肺炎症、哮喘(例如，嗜酸性哮喘、严重哮喘、病毒性加重的哮喘)、慢性肺部阻塞性疾病、囊性纤维化和支气管扩张。[0512]代谢疾病包括但不限于血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症(hefh/hofh)、代谢紊乱、肥胖或糖尿病(例如，ii型糖尿病)。[0513]甲状腺疾病包括但不限于甲状腺功能减退、甲状腺激素抵抗(rth)综合征、甲状腺癌、allan-herdon-dudley综合征或格雷夫斯病。[0514]心血管疾病包括但不限于高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、心律失常、冠心病或心脏肥大。[0515]由甲状腺激素调控的罕见疾病包括但不限于x-连锁肾上腺脑白质营养不良(x-ald)、糖原贮积病(gsd)、雄激素性秃头症(aga)或多发性硬化症。[0516]由甲状腺激素调控的其他疾病包括但不限于纤维化诸如肺纤维化和肾纤维化，或皮肤紊乱。[0517]本技术的另一个方面涉及一种治疗、预防、抑制或消除由甲状腺激素调控的疾病或紊乱的方法。该方法包括向需要治疗与甲状腺激素受体的调节相关的疾病或紊乱的受试者施用有效量的本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体或者本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)的药物组合物。[0518]本技术的另一个方面涉及一种调节甲状腺激素受体的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体或者本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)的药物组合物。[0519]本技术的另一个方面涉及本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，用于在治疗由甲状腺激素调控的疾病或紊乱的方法中使用。在一种实施方案中，由甲状腺激素调控的疾病或紊乱是本文描述的疾病或紊乱。[0520]在另一个方面中，本技术涉及本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物，用于在治疗由甲状腺激素调控的疾病或紊乱的方法中使用。在一种实施方案中，由甲状腺激素调控的疾病或紊乱是本文描述的疾病或紊乱。[0521]本技术的另一个方面涉及本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，用于在调节甲状腺激素受体中使用。[0522]在另一个方面中，本技术涉及本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物，用于在调节甲状腺激素受体中使用。[0523]本技术的另一个方面涉及本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制造用于治疗由甲状腺激素调控的疾病或紊乱的药物中的用途。在一种实施方案中，由甲状腺激素调控的疾病或紊乱是本文描述的疾病或紊乱。[0524]在另一个方面中，本技术涉及本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物在制造用于治疗由甲状腺激素调控的疾病或紊乱的药物中的用途。在一种实施方案中，由甲状腺激素调控的疾病或紊乱是本文描述的疾病或紊乱。[0525]本技术的另一个方面涉及本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制造用于调节甲状腺激素受体的药物中的用途。[0526]在另一个方面中，本技术涉及本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物在制造用于调节甲状腺激素受体的药物中的用途。[0527]本技术的所公开的化合物可以以治疗或预防紊乱和/或预防受试者中紊乱的发展的有效量施用。[0528]本技术的化合物可以以与一种或更多种治疗剂(药物组合)或治疗模式例如非药物疗法的组合疗法以治疗有效量被施用。例如，协同效应可以由于其他抗增殖物质、抗癌物质、免疫调节物质或抗炎物质而发生。在一些实施方案中，本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)与选自以下的另外的治疗剂组合施用：抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗肝病的剂、用于治疗代谢疾病的剂、用于治疗甲状腺疾病的剂、用于治疗心血管疾病的剂、用于治疗肺病的剂、用于治疗肾脏疾病的剂、用于治疗眼病的剂、用于治疗皮肤病的剂、抗病毒剂、用于治疗血液紊乱的剂、用于治疗糖尿病的剂和用于治疗免疫缺陷性紊乱的剂。在本技术的化合物与其他疗法联合施用的情况下，共施用的化合物的剂量当然将取决于所采用的共药物(co-drug)的类型、所采用的具体药物、被治疗的状况等而变化。[0529]组合疗法包括施用与其他生物活性成分(诸如但不限于抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的剂、用于治疗肝病的剂、抗病毒剂、用于治疗血液紊乱的剂、用于治疗糖尿病的剂、用于治疗免疫缺陷性紊乱的剂和用于治疗疼痛的剂)和非药物疗法(诸如但不限于手术或放射治疗)进一步组合的主题化合物。例如，本技术的化合物可以与其他药学活性化合物，优选地能够增强本技术的化合物的效果的化合物组合使用。本技术的化合物可以与其他药物疗法或治疗模式同时地(作为单一制品或单独的制品)或依次地施用。通常，组合疗法设想在疗法的单个周期或进程期间施用两种或更多种药物。[0530]药物组合物[0531]本技术还提供了药物组合物，该药物组合物包含本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的组合。[0532]“药物组合物”是包含本技术的化合物的呈适合于施用至受试者的形式的制剂。在一种实施方案中，药物组合物呈散装剂型或呈单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、iv袋、片剂、气雾剂吸入器上的单个泵、或小瓶。在单位剂量的组合物中的活性成分(例如，所公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的制剂)的量是有效量，并且根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员将理解，有时有必要根据患者的年龄和状况对剂量进行常规变化。剂量还将取决于施用途径。预期了多种途径，包括口服、肺部、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、含服、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内及类似途径。用于本技术的化合物的局部施用或经皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。在一种实施方案中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和所需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。[0533]如本文使用的，短语“药学上可接受的”指的是在合理医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。[0534]“药学上可接受的赋形剂”意指在制备药物组合物中有用的赋形剂，其通常是安全、无毒的并且既不是生物学上不合意的也不是其他方面不合意的，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂。如在本说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。[0535]本技术的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外施用例如静脉内施用、皮内施用、皮下施用，口服(例如，吸入)施用，经皮(局部)施用和经粘膜施用。用于肠胃外应用、皮内应用或皮下应用的溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、非挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的剂，诸如氯化钠或右旋糖。可以用酸或碱诸如盐酸或氢氧化钠来调节ph。肠胃外制品可以被包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。[0536]本技术的化合物或药物组合物可以以目前用于化疗治疗的许多熟知的方法施用至受试者。所选择的剂量应当足以构成有效的治疗，但不能高到引起不可接受的副作用。患者的疾病状况和健康的状态应当优选地在治疗期间和在治疗之后的合理的时间段内被密切监测。[0537]如本文使用的术语“治疗有效量”指的是用于治疗、减轻或预防已确定的疾病或状况，或呈现出可检测的治疗效果或抑制效果的药剂的量。该效果可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。对于受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、大小和健康；状况的性质和程度；以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过在临床医师的技能和判断内的常规实验来确定。在一种实施方案中，疾病或紊乱是本文描述的疾病或紊乱。[0538]对于任何化合物，治疗有效量可以最初在细胞培养测定中或者在动物模型(通常是大鼠、小鼠、兔、犬或猪)中估计。动物模型也可以用于确定施用的适当浓度范围和途径。这样的信息然后可以用于确定对于人类施用有用的剂量和途径。治疗/预防效力和毒性可以通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如，ed50(在群体的50％中治疗有效的剂量)和ld50(对群体的50％致死的剂量)。在毒性效果和治疗效果之间的剂量比率为治疗指数，并且它可以表示为比率ld50/ed50。呈现出大的治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可以在该范围内变化，取决于所采用的剂型、患者的敏感性以及施用途径。[0539]调节剂量和施用以提供足够水平的活性剂或维持期望的效果。可以被考虑的因素包括疾病状态的严重程度，受试者的一般健康，受试者的年龄、体重和性别，饮食，施用的时间和频率，药物组合，反应敏感性以及对疗法的耐受/响应。长效药物组合物可以每3天至4天、每周或每两周一次被施用，这取决于特定制剂的半衰期和清除率。[0540]本技术的包含活性化合物(即本技术的化合物(例如，本文公开的任何式的化合物或任何单独的化合物))的药物组合物可以以通常已知的方式制造，例如借助于常规混合工艺、溶解工艺、制粒工艺、糖衣丸制造(dragee-making)工艺、磨细(levigating)工艺、乳化工艺、包封工艺、包埋工艺或冻干工艺。药物组合物可以使用包含赋形剂和/或助剂的一种或更多种药学上可接受的载体以常规方式配制，所述药学上可接受的载体有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制品。当然，适当的制剂取决于所选择的施用途径。[0541]适合于可注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(在水可溶性的情况下)或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、cremophor eltm(basf,parsippany,n.j.)或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且应该是达到存在易注射性的程度的流体。它在制造和储存条件下必须是稳定的，并且必须被保存抵抗微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇及类似物)及其合适的混合物的溶剂或分散介质。例如，通过使用包衣诸如卵磷脂、通过在分散体的情况下维持所需要的粒度以及通过使用表面活性剂，可以维持合适的流动性。可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞及类似物来实现阻止微生物的作用。在许多情况下，将优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇诸如甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠。通过在组合物中包含延迟吸收的剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。[0542]无菌可注射溶液可以通过将活性化合物以所需量并入适当溶剂(根据需要具有上文列举的一种成分或多种成分的组合)中，随后过滤灭菌来制备。通常，分散体通过将活性化合物并入到无菌媒介物中来制备，无菌媒介物包含碱性分散介质和来自上文列举的那些的所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，真空干燥和冷冻干燥从其先前无菌过滤的溶液中产生活性成分加上任何另外的期望成分的粉末。[0543]口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以被包封在明胶胶囊中或压制成片剂。出于口服治疗施用的目的，活性化合物可以并入有赋形剂并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物还可以使用流体载体来制备以用作漱口水，其中流体载体中的化合物被口服施加，并且被漱口(swish)和吐出或吞咽。可以包含药学上相容的粘结剂(binding agent)和/或佐剂材料(adjuvant material)作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂及类似物可以包含任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘结剂(binder)诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖；崩解剂诸如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或sterotes；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或调味剂诸如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂(orange flavoring)。[0544]对于通过吸入施用，化合物以气溶胶喷雾的形式从加压容器或分配器递送，该加压容器或分配器容纳合适的推进剂例如气体诸如二氧化碳，或喷雾器。[0545]全身施用还可以通过经粘膜手段或经皮手段。对于经粘膜施用或经皮施用，在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中通常是已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮施用，如本领域通常已知的，活性化合物被配制成软膏、油膏、凝胶或乳膏。[0546]活性化合物可以与药学上可接受的载体一起制备，所述药学上可接受的载体将保护化合物免于从体内快速消除，诸如控制释放制剂，包括植入物和微囊递送体系。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这样的制剂的方法对本领域技术人员而言将是明显的。材料也可以从alza corporation和nova pharmaceuticals,inc.商购获得。脂质体悬浮液(包括靶向具有病毒抗原单克隆抗体的感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如美国专利第4,522,811号中描述的。[0547]以易于施用和剂量均一的剂量单位形式来配制口服组合物或肠胃外组合物是特别有利的。如本文使用的剂量单位形式指的是适合作为用于待治疗的受试者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位包含经计算以产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物以及所需的药物载体。用于本技术的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特性和待实现的特定治疗效果决定并且直接取决于活性化合物的独特特性和待实现的特定治疗效果。[0548]在治疗应用中，根据本技术使用的药物组合物的剂量取决于剂，受体患者的年龄、体重和临床状况，以及施用疗法的临床医师或从业者的经验和判断，以及影响所选择的剂量的其他因素而变化。剂量可以在从约0.01mg/kg每天至约5000mg/kg每天的范围内。药剂的有效量是提供如由临床医师或其他合格的观察者所指出的客观可识别的改善的量。如本文使用的，术语“剂量有效方式”指的是在受试者或细胞中产生期望的生物学效果的活性化合物的量。[0549]药物组合物可以与施用的使用说明一起被包括在容器、包装或分配器中。[0550]如本文使用的，“药学上可接受的盐”指的是本技术的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐，及类似盐。药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括但不限于衍生自无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇氨苯胂酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚酸、海巴酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸和常见的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。[0551]药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸及类似酸的盐。本技术还涵盖当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换；或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺及类似物配位时形成的盐。[0552]应当理解，所有对药学上可接受的盐的提及包括相同盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。[0553]本技术的化合物也可以被制备为酯，例如药学上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能团可以被转化为其对应的酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。此外，化合物中的醇基团可以被转化为其对应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。[0554]本技术的化合物也可以被制备为前药，例如药学上可接受的前药。术语“前药(pro-drug)”和“前药(prodrug)”在本文中可互换地使用，并且指的是在体内释放活性母体药物的任何化合物。由于已知前药增强药物的许多合意的品质(例如，溶解度、生物利用度、制造等)，因此本技术的化合物可以以前药形式递送。因此，本技术意图涵盖目前要求保护的化合物的前药、递送其的方法和包含其的组合物。“前药”意图包括任何共价键合的载体，当这样的前药被施用至受试者时，所述载体在体内释放本技术的活性母体药物。本技术中的前药通过以这样的方式修饰存在于化合物中的官能团来制备，该方式使得修饰在常规的操纵中或在体内被裂解成母体化合物。前药包括本技术的化合物，其中羟基基团、氨基基团、巯基基团、羧基基团或羰基基团与可以在体内裂解以分别形成游离羟基基团、游离氨基基团、游离巯基基团、游离羧基基团或游离羰基基团的任何基团键合。[0555]前药的实例包括但不限于本技术的化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯衍生物、二烷基氨基乙酸酯衍生物、甲酸酯衍生物、磷酸酯衍生物、硫酸酯衍生物和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如，n,n-二甲基氨基羰基)，羧基官能团的酯(例如，乙酯、吗啉代乙醇酯)，氨基官能团的n-酰基衍生物(例如，n-乙酰基)、n-曼尼希碱、席夫碱和烯胺酮，酮官能团和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯，以及类似物，参见bundegaard,h.,design of prodrugs,第1-92页,elsevier,new york-oxford(1985)。[0556]化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药、溶剂化物、代谢物、多晶型物、类似物或衍生物被口服地、经鼻地、经皮地、肺部、吸入地、含服地、舌下地、腹膜内地、皮下地、肌内地、静脉内地、直肠内、胸膜内地、鞘内地和肠胃外地施用。在一种实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体被口服地施用。本领域技术人员将认识到某些施用途径的优点。[0557]利用该化合物的剂量方案根据包括以下的多种因素选择：患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗的状况的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；以及所采用的特定化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。普通技术医师或兽医可以容易地确定并且开处方用于预防、抵消或阻止状况进展所需的药物的有效量。[0558]用于配制和施用本技术的所公开的化合物的技术可以在remington:the science and practice of pharmacy,第19版,mack publishing co.,easton,pa(1995)中找到。在实施方案中，本文描述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制品中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体将以这样的量存在于这样的药物组合物中，该量足以提供在本文描述的范围内的期望的剂量量。[0559]除非另外指示，否则本文使用的所有百分比和比率是按重量计。本技术的其他特征和优点从不同的实例中是明显的。提供的实例说明了在实践本技术时有用的不同组分和方法。这些实例不限制要求保护的申请。基于本技术，技术人员可以识别和采用可用于实践本技术的其他组分和方法。实施例[0560]本技术通过以下实施例和合成方案进一步说明，以下实施例和合成方案不被解释为将本技术的范围或精神限于本文描述的具体程序。应当理解，提供实施例以说明某些实施方案，并且由此不意图限制本技术的范围。还应当理解，在不脱离本技术的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以采用本领域技术人员可以想到的多种其他实施方案、修改及其等效物。[0561]实施例1:一般方案a-中间体a的合成[0562][0563]步骤1:a-2[0564][0565]在0℃，向6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮a-1(10g,52.09mmol)在dmf(100ml)中的溶液分批添加氢化钠(8.33g,208.36mmol,60％纯度)。将反应混合物在0℃搅拌持续30min。将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(20.39g,130.23mmol)添加到反应混合物。将反应混合物在室温搅拌持续16小时。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水(500ml)中并且用ea(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝5:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的6-溴-2,4-双(4-甲氧基苄基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮a-2(12g,26.37mmol,50％收率)。lcms：[m+na]+＝454.0。[0566]步骤2:a-3[0567][0568]将6-溴-2,4-双(4-甲氧基苄基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮a-2(3.0g,6.94mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(5.33g,27.76mmol,3.51ml)和碘化亚铜(i)(2.64g,13.88mmol)在dmf(50ml)中的混合物在n2(g)保护下在120℃搅拌持续16小时。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水(100ml)中并且用ea(2×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝2:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的2,4-双(4-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮a-3(2.8g,6.65mmol,96％收率)。lcms：[m+na]+＝444.0。[0569]步骤3:中间体a[0570][0571]将2,4-双(4-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮a-3(2.1g,4.98mmol)和硝酸铈铵(27.32g,49.84mmol)在mecn(57ml)和水(19ml)中的混合物在85℃在n2(g)保护下搅拌持续3.5小时。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(100ml)中并且用ea(2×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝3:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮中间体a(880mg,4.62mmol,93％收率)。lcms：[m+h]+＝182.0。[0572]实施例2:一般方案b-中间体b的合成[0573][0574]步骤1:b-3[0575][0576]在0℃，向氨基脲盐酸盐b-1(7.5g,67.25mmol)在1n hcl(50ml)中的混合物添加3-溴-2-氧代-丙酸b-2(7.50g,44.92mmol)。将反应混合物在0℃搅拌持续2h。将反应混合物过滤以提供白色固体。将白色固体在真空下干燥以提供作为白色固体的(2z)-3-溴-2-(氨基甲酰基亚肼基)丙酸b-3(6.0g,38％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.5(s,1h),7.35(brs,1h),6.97(brs,1h),4.46(s,2h)。[0577]步骤2:b-4[0578][0579]将(z)-3-溴-2-(2-氨基甲酰基亚肼基)丙酸b-3(6.0g,26.78mmol)在socl2(60ml)中的混合物在80℃搅拌持续16h。lcms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以提供作为黄色固体的6-(氯甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮b-4(4.3g,94％收率)。lcms：[m+h]+＝162.0。[0580]步骤3:b-5[0581][0582]将6-(氯甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b-4(5.5g,34.05mmol)在水(80ml)中的混合物在100℃搅拌持续4h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以提供作为黄色固体的残余物6-(羟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b-5(4.7g,92％收率)。lcms：[m+h]+＝144.0。[0583]步骤4:b-6[0584][0585]在室温，向6-(羟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b-5(4.85g,33.89mmol)和咪唑(6.92g,101.68mmol)在dmf(50ml)中的混合物添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.66g,50.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续2h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用ea(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝5:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的6-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b-6(3.2g,35％收率)。lcms：[m+h]+＝258.1。[0586]步骤5:b-7[0587][0588]将6-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b-6(1.0g,3.89mmol)、n,n-二异丙基乙胺(3.01g,23.31mmol,4.06ml)和4-甲氧基苄基氯(1.83g,11.66mmol)在dmf(50ml)中的混合物在100℃搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(20ml)中并且用ea(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝10:1-3:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的6-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2,4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b-7(1.7g,35％收率)。lcms：[m+na]+＝520.2。[0589]步骤6:b-8[0590][0591]在室温，向6-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2,4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b-7(1.91g,3.84mmol)在thf(20ml)中的溶液添加四丁基氟化铵(1m,3.84ml)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以提供残余物。将残余物溶解在etoac(50ml)中并且用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝3:1)纯化，以提供作为淡黄色油的6-(羟甲基)-2,4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b-8(1.2g,77％收率)。lcms：[m+h]+＝384.1。[0592]步骤7:b-9[0593][0594]在0℃，向6-(羟甲基)-2,4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b-8(700mg,1.83mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加戴斯-马丁(dess-martin)(1.55g,3.65mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续5h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用ea(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝3:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的2,4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-6-甲醛b-9(634mg,87％收率)。lcms：[m+h]+＝382.1。[0595]步骤8:b-10[0596][0597]在室温，向2,4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-6-甲醛b-9(814mg,2.13mmol)和乙醇(19.67mg,426.87μmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液逐滴添加bast(802.75mg,3.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续4h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nahco3(50ml)中，并且用ch2cl2(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝3:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的6-(二氟甲基)-2,4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b-10(660mg,73％收率)。lcms：[m+na]+＝426.0。[0598]步骤9:中间体b[0599][0600]将6-(二氟甲基)-2,4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b-10(660mg,1.64mmol)和can(8.97g,16.36mmol)在ch3cn(30ml)和水(10ml)中的混合物在85℃搅拌持续3h。lcms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以去除大部分ch3cn以提供残余物。将残余物用ea(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝3:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(200mg,67％收率)。lcms：[m+h]+＝164.0。1h nmr(400mhz,cd6so)δ12.74(s,1h),12.29(s,1h),6.77(t,j＝52.8hz,1h)。19f nmr(376mhz,cd6so)δ-122.2(s,2f)。[0601]实施例3:一般方案c-中间体c的合成[0602][0603]步骤1:c-3[0604][0605]在0℃，向4-甲氧基苯酚c-2(15g,120.83mmol)在dmf(150ml)中的溶液添加nah(7.25g,181.25mmol,60％纯度)并且搅拌持续10min。然后添加1,2,3-三氯-5-硝基苯c-1(27.36g,120.83mmol)，并且将混合物在120℃在n2(g)下搅拌持续2小时。tlc(pe:etoac＝20:1)示出反应完成。将反应混合物倒入水(500ml)中并且用ea(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac:dcm＝50:1:1)纯化，以提供粗制产物。将粗制产物在室温用pe研磨持续16小时，并且然后过滤。将固体在真空中干燥以提供作为黄色固体的1,3-二氯-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯c-3(18g,57.30mmol,47％收率)。[0606]步骤2:c-4[0607][0608]向1,3-二氯-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯c-3(18g,57.30mmol)在乙醇(100ml)和水(100ml)中的溶液添加铁粉(32.00g,573.03mmol)和nh4cl(15.33g,286.51mmol)。将混合物在80℃在n2(g)下搅拌持续3小时。lcms示出反应完成。将反应混合物过滤并且浓缩。将残余物用水(150ml)稀释，用ea(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。将残余物在室温用pe:etoac＝20:1滴定持续1小时并且然后过滤。将固体在真空中干燥以提供作为黄色固体的3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺c-4(14g,49.27mmol,86％收率)。lcms：[m+h]+＝284.0/286.0。[0609]步骤3:c-5[0610][0611]在0℃，向cubr(6.06g,42.23mmol)在mecn(80ml)中的悬浮液添加tbuono(5.81g,56.31mmol)并且搅拌持续10min。然后添加3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺c-4(8g,28.16mmol)，并且将所得到的混合物在10℃在n2(g)下搅拌持续16小时。tlc(pe:etoac＝5:1)示出反应几乎完成。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过快速柱色谱法(pe:ea＝50:1)纯化，以提供作为白色固体的5-溴-1,3-二氯-2-(4-甲氧基苯氧基)苯c-5(4g,11.49mmol,41％收率)。[0612]步骤4:c-6[0613][0614]向5-溴-1,3-二氯-2-(4-甲氧基苯氧基)苯c-5(3g,8.62mmol)在tfa(30ml)中的溶液添加(ch2)6n4(3.02g,21.55mmol)。将混合物在70℃在n2(g)下搅拌持续3小时。tlc示出反应完成。将反应混合物浓缩。将残余物倒入含水饱和的nahco3(100ml)中，并且用dcm(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供作为黄色固体的粗品5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基苯甲醛c-6(3g,7.98mmol,93％收率)，其在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。[0615]步骤5:中间体c[0616][0617]向5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基苯甲醛c-6(3g,7.98mmol)在thf(20ml)、tbuoh(60ml)和2-甲基丁-1-烯(10ml)中的溶液添加naclo2(7.22g,79.78mmol)在nah2po4(0.6m,106.37ml)中的溶液。将混合物在25℃搅拌持续2h。lcms示出反应完成。将反应混合物用ea(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过快速柱色谱法(dcm)纯化，以提供作为白色固体的5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基苯甲酸中间体c(2.9g,7.40mmol,93％收率)。lcms：[m+h]+＝390.9/392.9/394.9。[0618]实施例4:一般方案d-中间体d的合成甲氧基苯酚d-5(14.0g,0.129mol)和cs2co3(60.0g,0.184mol)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌持续5h。在冷却至25℃之后，将反应混合物用水(500ml)稀释并且用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。将合并的有机层用h2o(3×200ml)和盐水(3×200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过用pe洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以给出作为白色固体的1,3-二氯-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯d-6(24.8g,85％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(s,2h),6.86-6.82(m,2h),6.79-6.75(m,2h),3.78(s,3h)。[0626]步骤3:d-7[0627][0628]向氯化亚锡二水合物(35.6g,157.6mmol)在浓盐酸(15ml)中的溶液添加在etoh(100ml)中的1,3-二氯-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯d-6(10.998g,35.02mmol)。将混合物回流持续2h。将所得到的混合物冷却至25℃并且用乙酸乙酯(200ml)稀释。用10％naoh(含水)使混合物成为碱性。将有机相用水(3×20ml)、盐水(3×20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出作为黄色油的3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺(7.0g,70％)。向3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺(7.0g,27.45mmol)在乙酸乙酯中的溶液缓慢添加浓盐酸直到ph＝1。将悬浮液在4℃放置过夜，并且产物通过过滤收集并且用pe洗涤，以提供作为白色固体的3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺盐酸盐d-7(7.8g,69％)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝284.0。[0629]步骤4:d-8[0630][0631]在-5℃至0℃，向3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺盐酸盐d-7(5.78g,16.22mmol)在h2o(200ml)和浓hcl(724.08mmol,33ml)中的溶液逐滴添加nano2(1.25g,18.12mmol)在h2o(2.5ml)中的溶液。在20min之后，将3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯重氮氯化物d-8的黄色溶液过滤，并且将滤液直接用于下一步骤。[0632]步骤5:d-9[0633][0634]在0℃，向(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯d-3(3.10g,17.84mmol)在100ml的吡啶和300ml的h2o中的溶液添加3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯重氮氯化物d-8。在40min之后，收集红色固体，用水洗涤并且空气干燥，以提供作为红色固体的(z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯d-9(5.5g,66％)。材料在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝451.0。[0635]步骤6:d-10[0636][0637]将(z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸乙酯d-9(2.5g,5.54mmol)、无水乙酸钠(2.27g,27.7mmol)在hoac(50ml)中的浆料在回流下搅拌持续2h。之后，将所得到的黄色溶液在减压下浓缩。向残余物逐滴添加水。将所得到的固体过滤并且通过用pe/ea(1:3)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以给出作为红色固体的2-(3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈d-10(1.0g,44％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.79(s,2h),6.91(d,j＝9.1hz,2h),6.81(d,j＝9.1hz,2h),3.72(s,3h)。lcms：[m-h]-＝403.0。[0638]步骤7:d-11[0639][0640]将2-(3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈d-10(1.0g,2.47mmol)在hoac(20ml)和浓hcl(5ml)中的浆料回流持续18h。将所得到的澄清溶液浓缩并且用水滴定。将固体过滤并干燥，以给出作为黄色固体的粗品2-(3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸d-11(0.75g,71％)，其在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m-h]-＝422.1。[0641]步骤8:d-12[0642][0643]向2-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-6-甲酸d-11(16.0g,37.72mmol)在2-甲基丙-2-醇(300ml)中的溶液添加n,n-二乙基乙胺(5.73g,56.58mmol)和[叠氮基(苯氧基)磷酰基]氧基苯(15.57g,56.58mmol)。将所得到的混合物在90℃搅拌持续16h。将混合物冷却至25℃并且在真空下去除溶剂。然后，残余物通过硅胶柱色谱法(pe:ea＝5:1)纯化，以提供作为红色固体的n-[2-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-6-基]氨基甲酸叔丁酯d-12(18.0g,96％)。lcms：[m+h]+＝495.3。[0644]步骤9:d-13[0645][0646]向n-[2-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-6-基]氨基甲酸叔丁酯d-12(18.0g,34.26mmol)在ch2cl2(200ml)中的溶液添加2,2,2-三氟乙酸(60ml)。将所得到的混合物在室温搅拌持续1h。将混合物用h2o(100ml)猝灭并且用ea(3×300ml)萃取。然后将混合物用nahco3(3×100ml)和盐水(300ml)洗涤。将有机相干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:ea＝3:1)纯化，以给出6-氨基-2-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1,2,4-三嗪-3,5-二酮d-13(13.0g,95％)。lcms：[m+h]+＝395.2。[0647]步骤10:d-14[0648][0649]将6-氨基-2-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1,2,4-三嗪-3,5-二酮d-13(1.5g×6,2.53mmol)在冰乙酸(30ml)和盐酸(30ml)中的混合物在0℃搅拌持续10min。然后将亚硝酸钠(261.88mg,3.80mmol)添加到该溶液，并且将混合物在0℃搅拌持续16h。tlc示出新点(new spot)形成。然后将亚硝酸钠(261.88mg,3.80mmol)添加到混合物，将该混合物另外搅拌持续4h。将混合物浓缩，并且将残余物用nahco3(3×50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机相干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:ea＝8:1)纯化，以给出作为黄色固体的6-氯-2-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1,2,4-三嗪-3,5-二酮d-14(2.5g,24％)。lcms：[m+h]+＝414.6。[0650]步骤11:d-15[0651][0652]将6-氯-2-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1,2,4-三嗪-3,5-二酮d-14(2.5g,6.03mmol)在tfa(30ml)中的混合物在25℃搅拌持续10min。然后将1,3,5,7-四氮杂三环[3.3.1.1]癸烷(1.27g,9.04mmol)添加到该溶液，并且将混合物在70℃搅拌持续4h。将混合物浓缩，并且将残余物用nahco3(3×50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机相干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:ea＝5:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-[2,6-二氯-4-(6-氯-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基)苯氧基]-2-甲氧基-苯甲醛d-15(910mg,34％)。lcms：[m+h]+＝442.6。[0653]步骤12:中间体d[0654][0655]在25℃，向5-(2,6-二氯-4-(6-氯-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-2-甲氧基苯甲醛d-15(410mg,926.27μmol)和2-甲基丙-2-醇(10ml)在thf(3ml)中的混合物添加磷酸二氢钾(126.05mg,926.27μmol)。将混合物在25℃搅拌持续16h，并且然后浓缩。将残余物用nahco3(3×50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机相干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:ea＝3:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-(2,6-二氯-4-(6-氯-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-2-甲氧基苯甲酸中间体d(210mg,49％收率)。lcms：[m+h]+＝458.6。[0656]实施例5:一般方案e-中间体e的合成[0657][0658]步骤1：e-2[0659][0660]在0℃，将5-溴-1,3-二氯-2-(4-甲氧基苯氧基)苯e-1(4.1g,11.78mmol)缓慢添加到氯磺酸(17.50g,150.19mmol,10ml)中。将混合物在0℃在n2(g)下搅拌持续0.5h。tlc(pe:etoac＝10:1)示出反应完成。将反应混合物倒入冰(100ml)中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过快速硅胶色谱法(pe:etoac＝20:1)纯化，以提供作为白色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯e-2(3.8g,72％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.58(s,2h),7.39(d,j＝2.8hz,1h),7.20(dd,j＝9.2,3.2hz,1h),7.08(d,j＝9.2hz,1h),4.04(s,3h)。[0661]步骤2:中间体e[0662][0663]向5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯e-2(400mg,895.80μmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液添加bbr3(4.49g,17.92mmol)。将混合物在20℃在n2(g)下搅拌持续4h。tlc(pe:etoac＝5:1)示出反应完成。将反应混合物倒入冰水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供作为黄色油的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯磺酰氯中间体e(350mg,90％收率)，其在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。[0664]实施例6:一般方案f-中间体f的合成[0665][0666]步骤1:f-1[0667][0668]将5-溴-1,3-二氯-2-(4-甲氧基苯氧基)苯c-5(2.8g,8.05mmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(801.08mg,5.63mmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(实施例2)(2.62g,16.09mmol)、磷酸钾(5.12g,24.14mmol)和cui(3.83g,20.11mmol)在nmp(1.5ml)中的混合物在130℃搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1)纯化，以给出作为黄色固体的2-(3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮f-1(1.7g,47％收率)。lcms：[m+h]+＝430.0。[0669]步骤2:中间体f[0670][0671]在0℃，向2-(3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮f-1(1.0g,2.32mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加clso3h(2ml)。将混合物在0℃搅拌持续0.5h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩。粗制产物5-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-2-甲氧基苯磺酰氯中间体f(1.0g,粗品)在没有纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+na]+＝550.0。[0672]实施例7:化合物1的合成[0673][0674]步骤1:1-2[0675][0676]向5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲酸中间体c(实施例3)(200mg,510.17μmol)在thf(50ml)中的溶液添加hatu(290.97mg,765.25μmol)。将反应混合物在室温搅拌持续5min，并且然后添加环丁胺1-1(72.57mg,1.02mmol,87.12μl)。在将反应混合物搅拌持续5min之后，添加n,n-二异丙基乙胺(197.80mg,1.53mmol,266.58μl)。将反应混合物搅拌持续另外6h。lcms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以提供残余物。将残余物溶解在etoac(20ml)中，用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝1:2)纯化，以提供作为淡黄色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丁基-2-甲氧基-苯甲酰胺1-2(203mg,80％收率)。lcms：[m+h]+＝443.9。[0677]步骤2:1-3[0678][0679]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丁基-2-甲氧基-苯甲酰胺1-2(100mg,224.65μmol)、6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮中间体b(实施例2)(73.27mg,449.30μmol)、碘化亚铜(i)(85.57mg,449.30μmol)、磷酸钾(143.06mg,673.95μmol)和(1r,2r)-环己烷-1,2-二胺(25.65mg,224.65μmol)在nmp(4ml)中的混合物在135℃在微波下搅拌持续2h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用ea(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(ch2cl2:meoh＝1:50)纯化，以提供作为淡黄色固体的n-环丁基-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯甲酰胺1-3(11mg,8％收率)。lcms：[m+h]+＝527.0。[0680]步骤3:化合物1[0681][0682]在0℃，向n-环丁基-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯甲酰胺1-3(11mg,20.86μmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液添加三溴化硼ch2cl2溶液(1m,104.3μl)。将反应混合物在0℃搅拌持续30min。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nahco3(50ml)中，并且用ch2cl2(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(色谱柱：kromasil-c18 100×21.2mm 5μm,acn-h2o(0.05％nh3)；梯度：20-30)纯化，以提供作为淡黄色固体的n-环丁基-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯甲酰胺化合物1(1.2mg,11％收率)。lcms：[m+h]+＝513.1。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.78(s,2h),7.37(d,j＝4.0hz,1h),6.94(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),6.88(d,j＝8.0hz,1h),6.71(t,j＝53.2hz,1h),4.52-4.41(m,1h),2.39-2.30(m,2h),2.12-2.01(m,2h),1.81-1.72(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s)。[0683]下文表2中的式(i’)或式(i)的化合物根据化合物1的实施例7来制备。[0684]表2[0685][0686]实施例8:化合物3的合成[0687][0688]步骤1：3-2[0689][0690]向5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯甲酸中间体c(实施例3)(225mg,573.94μmol)在dmf(3ml)中的溶液添加3,3-二氟环丁胺3-1(61.47mg,573.94μmol)、hatu(436.46mg,1.15mmol)和dipea(222.53mg,1.72mmol)。将混合物在室温搅拌持续3h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水(100ml)中并且用etoac(2×150ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并且浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝3:1)纯化，以提供作为白色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基-苯甲酰胺3-2(240mg,86％收率)。lcms：[m+h]+＝479.9/482.0。[0691]步骤2:3-3[0692][0693]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基-苯甲酰胺3-2(240mg,498.84μmol)、6-(三氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体a(实施例1)(180.65mg,997.68μmol)、(1r,2r)-环己烷-1,2-二胺(56.96mg,498.84μmol)、cui(190.01mg,997.68μmol)和k3po4(317.26mg,1.50mmol)在nmp(2ml)中的溶液在n2(g)下在135℃微波处理持续1.5h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水(100ml)中并且用etoac(2×150ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并且浓缩以提供残余物。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝20:1)纯化，以提供作为黄色油的5-[2,6-二氯-4-[3,5-二氧代-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-n-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基-苯甲酰胺3-3(35mg,12％收率)。lcms：[m+h]+＝581.0/583.0。[0694]步骤3:化合物3[0695][0696]在-30℃，向5-[2,6-二氯-4-[3,5-二氧代-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-n-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基-苯甲酰胺3-3(35mg,60.21μmol)的溶液添加bbr3(75.40mg,300.63μmol)。将混合物在-30℃搅拌持续5min。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水(100ml)中并且用etoac(2×150ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并且浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(xbridge 5μm c18 150×19mm，流动相：acn-h2o(0.05％nh3)，梯度：15-25)纯化，以提供作为白色固体的5-[2,6-二氯-4-[3,5-二氧代-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-n-(3,3-二氟环丁基)-2-羟基-苯甲酰胺化合物3(6.8mg,19％收率)。lcms：[m+h]+＝567.0/569.1。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.77(s,2h),7.34(d,j＝2.8hz,1h),6.98(dd,j＝9.2,3.2hz,1h),6.90(d,j＝9.2hz,1h),4.34-4.30(m,1h),3.03-2.90(m,2h),2.76-2.61(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-69.3(s,3f),δ-85.4(d,j＝198.8hz,1f),-100.4(d,j＝199.2hz,1f)。[0697]下文表3中的式(i’)或式(i)的化合物根据化合物3的实施例8来制备。[0698]表3[0699][0700]实施例9:化合物6的合成[0701][0702]步骤1:6-2[0703][0704]将3,5-二氟金刚烷-1-甲酸6-1(2.0g,9.25mmol)、三乙胺(940.65mg,9.30mmol,1.30ml)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.56g,9.30mmol,2.01ml)在甲苯(50ml)中的混合物在85℃搅拌持续1.0h。然后将反应混合物冷却至室温，并且将苄醇(1.01g,9.30mmol,957.37μl)添加到反应混合物。将反应混合物在85℃搅拌持续72h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝4:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的n-(3,5,7-三氟-1-金刚烷基)氨基甲酸苄酯6-2(2.5g,80％收率)。[0705]步骤2:6-3[0706][0707]在室温，向n-(3,5,7-三氟-1-金刚烷基)氨基甲酸苄酯6-2(2.5g,7.37mmol)在etoac(50ml)中的溶液添加湿润的10％碳载钯(500mg)。将反应混合物在室温在h2(g)下搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩，以提供作为灰色固体的3,5,7-三氟金刚烷-1-胺6-3(1.2g,79％收率)。lcms：[m+h]+＝206.2。[0708]步骤3:6-4[0709][0710]向5-(4-溴-2，6-二氯苯氧基)-2-甲氧基苯甲酸中间体c(实施例3)(199.94mg,510.02μmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液添加hatu(290.89mg,765.03μmol)和3,5,7-三氟金刚烷-1-胺6-3(157mg,765.03μmol)。将反应混合物在室温搅拌持续10min。然后将n,n-二异丙基乙胺(131.83mg,1.02mmol,177.67μl)添加到反应混合物。将反应混合物在室温搅拌持续2.0h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用ch2cl2(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-n-(3,5,7-三氟-1-金刚烷基)苯甲酰胺6-4(260mg,88％收率)。lcms：[m+h]+＝578.0/580.0。[0711]步骤4:6-5[0712][0713]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-n-(3,5,7-三氟-1-金刚烷基)苯甲酰胺6-4(200mg,345.28μmol)、6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮中间体b(实施例2)(84.46mg，517.93μmol)、cui(65.76mg，345.28μmol)、n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(39.29mg,276.23μmol)和磷酸钾(219.88mg,1.04mmol)在nmp(4ml)中的混合物在135℃在微波下搅拌持续1.5h。lc-ms示出反应运转。将反应混合物倒入水(100ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(ch2cl2:meoh＝50:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-n-(3,5,7-三氟-1-金刚烷基)苯甲酰胺6-5(15mg,6％收率)。lcms：[m+h]+＝661.1/663.1。[0714]步骤5:化合物6[0715][0716]在0℃，向5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-n-(3,5,7-三氟-1-金刚烷基)苯甲酰胺6-5(13mg,19.66μmol)在ch2cl2(4ml)中的溶液添加三溴化硼ch2cl2溶液(1m,98.28μl)。将反应混合物在0℃搅拌持续30min。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nahco3(50ml)中，并且用ch2cl2(2×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(色谱柱：kromasil-c18 100×21.2mm 5μm，流动相：mecn-h2o(0.05％nh3)，梯度：20-30)纯化，以提供作为白色固体的5-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-2-羟基-n-(3,5,7-三氟金刚烷-1-基)苯甲酰胺6(2mg,15％收率)。lcms：[m+h]+＝647.0/649.1。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.78(s,2h),7.39(d,j＝2.8hz,1h),6.93-6.84(m,2h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),2.29(s,6h),2.12(s,6h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s),δ-146.8(s)。[0717]实施例10:化合物7和化合物8的合成[0718][0719]步骤1:7-2[0720][0721]向5-[2,6-二氯-4-(6-氯-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基)苯氧基]-2-甲氧基-苯甲酸中间体d(实施例4)(51mg,111.20μmol)、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷7-1(11.88mg,122.32μmol)和hatu(63.76mg,166.80μmol)在dmf(2.6ml)中的溶液添加dipea(43.12mg,333.60μmol,58.11μl)，并且将混合物在室温搅拌持续16h。将混合物用水(5ml)稀释并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(在dcm中的0-10％meoh)纯化，以给出作为黄色油的2-[4-[3-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-4-甲氧基-苯氧基]-3,5-二氯-苯基]-6-氯-1,2,4-三嗪-3,5-二酮7-2(47mg,77％收率)。lcms：[m+h]+＝537.1。[0722]步骤2:化合物7和化合物8[0723][0724]在0℃，向2-[4-[3-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-4-甲氧基-苯氧基]-3,5-二氯-苯基]-6-氯-1,2,4-三嗪-3,5-二酮7-2(47mg,87.40μmol)在dcm(1ml)中的溶液逐滴添加三氯化硼ch2cl2溶液(1m,873.96μl)，并且将混合物在0℃搅拌持续0.5h。将混合物用饱和的nahco3(5ml)猝灭，并且用etoac(3×3ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。将残余物用sfc(色谱柱：chiralpak-oz；流动相：co2-meoh(0.1％dea))分离。分离出的手性产物(p14.697min和p25.320min)分别通过制备型hplc(色谱柱：kromasil-c18 100×21.2mm 5μm；流动相：acn-h2o(0.05％nh3)；梯度：25-35)进一步纯化，以给出作为白色固体的2-[4-[3-[(1r，4s)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4-羟基-苯氧基]-3，5-二氯-苯基]-6-氯-1，2，4-三嗪-3，5-二酮化合物8(5.6mg，12％收率)和作为白色固体的2-[4-[3-[(1s，4r)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4-羟基-苯氧基]-3，5-二氯-苯基]-6-氯-1，2，4-三嗪-3，5-二酮化合物7(1.6mg，4％收率)。lcms：[m+h]+＝523.1。[0725]化合物7的1h nmr：(400mhz，cd3od)δ7.78(s，2h)，6.96-6.77(m，2h)，6.70-6.62(m，1h)，3.99(s，1h)，3.49-3.46(m，1h)，3.08-3.00(m，1h)，2.60-2.57(m，1h)，1.78-1.58(m，4h)，1.54-1.45(m，2h)。[0726]化合物8的1h nmr：(400mhz，cd3od)δ7.78(s，2h)，6.95-6.77(m，2h)，6.70-6.62(m，1h)，4.00(s，1h)，3.50-3.47(m，1h)，3.11-3.00(m，1h)，2.61-2.57(m，1h)，1.86-1.57(m，4h)，1.55-1.46(m，2h)。[0727]实施例11：化合物9的合成[0728][0729]步骤1：9-2[0730][0731]将1-溴-2-甲氧基-苯9-1(3.0g,16.04mmol,2.00ml)在thf(20ml)中的溶液用干冰-丙酮冷浴冷却。在将混合物搅拌持续10min之后，通过注射器逐滴添加n-buli(在己烷中的2.5m)(12ml)。去除冷浴并且将反应混合物在环境温度搅拌持续0.5h。lcms示出没有起始材料留下。然后在干冰-丙酮冷浴下将环丁酮(1.24g,17.64mmol,1.32ml)经由注射器添加到混合物。然后将反应混合物在25℃搅拌持续14h。tlc(pe:etoac＝20:1)示出反应完成。反应通过添加100ml的饱和的氯化铵猝灭。将水层用50ml的etoac萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将混合物过滤并且在真空中浓缩，以提供1-(2-甲氧基苯基)环丁醇(2.8g,粗品)。将粗制产物溶解在ch2cl2(20ml)中，并且向混合物添加tfa(1.79g,15.71mmol,1.21ml)和三乙基硅烷(5.48g,47.13mmol,7.53ml)。将混合物在25℃搅拌持续16h。tlc(pe＝100％)示出反应完成。在真空中去除挥发性材料以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe＝100％)纯化，以提供作为淡黄色固体的1-环丁基-2-甲氧基-苯9-2(1.6g,62％收率)。[0732]步骤2:9-3[0733][0734]在0℃，向1-环丁基-2-甲氧基-苯9-2(1g,6.16mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液缓慢添加clso3h(1.44g,12.33mmol)。将混合物在0℃搅拌持续1h。tlc(pe:etoac＝10:1)示出反应完成。将反应混合物倒入冰中并且用etoac(3×200ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的3-环丁基-4-甲氧基-苯磺酰氯9-3(1.2g,74％收率)。[0735]步骤3:9-4[0736][0737]将3-环丁基-4-甲氧基-苯磺酰氯9-3(700mg,2.68mmol)和zn(175.55mg,2.68mmol)在h2so4(25％)(5ml)中的溶液在110℃搅拌持续4h。tlc(pe＝100％)示出反应完成。将反应混合物用etoac(3×200ml)萃取并且用盐水(3×100ml)洗涤。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe＝100％)纯化，以提供作为黄色固体的3-环丁基-4-甲氧基-苯硫酚9-4(300mg,57％收率)。[0738]步骤4:9-6[0739][0740]向1,3-二氯-2-氟-5-硝基-苯9-5(324.24mg,1.54mmol)和cs2co3(1.00g,3.09mmol)在ch3cn(5ml)中的溶液添加3-环丁基-4-甲氧基-苯硫酚9-4(300mg,1.54mmol)。将混合物在室温搅拌持续3h。tlc(pe＝100％)示出反应完成。将反应混合物倒入水(100ml)中并且用etoac(2×150ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe＝100％)纯化，以提供作为黄色油的1,3-二氯-2-(3-环丁基-4-甲氧基-苯基)硫烷基-5-硝基-苯9-6(450mg,75％收率)。[0741]步骤5:9-7[0742][0743]将1,3-二氯-2-(3-环丁基-4-甲氧基-苯基)硫烷基-5-硝基-苯9-6(500mg,1.30mmol)、fe(726.63mg,13.01mmol)、nh4cl(351.31mg,6.51mmol)在etoh(3ml)和h2o(3ml)中的溶液在70℃搅拌持续4h。tlc(pe:ea＝5:1)示出反应完成。将反应混合物用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤并且经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝5:1)纯化，以提供作为黄色固体的3,5-二氯-4-(3-环丁基-4-甲氧基-苯基)硫烷基-苯胺9-7(250mg,54％收率)。lcms：[m+h]+＝354.1/356.0。[0744]步骤6:9-8[0745][0746]将tbuono(145.50mg,1.41mmol)和cubr(151.83mg,1.06mmol)在ch3cn(5ml)中的混合物在25℃搅拌持续15分钟。然后将在ch3cn(1ml)中的3,5-二氯-4-(3-环丁基-4-甲氧基-苯基)硫烷基-苯胺9-7(250mg,705.63μmol)添加到混合物。将混合物在25℃搅拌持续20h。lcms示出反应完成，并且tlc(pe:etoac＝20:1)示出新点。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝20:1)纯化，以提供作为黄色油的5-溴-1,3-二氯-2-(3-环丁基-4-甲氧基-苯基)硫烷基-苯9-8(150mg,50％收率)。[0747]步骤7:9-9[0748][0749]在25℃，向5-溴-1,3-二氯-2-(3-环丁基-4-甲氧基-苯基)硫烷基-苯9-8(150mg,370.66μmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液缓慢添加m-cpba(159.38mg,926.65μmol)。然后将混合物在25℃搅拌持续16h。tlc(pe:etoac＝8:1)示出起始材料被消耗并且检测到一个新点。将混合物用nahso3(20ml饱和溶液)猝灭并且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝8:1)纯化，以提供作为黄色固体的5-溴-1,3-二氯-2-(3-环丁基-4-甲氧基-苯基)磺酰基-苯9-9(90mg,53％收率)。lcms：[m+h]+＝448.9/450.9。[0750]步骤8:9-10[0751][0752]将5-溴-1,3-二氯-2-(3-环丁基-4-甲氧基-苯基)磺酰基-苯9-9(55mg,122.18μmol)、6-(三氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体a(实施例1)(44.25mg,244.35μmol)、(1r,2r)-环己烷-1,2-二胺(13.95mg,122.18μmol)、cui(46.54mg,244.35μmol)和k3po4(77.70mg,366.53μmol)在nmp(1.5ml)中的溶液在n2(g)下在135℃微波处理持续1.5h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水(20ml)中并且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(ch2cl2:meoh＝20:1)纯化，以提供作为黄色油的2-[3,5-二氯-4-(3-环丁基-4-甲氧基-苯基)磺酰基-苯基]-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮9-10(15mg,22％收率)。lcms：[m+h]+＝550.0/551.9。[0753]步骤9:化合物9[0754][0755]在0℃，向2-[3,5-二氯-4-(3-环丁基-4-甲氧基-苯基)磺酰基-苯基]-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮9-10(15mg,27.26μmol)在ch2cl2(1ml)中的溶液添加bbr3(0.5ml)。将混合物在0℃搅拌持续2h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水(100ml)中并且用etoac(2×150ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(色谱柱：xbridge 5μm c18 150×19mm，流动相：acn-h2o(0.05％nh3)，梯度：20-30)纯化，以提供作为白色固体的2-[3,5-二氯-4-(3-环丁基-4-羟基-苯基)磺酰基-苯基]-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物9(4.5mg,30％收率)。lcms：[m+h]+＝536.0/538.1。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.89(s,2h),7.86(d,j＝2.0hz,1h),7.74(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.87(d,j＝8.4hz,1h),3.79-3.69(m,1h),2.39-2.32(m,2h),2.14-2.01(m,3h),1.88-1.84(m,1h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-69.46(s)。[0756]实施例12:化合物10的合成[0757][0758]步骤1:10-3[0759][0760]在0℃，向2-氟-4-甲氧基-苯酚10-2(2.0g,14.07mmol)在dmf(20ml)中的溶液添加nah(539.19mg,14.07mmol,60％)。将混合物在0℃搅拌持续0.5h，并且然后在0℃添加1,3-二氯-2-氟-5-硝基-苯10-1(2.95g,14.07mmol)。将混合物在25℃搅拌持续1.5h。tlc示出起始材料被消耗并且检测到新点。将混合物冷却至0℃，用h2o(100ml)猝灭并且用etoac(2×100ml)萃取。将有机层合并，经na2so4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂以提供残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：pe:etoac＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的1,3-二氯-2-(2-氟-4-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-苯10-3(3.1g,63％收率)。[0761]步骤2:10-4[0762][0763]将1,3-二氯-2-(2-氟-4-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-苯10-3(2.0g,6.02mmol)、氯化铵(1.61g,30.11mmol,1.05ml)和fe(3.36g,60.22mmol,427.87μl)在etoh(15ml)和水(15ml)中的混合物在80℃搅拌持续3h。tlc示出反应完成。将混合物过滤，并且将滤液用etoac(3×13ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以给出作为黄色油的3,5-二氯-4-(2-氟-4-甲氧基-苯氧基)苯胺10-4(1.7g,84％收率)。lcms[m+h]+＝302.0.。[0764]步骤3:10-5[0765][0766]向亚硝酸叔丁酯(1.16g,11.25mmol,1.34ml)和溴化亚铜(1.21g,8.44mmol)在mecn(20ml)中的混合物添加3,5-二氯-4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)苯胺10-4(1.70g,5.62mmol)。将反应在25℃搅拌持续16h。tlc示出反应完成。添加水(13ml)并且将混合物用etoac(3×13ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝3:1)纯化，以给出作为白色固体的5-溴-1,3-二氯-2-(2-氟-4-甲氧基-苯氧基)苯10-5(1g,46％收率)。lcms[m+h]+＝365.0。[0767]步骤4:10-6[0768][0769]在0℃，向5-溴-1,3-二氯-2-(2-氟-4-甲氧基-苯氧基)苯10-5(1.0g,2.73mmol)在tfa(10ml)中的溶液添加(ch2)6n4(574.52mg,4.10mmol)。将混合物在70℃搅拌持续18h。tlc示出起始材料被消耗并且检测到新点。将混合物冷却至0℃，并且用h2o(20ml)猝灭并用etoac(2×20ml)萃取。将有机溶液合并，用na2so4干燥，过滤并且通过真空去除溶剂以获得残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-氟-2-甲氧基-苯甲醛10-6(900mg,75％收率)。[0770]步骤5:10-7[0771][0772]在0℃，向5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-氟-2-甲氧基-苯甲醛10-6(900mg,2.28mmol)在2-甲基丁-1-烯(6ml)、t-buoh(36ml)和thf(12ml)中的溶液添加在磷酸二氢钾(0.6m,30.46ml)中的亚氯酸钠(2.07g,22.84mmol)。将混合物在25℃搅拌持续16h。tlc示出起始材料被消耗并且检测到新点。将混合物冷却至0℃，并且用h2o(20ml)猝灭并用etoac(2×20ml)萃取。将有机层合并，经na2so4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂以获得残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-氟-2-甲氧基-苯甲酸10-7(920mg,88％收率)。[0773]步骤6:10-9[0774][0775]在0℃，向5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-氟-2-甲氧基-苯甲酸10-7(480mg,1.17mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加dipea(302.60mg,2.34mmol,407.81μl)和hatu(667.69mg,1.76mmol)。将混合物在0℃搅拌持续10min，并且然后在0℃逐滴添加环丁胺10-8(124.89mg,1.76mmol,149.93μl)。将混合物在25℃搅拌持续2h。lcms示出起始材料被消耗并且检测到目标产物。将混合物冷却至0℃，并且用h2o(20ml)猝灭并用etoac(2×20ml)萃取。将有机溶液合并，经na2so4干燥，过滤并且在真空中去除溶剂以获得残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:etoac＝1:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丁基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺10-9(400mg,59％收率)。lcms[m+h]+＝462.0。[0776]步骤7:10-10[0777][0778]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丁基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺10-9(27mg,58.30μmol)、6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮a(31.67mg,174.90μmol)、碘化亚铜(22.21mg,116.60μmol)、磷酸钾(37.13mg,174.90μmol)和(1r,2r)-环己烷-1,2-二胺(5.33mg,46.64μmol)在nmp(2ml)中的混合物在140℃在mw下搅拌持续1.5h。lcms示出起始材料被消耗并且检测到目标产物。将混合物冷却至0℃，并且用h2o(20ml)猝灭并用etoac(2×20ml)萃取。将有机溶液合并，经na2so4干燥并过滤，并且在真空中去除溶剂以获得残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(dcm:meoh＝10:1)纯化，以给出作为白色固体的n-环丁基-5-(2,6-二氯-4-(3,5-二氧代-6-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺10-10(2mg，6.1％收率)。lcms[m+h]+＝563.0。[0779]步骤8:化合物10[0780][0781]在0℃，向n-环丁基-5-(2,6-二氯-4-(3,5-二氧代-6-(三氟甲基)-2,5-二氢-1,2,4-三嗪-4(3h)-基)苯氧基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺10-10(2.0mg,3.55μmol)在dcm(1ml)中的溶液添加三溴化硼(1m,7.1μl)，将混合物在0℃搅拌持续1h。lcms示出起始材来被消耗并且检测到目标产物。将混合物冷却至0℃并且用h2o(0.5ml)猝灭。将混合物过滤。通过真空去除溶剂以获得残余物。残余物通过制备型hplc(柱：gemini-c18；100×21.2mm,5μm；流动相：mecn-h2o(0.05％nh3)；梯度：45-55)纯化，以给出作为白色固体的n-环丁基-5-[2,6-二氯-4-[3,5-二氧代-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-4-氟-2-羟基-苯甲酰胺化合物10(0.5mg,4.9％收率)。[0782]lcms[m+h]+＝549.0。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.72(s,1h),8.79(d,j＝2.8hz,1h),7.81(s,2h),7.35(d,j＝9.6hz,1h),6.97(d,j＝12.4hz,1h),4.38–4.27(m,1h),2.24-2.14(m,2h),2.07–1.96(m,2h),1.70–1.62(m,2h)。[0783]实施例13:化合物11的合成[0784][0785]步骤1:11-1[0786][0787]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丁基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺10-9(参见化合物10的合成)(50mg,107.96μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(实施例2)(35.21mg,215.92μmol)、(1r,2r)-环己烷-1,2-二胺(7.40mg,64.78μmol)、磷酸钾(68.75mg,323.89μmol)和cui(41.12mg,215.92μmol)在nmp(1.5ml)中的混合物在150℃在微波下搅拌持续3h。lcms示出反应完成。添加水(15ml)并且将混合物用etoac(3×13ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液：dcm:meoh＝10:1))纯化，以给出作为黄色固体的n-环丁基-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺11-1(10mg,14％收率)。lcms：[m+h]+＝545.0。[0788]步骤2:化合物11[0789][0790]在0℃，向n-环丁基-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺11-1(10mg,18.34μmol)在dcm(1ml)中的溶液添加三溴化硼ch2cl2溶液(1m,183.39μl)。将混合物在0℃搅拌持续0.5h。lcms示出起始材料被消耗并且检测到目标产物。反应通过水猝灭，并且将残余物溶解在dcm(3×5ml)中。将有机层用水(3×5ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下去除溶剂。残余物通过制备型hplc(色谱柱：kromasil-c18 100×21.2mm 5μm流动相：mecn-h2o(0.05％nh3)梯度：16-26)纯化，以给出作为白色固体的n-环丁基-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-4-氟-2-羟基-苯甲酰胺化合物11(1.3mg,13％收率)。lcms[m+h]+＝531.0。1hnmr：(400mhz,cd3od)δ7.80(s,2h),7.24(d,j＝9.2hz,1h),6.84-6.57(m,2h),4.45-4.37(m,1h),2.35-2.23(m,2h),2.07-1.98(m,2h),1.79-1.68(m,2h)。[0791]实施例14:化合物12的合成[0792][0793]步骤1:12-2[0794][0795]在0℃，向5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯e-2(实施例5)(100mg,223.95μmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液添加三乙胺(45.32mg,447.90μmol,62.43μl)和环丁胺12-1(31.85mg,447.90μmol,38.24μl)。将反应混合物在室温搅拌持续3h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用ch2cl2(2×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供作为白色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丁基-2-甲氧基-苯磺酰胺12-2(93mg,86％收率)。lcms：[m+h]+＝482.0/483.9。[0796]步骤2:12-3[0797][0798]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丁基-2-甲氧基-苯磺酰胺12-2(30mg,62.35μmol)、6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮中间体b(实施例2)(20.33mg,124.69μmol)、碘化亚铜(i)(23.75mg,124.69μmol)、磷酸钾(39.70mg,187.04μmol)和(1r,2r)-环己烷-1,2-二胺(7.12mg,62.35μmol)在nmp(2ml)中的混合物在150℃在微波下搅拌持续3h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的n-环丁基-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯磺酰胺12-3(7mg,20％收率)。lcms：[m+h]+＝563.1。[0799]步骤3:化合物12[0800][0801]在0℃，向n-环丁基-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯磺酰胺12-3(7mg,12.43μmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液逐滴添加三溴化硼(1m,124.25μl)。将反应混合物在0℃搅拌持续1.0h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nahco3(50ml)中，并且用ch2cl2(2×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(色谱柱：kromasil-c18 100×21.2mm 5μm流动相：mecn-h2o(0.05％nh3)梯度：15-25)纯化，以提供作为白色固体的n-环丁基-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯磺酰胺化合物12(2.7mg,39％收率)。lcms：[m+h]+＝549.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.81(s,2h),7.10-7.04(m,2h),6.95(d,j＝8.8hz,1h),6.70(t,j＝53.2hz,1h),3.73-3.65(m,1h),2.01-1.94(m,2h),1.91-1.81(m,2h),1.57-1.49(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f)。[0802]下文表4中的式(i’)或式(i)的化合物根据化合物12的实施例14来制备。[0803]表4[0804][0805]实施例15：化合物18的合成[0806][0807]步骤1：18-2[0808][0809]在0℃，向3-氨基环丁烷甲酸盐酸盐18-1(0.3g,1.98mmol)在meoh(5ml)中的溶液缓慢添加亚硫酰氯(1.18g,9.90mmol)。将混合物在50℃搅拌持续2h。lcms示出产物形成。将混合物浓缩，以给出作为白色固体的3-氨基环丁烷甲酸甲酯18-2(200mg,78％收率)。lcms：[m+h]+＝130.2。[0810]步骤2:18-3[0811][0812]将3-氨基环丁烷甲酸甲酯18-2(36.64mg,283.72μmol)、5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氯f(50mg,94.57μmol)和tea(28.71mg,283.72μmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液在25℃搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将混合物添加到水(20ml)。将水溶液用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:ch3oh＝15:1)纯化，以给出作为黄色固体的3-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丁烷甲酸甲酯18-3(30mg,51％收率)。lcms：[m+h]+＝621.1。[0813]步骤3:18-5[0814][0815]将在密封管中的3-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丁烷甲酸甲酯18-3(30mg,41.24μmol)、3,4,6,7,8,9-六氢-2h-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(5.74mg,41.24μmol)和环丙烷胺18-4(1ml)的混合物在60℃搅拌持续16h。lcms示出反应完成。溶液通过真空浓缩。残余物通过制备型tlc(洗脱液：etoac:pe＝1:1)纯化，以给出作为黄色油的n-环丙基-3-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丁烷甲酰胺18-5(10mg,32％收率)。lcms：[m+h]+＝646.1。[0816]步骤4:化合物18[0817][0818]在0℃，向n-[3-(环丙烷羰基)环丁基]-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯磺酰胺18-5(10.29mg,16.30μmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液缓慢添加bbr3(886.29mg,3.55mmol)。将混合物在0℃搅拌持续1h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过制备型hplc(kromasil 100-5 c18 5μm 100×21.5mm，流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：50-60)纯化，以提供作为白色固体的n-[3-(环丙烷羰基)环丁基]-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯磺酰胺化合物18(2.1mg,20％收率)。lcms：[m+h]+＝632.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.72(s,2h),7.01(d,j＝3.2hz,1h),6.95(dd,j＝8.8,3.2hz,1h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),6.61(t,j＝52.8hz,1h),3.91-3.87(m,1h),2.66–2.60(m,1h),2.53–2.47(m,1h),2.17–2.08(m,2h),2.08–1.97(m,2h),0.60–0.55(m,2h),0.36–0.27(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f)。[0819]实施例16:化合物19的合成[0820][0821]步骤1:19-2[0822][0823]在0℃，向5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯e-2(实施例5)(250mg,559.88μmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加三乙胺(113.31mg,1.12mmol,156.07μl)和环丙胺19-1(63.93mg,1.12mmol,77.59μl)。将反应混合物在室温搅拌持续3h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用ch2cl2(2×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供作为白色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺19-2(244mg,93％收率)。lcms：[m+h]+＝467.9/469.9。[0824]步骤2:19-3[0825][0826]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺19-2(50mg,107.03μmol)、6-(三氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体a(实施例1)(38.76mg,214.06μmol)、(1r,2r)-环己烷-1,2-二胺(12.22mg,107.03μmol)、磷酸三钾(68.16mg,321.09μmol)和碘化亚铜(40.77mg,214.06μmol)在nmp(1ml)中的混合物在150℃在微波下搅拌持续2h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的n-环丙基-5-[2,6-二氯-4-[3,5-二氧代-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯磺酰胺19-3(8mg,13％收率)。lcms：[m+h]+＝567.0。[0827]步骤3:化合物19[0828][0829]在0℃，向n-环丙基-5-[2,6-二氯-4-[3,5-二氧代-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯磺酰胺19-3(8mg,14.10μmol)在ch2cl2(1ml)中的溶液添加三溴化硼(1m,141.01μl)。将反应混合物在0℃搅拌持续0.5h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nahco3(50ml)中，并且用ch2cl2(2×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(色谱柱：viridis silica obd，流动相：mecn-h2o(0.05％nh3))纯化，以提供作为白色固体的n-环丙基-5-[2,6-二氯-4-[3,5-二氧代-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯磺酰胺化合物19(1.8mg,23％收率)。lcms：[m+h]+＝553.2。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.79(s,2h),7.15(d,j＝3.2hz,1h),7.08(dd,j＝9.2,3.2hz,1h),6.98(d,j＝9.2hz,1h),2.20-2.15(m,1h),0.52-0.50(m,4h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-69.3(s,3f)。[0830]下文表5中的式(i’)或式(i)的化合物根据化合物19的实施例16来制备。[0831]表5[0832][0833]实施例17:化合物22的合成[0834][0835]步骤1:22-2[0836][0837]向1-氨基环丙烷甲酸22-1(1.0g,9.89mmol)在meoh中的溶液添加1m naoh(9.89mmol,8ml)，随后添加二碳酸二叔丁酯(2.7g,12.36mmol)。将反应在25℃搅拌持续15h。lcms示出反应完成。将反应混合物用稀释的含水氯化氢酸化，并且用etoac(3×50ml)萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供作为残余物的1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸22-2(1.6g,80％)。残余物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+na]+＝224.0。[0838]步骤2:22-3[0839][0840]在0℃，向1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酸22-2(1.1g,5.47mmol)、甲基胺盐酸盐(1.85g,27.33mmol)和tea(4.43g,43.73mmol,6.10ml)在dmf(5ml)中的溶液添加hatu(3.12g,8.20mmol)。将反应在25℃搅拌持续15h。lcms示出反应完成。将反应混合物用etoac(20ml)稀释，用饱和的nahco3(10ml)、5％氯化锂水溶液(10ml)和水(10ml)洗涤。将合并的有机层经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供(1-(甲基氨基甲酰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯22-3(2.0g,100％)。残余物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+na]+＝237.1。[0841]步骤3:22-4[0842][0843]将n-[1-(甲基氨基甲酰基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯22-3(2.0g,9.33mmol)在于二噁烷(5ml)中的4m hcl中的溶液在90℃搅拌持续1.5h。lcms示出反应完成。在减压下去除溶剂。将残余物用甲苯共沸两次以去除hcl并且将残余物在高真空下干燥，以提供1-氨基-n-甲基环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐22-4(2.0g,100％)。残余物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝115.1。[0844]步骤4:22-5[0845][0846]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯e-2(实施例5)(500mg,1.12mmol)、1-氨基-n-甲基-环丙烷甲酰胺盐酸盐22-4(337.28mg,2.24mmol)和dipea(3.36mmol,0.5ml)在dmf(5ml)中的溶液在25℃搅拌持续16h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(ch2cl2:meoh＝20:1)纯化，以提供作为黄色固体的1-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]-n-甲基-环丙烷甲酰胺22-5(280mg,47％收率)。lcms：[m+h]+＝522.9/525.0。[0847]步骤5:22-6[0848][0849]将1-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]-n-甲基-环丙烷甲酰胺22-5(100mg,190.76μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(实施例2)(62.22mg,381.52μmol)、cui(90.83mg,476.91μmol)和k3po4(121.32mg,572.29μmol)在nmp(2ml)中的混合物在密封管中在130℃搅拌持续15h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝20:1)纯化，以提供作为黄色固体的1-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]-n-甲基-环丙烷甲酰胺22-6(20mg,17％收率)。lcms：[m+h]+＝606.1/608.1。[0850]步骤6:化合物22[0851][0852]在0℃，向1-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]-n-甲基-环丙烷甲酰胺22-6(60mg,99mmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液缓慢添加bbr3(247.37mg)。将混合物在0℃搅拌持续1h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型hplc(色谱柱：xbridge 5μm c18 150×19mm，流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：30–40)纯化，以提供作为白色固体的1-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯基]磺酰基氨基]-n-甲基-环丙烷甲酰胺化合物22(4.1mg,7％收率)。lcms：[m+h]+＝592.0/594.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.82(s,2h),7.12–7.09(m,2h),6.99–6.97(m,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),2.75–1.74(m,3h),1.25–1.22(m,2h),0.95–0.92(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f)。[0853]实施例18:化合物23的合成[0854][0855]步骤1:23-2[0856][0857]向n-(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯23-1(500mg,2.67mmol)在甲醇(5ml)中的溶液添加hcl(在meoh中的4m,2.00ml)，将混合物在20℃在n2(g)下搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以提供残余物。残余物是粗品3-氨基环丁醇23-2(230mg,98％收率)。其是黄色油并且在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝88.2。[0858]步骤2:23-3[0859][0860]向3-氨基环丁醇23-2(230mg,2.64mmol)和dipea(1.02g,7.92mmol,1.38ml)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加叔丁基-氯-二甲基-硅烷(795.82mg,5.28mmol)。将混合物在20℃在n2(g)下搅拌持续12h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(40ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物是粗品3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丁胺23-3(500mg,94％收率)。其是黄色油并且在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝202.1。[0861]步骤3:23-4[0862][0863]向3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丁胺23-3(405.89mg,2.02mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯e-2(实施例5)(300mg,671.85μmol)。将混合物在20℃在n2(g)下搅拌持续1h。tlc(pe:etoac＝5:1)示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以提供作为白色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丁基]-2-甲氧基-苯磺酰胺23-4(348mg,84％收率)。[0864]步骤4:23-5[0865][0866]向5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丁基]-2-甲氧基-苯磺酰胺23-4(50mg,81.77μmol)和6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(实施例2)(26.67mg,163.55μmol)在nmp(1ml)中的溶液添加(1r,2r)-环己烷-1,2-二胺(6.54mg,57.24μmol)、cui(38.93mg,204.43μmol)和k3po4(52.07mg,245.32μmol)。将混合物在微波下在130℃辐照持续4h。lc-ms示出产物形成。将反应混合物倒入水(20ml)中并且用ea(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝20:1)纯化，以提供作为黄色固体的5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-n-(3-羟基环丁基)-2-甲氧基-苯磺酰胺23-5(15mg,31％收率)。lcms：[m+na]+＝693.1。[0867]步骤5:化合物23[0868][0869]向5-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-n-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-2-甲氧基苯磺酰胺23-5(15mg,25.89μmol)在ch2cl2(1ml)中的溶液添加bbr3(64.86mg,258.91μmol)。将混合物在25℃搅拌持续0.5h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(10ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(色谱柱：kromasil 100-5 c18 5μm 100×21.5mm，流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：40-50)纯化，以提供作为白色固体的5-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-2-羟基-n-((1r,3r)-3-羟基环丁基)苯磺酰胺化合物23(2.9mg,19％收率)。lcms：[m+h]+＝565.0。1h nmr(400mhz,cd3od)7.82(s,2h),7.09–7.05(m,2h),6.97(d,j＝8.8hz,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),4.27–4.22(m,1h),3.92–3.85(m,1h),2.18–2.11(m,2h),2.04-1.98(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-123.2(s,2f)。[0870]实施例19:化合物24的合成[0871][0872]步骤1:24-2[0873][0874]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯e-2(实施例5)(600mg,1.34mmol)、1-氨基环丙烷甲酸甲酯24-1(309.40mg,2.69mmol)和dipea(347.32mg,2.69mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液在25℃搅拌持续15h。lcms示出产物形成。将混合物过滤并且在真空中浓缩。将水溶液用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以给出作为黄色固体的1-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丙烷甲酸甲酯24-2(680mg,96％收率)。lcms：[m+h]+＝524.0/525.9。[0875]步骤2:24-3[0876][0877]将1-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丙烷甲酸甲酯24-2(680mg,1.29mmol)在7m氨甲醇溶液(2ml,14mmol)中的混合物在50℃在密封管中在n2下搅拌持续15h。lcms示出期望的产物形成。将混合物在真空中浓缩。将水溶液用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以给出作为白色固体的1-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丙烷甲酰胺24-3(360mg,54％收率)。lcms：[m+h]+＝509.0/510.9。[0878]步骤3:24-4[0879][0880]将1-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丙烷甲酰胺24-3(250mg,490.02μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(实施例2)(159.83mg,980.04μmol)、n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(55.76mg,392.01μmol)、cui(233.31mg,1.23mmol)和k3po4(311.65mg,1.47mmol)在nmp(2ml)中的溶液在密封管中在130℃搅拌持续15h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的1-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丙烷甲酰胺24-4(70mg,24％收率)。lcms：[m+h]+＝592.0/594.0。[0881]步骤4:化合物24[0882][0883]在0℃，向1-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丙烷甲酰胺24-4(70mg,118.17μmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液缓慢添加bbr3(886.29mg,3.55mmol)。将混合物在0℃搅拌持续1h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型hplc(kromasil 100-5 c18 5μm 100×21.5mm，流动相：mecn-h2o(0.1％tfa)，梯度：32-42)纯化，以提供作为白色固体的1-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯基]磺酰基氨基]环丙烷甲酰胺化合物24(5.8mg,8％收率)。lcms：[m+h]+＝578.0/580.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.82(s,2h),7.13–7.08(m,2h),7.98–6.96(m,1h),6.70(t,j＝53.2,1h),1.27–1.24(m,2h),0.96–0.92(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.1(s,2f)。[0884]下文表6中的式(i’)或式(i)的化合物根据化合物24的实施例19来制备。[0885]表6[0886][0887]实施例20:化合物26的合成[0888][0889]步骤1:26-2[0890][0891]在0℃，向((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯26-1(3.0g,16.02mmol)和三乙胺(4.86g,48.07mmol,6.70ml)在ch2cl2(30ml)中的溶液逐滴添加甲烷磺酰氯(2.20g,19.23mmol,1.49ml)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供作为黄色油的(1s,3s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基甲烷磺酸酯26-2(4.1g,96％收率)。该黄色油在没有纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+na]+＝288.2。[0892]步骤2:26-3[0893][0894]向(1s,3s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基甲烷磺酸酯26-2(2.0g,7.54mmol)在dmf(10ml)中的溶液添加氰化钠(567mg,11.57mmol)。将反应混合物在85℃搅拌持续16h。然后将另一批次的氰化钠(779mg,15.90mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在85℃搅拌持续7天。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的((1r,3r)-3-氰基环丁基)氨基甲酸叔丁酯26-3(0.96g,64％收率)。lcms：[m+h]+＝197.2。[0895]步骤3:26-4[0896][0897]向((1r,3r)-3-氰基环丁基)氨基甲酸叔丁酯26-3(100mg,509.57μmol)在ch2cl2(4ml)中的溶液添加tfa(2ml)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩，以提供作为黄色油的残余物(1r,3r)-3-((2,2,2-三氟乙酰基)-l4-氮烷基(azanyl))环丁烷-1-甲腈26-4(48mg,97％收率)。残余物在没有纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝97.2。[0898]步骤4:26-5[0899][0900]在0℃，向(1r,3r)-3-((2,2,2-三氟乙酰基)-l4-氮烷基)环丁烷-1-甲腈26-4(102.9mg,535.55μmol)和n,n-二异丙基乙胺(346.37mg,2.68mmol,466.81μl)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯e-2(实施例5)(239.34mg,536.00μmol)。将反应混合物在室温搅拌持续4h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-n-((1r,3r)-3-氰基环丁基)-2-甲氧基苯磺酰胺26-5(240mg,88％收率)。lcms：[m+h]+＝505.0/507.0。[0901]步骤5:26-6[0902][0903]在0℃，向5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-n-((1r,3r)-3-氰基环丁基)-2-甲氧基苯磺酰胺26-5(506.2mg,1.00mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加三溴化硼(2.51g,10.00mmol)。将反应混合物在0℃搅拌持续30min。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nahco3(50ml)中，并且用ch2cl2(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供作为淡黄色固体的5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-n-((1r,3r)-3-氰基环丁基)-2-羟基苯磺酰胺26-6(460mg,93％收率)。残余物在没有纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝491.0/493.0。[0904]步骤6:化合物26[0905][0906]将5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-n-((1r,3r)-3-氰基环丁基)-2-羟基苯磺酰胺26-6(340mg,690.82μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(实施例2)(225.32mg,1.38mmol)、碘化亚铜(328.92mg,1.73mmol)、磷酸钾(439.91mg,2.07mmol)和(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(78.61mg,552.65μmol)在nmp(4ml)中的混合物在130℃搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以提供粗制产物。粗制产物通过制备型hplc(色谱柱：kromasil-c18 100×21.2mm 5μm流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：45-55)进一步纯化，以提供作为白色固体的n-(3-氰基环丁基)-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯磺酰胺化合物26(19.8mg,5％收率)。lcms：[m+h]+＝573.8。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.82(s,2h),7.12(d,j＝2.8hz,1h),7.10(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),6.71(t,j＝53.2hz,1h),4.10–4.02(m,1h),3.07–2.99(m,1h),2.36–2.29(m,4h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.1(s,2f)。[0907]实施例21:化合物27的合成[0908][0909]步骤1:27-2(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮27-4(15mg,26％收率)。lcms：[m+na]+＝740.9。[0918]步骤4:化合物27[0919][0920]向2-[3,5-二氯-4-[3-[(4,4-二氟-1-哌啶基)磺酰基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮27-4(15mg,20.85μmol)在ch2cl2(1ml)中的溶液添加tfa(0.1ml)。将混合物在25℃搅拌持续1h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(色谱柱：xtimate 10μm c18 250×30mm，流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：52–62)纯化。将所制备的溶液冷却至0℃并且添加1m hcl(0.5ml)。将混合物冷冻干燥，以给出2-[3,5-二氯-4-[3-[(4,4-二氟-1-哌啶基)磺酰基]-4-羟基-苯氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物27。lcms：[m+h]+＝599.0。1h nmr(400mhz,cd3od)7.82(s,2h),7.14(d,j＝3.2hz,1h),7.08(dd,j＝8.8,3.2hz,1h),6.99(d,j＝8.8hz,1h),6.69(t,j＝53.2hz,1h),3.39–3.36(m,4h),2.05–1.94(m,4h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-100.3(s,2f),δ-124.3(s,2f)。[0921]下文表7中的式(i’)或式(i)的化合物根据化合物27的实施例21来制备。[0922]表7[0923][0924][0925]实施例22：化合物40的合成[0926][0927]步骤1：40-2[0928][0929]在0℃，向氮杂环丁烷-3-醇40-1(500mg，6.84mmol)和咪唑(931.41mg，13.68mmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液添加叔丁基-氯-二甲基-硅烷(1.34g,8.89mmol,1.65ml)。将反应混合物在室温搅拌持续2h。lcms示出反应完成。将混合物添加到水(50ml)并且用etoac(2×50ml)萃取。将有机溶液合并，经na2so4干燥，过滤并且在真空下去除溶剂，以获得作为黄色油的氮杂环丁烷-3-基氧基-叔丁基-二甲基-硅烷40-2(616mg,48％收率)。lcms：[m+h]+＝188.2。[0930]步骤2:40-3[0931][0932]在0℃，向氮杂环丁烷-3-基氧基-叔丁基-二甲基-硅烷40-2(616mg,3.29mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯磺酰氯中间体e(实施例5)(355.51mg,821.97μmol)。将反应混合物在室温搅拌持续2h。lcms示出反应完成。将反应混合物用30ml的水稀释并且用etoac(3×20ml)萃取。将有机层经na2so4干燥并且浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以给出作为黄色固体的4-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基氮杂环丁烷-1-基]磺酰基-苯酚40-3(395mg,21％收率)。lcms：[m+na]+＝582.0。[0933]步骤3:40-4[0934][0935]将4-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基氮杂环丁烷-1-基]磺酰基-苯酚40-3(395mg,677.07μmol)、k2co3(280.73mg,2.03mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(212.07mg,1.35mmol)在dmf(12ml)中的混合物在室温搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型tlc(洗脱液：pe:etoac＝5:1)纯化，以提供作为黄色油的[1-[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基氮杂环丁烷-3-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷40-4(386mg,81％收率)。lcms：[m+na]+＝724.2/726.2。[0936]步骤4:40-5[0937][0938]将[1-[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基氮杂环丁烷-3-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷40-4(100mg,142.14μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(实施例2)(46.36mg,284.28μmol)、磷酸三钾(90.51mg,426.41μmol)、(1r,2r)-环己烷-1,2-二胺(12.98mg,113.71μmol)和碘化亚铜(67.68mg,355.34μmol)在nmp(2ml)中的混合物在n2下在130℃在微波下搅拌持续3.5h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-[3,5-二氯-4-[3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮40-5(6mg,6％收率)。lcms：[m+na]+＝693.0/695.1。[0939]步骤5:化合物40[0940][0941]向2-[3,5-二氯-4-[3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮40-5(25mg,37.23μmol)在ch2cl2(1ml)中的溶液添加tfa(148.00mg,1.30mmol,0.1ml)。将所得到的混合物在室温搅拌持续1h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(色谱柱：kromasil 100-5 c18 5μm 100×21.5mm，流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：37-47)纯化，以提供作为白色固体的2-[3,5-二氯-4-[4-羟基-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-苯氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物40(11.3mg,55％收率)。lcms：[m+h]+＝551.0/553.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.83(s,2h),7.15-7.04(m,3h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),4.46-4.39(m,1h),4.05-4.01(m,2h),3.71-3.67(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f)。[0942]下文表8中的式(i’)或式(i)的化合物根据化合物40的实施例22来制备。[0943]表8[0944][0945]实施例23:化合物46的合成[0946][0947]步骤1:46-2[0948][0949]向(s)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯46-1(2.0g,10.74mmol,1.87ml)和et3n(3.26g,32.21mmol,4.49ml)在ch2cl2(20ml)中的溶液添加甲烷磺酰氯(1.85g,16.11mmol,1.25ml)，并且在25℃搅拌持续2h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，以给出作为粉色固体的(s)-3-(甲基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯46-2(2.5g,79％收率)。lcms：[m+na]+＝287.1。[0950]步骤2:46-3[0951][0952]将(s)-3-(甲基磺酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯46-2(2.8g,10.59mmol)和tfa(2ml)在ch2cl2(10ml)中的溶液在25℃搅拌持续1h。lcms示出反应完成。将反应混合物浓缩，以给出作为粉色固体的n-[(3s)-吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺46-3(1.5g,78％收率)。lcms：[m+h]+＝165.1。[0953]步骤3:46-5[0954][0955]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯磺酰氯中间体e(实施例5)(101mg,233.53μmol)、n-[(3s)-吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺46-4(76.70mg,467.05μmol)和dipea(0.4ml)在dmf(2ml)中的混合物在60℃搅拌持续1h。lcms示出反应完成。添加水(15ml)并且将混合物用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝1:1)纯化，以给出作为黄色固体的n-[(3s)-1-[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯基]磺酰基吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺46-5(100mg,73％收率)。lcms：[m+h]+＝560.9。[0956]步骤4:46-6[0957][0958]将1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(69.88mg,446.22μmol)、n-[(3s)-1-[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯基]磺酰基吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺46-5(100mg,178.49μmol)和碳酸钾(74.00mg,535.46μmol)在dmf(2ml)中的混合物在25℃搅拌持续16h。lcms示出反应完成。添加水(15ml)并且将混合物用etoac(3×13ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝1:1)纯化，以给出作为黄色固体的n-[(3s)-1-[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺46-6(100mg,74％收率)。lcms：[m+na]+＝702.0。[0959]步骤5:46-7[0960][0961]将(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(14.63mg,102.88μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(实施例2)(47.94mg,293.94μmol)、n-[(3s)-1-[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺46-6(100mg,146.97μmol)、cui(69.98mg,367.42μmol)和磷酸钾(93.59mg,440.91μmol)在nmp(3ml)中的混合物在130℃搅拌持续16h。lcms示出反应完成。添加水(15ml)并且将混合物用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的n-[(3s)-1-[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺46-7(32mg,25％收率)。lcms：[m+na]+＝784.1。[0962]步骤6:化合物46[0963][0964]向n-[(3s)-1-[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺46-7(32mg,41.96μmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液添加tfa(1.48g,12.98mmol,1ml)。将混合物在25℃搅拌持续1h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水中，用etoac(3×50ml)萃取并且用nahco3洗涤。将合并的有机层经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型hplc(色谱柱：xbridge 5μm c18 150×19mm，流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：40-50)纯化，以提供作为白色固体的n-[(3s)-1-[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯基]磺酰基吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺化合物46(2.5mg,9％收率)。lcms：[m+h]+＝642.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.82(s,2h),7.15(d,j＝3.2hz,1h),7.07(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),7.00(d,j＝9.2hz,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),3.97–3.90(m,1h),3.69-3.73(m,1h),3.55–3.47(m,1h),3.33-3.35(m,1h),3.18–3.13(m,1h),2.93(s,3h),2.13-2.21(m,1h),1.80-1.89(m,1h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f)。[0965]下文表9中的式(i’)或式(i)的化合物根据化合物46的实施例23来制备。[0966]表9[0967][0968][0969]实施例24:化合物58的合成[0970][0971]步骤1：58-2[0972][0973]向甘氨酸甲酯盐酸盐58-1(1.02g,8.09mmol)和tea(818.88mg,8.09mmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液添加5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯磺酰氯中间体e(实施例5)(1g,2.31mmol)。将混合物在25℃搅拌持续1h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用ch2cl2(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以提供作为白色固体的2-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯基]磺酰基氨基]乙酸甲酯58-2(700mg,62％收率)。lcms：[m+na]+＝507.9。[0974]步骤2:58-3[0975][0976]向2-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯基]磺酰基氨基]乙酸甲酯58-2(700mg,1.44mmol)在dmf(7ml)中的溶液添加k2co3(398.83mg,2.89mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(316.36mg,2.02mmol)。将混合物在25℃搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用ch2cl2(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以提供作为白色固体的2-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙酸甲酯58-3(160mg,15％收率)。lcms：[m+na]+＝748.0。[0977]步骤3:58-4[0978][0979]向2-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙酸甲酯58-3(160mg,220.56μmol)在thf(2ml)中的溶液添加nh3(在meoh中的6m,5.83ml)。将混合物密封并且在25℃搅拌持续48h。lc-ms示出产物形成。将反应混合物在真空中浓缩。残余物通过制备型tlc(pe:etoac＝1:1)纯化，以提供作为白色固体的2-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙酰胺58-4(65mg,41％收率)。lcms：[m+na]+＝734.0。[0980]步骤4:58-5[0981][0982]向2-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙酰胺58-4(65mg,91.50μmol)和6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(实施例2)(29.84mg,182.99μmol)在nmp(2ml)中的溶液添加n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(9.11mg,64.05μmol)、cui(34.85mg,182.99μmol)和k3po4(58.26mg,274.49μmol)。将混合物在密封管中在130℃在n2(g)下搅拌持续16h。lc-ms示出产物形成。将反应混合物用etoac(80ml)稀释，用含水nh4cl(3×50ml)和盐水(3×50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙酰胺58-5(25mg,34％收率)。lcms：[m+na]+＝814.0。[0983]步骤5:化合物58[0984][0985]向2-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙酰胺58-5(24mg,30.28μmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液添加tfa(0.5ml)。将混合物在80℃在n2(g)下搅拌持续2h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩。残余物通过制备型hplc(色谱柱：kromasil 100-5 c18 5μm 100×21.5mm，流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：30-40，流量：25ml/min)纯化，以提供作为白色固体的2-((5-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-2-羟基苯基)磺酰氨基)乙酰胺化合物58(3.9mg,23％收率)。lcms：[m+h]+＝552.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.82(s,2h),7.18(d,j＝3.2hz,1h),7.05(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),6.97(d,j＝8.4hz,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),3.55(s,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.3(s,2f)。[0986]下文表10中的式(i’)或式(i)的化合物根据化合物58的实施例24来制备。[0987]表10[0988][0989]实施例25:化合物63的合成[0990][0991]步骤1:63-1[0992][0993]在室温，向2-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯基]磺酰基氨基]乙酸甲酯58-2(2.0g,4.12mmol)和碳酸钾(1.71g,12.37mmol)在dmf(20ml)中的混合物添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(1.29g,8.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应起作用。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝3:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的2-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙酸甲酯63-1(2.0g,66％收率)。lcms：[m+na]+＝745.9。[0994]步骤2:63-2[0995][0996]将2-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙酸甲酯63-1(1.5g,2.07mmol)和lioh-h2o(260.54mg,6.20mmol)在水(5ml)、meoh(5ml)和thf(5ml)中的混合物在室温搅拌持续2h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物添加到水(50ml)中并且将ph调节至2-3。将[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺63-5(30mg,15％收率)。lcms：[m+na]+＝854.1。[1003]步骤5:化合物63[1004][1005]将n-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺63-5(30mg,36.03μmol)在tfa(4ml)中的混合物在室温搅拌持续2h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在ch2cl2(5ml)中并且向混合物添加在meoh中的nh3(7m/l,1ml)。将反应混合物在真空中浓缩。残余物通过制备型hplc(色谱柱：kromasil-c18 100×21.2mm，5μm流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：35–45)纯化，以提供作为白色固体的n-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯磺酰胺化合物63(9.5mg,44％收率)。lcms：[m+h]+＝592.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.82(s,2h),7.18(d,j＝3.2hz,1h),7.06(dd,j＝9.2,3.2hz,1h),6.97(d,j＝8.8hz,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),4.19(t,j＝7.6hz,2h),3.93(t,j＝8.0hz,2h),3.56(s,2h),2.32–2.22(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.1(s,2f)。[1006]实施例26:化合物64的合成[1007][1008]步骤1:64-2[1009][1010]向5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-胺64-1(10g,49.25mmol)在二碘甲烷(263.83g,985.05mmol,79.23ml)中的溶液缓慢添加tbuono(11.16g,108.36mmol)。将混合物在60℃搅拌持续1h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法pe(100％)纯化，以提供作为黄色固体的3-溴-5-碘-2-甲氧基-吡啶64-2(5.0g,32％收率)。lcms：[m+h]+＝314.0/315.9。[1011]步骤2:64-4[1012][1013]将3-溴-5-碘-2-甲氧基-吡啶64-2(3.8g,12.11mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷64-3(2.46g,9.68mmol)、pd(dppf)cl2(4.94g,6.76mmol)和koac(3.56g,36.32mmol)在二噁烷(5ml)中的溶液在n2下在100℃在微波下搅拌持续1h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝50:1)纯化，以提供作为黄色固体的3-溴-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶64-4(2.0g,52％收率)。lcms：[m+h]+＝314.1/316.1。[1014]步骤3:64-5[1015][1016]向3-溴-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶64-4(1.5g,4.78mmol)在thf(20ml)中的溶液添加2n naoh(5ml)和30％h2o2(3ml)。将混合物在25℃搅拌持续1h。lcms示出反应完成，并且检测到期望的产物。反应在没有进一步后处理的情况下用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝204.0/206.0。[1017]步骤4:64-7[1018][1019]向来自前一步骤的5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-醇64-5(966mg,4.73mmol)的溶液添加1,3-二氯-2-氟-5-硝基-苯64-6(994.26mg,4.73mmol)和k2co3(1.31g,9.47mmol)。将反应在25℃搅拌持续15h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝50:1)纯化，以提供作为黄色固体的3-溴-5-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶64-7(1.08g,57％收率)。lcms：[m+h]+＝392.9/394.9。[1020]步骤5:64-9[1021][1022]将3-溴-5-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶64-7(1.2g,3.05mmol)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇64-8(469.73mg,3.05mmol)、pd2(dba)3(139.34mg,152.28μmol)、xantphos(44.0mg,76.1μmol)和dipea(785.78mg,6.09mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物在90℃在n2气氛下搅拌持续15h。lcms示出反应完成。将残余物添加到水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将有机相用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供残余物。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝30:1)纯化，以提供作为黄色油的5-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶64-9(1.2g,93％收率)。lcms：[m+h]+＝467.0/469.1。[1023]步骤6:64-10[1024][1025]在0℃，向5-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶64-9(1.2g,2.57mmol)在acoh(3ml)和h2o(1ml)中的溶液缓慢添加ncs(1.37g,10.27mmol)。将混合物在25℃搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将残余物添加到水(50ml)中并且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝30:1)纯化，以提供作为黄色固体的5-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-磺酰氯64-10(1g,94％收率)。[1026]步骤7:64-12[1027][1028]在0℃，向5-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-磺酰氯64-10(700mg,1.69mmol)和环丁胺64-11(180.55mg,2.54mmol)在dcm(3ml)中的溶液添加tea(342.50mg,3.38mmol)。将混合物在25℃搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将残余物添加到水(50ml)中并且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以提供作为黄色固体的n-环丁基-5-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-磺酰胺64-12(500mg,65％收率)。lcms：[m+h]+＝448.0/450.0。[1029]步骤8:64-13[1030][1031]将n-环丁基-5-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶-3-磺酰胺64-12(500mg,1.12mmol)、fe(622.88mg,11.15mmol)和nh4cl(301.15mg,5.58mmol)在h2o(5ml)和etoh(5ml)中的溶液在70℃搅拌持续3h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝418.1/420.0。[1032]步骤9:64-14[1033][1034]向tbuono(162.52mg,1.58mmol)和cubr(169.76mg,1.18mmol)在ch3cn(3ml)中的混合物添加5-(4-氨基-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丁基-2-甲氧基-吡啶-3-磺酰胺64-13(330mg,788.92μmol)。将反应在25℃搅拌持续15h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以提供作为黄色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丁基-2-甲氧基-吡啶-3-磺酰胺64-14(245mg,64％收率)。lcms：[m+h]+＝481.0/483.0。[1035]步骤10:64-15[1036][1037]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丁基-2-甲氧基-吡啶-3-磺酰胺64-14(100mg,207.39μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(实施例2)(67.64mg,414.79μmol)、(1s,2s)-环己烷-1,2-二胺(18.95mg,165.91μmol)、cui(98.75mg,518.48μmol)和k3po4(131.90mg,622.18μmol)在nmp(2ml)中的混合物在n2下在130℃在微波下搅拌持续3.5h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝20:1)纯化，以提供作为黄色固体的n-环丁基-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-磺酰胺64-15(6mg,5％收率)。lcms：[m+h]+＝564.0/566.0。[1038]步骤11:化合物64[1039][1040]将n-环丁基-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-吡啶-3-磺酰胺64-15(6mg,10.63μmol)和bbr3(79.74mg,318.95μmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液在0℃搅拌持续1h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(xbridge 5μm c18 150×19mm，流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：44-54)纯化，以提供作为白色固体的n-环丁基-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-吡啶-3-磺酰胺化合物64(6mg,17％收率)。lcms：[m+h]+＝550.0/552.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.78(s,2h),7.63(d,j＝3.2hz,1h),7.59(d,j＝2.8hz,1h),6.65(t,j＝54.0hz,1h),3.70-3.64(m,1h),2.02-1.97(m,2h),1.89-1.84(m,2h),1.61–1.52(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-123.8(s,2f)。[1041]实施例27:化合物65的合成[1042][1043]步骤1:65-1[1044][1045]在0℃，向5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氯中间体f(实施例6)(10mg,粗品)在ch2cl2(1ml)中的混合物添加三溴化硼ch2cl2溶液(1m,378.29μl)。将反应混合物在0℃搅拌持续1.0h。lc-ms示出反应起作用。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供作为淡黄色油的5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯磺酰氯65-1(9mg,粗品)。粗制产物在没有纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝514.0/516.0。[1046]步骤2:化合物65[1047][1048]将5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯磺酰氯65-1(9mg,粗品)和2-甲氧基乙-1-胺65-2(6.13mg,81.61μmol,7.09μl)在ch2cl2(5ml)中的混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩。残余物通过制备型hplc(色谱柱：kromasil-c18 100×21.2mm 5μm，流动相：mecn-h2o(0.1％tfa)，梯度：39–49)纯化。将所制备的溶液冷却至0℃并且添加1m hcl(0.5ml)。将混合物冷冻干燥，以给出作为淡黄色固体的5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-n-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺化合物65(1.3mg,hcl盐,三个步骤总共8％收率)。lcms：[m+h]+＝553.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.80(s,2h),7.16(d,j＝3.2hz,1h),7.09(dd,j＝9.2,3.2hz,1h),6.97(d,j＝8.8hz,1h),6.68(t,j＝53.6hz,1h),3.37-3.35(m,2h),3.22(s,3h),3.06-3.02(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.1(s,2f)。[1049]下文表11中的式(i’)或式(i)的化合物根据化合物65的实施例27来制备。[1050]表11[1051][1052]实施例28：化合物68的合成[1053][1054]步骤1：68-1[1055][1056]向氯化铵(479.18mg，8.96mmol)和三乙胺(1.36g，13.44mmol，1.87ml)在ch2cl2(20ml)中的混合物添加5-(4-溴-2，6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯e-2(实施例5)(1.0g，2.24mmol)在ch2cl2(20ml)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物用己烷(20ml)滴定，以提供作为白色固体的5-(4-溴-2，6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰胺68-1(860mg，89％收率)。lcms：[m+h]+＝425.9/427.9。[1057]步骤2：68-2[1058][1059]在0℃，向5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰胺68-1(200mg,468.28μmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液逐滴添加三溴化硼(1.17g,4.68mmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌持续1h。tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nahco3(50ml)溶液中，并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供作为粗品的5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-羟基苯磺酰胺68-2(150mg,77％收率)。粗品在没有纯化的情况下直接用于下一步骤。[1060]步骤3:68-3[1061][1062]向5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯磺酰胺68-2(600mg,1.45mmol)和碳酸钾(602.25mg,4.36mmol)在dmf(50ml)中的混合物添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(227.48mg,1.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯磺酰胺68-3(500mg,64％收率)。lcms：[m+na]+＝554.0/556.0。[1063]步骤4:68-4[1064][1065]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯磺酰胺68-3(300mg,562.62μmol)、6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮中间体b(实施例2)(183.51mg,1.13mmol)、碘化亚铜(267.88mg,1.41mmol)、磷酸钾(358.28mg,1.69mmol)和(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(64.02mg,450.10μmol)在nmp(4ml)中的混合物在密封管中在130℃在n2(g)下搅拌持续14h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯磺酰胺68-4(44mg,12％收率)。lcms：[m+na]+＝637.0。[1066]步骤5:化合物68[1067][1068]在室温，向5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯磺酰胺68-4(54mg,87.75μmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加tfa(2ml)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在etoac(10ml)中并且用饱和的nahco3溶液(4ml)洗涤。将有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的粗制产物。将粗制产物用溶剂混合物(己烷:ch2cl2＝1:1)滴定，以提供作为白色固体的5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯磺酰胺化合物68(5.4mg,12％收率)。lcms：[m-h]-＝493.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.80(s,2h),7.19(d,j＝3.2hz,1h),7.03(dd,j＝9.2,3.2hz,1h),6.97(d,j＝9.2hz,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.8(s,2f)。[1069]下文表12中的式(i’)或式(i)的化合物根据化合物68的实施例28来制备。[1070]表12[1071][1072]实施例29：化合物71的合成[1073][1074]步骤1：71-2[1075][1076]向1-氨基环丙烷甲酸甲酯71-1(2.58g，22.40mmol)和dipea(4.34g，33.59mmol)在ch2cl2(50ml)中的溶液添加5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯e-2(实施例5)(5g,11.20mmol)。将反应混合物在25℃搅拌持续15h。lcms示出产物形成。将混合物倒入h2o(100ml)中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以给出作为黄色固体的1-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丙烷甲酸甲酯71-2(3.7g,62％收率)。lcms：[m+h]+＝523.9/525.9。[1077]步骤2:71-4[1078][1079]将1-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丙烷甲酸甲酯71-2(600mg,1.14mmol)和1,3,4,6,7,8-六氢-2h-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(159.02mg,1.14mmol)在环丙胺71-3(14.13g,247.41mmol,17.14ml)中的溶液在60℃搅拌持续15h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1)纯化，以给出作为黄色固体的1-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]-n-环丙基-环丙烷甲酰胺71-4(600mg,95％收率)。lcms：[m+h]+＝549.0/551.0。[1080]步骤3:71-5[1081][1082]在0℃，向1-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]-n-环丙基-环丙烷甲酰胺71-4(400mg,726.94μmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液添加bbr3(5.45g,21.81mmol)。将混合物在0℃搅拌持续1h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。粗制产物1-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯基]磺酰基氨基]-n-环丙基-环丙烷甲酰胺71-5(430mg,粗品)在没有纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝534.9/536.9。基]苯氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]磺酰基氨基]环丙烷甲酰胺71-7(55mg,74.47μmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液添加tfa(740.00mg,6.49mmol,0.5ml)。将混合物在25℃搅拌持续1h。lcms示出产物形成。将混合物用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过制备型hplc(gemini 5μm c18 100×21.2mm，流动相：mecn-h2o(0.1％tfa)，梯度：43-53)纯化。将所制备的溶液冷却至0℃并且添加1m hcl(0.5ml)。将混合物冷冻干燥，以给出作为黄色固体的n-环丙基-1-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯基]磺酰基氨基]环丙烷甲酰胺化合物71(6.6mg,14％收率)。lcms：[m+h]+＝618.0/620.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.83(s,2h),7.10(m,2h),6.99(dd,j＝6.8,2.8hz,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),2.59-2.54(m,1h),1.27(dd,j＝8.8,4.8hz,2h),1.02(dd,j＝7.6,4.8hz,2h),0.72-0.67(m,2h),0.49–0.45(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f)。[1092]实施例30:化合物72的合成[1093][1094]步骤1:72-2[1095][1096]向6-氟吡啶-3-醇72-1(5.0g,44.21mmol)在dmf(50ml)中的溶液添加氢化钠(2.03g,50.83mmol,60％纯度)。将混合物在0℃搅拌持续0.5h。然后添加溴(甲氧基)甲烷(6.08g,48.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续1h。tlc(pe:etoac＝10:1)示出反应起作用。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝20:1)纯化，以提供作为无色油的2-氟-5-(甲氧基甲氧基)吡啶72-2(4.0g,58％收率)。lcms：[m+h]+＝158.0。[1097]步骤2:72-3[1098][1099]在-60℃，向2-氟-5-(甲氧基甲氧基)吡啶72-2(2.0g,12.73mmol)在thf(20ml)中的溶液逐滴添加正丁基锂己烷溶液(2.4m,7.95ml)。将混合物在-60℃在n2保护下搅拌持续0.5h。然后添加碘(3.23g,12.73mmol)。将反应混合物在0.5h内从-60℃搅拌至室温。tlc(pe:etoac＝5:1)示出反应起作用。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以提供作为白色固体的2-氟-4-碘-5-(甲氧基甲氧基)吡啶72-3(2.0g,55％收率)。lcms：[m+h]+＝284.0。[1100]步骤3:72-4[1101][1102]向2-氟-4-碘-5-(甲氧基甲氧基)吡啶72-3(0.8g,2.83mmol)在thf(10ml)中的溶液添加在水中的6m hcl(3ml,18mmol)。将反应混合物在60℃搅拌持续1h。tlc(pe:etoac＝5:1，rf＝0.2)示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩，以提供作为粗品的6-氟-4-碘-吡啶-3-醇72-4(600mg,89％收率)。粗品在没有纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝240.0。[1103]步骤4:72-5[1104][1105]向6-氟-4-碘-吡啶-3-醇72-4(0.5g,2.09mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加碘甲烷(890.88mg,6.28mmol)和碳酸钾(867.45mg,6.28mmol)。将反应混合物在60℃搅拌持续1h。tlc(pe:etoac＝10:1,rf＝0.3)示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以提供作为无色油的2-氟-4-碘-5-甲氧基-吡啶72-5(0.3g,57％收率)。lcms：[m+h]+＝254.0。[1106]步骤5:72-6[1107][1108]在0℃，向(4-甲氧基苯基)甲醇(196.59mg,1.42mmol)添加在dma(2.0ml)中的氢化钠(66.39mg,1.66mmol,60％)。在添加2-氟-4-碘-5-甲氧基-吡啶72-5(0.3g,1.19mmol)之前，将混合物在0℃搅拌持续0.5h。将混合物在80℃搅拌持续30min。tlc(pe:etoac＝10:1，rf＝0.4)示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以提供作为白色固体的4-碘-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶72-6(0.3g,68％收率)。lcms：[m+na]+＝394.1。[1109]步骤6:72-7[1110][1111]向4-碘-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶72-6(1.6g,4.31mmol)在ch2cl2(5ml)中的混合物添加2,2,2-三氟乙酸(2.46g,21.55mmol,1.66ml)。将混合物在25℃搅拌持续30min。tlc(pe:etoac＝2:1)示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以提供作为无色油的4-碘-5-甲氧基-吡啶-2-醇72-7(1.0g,92％收率)。lcms：[m+h]+＝252.0。[1112]步骤7:72-9[1113][1114]向4-碘-5-甲氧基-吡啶-2-醇72-7(1.0g,3.98mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加氢化钠(239.00mg,5.98mmol,60％)。将混合物在25℃搅拌持续30min。然后添加1,3-二氯-2-氟-5-硝基-苯72-8(1.25g,5.98mmol)，并且将混合物在25℃搅拌持续2h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-4-碘-5-甲氧基-吡啶72-9(1.5g,85％收率)。lcms：[m+h]+＝440.9。[1115]步骤8:72-11[1116][1117]将2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-4-碘-5-甲氧基-吡啶72-9(0.2g,453.51μmol)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇72-10(104.92mg,680.26μmol)、dipea(117.23mg,907.23μmol)、(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮钯(41.53mg,45.35μmol)和(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-呫吨-4-基)-二苯基-膦(52.48mg,90.70μmol)在二噁烷(3ml)中的混合物在110℃在n2下搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-5-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶72-11(150mg,71％收率)。lcms：[m+h]+＝467.1。[1118]步骤9:72-12[1119][1120]将2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-5-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶72-11(0.2g,427.97μmol)和1-氯吡咯烷-2,5-二酮(285.74mg,2.14mmol)在hoac(3ml)和水(1ml)中的混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰氯72-12(150mg,74％收率)。lcms：[m+h]+＝413.1。[1121]步骤10:72-14[1122][1123]向甲胺72-13(45.05mg,1.45mmol)和n,n-二乙基乙胺(293.57mg,2.90mmol,404.37μl)在ch2cl2(5ml)中的混合物添加2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰氯72-12(0.12g,290.12μmol)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以提供作为白色固体的2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-5-甲氧基-n-甲基-吡啶-4-磺酰胺72-14(100mg,84％收率)。lcms：[m+h]+＝408.0。[1124]步骤11:72-15[1125][1126]将2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-5-甲氧基-n-甲基-吡啶-4-磺酰胺72-14(0.1g,244.97μmol)、fe(136.80mg,2.45mmol)和氯化铵(131.04mg,2.45mmol,85.65μl)在乙醇(3ml)和水(3ml)中的混合物在80℃搅拌持续2h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物浓缩并倒入水(50ml)中，并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的2-(4-氨基-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-n-甲基-吡啶-4-磺酰胺72-15(90mg,97％收率)。lcms：[m+h]+＝378.0。[1127]步骤12:72-16[1128][1129]将2-(4-氨基-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-n-甲基-吡啶-4-磺酰胺72-15(90mg,237.95μmol)、cubr(51.20mg,356.93μmol)和亚硝酸叔丁酯(49.07mg,475.90μmol)在ch3cn(5ml)中的混合物在25℃在n2(g)下搅拌持续16h。lc-ms示出反应起作用。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(ch2cl2:meoh＝20:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的2-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-5-甲氧基-n-甲基吡啶-4-磺酰胺72-16(50mg,48％收率)。lcms：[m+h]+＝441.0/443.0。[1130]步骤13:72-17[1131][1132]在0℃，向2-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-5-甲氧基-n-甲基吡啶-4-磺酰胺72-16(0.24g,542.85μmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液逐滴添加三溴化硼(1.17g,4.68mmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌持续1h。tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nahco3(50ml)溶液中，并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供作为粗制产物的2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-羟基-n-甲基-吡啶-4-磺酰胺72-17(200mg,86％收率)，其在没有纯化的情况下直接用于下一步骤。[1133]步骤14:72-18[1134][1135]向2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-羟基-n-甲基-吡啶-4-磺酰胺72-17(0.20g,467.20μmol)和碳酸钾(193.71mg,1.40mmol)在dmf(5ml)中的混合物添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(87.80mg,560.64μmol)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。tlc(pe:etoac＝5:1)示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-n-甲基-吡啶-4-磺酰胺72-18(0.15g,48％收率)。lcms：[m+h]+＝667.0/669.0。[1136]步骤15:72-19[1137][1138]将2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-n-甲基-吡啶-4-磺酰胺72-18(0.1g,149.62μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(实施例2)(48.80mg,299.23μmol)、(1s,2s)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(17.03mg,119.69μmol,18.87μl)、k3po4(95.27mg,448.85μmol)和碘化亚铜(71.24mg,374.04μmol)在nmp(4ml)中的混合物在130℃搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nh4cl(50ml)中，并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-n-甲基-吡啶-4-磺酰胺72-19(40mg,36％收率)。lcms：[m+h]+＝750.9。[1139]步骤16:化合物72[1140][1141]向2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-n-甲基-吡啶-4-磺酰胺72-19(50mg,79.31μmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液添加tfa(1ml)。将混合物在25℃搅拌持续1h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以提供黄色固体。该黄色固体通过制备型hplc(色谱柱：kromasil-c18 100×21.2mm 5μm，流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：35-50)进一步纯化，以提供作为白色固体的2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-羟基-n-甲基-吡啶-4-磺酰胺化合物72(5.4mg,13％收率)。lcms：[m+h]+＝510.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.78(s,1h),7.77(s,2h),7.37(s,1h),6.70(t,j＝53.2hz,1h),2.63(s,3h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.1(s,2f)。[1142]实施例31:化合物73的合成[1143][1144]步骤1:73-2[1145][1146]在0℃，向3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯73-1(4.2g,24.39mmol)和三乙胺(7.40g,73.16mmol,10.20ml)在ch2cl2(50ml)中的溶液逐滴添加甲烷磺酰氯(2.79g,24.39mmol,1.89ml)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(200ml)中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的3-(甲烷磺酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯73-2(4.5g,73％收率)。lcms：[m+na]+＝273.1。[1147]步骤2:73-3[1148][1149]向3-(甲烷磺酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯73-2(4.5g,17.98mmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液添加三氟乙酸(10.25g,89.89mmol,6.93ml)。将反应混合物在室温搅拌持续5h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩，以提供作为残余物的n-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)-1λ4-氮杂环丁烷-3-基)甲烷磺酰胺73-3(4.26g,96％收率)。残余物在没有纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝151.1。[1150]步骤3:73-4[1151][1152]向n-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)-1λ4-氮杂环丁烷-3-基)甲烷磺酰胺73-3(173.64mg,1.16mmol)和n,n-二异丙基乙胺(448mg,3.47mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯磺酰氯中间体e(实施例5)(500mg,1.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(500ml)中并且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(ch2cl2:meoh＝20:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的n-(1-((5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-羟基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲烷磺酰胺73-4(450mg,71％收率)。lcms：[m+h]+＝545.1/547.1。[1153]步骤4:化合物73[1154][1155]将n-(1-((5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-羟基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲烷磺酰胺73-4(200mg,366.14μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(实施例2)(59.71mg,366.14μmol)、碘化亚铜(174.33mg,915.35μmol)、磷酸钾(233.16mg,1.10mmol)和(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(41.66mg,292.91μmol)在nmp(10ml)中的混合物在130℃搅拌持续14h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nh4cl(50ml)中，并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以提供淡黄色固体。该淡黄色固体通过制备型hplc(色谱柱：kromasil-c18 100×21.2mm 5μm，流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：25-35)纯化，以提供作为白色固体的n-[1-[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯基]磺酰基氮杂环丁烷-3-基]甲烷磺酰胺化合物73(2.8mg,1％收率)。lcms：[m+h]+＝628.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.82(s,2h),7.14–7.13(m,2h),7.05(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),4.19–4.12(m,3h),3.86–3.83(m,2h),2.88(s,3h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.0(s,2f)。[1156]实施例32:化合物74的合成[1157][1158]步骤1:74-2[1159][1160]在0℃，向6-氨基螺[3.3]庚-2-醇74-1(300mg,1.83mmol,hc)在ch2cl2(6ml)中的溶液添加dipea(710.78mg,5.50mmol,957.93μl)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(552.61mg,3.67mmol,682.24μl)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lcms示出反应完成。将混合物在真空中浓缩，以给出作为无色油的2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基螺[3.3]庚-6-胺74-2(440mg,99％收率)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝242.3。[1161]步骤2:74-3[1162][1163]向2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基螺[3.3]庚-6-胺74-2(1.67g,6.94mmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液添加dipea(6.94mmol,1.21ml)和5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯磺酰氯中间体e(实施例5)(600mg,1.39mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续1h。lcms示出反应完成。在去除溶剂之后，将30ml的水添加到残余物。将混合物用etoac(3×20ml)萃取。将有机层干燥并浓缩。残余物通过快速色谱法(etoac:pe＝1:5)纯化，以给出作为无色油的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基螺[3.3]庚-6-基]-2-羟基-苯磺酰胺74-3(400mg,45％收率)。lcms：[m+na]+＝658.0。[1164]步骤3:化合物74[1165][1166]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基螺[3.3]庚-6-基]-2-羟基-苯磺酰胺74-3(100mg,156.87μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(实施例2)(51.16mg,313.73μmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(15.62mg,109.81μmol,17.32μl)、磷酸三钾(99.89mg,470.60μmol)和碘化亚铜(74.69mg,392.17μmol)在nmp(2ml)中的混合物在130℃搅拌持续16h。lcms示出反应完成。将反应混合物用etoac(30ml)稀释并且经硅藻土垫过滤。将10ml水添加到滤液，将滤液用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。残余物通过制备型hplc(色谱柱：kromasil-c18 100×21.2mm 5μm，流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：50-60)纯化，以给出作为黄色固体的5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-n-(2-羟基螺[3.3]庚-6-基)苯磺酰胺化合物74(2.7mg,3％收率)。lcms：[m+na]+＝627.1。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.82(s,2h),7.10-7.06(m,2h),6.96(d,j＝8.8hz,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),4.02-3.95(m,1h),3.60-3.52(m,1h),3.32-3.26(m,1h),2.17-2.10(m,1h),2.04-2.01(m,1h),1.97-1.91(m,1h),1.88-1.77(m,4h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f)。[1167]下文表13中的式(i')或式(i)的化合物根据化合物74的实施例32来制备。[1168]表13[1169][1170]实施例33:化合物78的合成[1171][1172]步骤1:78-3[1173][1174]向n-(3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯78-1(200mg,1.07mmol)在ch2cl2(2ml)中的混合物添加tea(325.98mg,3.22mmol)和环丙烷甲酰氯78-2(112.25mg,1.07mmol)。将混合物在20℃搅拌持续16h。lcms示出材料被消耗并且产物形成。将反应混合物用水(2ml)洗涤并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供作为黄色固体的n-[3-(环丙烷羰基氨基)-环丁基]-氨基甲酸叔丁酯78-3(280mg,97％收率)。lcms：[m+h-56]+＝199.1。[1175]步骤2:78-4[1176][1177]向n-[3-(环丙烷羰基氨基)-环丁基]-氨基甲酸叔丁酯78-3(200mg,786.40μmol)在ch2cl2(2ml)中的混合物添加tfa(448.32mg,3.93mmol)并且在20℃搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将反应混合物在真空中浓缩，以提供作为淡黄色固体的n-[3-[(2,2,2-三氟乙酰基)-氨基]-环丁基]-环丙烷甲酰胺78-4(200mg,96％收率)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝155.2。[1178]步骤3:78-5[1179][1180]向n-[3-[(2,2,2-三氟乙酰基)-氨基]-环丁基]-环丙烷甲酰胺78-4(178.28mg,1.16mmol)在ch2cl2(5ml)中的混合物添加tea(350.95mg,3.47mmol)和5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯磺酰氯中间体e(实施例5)(500mg,1.16mmol)。将反应混合物在20℃搅拌持续16h。lcms示出起始材料被消耗并且产物形成。将反应混合物用水(5ml)洗涤并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:ch3oh＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的n-[3-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯基]-磺酰基氨基]-环丁基]-环丙烷甲酰胺78-5(200mg,31％收率)。lcms：[m+h]+＝548.9/550.9。[1181]步骤4:化合物78[1182][1183]向n-[3-[[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯基]磺酰基氨基]环丁基]环丙烷甲酰胺78-5(200mg,363.47μmol)在nmp(3ml)中的混合物添加6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮中间体b(实施例2)(118.55mg,726.94μmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(41.36mg,290.78μmol)、k3po4(231.17mg,1.09mmol)和cui(173.06mg,908.68μmol)。将混合物在130℃在n2气氛下搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将反应混合物用水(2ml)洗涤并且用etoac(3×4ml)萃取。将合并的有机层用盐水(4ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物通过制备型hplc(kromasil-c18 100×21.2mm 5μm，流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：40-50)纯化，以提供n-[3-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-苯氧基]-2-羟基-苯基]-磺酰基氨基]-环丁基]-环丙烷甲酰胺化合物78(1.1mg,4％收率)。lcms：[m+h]+＝631.9。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.71(s,2h),7.01(d,j＝3.2hz,1h),6.96(dd,j＝8.8hz,3.2hz,1h),6.86(d,j＝9.2hz,1h),6.60(t,j＝53.2hz,1h),4.00-3.97(m,1h),3.83-3.79(m,1h),2.11-2.09(m,2h),1.95-1.85(m,2h),1.42-1.43(m,1h),0.69-0.68(m,2h),0.61-0.63(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f)。[1184]实施例34:化合物79的合成[1185][1186]步骤1:79-2[1187][1188]在0℃，向3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈79-1(20.45mg,189.14μmol)和n,n-二乙基乙胺(24.45mg,189.14μmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液添加5-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-2-甲氧基苯磺酰氯中间体f(实施例6)(50mg,94.57μmol)。将混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩并且通过制备型tlc(ch2cl2:ch3oh＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的n-(3-氰基双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-2-甲氧基苯磺酰胺79-2(29mg,51％)。lcms：[m+h]+＝600.0。[1189]步骤2:化合物79[1190][1191]在0℃，向n-(3-氰基双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-2-甲氧基苯磺酰胺79-2(26mg,43.31μmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液添加bbr3(0.5ml)。将反应在0℃搅拌持续10min。tlc示出反应完成。反应通过添加水(0.1ml)猝灭并且在真空中浓缩。然后，所得到的混合物通过制备型hplc(色谱柱：xbridge 5μm c18 150×19mm，流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：40-50)纯化，以提供作为白色固体的n-(3-氰基双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-2-羟基苯磺酰胺化合物79(2.4mg,9％收率)。lcms：[m+na]+＝607.9。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.84(s,2h),7.15(dd,j＝8.8,3.2hz,1h),7.08(d,j＝3.2hz,1h),6.99(d,j＝8.8hz,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),2.19(s,6h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f)。[1192]下文表14中的式(i')或式(i)的化合物根据化合物79的实施例34来制备。[1193]表14[1194][1195]实施例35:化合物84的合成[1196][1197]步骤1:84-3[1198][1199]将环丙烷甲酰氯84-2(145.93mg,1.40mmol,126.89μl)、n-[1-(氨基甲基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯84-1(200mg,1.07mmol)和tea(325.98mg,3.22mmol,449.01μl)在ch2cl2(3ml)中的混合物在25℃搅拌持续1h。lcms示出反应完成。添加水(15ml)并且将混合物用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩，以给出作为黄色固体的n-[1-[(环丙烷羰基氨基)甲基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯84-3(260mg,95％收率)。lcms：[m+na]+＝255.1。[1200]步骤2:84-4[1201][1202]将n-[1-[(环丙烷羰基氨基)甲基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯84-3(260mg,1.02mmol)和tfa(1.48g,12.98mmol,1ml)在ch2cl2(5ml)中的混合物在25℃搅拌持续1h。lcms示出反应完成。将混合物浓缩，以给出作为黄色固体的n-[(1-氨基环丙基)甲基]环丙烷甲酰胺84-4(150mg,95％收率)。lcms：[m+h]+＝155.1。[1203]步骤3:84-5[1204][1205]将5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氯f(60mg,113.49μmol)、n-[(1-氨基环丙基)甲基]环丙烷甲酰胺84-4(35.00mg,226.97μmol)和tea(34.45mg,340.46μmol,47.45μl)在ch2cl2(2ml)中的混合物在25℃搅拌持续1h。lcms示出反应完成。添加水(15ml)并且将混合物用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的n-[[1-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丙基]甲基]环丙烷甲酰胺84-5(40mg,55％收率)。lcms：[m+h]+＝646.0。[1206]步骤4:化合物84[1207][1208]在0℃，向n-[[1-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丙基]甲基]环丙烷甲酰胺84-5(40mg,61.88μmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液添加三溴化硼(15.50mg,61.88μmol)。将混合物在0℃搅拌持续0.5h。lcms示出反应完成。添加水(15ml)并且将混合物用etoac(3×13ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过制备型hplc(xbridge 5μm c18 150×19mm，流动相：mecn-h2o(0.1％tfa)，梯度：40-50)纯化。将所制备的溶液冷却至0℃并且添加1m hcl(0.5ml)。将混合物冷冻干燥，以给出作为黄色固体的n-[[1-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯基]磺酰基氨基]环丙基]甲基]环丙烷甲酰胺化合物84(3.2mg,8％收率)。lcms：[m+h]+＝632.1。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.82(s,2h),7.07-7.10(m,2h),6.96(d,j＝8.8hz,1h),6.72(t,j＝52.8hz,1h),3.21(s,2h),1.54-1.57(m,1h),0.85-0.71(m,4h),0.70-0.58(m,4h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.3(s,2f)。[1209]下文表15中的式(i')或式(i)的化合物根据化合物84的实施例35来制备。[1210]表15[1211][1212]实施例36:化合物87的合成[1213][1214]步骤1：87-2[1215][1216]向1-氨基环丙烷甲酸甲酯盐酸盐87-1(86.02mg，567.43μmol)和tea(57.42mg，567.43μmol，79.09μl)在ch2cl2(5ml)中的溶液添加5-[2，6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氯中间体f(实施例6)(100mg，189.14μmol)。将混合物在25℃搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(ch2cl2∶ch3oh＝20∶1)纯化，以给出作为黄色油的1-[[5-[2，6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丙烷甲酸甲酯87-2(60mg，52％收率)。lcms：[m+h]+＝607.0。[1217]步骤2：87-4[1218][1219]将1-[[5-[2，6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]环丙烷甲酸甲酯87-2(60mg，98.79μmol)和tbd(41.25mg，296.36μmol)在2，2-二氟乙胺87-3(1.15g，14.19mmol，1ml)中的溶液在70℃搅拌持续15h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(pe:etoac＝1:1)纯化，以给出作为黄色油的1-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]-n-(2,2-二氟乙基)环丙烷甲酰胺87-4(50mg,77％收率)。lcms：[m+h]+＝655.9。[1220]步骤3:化合物87[1221][1222]在0℃，向1-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯基]磺酰基氨基]-n-(2,2-二氟乙基)环丙烷甲酰胺87-4(50mg,76.17μmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液添加bbr3(190.44mg,761.74μmol)。将混合物在0℃搅拌持续15min。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过制备型hplc(色谱柱：kromasil 100-5 c18 5μm 100×21.5mm，流动相：mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：40-50)纯化，以给出作为白色固体的1-[[5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-苯基]磺酰基氨基]-n-(2,2-二氟乙基)环丙烷甲酰胺化合物87(2.0mg,4％收率)。lcms：[m+h]+＝642.2。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.82(s,2h),7.13-7.09(m,2h),6.98(d,j＝8.4hz,1h),6.70(t,j＝53.2hz,1h),5.84(tt,j＝56.1,4.0hz,1h),3.56(td,j＝14.8,4.0hz,2h),1.28–1.25(m,2h),1.01-0.98(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f),-124.2(s,2f)。[1223]下文表16中的式(i')或式(i)的化合物根据化合物87的实施例36来制备。[1224]表16[1225][1226]实施例37：中间体g的合成[1227][1228]步骤1：g-1[1229][1230]将6-氟-4-碘-吡啶-3-醇72-4(4.4g，18.41mmol)、溴甲基苯(3.15g，18.41mmol,2.19ml)和k2co3(2.54g,18.41mmol)在dmf(40ml)中的混合物在60℃搅拌持续1h。lcms示出产物形成。将混合物倒入水(20ml)中并且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层相继地用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的5-苄氧基-2-氟-4-碘-吡啶g-1(5.45g,89％收率)。lcms：[m+h]+＝329.9。[1231]步骤2:g-2[1232][1233]在0℃，向(4-甲氧基苯基)甲醇(2.74g,19.88mmol)在dma(50ml)中的混合物添加nah(60％)(889.26mg,23.20mmol)。将混合物在0℃搅拌持续0.5h。然后添加5-苄氧基-2-氟-4-碘-吡啶g-1(5.45g,16.57mmol)，并且将混合物在80℃搅拌持续0.5h。lcms示出产物形成。将反应混合物用etoac(50ml)萃取并且用盐水(3×50ml)洗涤。将合并的有机层经无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过柱色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-(苄氧基)-4-碘-2-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶g-2(4.5g,60％收率)。lcms：[m+na]+＝470.1。[1234]步骤3:g-3[1235][1236]向5-苄氧基-4-碘-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶g-2(4.5g,10.06mmol)在ch2cl2(5ml)中的混合物添加tfa(1.15g,10.06mmol,775.14μl)。将混合物在室温搅拌持续1h。lcms示出反应完成。将混合物倒入水(20ml)中并且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层相继地用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(ch2cl2:ch3oh＝30:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-苄氧基-4-碘-吡啶-2-醇g-3(3.0g,91％收率)。lcms：[m+h]+＝328.0。[1237]步骤4:g-4[1238][1239]将4-碘-5-苄氧基-吡啶-2-醇g-3(3.0g,9.58mmol)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(2.22g,14.37mmol)、pd2(dba)3(876.74mg,958.19μmol)、xantphos(1.11g,1.92mmol)和diea(2.47g,19.16mmol)在二噁烷(30ml)中的混合物在n2气氛下回流持续15h。lcms示出反应完成。将混合物倒入水(20ml)中并且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层相继地用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-苄氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶-2-醇g-4(585mg,20％收率)。lcms：[m+h]+＝354.1。[1240]步骤5:g-5[1241][1242]将5-苄氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶-2-醇g-4(585mg,1.66mmol)、5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(605.52mg,2.48mmol)和cs2co3(1.62g,4.97mmol)在dmf(30ml)中的混合物在110℃搅拌持续2h。lcms示出反应完成。将混合物倒入水(20ml)中并且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层相继地用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶g-5(410mg,42％收率)。lcms：[m+h]+＝575.9/578.0。[1243]步骤6:g[1244][1245]将5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶g-5(410mg,710.18μmol)和ncs(379.33mg,2.84mmol)在acoh(6ml)和水(2ml)中的混合物在室温搅拌持续15h。lcms示出反应完成。将混合物倒入水(20ml)中并且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层相继地用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)吡啶-4-磺酰氯g(280mg,75％收率)。lcms：[m+h]+＝521.8/523.8。[1246]实施例38:中间体h的合成[1247][1248]步骤1:h-1[1249][1250]将2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-5-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶72-11(2.5g,5.35mmol)、fe(2.99g,53.50mmol)和nh4cl(1.44g,26.75mmol)在水(10ml)、thf(10ml)和乙醇(10ml)中的混合物在100℃搅拌持续3h。lcms示出产物形成。将混合物用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以给出作为黄色固体的粗品3,5-二氯-4-[[5-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]-2-吡啶基]氧基]苯胺h-1(2.6g)。lcms：[m+h]+＝437.1。[1251]步骤2:h-2[1252][1253]向tbuono(1.10g,10.70mmol)和cubr(1.15g,8.03mmol)在ch3cn(30ml)中的混合物添加3,5-二氯-4-[[5-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]-2-吡啶基]氧基]苯胺h-1(2.6g,5.35mmol)。将反应在50℃搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶h-2(590mg,22％收率)。lcms：[m+h]+＝500.0/502.0。[1254]步骤3:h[1255][1256]在0℃，向2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶h-2(590.00mg,1.18mmol)在acoh(6ml)和h2o(2ml)中的溶液添加ncs(628.73mg,4.71mmol)。将混合物在室温搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将混合物用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰氯h(500mg,94％收率)。lcms：[m+h]+＝445.9/447.8。[1257]实施例39:中间体i的合成[1258][1259]步骤1:i-1[1260][1261]将5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶g-5(7g,12.13mmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.21g,8.49mmol,1.34ml)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(3.95g,24.25mmol)、cui(5.77g,30.31mmol,1.03ml)和k3po4(12.87g,60.63mmol)在nmp(70ml)中的混合物在130℃在n2下搅拌持续16h。lc/ms示出反应完成。将ea(200ml)和1m hcl(50ml)添加到反应中。将固体过滤掉。将滤液用盐水(2×60ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。所得到的混合物通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝50:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-(4-((5-(苄氧基)-4-((4-甲氧基苄基)硫基)吡啶-2-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮i-1(4.75g,59％)。lcms：[m+h]+＝659.0/660.9。[1262]步骤2:1[1263][1264]向2-[4-[[5-苄氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]-2-吡啶基]氧基]-3,5-二氯-苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮i-1(1.97g,2.99mmol)在水(10ml)和acoh(30ml)中的溶液添加ncs(1.99g,14.94mmol,1.21ml)。将混合物在室温搅拌持续16h。lcms示出反应完成。将ea(150ml)添加到反应中。将混合物用含水nahco3(5×100ml)和盐水(2×50ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。所得到的混合物通过硅胶色谱法(pe:ea＝3:1)纯化，以提供作为黄色固体的5-(苄氧基)-2-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)吡啶-4-磺酰氯i(1.6g,88％收率)。lcms：[m+h]+＝605.0/607.0。[1265]实施例40:中间体j的合成[1266][1267]在室温，向6-溴-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮j-0(5g,26.05mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(10.20g,65.11mmol)在dmf(50ml)中的混合物添加k2co3(10.80g,78.14mmol)。将反应溶液在100℃搅拌持续8h。tlc(ea/pe＝1/1)示出新点，并且起始材料被完全消耗。将溶液在真空中浓缩。粗制产物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1,v/v)纯化，以提供作为白色固体的6-溴-2,4-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三嗪-3,5-二酮j(9g,20.82mmol,79.94％收率)。lcms：[m+na]+＝454.1/456.1。[1268]实施例41:化合物94的合成[1269][1270]步骤1:94-1[1271][1272]在0℃，向1-氨基环丙烷甲酸甲酯盐酸盐94-0(3.45g,22.76mmol)在ch2cl2(50ml)中的溶液添加dipea(8.82g,68.28mmol,11.89ml)，随后添加boc2o(5.46g,25.03mmol,5.75ml)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。lcms示出反应完成。将反应混合物转移到分液漏斗中，并且用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤并经na2so4干燥。在真空中去除溶剂，以给出作为无色油的1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酸甲酯94-1(4.9g,99％收率)，其在没有任何纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+na]+＝238.2。[1273]步骤2:94-2[1274][1275]在0℃，向1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酸甲酯94-1(5.0g,23.23mmol)在thf(50ml)中的溶液逐滴添加硼氢化锂(2m,18.58ml)在thf中的悬浮液。将反应混合物在室温搅拌持续3h。lcms示出反应完成。反应通过缓慢添加meoh(18ml)猝灭。在搅拌过夜之后，将反应混合物倒入等体积的饱和的nh4cl(54ml)中。将水层用etoac(4×20ml)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。残余物通过快速色谱法(etoac:pe＝1:1)纯化，以给出作为白色固体的n-[1-(羟甲基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯94-2(3.5g,80％收率)。lcms：[m+na]+＝210.2。[1276]步骤3:94-3[1277][1278]在0℃，向n-[1-(羟甲基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯94-2(2g,10.68mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加n-乙基-n-异丙基-丙-2-胺(1.79g,13.89mmol,2.42ml)，随后添加mscl(1.35g,11.75mmol,909.43μl)。将所得到的混合物在0℃搅拌持续2h。lcms示出反应完成。将反应混合物转移到分液漏斗中，并且用饱和的nahco3(10ml)、盐水(10ml)洗涤并经na2so4干燥。在真空中去除溶剂，以给出作为粗制产物的[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]甲基甲烷磺酸酯94-3(2.66g,94％收率)，其在没有任何纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+na]+＝288.2。[1279]步骤4:94-4[1280][1281]向[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]甲基甲烷磺酸酯94-3(2.66g,10.03mmol)在dmf(10ml)中的溶液添加甲硫醇钠(sodium methanethiolate)(913.49mg,13.03mmol)。将反应混合物在30℃搅拌持续2h。lcms示出反应完成。将反应混合物用etoac(50ml)稀释，并且用水(3×100ml)和盐水(100ml)洗涤并经na2so4干燥。在真空中去除溶剂。残余物通过快速色谱法(etoac:pe＝1:5)纯化，以给出作为黄色油的n-[1-(甲基硫烷基甲基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯94-4(1.2g,55％收率)。lcms：[m+na]+＝240.2。[1282]步骤5:94-5[1283][1284]向n-[1-(甲基硫烷基甲基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯94-4(1.2g,5.52mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加tfa(5.92g,51.92mmol,4ml)。将反应混合物在室温搅拌持续1h。lcms示出反应完成。在真空中去除溶剂，以给出作为黄色油的1-(甲基硫烷基甲基)环丙烷胺94-5(640mg,99％收率)，其在没有任何纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝118.2。[1285]步骤6:94-6[1286][1287]向1-(甲基硫烷基甲基)环丙烷胺(1.50g,12.80mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加dipea(5.57g,43.06mmol,7.50ml)和5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯e-2(300mg,671.85μmol)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lcms示出反应完成。在去除溶剂之后，向残余物添加水(30ml)并且用etoac(3×20ml)萃取。将有机层经na2so4干燥并且浓缩。残余物通过基于硅胶色谱法的快速色谱法(etoac:pe＝2:3)纯化，以给出作为白色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-n-[1-(甲基硫烷基甲基)环丙基]苯磺酰胺94-6(136mg,38％收率)。lcms：[m+h]+＝526.0/528.0。[1288]步骤7:94-7[1289][1290]在0℃，向5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-n-[1-(甲基硫烷基甲基)环丙基]苯磺酰胺94-6(136mg,257.93μmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液添加三溴硼烷(795.00mg,3.17mmol,0.3ml)。将反应混合物在0℃搅拌持续0.5h。lcms示出反应完成。在0℃，将10ml的冰水添加到反应混合物并且将混合物用etoac(2×10ml)萃取。将有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥并浓缩，以给出作为黄色油的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-n-[1-(甲基硫烷基甲基)环丙基]苯磺酰胺94-7(100mg,75％收率)，其在没有任何纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝512.0/514.0。[1291]步骤8:94-8[1292][1293]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-羟基-n-[1-(甲基硫烷基甲基)环丙基]苯磺酰胺94-7(100mg,194.84μmol)、碳酸二钾(53.86mg,389.67μmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(45.77mg,292.25μmol)在dmf(3ml)中的混合物在室温搅拌持续16h。lcms示出反应完成。将混合物添加到水(30ml)并且用etoac(3×20ml)萃取。将有机层用盐水(3×50ml)洗涤，干燥并浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝1:1)纯化，以给出作为白色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-n-[1-(甲基硫烷基甲基)环丙基]苯磺酰胺94-8(96mg,78％收率)。lcms：[m+na]+＝654.0/656.0。[1294]步骤9:94-9[1295][1296]向5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-n-[1-(甲基硫烷基甲基)环丙基]苯磺酰胺94-8(40mg,63.15μmol)在甲醇(2ml)和水(0.5ml)中的溶液添加碳酸氢钠(26.53mg,315.76μmol)和过硫酸氢钾制剂(oxone)(58.23mg,94.73μmol)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lcms示出反应完成。在真空中去除溶剂，并且将粗品溶解在etoac(20ml)中。将有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥并浓缩。残余物通过制备型tlc(etoac:pe＝1:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-n-[1-(甲基磺酰基甲基)环丙基]苯磺酰胺94-9(40mg,95％收率)。lcms：[m+na]+＝686.0/687.9。[1297]步骤10:94-10[1298][1299]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-n-[1-(甲基磺酰基甲基)环丙基]苯磺酰胺94-9(42mg,63.12μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(20.59mg,126.24μmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(7.18mg,50.50μmol,7.96μl)、碘化亚铜(30.05mg,157.80μmol)和磷酸钾(40.20mg,189.36μmol)在nmp(2ml)中的混合物在130℃在微波管中搅拌持续16h。lcms示出反应完成。将反应混合物用etoac(20ml)稀释并且经硅藻土垫过滤。将水(10ml)添加到滤液，将该滤液用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥并浓缩。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-n-[1-(甲基磺酰基甲基)环丙基]苯磺酰胺94-10(27mg,57％收率)。lcms：[m+na]+＝769.0/771.0。[1300]步骤11:94[1301][1302]向5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-n-[1-(甲基磺酰基甲基)环丙基]苯磺酰胺94-10(27mg,36.12μmol)在ch2cl2(3ml)中的混合物添加tfa(1.48g,12.98mmol,1ml)。将反应混合物在室温搅拌持续1h。lcms示出反应完成。将溶剂在真空下蒸发。将etoac(20ml)添加到残余物，并且将混合物用含水nahco3(20ml)洗涤，干燥并浓缩。残余物通过制备型hplc(kromasil-c18 100×21.2mm 5μm，mecn-h2o(0.1％fa)梯度：50-60％)纯化，以给出作为黄色固体的5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-n-[1-(甲基磺酰基甲基)环丙基]苯磺酰胺94(5.2mg,23％收率)。lcms：[m+h]+＝627.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.83(s,2h),7.14-7.09(m,2h),6.96(d,j＝8.8hz,1h),6.70(t,j＝53.2hz,1h),3.34(s,2h),3.06(s,3h),0.86-0.76(m,4h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.257(s,2f)。[1303]实施例42:化合物95的合成[1304][1305]步骤1:95-1[1306][1307]在25℃，向na2so3(230.79mg,2.24mmol)和nahco3(118.13mg,2.24mmol)在水(10ml)中的混合物添加5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯e-2(0.5g,1.12mmol)。将混合物在100℃搅拌持续4h。然后添加硫酸二甲酯(211.85mg,1.68mmol)，并且将混合物在40℃搅拌持续2h。lcms示出反应完成。将etoac(50ml)添加到反应中。将混合物用盐水(2×30ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以给出作为无色油的5-溴-1,3-二氯-2-(4-甲氧基-3-甲基磺酰基-苯氧基)苯95-1(150mg,31％收率)。lcms：[m+h]+＝425.0/426.9。[1308]步骤2:95-2[1309][1310]将5-溴-1,3-二氯-2-(4-甲氧基-3-甲基磺酰基-苯氧基)苯95-1(0.1g,234.68μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(76.54mg,469.36μmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(26.71mg,187.75μmol)、碘化亚铜(i)(111.74mg,586.7μmol)和磷酸钾(149.44mg,704.04μmol)在nmp(1ml)中的混合物在130℃搅拌持续16h。lcms示出反应完成。将etoac(20ml)添加到反应中。将固体过滤掉，并且将滤液用水(20ml)、盐水(4×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物，该残余物通过硅胶色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1)纯化，以给出作为黄色固体的2-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基-3-甲基磺酰基-苯氧基)苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮95-2(30mg,25％收率)。lcms：[m+h]+＝508.1/510.1。[1311]步骤3:95[1312][1313]在0℃，向2-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基-3-甲基磺酰基-苯氧基)苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮95-2(30mg,58.91μmol)在ch2cl2(5ml)中的混合物添加bbr3(0.5ml)。将混合物在0℃搅拌持续1h。lcms示出反应完成。反应通过nahco3水溶液(20ml)猝灭。然后，将混合物用etoac(2×50ml)萃取。将有机层用盐水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，并且通过制备型hplc(xbridge 5μm c18 150×19mm，mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：37-47％)纯化，以给出作为白色固体的2-[3,5-二氯-4-[(4-羟基-3-甲基磺酰基-苯氧基)苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮95(5mg,17％收率)。lcms：[m+h]+＝493.9/495.9。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.87(s,1h),10.99(s,1h),7.86(s,2h),7.20(dd,j＝8.8,3.2hz,1h),7.08(d,j＝8.8hz,1h),7.05(d,j＝3.2hz,1h),6.91(t,j＝52.4hz,1h),3.26(s,3h)。19f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-122.05(s,2f)。[1314]实施例43:化合物96的合成[1315][1316]步骤1:96-1[1317][1318]向硫杂环丁烷-3-胺盐酸盐(38.02mg,302.63μmol)和tea(45.93mg,453.95μmol,63.27μl)在ch2cl2(3ml)中的溶液添加5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-苯磺酰氯f(80mg,151.32μmol)。将混合物在室温搅拌持续3h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1)纯化，以提供作为黄色固体的5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-n-(硫杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺96-1(80mg,90％收率)。lcms：[m+na]+＝603.0/605.0。[1319]步骤2:96-2[1320][1321]在0℃，向5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-甲氧基-n-(硫杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺96-1(80mg,137.60μmol)在ch2cl2(3ml)中的混合物添加bbr3(34.40mg,137.60μmol,0.3ml)。将混合物在0℃搅拌持续1h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供作为残余物的5-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-2-羟基-n-(硫杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺96-2。残余物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+na]+＝589.0/590.9。[1322]步骤3；96[1323][1324]向5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-n-(硫杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺96-2(80mg,141.00μmol)在thf(2ml)和h2o(2ml)中的混合物添加过硫酸氢钾制剂(86.68mg,141.00μmol)。将混合物在室温搅拌持续3h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(xbridge 5μm c18 150×19mm,mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：36-40％)纯化，以提供作为白色固体的5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-n-(1-氧代硫杂环丁烷-3-基)苯磺酰胺96(18.4mg,22％收率)。lcms：[m+h]+＝583.0/584.9。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.82(s,2h),7.15(d,j＝3.2hz,1h),7.08(dd,j＝9.2,3.2hz,1h),6.98(d,j＝8.9hz,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),3.90–3.82(m,3h),3.20–3.13(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.26(s,2f)。[1325]实施例44:化合物97的合成[1326][1327]步骤1:97-1[1328][1329]向4-溴-2,6-二氯-苯甲酸97-0(500mg,1.85mmol)在socl2(5ml)中的溶液添加dmf(0.05ml)。将混合物在80℃搅拌持续2小时。然后将该混合物在减压下浓缩以去除socl2。将残余物溶解在ch2cl2(5ml)中，并且添加苯甲醚(300.49mg,2.78mmol)。将溶液冷却至0℃，并且缓慢添加alcl3(370.52mg,2.78mmol)。将混合物缓慢加温至室温并且在n2(g)下搅拌持续16小时。tlc(pe:etoac＝20:1)和lcms示出反应完成。将反应混合物倒入冰水(50ml)中并且用ch2cl2(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供残余物。残余物通过快速柱色谱法(pe:etoac＝100:1)纯化，以提供作为白色固体的(4-溴-2,6-二氯-苯基)-(4-甲氧基苯基)甲酮97-1(600mg,89％收率)。lcms：[m+h]+＝361.0。[1330]步骤2:97-2[1331][1332]向(4-溴-2,6-二氯-苯基)-(4-甲氧基苯基)甲酮97-1(300mg,833.26μmol)在thf(10ml)中的溶液添加libh4(2m,1.25ml)。将混合物在50℃在n2(g)下搅拌持续16h。tlc(pe:etoac＝20:1)示出反应完成。逐滴添加ch3oh(10ml)。然后将混合物倒入含水nh4cl(30ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过快速柱色谱法(pe:etoac＝20:1)纯化，以提供作为白色固体的(4-溴-2,6-二氯-苯基)-(4-甲氧基苯基)甲醇97-2(280mg,92％收率)。[1333]步骤3:97-3[1334][1335]向(4-溴-2,6-二氯-苯基)-(4-甲氧基苯基)甲醇97-2(540mg,1.49mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加tfa(1ml)和et3sih(1ml)。将混合物在室温在n2(g)下搅拌持续1.5h。tlc(pe:etoac＝20:1)示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的含水nahco3(30ml)中并且用ch2cl2(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的5-溴-1,3-二氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯97-3(400mg,77％收率)。[1336]步骤4:97-4[1337][1338]在0℃，向5-溴-1,3-二氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯97-3(320mg,924.73μmol)在ch2cl2(35ml)中的溶液添加clso3h(2.5ml)。将混合物在0℃在n2(g)下搅拌持续20min。tlc(pe:etoac＝10:1)示出反应完成。将反应混合物缓慢倒入冰水(50ml)中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物是粗品5-[(4-溴-2,6-二氯-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯磺酰氯97-4(400mg,97％收率)。其是黄色固体并且在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。[1339]步骤5:97-5[1340][1341]将5-[(4-溴-2,6-二氯-苯基)甲基]-2-甲氧基-苯磺酰氯97-4(400mg,899.78μmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加到3-氨基环丁醇盐酸盐7(222.39mg,1.80mmol)和tea(455.24mg,4.50mmol)在dmf(2ml)中的混合物中。将混合物在室温搅拌持续2h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物浓缩，并且将残余物倒入水(50ml)中并用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过柱色谱法(pe:etoac＝7:3)纯化，以提供作为黄色固体的5-[(4-溴-2,6-二氯-苯基)甲基]-n-(3-羟基环丁基)-2-甲氧基-苯磺酰胺97-5(400mg,89％收率)。lcms：[m+h]+＝493.9/496.0。[1342]步骤6:97-6[1343][1344]向5-[(4-溴-2,6-二氯-苯基)甲基]-n-(3-羟基环丁基)-2-甲氧基-苯磺酰胺97-5(100mg,201.93μmol)和6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(65.86mg,403.87μmol)在nmp(2ml)中的溶液添加(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(20.11mg,141.35μmol)、cui(96.15mg,504.83μmol)和k3po4(128.59mg,605.80μmol)。将混合物在130℃在密封管中搅拌持续14h。lc-ms示出产物形成。将反应混合物用etoac(50ml)和水(50ml)稀释。然后添加hcl(2m)以将ph调节至5～6。将混合物过滤，并且将滤液用etoac(3×50ml)萃取，用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过快速柱色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1)纯化，以提供作为黄色固体的5-[[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯基]甲基]-n-(3-羟基环丁基)-2-甲氧基-苯磺酰胺97-6(70mg,60％收率)。lcms：[m+h]+＝576.9/579.1。[1345]步骤7:97[1346][1347]在0℃，向5-[[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯基]甲基]-n-(3-羟基环丁基)-2-甲氧基-苯磺酰胺97-6(70mg,121.24μmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液添加bbr3(303.73mg,1.21mmol)。将混合物在0℃搅拌持续5min。lc-ms示出产物形成。将反应混合物倒入饱和的含水nahco3(30ml)中。将混合物用etoac(3×30ml)萃取，用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(xbridge 5μm c18 150×19mm，mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：35-95％，20ml/min)纯化，以提供作为白色固体的5-[[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯基]甲基]-2-羟基-n-(3-羟基环丁基)苯磺酰胺97(19.4mg,28％收率)。lcms：[m+h]+＝563.1/565.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.74(s,2h),7.53(d,j＝2.4hz,1h),7.29(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),6.89(d,j＝8.8hz,1h),6.70(t,j＝52.8hz,1h),4.33(s,2h),4.27–4.20(m,1h),3.89–3.81(m,1h),2.17–2.08(m,2h),2.02–1.94(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.21(s,2f)。[1348]实施例45:化合物98的合成[1349][1350]步骤1:98-1[1351][1352]向5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基苯甲酸c(500mg,1.28mmol)、(s)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(222.23mg,1.80mmol)和hatu(727.43mg,1.91mmol)在dmf(10ml)中的混合物添加n-乙基二异丙胺(659.35mg,5.10mmol)。将混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将etoac(50ml)添加到反应中。然后，将混合物用盐水(2×30ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。所得到的混合物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝3:1)纯化，以提供作为无色油的(s)-5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基-n-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺98-1(520mg,88％收率)。lcms：[m+h]+＝460.0/462.0。[1353]步骤2:98-2[1354][1355]在-60℃，向(s)-5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基-n-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺98-1(420mg,910.80μmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加bbr3(2ml)。将混合物在-60℃搅拌持续1h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入冰水中。然后，将混合物用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。所得到的混合物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝3:1)纯化，以提供作为无色油的(s)-5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-羟基-n-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺98-2(106mg,26％收率)。lcms：[m+h]+＝445.9/448.0。[1356]步骤3:98-3[1357][1358]将(s)-5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-羟基-n-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺98-2(106mg,237.08μmol)、碳酸钾(65.53mg,474.16μmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(55.69mg,355.62μmol)在dmf(5ml)中的混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将etoac(30ml)添加到反应中。然后，将混合物用盐水(2×20ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。所得到的混合物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝3:1)纯化，以提供作为白色固体的(s)-5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-n-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺98-3(110mg,82％收率)。lcms：[m+na]+＝587.9/590.1。[1359]步骤4:98-4[1360][1361]将(s)-5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-n-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺98-3(110mg,193.92μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(63.25mg,387.83μmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(19.31mg,135.74μmol)、碘化亚铜(i)(92.33mg,484.79μmol)和磷酸钾(123.49mg,581.75μmol)在nmp(2ml)中的混合物在130℃搅拌持续16h。lc-ms示出反应很好。将etoac(10ml)添加到反应中。将固体过滤掉，并且将滤液用盐水(2×10ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。所得到的混合物通过硅胶色谱法(ch2cl2:ch3oh＝30:1)纯化，以提供作为黄色油的(s)-5-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-n-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺98-4(100mg,79％收率)。lcms：[m+na]+＝671.1/672.9。[1362]步骤5:98[1363][1364]将(s)-5-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-n-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺98-4(100mg,153.98μmol)和tfa(0.5ml)在ch2cl2(5ml)中的混合物在室温搅拌持续1h。lc-ms示出反应完成。将etoac(30ml)添加到反应中。将混合物用盐水(2×30ml)洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。所得到的混合物通过制备型hplc(xbridge 5μm c18 150×19mm，mecn-h2o(0.1％tfa)，梯度：40–70％)纯化，以提供作为白色固体的(s)-5-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-2-羟基-n-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺98(10.4mg,13％收率)。lcms：[m+h]+＝529.0/530.9。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.79(s,2h),7.40(d,j＝3.2hz,1h),6.94(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),6.89(d,j＝8.8hz,1h),6.72(t,j＝52.8hz,1h),4.60-4.55(m,1h),3.98-3.91(m,2h),3.85-3.79(m,1h),3.72-3.69(m,1h),2.34-2.25(m,1h),1.98-1.92(m,1h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.34(s,2f)。[1365]实施例46:化合物99的合成[1366][1367]步骤1:99-1[1368][1369]向3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丁胺(270.59mg,1.34mmol)在ch2cl2(5ml)中的混合物添加diea(434.16mg,3.36mmol,585.12μl)和5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯e-2(500mg,1.12mmol)。将混合物在室温搅拌持续2h。lcms示出起始材料被消耗并且发现了产物。将反应混合物倒入水(20ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝3:1)纯化，以提供作为白色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丁基]-2-甲氧基-苯磺酰胺99-1(400mg,58％收率)。lcms：[m+h]+＝610.1/612.1。[1370]步骤2:99-2[1371][1372]向5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丁基]-2-甲氧基-苯磺酰胺99-1(400mg,654.19μmol)在dmf(4ml)中的冷却的混合物添加nah(23.55mg,981.28μmol)，并且将混合物在0℃搅拌持续30min。将ch3i(185.66mg,1.31mmol)缓慢添加到以上混合物，并且将混合物在0℃搅拌持续30min。tlc(pe:etoac＝3:1)示出起始材料被消耗并且新点形成。将反应混合物倒入水(10ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物，该残余物通过制备型tlc(pe:etoac＝3:1)纯化，以提供作为白色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丁基]-2-甲氧基-n-甲基-苯磺酰胺99-2(300mg,73％收率)。lcms：[m+h]+＝624.1/626.1。[1373]步骤3:99-3[1374][1375]向5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丁基]-2-甲氧基-n-甲基-苯磺酰胺99-2(200mg,319.76μmol)在nmp(2ml)中的混合物添加6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(104.29mg,639.52μmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(36.39mg,255.81μmol,40.34μl)、k3po4(203.37mg,959.27μmol)和cui(152.24mg,799.39μmol)。将混合物在130℃搅拌持续16h。lcms示出起始材料被消耗并且发现了产物。将反应混合物添加到etoac(10ml)中，并且将混合物用0.2n hcl(10ml)洗涤。将混合物过滤，并且将滤液用etoac(20ml*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:ch3oh＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-n-(3-羟基环丁基)-2-甲氧基-n-甲基-苯磺酰胺99-3(50mg,26％收率)。lcms：[m+h]+＝593.1/595.1。[1376]步骤4:99[1377][1378]在-60℃，向5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-n-(3-羟基环丁基)-2-甲氧基-n-甲基-苯磺酰胺99-3(50mg,84.26μmol)在ch2cl2(2ml)中的混合物缓慢添加bbr3(212.78mg,842.62μmol)。将混合物在-60℃搅拌持续1h。lcms示出起始材料被消耗并且发现了产物。将反应混合物倒入饱和的含水nahco3(20ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(daisogel-c18 250×50mm 10μm，mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：35-55％)纯化，以提供作为白色固体的5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基)苯氧基]-2-羟基-n-(3-羟基环丁基)-n-甲基-苯磺酰胺99(8.9mg,20％收率)。lcms：[m+h]+＝579.1/581.1。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.82(s,2h),7.07(d,j＝2.8hz,1h),7.05(s,1h),6.97–6.95(m,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),4.61–4.56(m,1h),4.22–4.20(m,1h),2.81(s,3h),2.41–2.37(m,2h),2.00–1.97(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-122.18(s,2f)。[1379]实施例47:化合物100的合成[1380][1381]步骤1:100-1[1382][1383]在室温，向亚硫酸钠(6.35g,50.39mmol,2.41ml)在h2o(20ml)中的溶液逐滴添加5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯磺酰氯e-2(3g,6.72mmol)在二噁烷(20ml)中的溶液，并且将混合物搅拌持续30min。然后逐滴添加1m naoh(6.72mmol)直到反应混合物为ph＝14，并且然后允许混合物在室温搅拌持续16h。lcms示出反应完成。将混合物冷却至0℃并浓缩，添加h2so4直到反应混合物为ph＝1。将混合物用etoac(3×50ml)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并且在真空下浓缩，以提供5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯亚磺酸100-1(2.2g,79％收率)，其在没有纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+na]+＝433.0。[1384]步骤2:100-2[1385][1386]将5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯亚磺酸100-1(700mg,1.70mmol)、3-溴环丁酮(1.27g,8.49mmol)和dipea(658.63mg,5.10mmol,887.64μl)在dmf(3ml)中的溶液在100℃搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝1:1)纯化，以提供作为白色固体的3-[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]磺酰基环丁酮100-2(660mg,80％收率)。lcms：[m+na]+＝501.0/502.8。[1387]步骤3:100-3[1388][1389]在0℃，向3-[5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-2-甲氧基-苯基]磺酰基环丁酮100-2(660mg,1.37mmol)在ch3oh(5ml)中的溶液添加nabh4(266.48mg,7.01mmol)。将混合物在0℃搅拌持续2h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝1:1)纯化，以提供作为黄色固体的(1s,3s)-3-((5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基苯基)磺酰基)环丁-1-醇100-3(400mg,60％收率)。lcms：[m+h]+＝480.9/482.9。[1390]步骤4:100-4[1391][1392]将(1s,3s)-3-((5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-2-甲氧基苯基)磺酰基)环丁-1-醇100-3(260mg,539.23μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(175.88mg,1.08mmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(61.36mg,431.38μmol)、cui(256.74mg,1.35mmol)和k3po4(342.95mg,1.62mmol)在nmp(3ml)中的溶液在密封管中在130℃搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将反应混合物添加到etoac(50ml)中，并且将混合物用0.2n hcl(50ml)洗涤。将混合物过滤，并且将滤液用etoac(50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供残余物。残余物通过柱色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-(3,5-二氯-4-(3-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)磺酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯基)-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮100-4(95mg,31％收率)。lcms：[m+h]+＝564.0/566.0。[1393]步骤5:100[1394][1395]在0℃，向2-(3,5-二氯-4-(3-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)磺酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯基)-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮100-4(95mg,168.34μmol)在ch2cl2(3ml)中的混合物添加bbr3(168.34μmol,1ml)。将混合物在0℃搅拌持续0.5h。lcms示出反应完成。将混合物相继地用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1)纯化，以给出粗制产物。粗制产物通过c18柱(mecn:h2o＝37％)纯化，以给出作为白色固体的2-(3,5-二氯-4-(4-羟基-3-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)磺酰基)苯氧基)苯基)-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮100(30.7mg,33％收率)。通过noe证实了顺式结构。lcms：[m+h]+＝550.1。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(s,1h),7.84(s,2h),7.16(dd,j＝8.8,3.2hz,1h),7.05(d,j＝8.8hz,1h),7.01(d,j＝2.8hz,1h),6.78(t,j＝53.6hz,,1h),4.00–3.97(m,1h),3.85–3.81(m,1h),2.33–2.28(m,2h),2.17–2.04(m,2h)。19f nmr(376mhz,dmso-d6))δ-121.67(s,2f)。[1396]实施例48:化合物101的合成[1397][1398]步骤1:101-1[1399][1400]在室温，向n-[1-(氨基甲基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯101-0(200mg,1.07mmol)和tea(325.98mg,3.22mmol,449.01μl)在ch2cl2(5ml)中的混合物添加环丙烷甲酰氯(134.70mg,1.29mmol,117.13μl)。将混合物在室温搅拌持续1h。lcms示出反应完成。将混合物倒入水(20ml)中并且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层相继地用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。粗制的残余物n-[1-[(环丙烷羰基氨基)甲基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯101-1(285mg)在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+na]+＝277.1。[1401]步骤2:101-2[1402][1403]在室温，向n-[1-[(环丙烷羰基氨基)甲基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯101-1(285mg,1.10mmol)在ch2cl2(5ml)中的混合物添加tfa(3.19g,27.96mmol,2.15ml)。将混合物在室温搅拌持续1h。lcms示出反应完成。将混合物在真空中浓缩。粗制的残余物n-[(1-氨基环丙基)甲基]环丙烷甲酰胺101-2(400mg)在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝155.2。[1404]步骤3:101-3[1405][1406]向n-[[1-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]环丙基]甲基]环丙烷甲酰胺101-2(219.82mg,878.51μmol)和tea(133.35mg,1.32mmol,183.67μl)在ch2cl2(3ml)中的混合物添加5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)吡啶-4-磺酰氯g(230mg,439.26μmol)。将混合物在室温搅拌持续1h。lcms示出反应完成。将混合物倒入水(20ml)中并且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层相继地用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以给出作为黄色固体的n-[[1-[[5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-吡啶基]磺酰基氨基]环丙基]甲基]环丙烷甲酰胺101-3(130mg,46％收率)。lcms：[m+h]+＝639.8/641.9。[1407]步骤4:101-4[1408][1409]将n-[[1-[[5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-吡啶基]磺酰基氨基]环丙基]甲基]环丙烷甲酰胺101-3(130mg,202.69μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(66.11mg,405.39μmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(23.07mg,162.16μmol,25.57μl)、cui(96.51mg,506.74μmol)和k3po4(128.91mg,608.08μmol)在nmp(3ml)中的混合物在130℃搅拌持续15h。lcms示出产物形成。将混合物倒入水(20ml)中并且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层相继地用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:ch3oh＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的n-[[1-[[5-苄氧基-2-[2,6-二氯-4-[3,5-二氧代-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-4-吡啶基]磺酰基氨基]环丙基]甲基]环丙烷甲酰胺101-4(30mg,19％收率)。lcms：[m+h]+＝722.9/724.8。[1410]步骤5:101[1411][1412]在-60℃，向n-[[1-[[5-苄氧基-2-[2,6-二氯-4-[3,5-二氧代-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-4-吡啶基]磺酰基氨基]环丙基]甲基]环丙烷甲酰胺101-4(30mg,40.46μmol)在ch2cl2(3ml)中的混合物添加bcl3(25.73mg,219.92μmol,0.5ml)。将混合物在-60℃搅拌持续0.5h。lcms示出产物形成。将混合物倒入水(20ml)中并且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层相继地用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过制备型hplc(xbridge 5μmc18 150×19mm,mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：35-45％)纯化，以给出作为黄色固体的n-[[1-[[2-[2,6-二氯-4-[3,5-二氧代-6-(三氟甲基)-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-羟基-4-吡啶基]磺酰基氨基]环丙基]甲基]环丙烷甲酰胺101(5.0mg,18％收率)。lcms：[m+h]+＝632.9/635.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.77(s,2h),7.76(s,1h),7.39(s,1h),6.71(t,j＝53.2hz,1h),3.31(s,2h),1.59–1.56(m,1h),0.83–0.80(m,2h),0.76–0.71(m,6h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f)。[1413]下文表17中的式(i')或式(i)的化合物根据化合物101的实施例48来制备。[1414]表17[1415][1416][1417]实施例49：化合物115的合成[1418][1419]步骤1：115-1[1420][1421]在0℃，向1-氨基环丙烷甲酸甲酯盐酸盐(162.59mg,1.07mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加dipea(277.25mg,2.15mmol)和2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰氯h(400mg,715.06μmol)。将混合物在室温在n2(g)下搅拌持续1h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(30ml)中并且用ch2cl2(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以提供作为白色固体的1-[[2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-4-吡啶基]磺酰基氨基]环丙烷甲酸甲酯115-1(350mg,93％收率)。lcms：[m+h]+＝524.9。[1422]步骤2:115-2[1423][1424]向1-[[2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-4-吡啶基]磺酰基氨基]环丙烷甲酸甲酯115-1(350mg,665.17μmol)和6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(216.95mg,1.33mmol)在nmp(6ml)中的混合物添加(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(66.23mg,465.62μmol)、cui(253.36mg,1.33mmol)和k3po4(423.58mg,2.00mmol)。将混合物在130℃搅拌持续16h。lc-ms示出产物形成。将反应混合物用etoac(50ml)稀释，用含水nh4cl(3×20ml)和盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过快速柱色谱法(ch2cl2:ch3oh＝10:1)纯化，以提供作为黄色油的1-[[2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-甲氧基-4-吡啶基]磺酰基氨基]环丙烷甲酸甲酯115-2(100mg,24％收率)。lcms：[m+h]+＝608.0。[1425]步骤3:115-3[1426][1427]向1-[[2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-甲氧基-4-吡啶基]磺酰基氨基]环丙烷甲酸甲酯115-2(50mg,82.19μmol)在thf(0.5ml)中的溶液添加环丁胺(29.23mg,410.94μmol)和3,4,6,7,8,9-六氢-2h-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(34.32mg,246.57μmol)。将混合物在70℃在n2(g)下搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(20ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物是粗品n-环丁基-1-[[2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-甲氧基-4-吡啶基]磺酰基氨基]环丙烷甲酰胺115-3(40mg,75％收率)。其是黄色油并且在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝647.0。[1428]步骤4:115[1429][1430]向n-环丁基-1-[[2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-甲氧基-4-吡啶基]磺酰基氨基]环丙烷甲酰胺115-3(30mg,46.34μmol)在ch2cl2(2.5ml)中的溶液添加bbr3(1.06g,4.23mmol,0.4ml)。将混合物在30℃搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nahco3(20ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(xbridge 5μm c18 150×19mm，mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：38-48％，20ml/min)纯化，以提供作为白色固体的n-环丁基-1-[[2-[2，6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-羟基-4-吡啶基]磺酰基氨基]环丙烷甲酰胺115(7.2mg，24％收率)。lcms：[m+h]+＝633.0。1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.81(s，1h)，7.77(s，2h)，7.40(s，1h)，6.71(t，j＝52.8hz，1h)，4.22-4.16(m，1h)，2.27-2.20(m，2h)，1.93-1.85(m，2h)，1.75-1.67(m，2h)，1.35-1.30(m，2h)，1.16-1.08(m，2h)。19f nmr(376.5mhz，cd3od)δ-124.2(s，2f)。[1431]下文表18中的式(i’)或式(i)的化合物根据化合物115的实施例49来制备。[1432]表18[1433][1434]实施例50：化合物119的合成[1435][1436]步骤1:119-1[1437][1438]向2-氨基乙酸甲酯(248.85mg,2.79mmol)在ch2cl2(5ml)中的混合物添加diea(433.19mg,3.35mmol)和2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰氯h(500mg,1.12mmol)。将混合物在0℃搅拌持续2h。lcms示出起始材料被消耗并且发现了产物。将水添加到反应中。将混合物用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并且在真空中浓缩，以提供2-[[2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-4-吡啶基]-磺酰基氨基]-乙酸甲酯119-1(580mg,98％收率)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝498.9/500.9。[1439]步骤2:119-2[1440][1441]向2-[[2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-4-吡啶基]磺酰基氨基]乙酸甲酯119-1(200mg,399.88μmol)在环丁胺(142.20mg,2.00mmol,170.71μl)中的混合物添加3,4,6,7,8,9-六氢-2h-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(111.33mg,799.76μmol)。将混合物在60℃在密封管中搅拌持续16h。lcms示出起始材料被消耗并且发现了产物。将水添加到反应中。将混合物用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并且在真空中浓缩，以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(ch2cl2:ch3oh＝10:1)纯化，以提供作为淡白色固体的2-[[2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-4-吡啶基]-磺酰基氨基]-n-环丁基-乙酰胺119-2(150mg,69％收率)。lcms：[m+h]+＝537.9/539.9。[1442]步骤3:119-3[1443][1444]向2-[[2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-4-吡啶基]磺酰基氨基]-n-环丁基-乙酰胺119-2(150mg,278.18μmol)在nmp(2ml)中的混合物添加6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(90.73mg,556.35μmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(31.65mg,222.54μmol,35.09μl)、cui(132.45mg,695.44μmol)和k3po4(176.92mg,834.53μmol)。将混合物在130℃搅拌持续16h。lcms示出起始材料被消耗并且发现了产物。将水添加到反应中。将混合物用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:ch3oh＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的n-环丁基-2-[[2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-苯氧基]-5-甲氧基-4-吡啶基]-磺酰基氨基]-乙酰胺119-3(40mg,23％收率)。lcms：[m+h]+＝621.0/623.0。[1445]步骤4:119[1446][1447]在0℃，向n-环丁基-2-[[2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-甲氧基-4-吡啶基]磺酰基氨基]乙酰胺119-3(40mg,64.37μmol)在ch2cl2(2ml)中的混合物添加bbr3(161.26mg,643.71μmol)，并且将混合物在35℃在密封管中搅拌持续16h。lcms示出起始材料被消耗并且发现了产物。将反应混合物倒入饱和的含水nahco3(5ml)中并且用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(kromasil-c18 100×21.2mm 5μm，mecn-h2o(0.1％tfa)，梯度：45-55％)纯化，以给出作为淡白色固体的n-环丁基-2-[[2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-苯氧基]-5-羟基-4-吡啶基]-磺酰基氨基]-乙酰胺119(2.2mg,5％收率)。lcms：[m+h]+＝607.0/608.9。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.78(s,1h),7.76(s,2h),7.40(s,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),4.23–4.18(m,1h),3.70(s,2h),2.19–2.23(m,2h),1.95–1.88(m,2h),1.74–1.69(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.5(s,2f)。[1448]下文表19中的式(i')或式(i)的化合物根据化合物119的实施例50来制备。[1449]表19[1450][1451]实施例51:化合物122的合成[1452][1453]步骤1:122-1[1454][1455]向3,3-二甲基环丁胺(44.32mg,446.91μmol)和tea(226mg,2.23mmol)在ch2cl2(5ml)中的混合物添加2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰氯h(0.1g,223.46μmol)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以提供作为白色固体的2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-(3,3-二甲基环丁基)-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰胺122-1(100mg,88％收率)。lcms：[m+h]+＝509.0/511.0。[1456]步骤2:122-2[1457][1458]将2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-(3,3-二甲基环丁基)-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰胺122-1(0.1g,195.99μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(63.93mg,391.98μmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(22.30mg,156.79μmol)、k3po4(124.81mg,587.97μmol)和碘化亚铜(93.32mg,489.98μmol)在nmp(4ml)中的混合物在130℃搅拌持续14h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nh4cl(50ml)中，并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-n-(3,3-二甲基环丁基)-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰胺122-2(30mg,26％收率)。lcms：[m+h]+＝592.0/594.0。[1459]步骤3:122[1460][1461]在0℃，向2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-n-(3,3-二甲基环丁基)-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰胺122-2(30mg,50.64μmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液添加bbr3(1ml)。将混合物在室温搅拌持续1h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩。残余物通过c18色谱法(mecn:h2o＝1:9-1:1)纯化，以给出作为白色固体的2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-羟基-n-(3,3-二甲基环丁基)-吡啶-4-磺酰胺122(3.0mg,10％收率)。lcms：[m+h]+＝578.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.77(s,3h),7.36(s,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),3.88–3.79(m,1h),1.95–1.88(m,2h),1.78–1.69(m,2h),1.06(s,3h),1.05(s,3h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f)。[1462]下文表20中的式(i')或式(i)的化合物根据化合物122的实施例51来制备。[1463]表20[1464][1465]实施例52：化合物128的合成[1466][1467]步骤1：128-1[1468][1469]向亚硫酸钠(3.61g,28.65mmol,1.37ml)在h2o(20ml)中的溶液逐滴添加5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)吡啶-4-磺酰氯g(2.0g,3.82mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液，并且将混合物在室温搅拌持续30min。然后逐滴添加1n naoh(3.82mmol)直到反应混合物为ph＝14，并且然后允许混合物在室温搅拌持续16h。lcms示出反应完成。将混合物冷却至0℃并浓缩，添加h2so4直到反应混合物为ph＝1。将混合物用etoac(3×50ml)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥并在真空中浓缩，以提供5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)吡啶-4-亚磺酸128-1(1.8g,96％收率)。其在没有纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝487.9/489.9。[1470]步骤2:128-2[1471][1472]向5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)吡啶-4-亚磺酸128-1(700mg,1.43mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加tea(188.24mg,1.86mmol,259.29μl)和1-氯-3-碘-丙烷(585.10mg,2.86mmol,307.95μl)。将混合物在室温搅拌持续15h。lcms示出反应完成。将混合物倒入水(50ml)中，用etoac(50ml)萃取并且用盐水(3×50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-(3-氯丙基磺酰基)吡啶128-2(520mg,64％收率)。lcms：[m+h]+＝564.1/566.1/567.9。[1473]步骤3:128-3[1474][1475]将5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-(3-氯丙基磺酰基)吡啶128-2(520mg,919.23μmol)和t-buok(205.91mg,1.84mmol)在dmso(5ml)中的溶液在室温在n2下搅拌持续1h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝3:1)纯化，以提供作为黄色油的5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-环丙基磺酰基-吡啶128-3(250mg,51％收率)。lcms：[m+h]+＝527.9/529.9。[1476]步骤4:128-4[1477][1478]将5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-环丙基磺酰基-吡啶128-3(100mg,188.95μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(61.63mg,377.91μmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(21.50mg,151.16μmol)、cui(89.97mg,472.38μmol)和k3po4(120.17mg,566.86μmol)在nmp(3ml)中的混合物在密封管中在130℃搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将反应混合物添加到etoac(50ml)中，并且将混合物用0.2n hcl(50ml)洗涤。将混合物过滤，并且将滤液用etoac(50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供残余物。残余物通过柱色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-[4-[(5-苄氧基-4-环丙基磺酰基-2-吡啶基)氧基]-3,5-二氯-苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮128-4(30mg,25％收率)。lcms：[m+h]+＝611.1。[1479]步骤5:128[1480][1481]在-60℃，向2-[4-[(5-苄氧基-4-环丙基磺酰基-2-吡啶基)氧基]-3,5-二氯-苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮128-4(30mg,49.07μmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液添加bcl3(在ch2cl2中的1m)(0.5ml)。将混合物在-60℃搅拌持续1h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(xbridge 5μm c18 150×19mm，mecn-h2o(0.1％fa)，梯度30-60％)纯化，以提供作为白色固体的2-[3,5-二氯-4-[(4-环丙基磺酰基-5-羟基-2-吡啶基)氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮128(5.5mg,21％收率)。lcms：[m+h]+＝520.9/523.1。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.86(s,1h),11.35(s,1h),7.98(s,1h),7.79(s,2h),7.36(s,1h),6.91(t,j＝52.4,1h),3.21–3.14(m,1h),1.15–1.13(m,4h)。19f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-122.13(s,2f)。[1482]下文表21中的式(i')或式(i)的化合物根据化合物128的实施例52来制备。[1483]表21[1484][1485]实施例53:化合物130的合成[1486][1487]步骤1:130-1[1488][1489]向(1r,3r)-3-氨基环丁烷-1-甲腈三氟乙酸盐(155.36mg,742.84μmol)和dipea(192.01mg,1.49mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液添加5-苄氧基-2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]吡啶-4-磺酰氯i(300mg,495.23μmol)。将混合物在室温搅拌持续1h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(20ml)中并且用ch2cl2(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(ch2cl2:ch3oh＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的5-苄氧基-n-(3-氰基环丁基)-2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]吡啶-4-磺酰胺130-1(300mg,91％收率)。lcms：[m+h]+＝665.2。[1490]步骤2:130[1491][1492]在-60℃，向5-苄氧基-n-(3-氰基环丁基)-2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]吡啶-4-磺酰胺130-1(300mg,450.82μmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液添加bcl3(在ch2cl2中的1m,9.02ml)，并且将混合物在-60℃搅拌持续1h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的含水nahco3(50ml)中并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过快速柱色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1)纯化，以提供粗制产物。将粗制产物用制备型tlc(ch2cl2:ch3oh＝10:1)纯化，以提供作为白色固体的n-(3-氰基环丁基)-2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-羟基-吡啶-4-磺酰胺130(64.2mg,24％收率)。lcms：[m+h]+＝575.0。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(s,1h),7.78(s,2h),7.35(s,1h),6.84(t,j＝53.2hz,1h),4.22–4.12(m,1h),3.23-3.17(m,1h),2.40-2.31(m,4h)。19f nmr(376.5mhz,dmso-d6)δ-124.21(s,2f)。[1493]下文表22中的式(i')或式(i)的化合物根据化合物130的实施例53来制备。[1494]表22[1495][1496][1497][1498]实施例54:化合物145的合成[1499][1500]步骤1:145-1[1501][1502]向2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-4-碘-5-甲氧基-吡啶72-9(1.4g,3.17mmol)在甲醇(35ml)和dmf(8ml)中的溶液添加tea(963.70mg,9.52mmol,1.33ml)和[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(259.25mg,317.46μmol)。将混合物在80℃在co(球囊)下搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物浓缩，并且将残余物倒入水(50ml)中并用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:etoac＝50:1～10:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-甲酸甲酯145-1(480mg,40％收率)。lcms：[m+h]+＝373.0。[1503]步骤2:145-2[1504][1505]向2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-甲酸甲酯145-1(430mg,1.15mmol)在thf(5ml)、etoh(10ml)和h2o(5ml)中的溶液添加fe(321.77mg,5.76mmol)和nh4cl(308.21mg,5.76mmol)。将混合物在80℃在n2(g)下搅拌持续2h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物浓缩，并且将残余物用水(20ml)稀释并用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物是粗品2-(4-氨基-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-甲酸甲酯145-2(380mg,96％收率)。其是黄色油并且在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝343.0。[1506]步骤3:145-3[1507][1508]向2-(4-氨基-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-甲酸甲酯145-2(380mg,1.11mmol)和cubr(317.70mg,2.21mmol,67.45μl)在ch3cn(50ml)中的溶液添加tbuono(228.38mg,2.21mmol)。将混合物在室温在n2(g)下搅拌持续16h。lcms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-甲酸甲酯145-3(320mg,70％收率)。lcms：[m+h]+＝406.0。[1509]步骤4:145-4[1510][1511]向2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-甲酸甲酯145-3(300mg,737.02μmol)在thf(1ml)中的溶液添加环丁胺(104.83mg,1.47mmol)和3,4,6,7,8,9-六氢-2h-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(307.78mg,2.21mmol)。将混合物在60℃在密封管中搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物用水(20ml)稀释并用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以给出作为黄色固体的2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丁基-5-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺145-4(280mg,84％收率)。lcms：[m+h]+＝445.0。[1512]步骤5:145-5[1513][1514]向2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丁基-5-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺145-4(46.26mg,103.70μmol)和6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(33.82mg,207.39μmol)在nmp(2ml)中的溶液添加(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(10.32mg,72.59μmol)、cui(49.37mg,259.24μmol)和k3po4(66.03mg,311.09μmol)。将混合物在130℃搅拌持续16h。lc-ms示出产物形成。将反应混合物用etoac(50ml)稀释，用含水nh4cl(3×20ml)和盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:ch3oh＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的n-环丁基-2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺145-5(40mg,73％收率)。lcms：[m+na]+＝528.0。[1515]步骤6:145[1516][1517]在0℃，向n-环丁基-2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺145-5(40mg,75.72μmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液添加bbr3(189.69mg,757.16μmol)，并且将混合物搅拌持续10min。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(20ml)中并且用ch2cl2(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(kromasil 100-5 c18 5μm 100×21.5mm，mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：50-100％，25ml/min)纯化，以提供作为淡黄色固体的n-环丁基-2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-羟基-吡啶-4-甲酰胺145(14.6mg,37％收率)。lcms：[m+h]+＝514.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.76(s,3h),7.50(s,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),4.57-4.48(m,1h),2.43-2.34(m,2h),2.18-2.07(m,2h),1.86-1.76(m,2h)。19f nmr(376.5mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f)。[1518]实施例55:化合物146的合成[1519][1520]步骤1:146-1[1521][1522]将2-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-碘-5-甲氧基吡啶72-9(2.5g,5.67mmol)、fe(3.17g,56.69mmol)和氯化铵(1.52g,28.34mmol)在水(20ml)和etoh(20ml)中的混合物在80℃搅拌持续2h。lcms示出反应完成。添加水(30ml)并且将混合物用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，以给出作为黄色固体的3,5-二氯-4-[(4-碘-5-甲氧基-2-吡啶基)氧基]苯胺146-1(1.52g,58％收率)。lcms：[m+h]+＝410.9。[1523]步骤2:146-2[1524][1525]将亚硝酸叔丁酯(762.70mg,7.40mmol)和cubr(795.74mg,5.55mmol)在mecn(10ml)中的混合物在室温搅拌持续10min。然后在室温，向混合物添加3,5-二氯-4-[(4-碘-5-甲氧基-2-吡啶基)氧基]苯胺146-1(1.52g,3.70mmol)。将混合物在室温搅拌持续16h。lcms示出反应完成。添加水(30ml)并且将混合物用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液：pe:etoac＝5:1)纯化，以给出作为黄色固体的2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-碘-5-甲氧基-吡啶146-2(1g,45％收率)。lcms：[m+h]+＝473.9。[1526]步骤3:146-3[1527][1528]将2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-碘-5-甲氧基-吡啶146-2(300mg,631.71μmol)和甲基硫醇钠(88.55mg,1.26mmol)在nmp(5ml)中的混合物在100℃在微波下搅拌持续1min。lcms示出反应完成。添加水(15ml)并且将混合物用etoac(3×13ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以给出作为黄色固体的2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-4-甲基硫烷基-吡啶146-3(150mg,54％收率,90％纯度)。lcms：[m+h]+＝393.9。[1529]步骤4:146-4[1530][1531]将2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-4-甲基硫烷基-吡啶146-3(50mg,126.55μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(41.28mg,253.10μmol)、cui(60.25mg,316.38μmol)、磷酸钾(80.59mg,379.65μmol)和(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(12.60mg,88.59μmol)在nmp(2ml)中的混合物在130℃搅拌持续16h。lcms示出反应完成。添加水(15ml)并且将混合物用etoac(3×13ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的2-[3,5-二氯-4-[(5-甲氧基-4-甲基硫烷基-2-吡啶基)氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮146-4(32mg,47％收率)。lcms：[m+h]+＝477.0。[1532]步骤5:146-5[1533][1534]将2-[3,5-二氯-4-[(5-甲氧基-4-甲基硫烷基-2-吡啶基)氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮146-4(32mg,67.05μmol)和过硫酸氢钾制剂(123.66mg,201.14μmol)在水(1ml)和thf(1ml)中的混合物在25℃搅拌持续16h。lcms示出反应完成。添加水(15ml)并且将混合物用etoac(3×13ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的2-[3,5-二氯-4-[(5-甲氧基-4-甲基磺酰基-2-吡啶基)氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮146-5(20mg,52％收率)。lcms：[m+h]+＝509.0。[1535]步骤6:146[1536][1537]在0℃，向2-[3,5-二氯-4-[(5-甲氧基-4-甲基磺酰基-2-吡啶基)氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮146-5(18mg,35.34μmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液添加三溴化硼(88.55mg,353.45μmol)。将混合物在30℃搅拌持续16h。lcms示出反应完成。添加水(1ml)并且将混合物在真空中浓缩。残余物通过制备型hplc(kromasil-c18 100×21.2mm 5μm，mecn-h2o(0.1％fa)梯度：40-50％)纯化，以给出作为黄色固体的2-[3,5-二氯-4-[(5-羟基-4-甲基磺酰基-2-吡啶基)氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮146(2.5mg,14％收率)。lcms：[m+h]+＝495.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.83(s,1h),7.77(s,2h),7.47(s,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),3.35(s,3h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f)。[1538]实施例56:化合物147的合成[1539][1540]步骤1:147-1[1541][1542]将3,5-二氯-4-[(4-碘-5-甲氧基-2-吡啶基)氧基]苯胺146-1(250mg,608.24μmol)和甲基硫醇钠(85.26mg,1.22mmol)在nmp(3ml)中的混合物在100℃在微波下搅拌持续1min。lcms示出反应完成。添加水(15ml)并且将混合物用etoac(3×13ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以给出作为黄色固体的3,5-二氯-4-[(5-甲氧基-4-甲基硫烷基-2-吡啶基)氧基]苯胺147-1(120mg,54％收率)。lcms：[m+h]+＝331.0/333.0。[1543]步骤2:147-2[1544][1545]在0℃，向3,5-二氯-4-[(5-甲氧基-4-甲基硫烷基-2-吡啶基)氧基]苯胺147-1(85mg,256.63μmol)在水(1ml)中的溶液添加hcl(1.50g,41.06mmol,1.87ml)和亚硝酸钠(26.56mg,384.94μmol)。将混合物在0℃搅拌持续0.5h。然后在0℃，添加在水(1ml)中的n-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(48.08mg,307.96μmol)和吡啶(1.62g,20.53mmol,1.66ml)。在添加之后，将混合物在0℃搅拌持续30min。lcms示出起始材料被消耗。将混合物用h2o(20ml)猝灭并且用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，以给出作为黄色固体的n-[(2z)-2-氰基-2-[[3,5-二氯-4-[(5-甲氧基-4-甲基硫烷基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚肼基]乙酰基]氨基甲酸乙酯147-2(100mg,70％收率)。lcms：[m+h]+＝498.0/450.0。[1546]步骤3:147-3[1547][1548]将n-[(2z)-2-氰基-2-[[3,5-二氯-4-[(5-甲氧基-4-甲基硫烷基-2-吡啶基)氧基]苯基]亚肼基]乙酰基]氨基甲酸乙酯147-2(100mg,200.67μmol)和乙酸钾(59.08mg,602.00μmol)在乙酸(3ml)中的混合物在120℃搅拌持续3h。lcms示出反应完成。添加水(15ml)并且将混合物用etoac(3×13ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液：ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的2-[3,5-二氯-4-[(5-甲氧基-4-甲基硫烷基-2-吡啶基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-6-甲腈147-3(40mg,40％收率)。lcms：[m+h]+＝4520/4540。[1549]步骤4:147-4[1550][1551]将2-[3,5-二氯-4-[(5-甲氧基-4-甲基硫烷基-2-吡啶基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-6-甲腈147-3(90mg,199.00μmol)和过硫酸氢钾制剂(367.01mg,596.99μmol)在thf(2ml)和水(2ml)中的混合物在25℃搅拌持续16h。lcms示出反应完成。添加水(15ml)并且将混合物用etoac(3×13ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的2-[3,5-二氯-4-[(5-甲氧基-4-甲基磺酰基-2-吡啶基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-6-甲腈147-4(40mg,39％收率)。lcms：[m+h]+＝484.3/486.3。[1552]步骤5:147[1553][1554]在0℃，向2-[3,5-二氯-4-[(5-甲氧基-4-甲基磺酰基-2-吡啶基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-6-甲腈147-4(20mg,41.30μmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液添加三溴化硼(103.46mg,412.99μmol)。将混合物在30℃搅拌持续16h。lcms示出起始材料被消耗。将混合物冷却至0℃，并且用h2o(20ml)猝灭并用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩以获得残余物。残余物通过制备型hplc(kromasil-c18 100×21.2mm 5μm，mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：35-45％)纯化，以给出作为黄色固体的2-[3,5-二氯-4-[(5-羟基-4-甲基磺酰基-2-吡啶基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-6-甲腈147(1.4mg,7％收率)。lcms：[m+h]+＝469.8。1h nmr(400mhz，cd3od)δ7.83(s，1h)，7.74(s，2h)，7.47(s，1h)，3.35(s，3h)。[1555]实施例57:化合物148的合成[1556][1557]步骤1:148-1[1558][1559]在室温，向硫杂环丁烷-3-胺盐酸盐(29.44mg,330.15μmol)和tea(83.52mg,825.38μmol,115.04μl)在ch2cl2(3ml)中的混合物添加5-苄氧基-2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]吡啶-4-磺酰氯i(100mg,165.08μmol)。将混合物在室温搅拌持续3h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1)纯化，以提供作为黄色固体的5-苄氧基-2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-苯氧基]-n-(硫杂环丁烷-3-基)-吡啶-4-磺酰胺148-1(30mg,27％收率)。lcms：[m+h]+＝658.0/660.0。[1560]步骤2：148-2[1561][1562]向5-苄氧基-2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-苯氧基]-n-(硫杂环丁烷-3-基)-吡啶-4-磺酰胺148-1(50mg,75.93μmol)在thf(1ml)和h2o(1ml)中的混合物添加过硫酸氢钾制剂(140.04mg,227.80μmol)。将混合物在25℃搅拌持续16h。lcms示出起始材料被消耗并且发现了产物。将反应混合物倒入水(30ml)中并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:ch3oh＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的5-苄氧基-2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-苯氧基]-n-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-吡啶-4-磺酰胺148-2(40mg,76％收率)。lcms：[m+h]+＝689.9/691.9。[1563]步骤3:148[1564][1565]在-60℃，向5-苄氧基-2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-n-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)吡啶-4-磺酰胺148-2(40mg,57.93μmol)在ch2cl2(1ml)中的溶液缓慢添加bcl3(在ch2cl2中的1m)(579.31μmol)。将混合物在-60℃搅拌持续1h。lcms示出起始材料被消耗并且发现了产物。将反应混合物倒入含水nahco3(20ml)中并且用ch2cl2(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(kromasil-c18 100×21.2mm 5μm，mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：35-45％)纯化，以提供作为白色固体的2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-苯氧基]-n-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-5-羟基-吡啶-4-磺酰胺148(4.8mg,13％收率)。lcms：[m+h]+＝600.0/602.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.80(s,1h),7.77(s,2h),7.42(s,1h),6.70(t,j＝52.8hz,1h),4.37–4.38(m,2h),4.10–4.13(m,2h),3.30–3.34(m,1h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.17(s,2f)。[1566]实施例58:化合物149的合成[1567][1568]步骤1:149-1[1569][1570]将4-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛149-0(1g,4.33mmol)和羟胺盐酸盐(902.31mg,12.98mmol,540.31μl)在ch3cn(15ml)中的混合物在80℃搅拌持续16小时。lcms示出反应完成。将混合物倒入水(100ml)中，用etoac(80ml*2)萃取，通过盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩。残余物通过fcc(在pe中的etoac,0～30％,v/v)纯化以提供粗品，将该粗品在dcm/pe中浆化并过滤。将滤饼在真空下干燥，以提供作为灰白色固体的4-溴-2-羟基-5-甲氧基-苄腈149-1(890mg,3.90mmol,90.17％收率)。lcms：[m+h]+＝228.0/230.0。[1571]步骤2:149-2[1572][1573]将4-溴-2-羟基-5-甲氧基-苄腈149-1(850mg,3.73mmol)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(603.61mg,3.91mmol)、n,n-二异丙基乙胺(963.45mg,7.45mmol,1.30ml)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(170.66mg,186.37μmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(215.67mg,372.74μmol)和二噁烷(10ml)的混合物在105℃搅拌持续16小时。lcms示出反应完成。将混合物倒入含水nahco3(100ml)和etoac(100ml)的混合物中。将混合物过滤。将滤液用etoac(50ml*2)萃取，通过盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩。残余物通过fcc(在pe中的etoac,0～60％,v/v)纯化，以提供作为黄色固体的2-羟基-5-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]苄腈149-2(650mg,2.16mmol,57.87％收率)。lcms：[m+h]+＝302.1。[1574]步骤3:149-3[1575][1576]将5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(535.10mg,2.19mmol)、2-羟基-5-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]苄腈149-2(551mg,1.83mmol)、碳酸铯(1.19g,3.66mmol)和dmac(8ml)的混合物在120℃在n2下搅拌持续16小时。lcms示出起始材料被消耗。将混合物倒入水(100ml)中，用etoac(80ml*3)萃取，用盐水(40ml*2)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩。残余物通过fcc(在pe中的etoac,0～15％,v/v)纯化，以提供作为黄色油的2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]苄腈149-3(700mg,1.33mmol,72.89％收率)。lcms：[m+h]+＝524.0。[1577]步骤4:149-4[1578][1579]在20℃，向2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-5-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]苄腈149-3(300mg,571.17μmol)、水(2ml)和acoh(8ml)的混合物添加n-氯代琥珀酰亚胺(381.35mg,2.86mmol,231.12μl)。将混合物在20℃搅拌持续16小时。lcms示出反应完成。将混合物倒入水(100ml)中，用etoac(60ml*3)萃取，通过盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩。残余物通过fcc(在pe中的etoac,0～20％,v/v)纯化，以提供作为白色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-氰基-2-甲氧基-苯磺酰氯(260mg,粗品)。lcms：[m+na]+＝491.9。[1580]步骤5:149-5[1581][1582]在20℃，向3-氨基环丁醇盐酸盐(102.21mg,827.08μmol)、n,n-二异丙基乙胺(356.32mg,2.76mmol,480.21μl)在dmf(5ml)中的混合物添加5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-氰基-2-甲氧基-苯磺酰氯149-4(260mg,551.39μmol)。将混合物在20℃搅拌持续2小时。将混合物倒入含水nahco3(100ml)中，用etoac(60ml*3)萃取，通过盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩。残余物通过fcc(在pe中的etoac,10％～90％,v/v)纯化，以提供作为灰白色固体的5-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-氰基-n-(3-羟基环丁基)-2-甲氧基-苯磺酰胺(220mg,421.30μmol,76.41％收率)。lcms：[m+h]+＝521.0。[1583]步骤6:149-6[1584][1585]将5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-4-氰基-n-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-2-甲氧基苯磺酰胺149-5(170mg,325.55μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(106.18mg,651.10μmol)、(r,r)-n,n′‑二甲基-1,2-环己二胺(23.15mg,162.77μmol)、cui(155.00mg,813.87μmol,27.58μl)、碳酸钾(224.97mg,1.63mmol,98.24μl)在nmp(3.5ml)中的混合物在133℃搅拌持续6小时。将混合物倒入0.2n hcl(50ml)和etoac(40ml)的混合物中并过滤。将滤液用etoac(50ml*3)萃取，通过盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩。粗品通过fcc(在dcm中的meoh,0～8％,v/v)纯化，以提供作为黄色固体的4-氰基-5-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苯氧基)-n-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-2-甲氧基苯磺酰胺149-6(18mg,粗品)。lcms：[m+h]+＝604.1。[1586]步骤7:149[1587][1588]将4-氰基-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-n-(3-羟基环丁基)-2-甲氧基-苯磺酰胺149-6(18mg,29.78μmol)和三溴化硼(在dcm中的1m,3ml)的混合物在20℃搅拌持续3小时。将混合物倒入冰中并且使之加温至约10℃。将混合物用etoac(30ml*3)萃取，通过水(10ml)洗涤并浓缩。残余物通过fcc(在etoac中的meoh,0～15％,v/v)纯化以提供粗制产物，该粗制产物通过制备型hplc(hcooh/ch3cn/水)纯化以给出作为白色固体的4-氰基-5-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-2-羟基-n-(3-羟基环丁基)苯磺酰胺149(3.6mg,6.10μmol,20.48％收率)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.81(s,2h),7.25(s,1h),6.83(s,1h),6.63(t,j＝52.8hz,1h),4.19–4.09(m,1h),3.85–3.74(m,1h),2.09–1.98(m,2h),1.96–1.85(m,2h)。lcms：[m+h]+＝590.1。[1589]实施例59:化合物150的合成[1590][1591]步骤1:150-1[1592][1593]将2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰氯72-12(400mg,967.08μmol)、环丁胺(68.78mg,967.08μmol)和tea(489.29mg,4.84mmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液在室温搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以提供作为白色固体的n-环丁基-2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰胺150-1(300mg,69％收率)。lcms：[m+h]+＝448.0。[1594]步骤2:150-2[1595][1596]向n-环丁基-2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰胺150-1(0.3g,669.23μmol)在etoh(5ml)和水(2ml)中的溶液添加nh4cl(178.99mg,3.35mmol)和fe(186.87mg,3.35mmol)。将混合物在n2下回流持续3h。tlc(etoac:pe＝2:1rf＝0.5)示出反应完成。将混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩，以提供作为粗品的2-(4-氨基-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丁基-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰胺150-2(0.2g,72％收率)。[1597]步骤3:150-3[1598][1599]在0℃，向2-(4-氨基-2,6-二氯-苯氧基)-n-环丁基-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰胺150-2(0.2g,478.13μmol)在hcl(在水中的12n,2ml)和acoh(2ml)中的溶液添加nano2(42.89mg,624.57μmol)在h2o(0.2ml)中的溶液。将混合物在0℃搅拌持续30min。然后添加在吡啶(3.91g,49.46mmol)中的n-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(82.12mg,525.95μmol)。将溶液加温至15℃并且搅拌持续0.5小时。lcms示出反应完成。将反应混合物过滤并且将固体在真空中干燥，以提供作为粗品的n-[(2z)-2-氰基-2-[[3,5-二氯-4-[[4-(环丁基氨磺酰基)-5-甲氧基-2-吡啶基]氧基]苯基]亚肼基]乙酰基]氨基甲酸乙酯150-3(50mg,18％收率)。其是红色固体并且在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝585.1/587.1。[1600]步骤4:150-4[1601][1602]向n-[(2z)-2-氰基-2-[[3,5-二氯-4-[[4-(环丁基氨磺酰基)-5-甲氧基-2-吡啶基]氧基]苯基]亚肼基]乙酰基]氨基甲酸乙酯150-3(50mg,85.41μmol)在hoac(5ml)中的溶液添加naoac(147.93mg,969.08μmol)。将混合物在120℃搅拌持续1.5h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的含水nahco3(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1～10:1)纯化，以提供作为黄色固体的n-环丁基-2-[2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基)苯氧基]-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰胺150-4(30mg,65％收率)。lcms：[m+h]+＝539.1/541.1。[1603]步骤5:150[1604][1605]向n-环丁基-2-[2,6-二氯-4-(6-氰基-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基)苯氧基]-5-甲氧基-吡啶-4-磺酰胺150-4(30mg,55.62μmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液添加bbr3(14.07mg,120.05μmol)。将混合物在室温搅拌持续16h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×100ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(xbridge 5μm c18 150×19mm，mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：47-57％)纯化，以给出作为白色固体的n-环丙基-2-[2,6-二氯-4-[6-氰基-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-羟基-吡啶-4-磺酰胺150(4.9mg,17％收率)。lcms：[m+h]+＝524.9。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.93(s,1h),8.12–8.08(m,2h),7.86(s,1h),7.74(s,2h),7.29(s,1h),3.80–3.74(m,1h),1.98–1.87(m,4h),1.53–1.44(m,2h)。[1606]实施例60:化合物151的合成[1607][1608]步骤1:151-1[1609][1610]在0℃，向(4-甲氧基苯基)甲醇(1.01g,7.29mmol,907.70μl)在dmf(20ml)中的混合物添加nah(在矿物油中的60％)(204.17mg,8.51mmol)。将混合物在0℃搅拌持续0.5h。然后添加5-苄氧基-2-氟-4-碘-吡啶151-0(2.0g,6.08mmol)，并且将混合物在80℃搅拌持续0.5h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中，用etoac(50ml)萃取并且用盐水(3×50ml)洗涤。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过柱色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-苄氧基-4-碘-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶151-1(1.88g,69％收率)。lcms：[m+na]+＝470.1。[1611]步骤2:151-2[1612][1613]将5-苄氧基-4-碘-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶151-1(1.2g,2.68mmol)和乙硫醇钠(1.13g,13.41mmol)在nmp(10ml)中的混合物在130℃搅拌持续15h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中，用etoac(50ml)萃取并且用盐水(3×50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝3:1)纯化，以给出作为黄色固体的4-乙基硫烷基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-3-醇151-2(210mg,26％收率)。lcms：[m+h]+＝292.2。[1614]步骤3:151-3[1615][1616]将4-乙基硫烷基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-3-醇151-2(200mg,686.42μmol)、苄基溴(129.14mg,755.07μmol,89.68μl)和k2co3(189.45mg,1.37mmol)在dmf(3ml)中的混合物在80℃搅拌持续3h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中，用etoac(50ml)萃取并且用盐水(3×50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-苄氧基-4-乙基硫烷基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶151-3(210mg,80％收率)。lcms：[m+h]+＝382.1。[1617]步骤4:151-4[1618][1619]向5-苄氧基-4-乙基硫烷基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶151-3(210mg,550.48μmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液添加tfa(1.48g,12.98mmol,1ml)。将混合物在室温搅拌持续0.5h。lcms示出产物形成。将混合物倒入饱和的nahco3(50ml)中并且用etoac(3×50ml)萃取。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物在没有纯化的情况下用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝262.2。[1620]步骤5:151-5[1621][1622]将5-苄氧基-4-乙基硫烷基-吡啶-2-醇151-4(180mg,688.76μmol)、5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(201.58mg,826.51μmol)和cs2co3(449.07mg,1.38mmol)在dmf(5ml)中的混合物在120℃搅拌持续3h。lcms示出反应完成。将反应混合物倒入水中，用etoac(50ml)萃取并且用盐水(3×50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过快速色谱法(pe:etoac＝20:1)纯化，以给出作为黄色固体的5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-乙基硫烷基-吡啶151-5(190mg,56％收率)。lcms：[m+h]+＝484.0/486.1/488.0。[1623]步骤6:151-6[1624][1625]将5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-乙基硫烷基-吡啶151-5(190mg,391.57μmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(127.72mg,783.15μmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(44.56mg,313.26μmol)、cui(186.44mg,978.94μmol)和k3po4(249.04mg,1.17mmol,116.92μl)在nmp(10ml)中的混合物在密封管中在130℃搅拌持续4h。lcms示出产物形成。将反应混合物添加到etoac(50ml)中，并且向所得到的混合物添加0.2n hcl(50ml)。将混合物过滤，并且将滤液用etoac(50ml*2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过柱色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-[4-[(5-苄氧基-4-乙基硫烷基-2-吡啶基)氧基]-3,5-二氯-苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮151-6(70mg,31％收率)。lcms：[m+h]+＝567.0/569.0。[1626]步骤7：151-7[1627][1628]向2-[4-[(5-苄氧基-4-乙基硫烷基-2-吡啶基)氧基]-3,5-二氯-苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮151-6(70mg,123.37μmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液添加m-cpba(78.46mg,456.16μmol)。将混合物在室温搅拌持续1h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入水中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过柱色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-[4-[(5-苄氧基-4-乙基磺酰基-2-吡啶基)氧基]-3,5-二氯-苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮151-7(40mg,54％收率)。lcms：[m+h]+＝599.0/600.9。[1629]步骤8:151[1630][1631]在-60℃，向2-[4-[(5-苄氧基-4-乙基磺酰基-2-吡啶基)氧基]-3,5-二氯-苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮151-7(40mg,66.73μmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液添加bcl3(在ch2cl2中的1m)(0.5mmol,0.5ml)。将混合物在-60℃搅拌持续1h。lcms示出产物形成。将反应混合物倒入饱和的含水nahco3(30ml)中并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(xbridge 5μm c18 150×19mm,mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：43-53％)纯化，以提供作为白色固体的2-[3,5-二氯-4-[(4-乙基磺酰基-5-羟基-2-吡啶基)氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮151(4.8mg,14％收率)。lcms：[m+h]+＝509.0/511.0。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.82(brs,1h),11.41(brs,1h),7.98(s,1h),7.80(s,2h),7.42(s,1h),6.91(t,j＝52.4hz,1h),3.54(q,j＝7.4hz,2h),1.17(t,j＝7.4hz,3h)。19f nmr(376mhz,dmso-d6))δ-122.15(s,2f)。[1632]实施例61:化合物152的合成[1633][1634]步骤1:152-1[1635][1636]将5-溴-1,3-二氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯97-3(1.27g,3.67mmol)、6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(897.78mg,5.51mmol)、(r,r)-n,n′‑二甲基-1,2-环己烷二胺(261.01mg,1.84mmol)、cui(1.75g,9.18mmol,310.92μl)、无水磷酸钾(1.56g,7.34mmol)和nmp(13ml)的混合物在130℃搅拌持续2小时。将混合物倒入含水nh4cl(300ml)中，用etoac(150ml*3)萃取，通过盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩。残余物通过fcc(在dcm中的meoh,0～2％,v/v)纯化，以提供作为黄色油的2-[3,5-二氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮152-1(1.5g,粗品)。lcms：[m+h]+＝428.0/430.0。[1637]步骤2:152-2[1638][1639]在0℃，向2-[3,5-二氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮152-1(1.2g,2.80mmol)在dcm(100ml)中的溶液添加氯磺酸(21.00g,180.22mmol,12.00ml)。将混合物在0℃搅拌持续15min。将混合物倒入冰水中，用dcm(20ml*2)萃取，通过水(20ml)洗涤，用etoac(30ml)稀释，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩，以提供作为黄色油的粗品5-[[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯基]甲基]-2-甲氧基-苯磺酰氯152-2(1.5g)。[1640]步骤3:152-3基)-2-羟基-苯磺酰胺152(83mg,132.30μmol,14.04％收率)。lcms：[m+h]+＝597.1/599.1。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.64(s,2h),7.48(d,j＝2.4hz,1h),7.23(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),6.83(d,j＝8.5hz,1h),6.60(t,j＝52.9hz,1h),4.24(s,2h),4.18–4.06(m,2h),4.06–3.96(m,1h),3.96–3.86(m,2h)。[1649]实施例62:化合物153的合成[1650][1651]步骤1:153-1[1652][1653]向5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-吡啶-4-亚磺酸128-1(300mg,613.29μmol)在dmf(5ml)中的混合物添加溴代环丁烷(1.24g,9.20mmol)和dipea(118.89mg,919.93μmol,160.23μl)。将混合物在100℃在密封管中搅拌持续16h。lcms示出起始材料被消耗并且发现了产物。将反应混合物用水(5ml)洗涤并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝5:1)纯化，以提供作为黄色油的5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-环丁基磺酰基-吡啶153-1(200mg,60％收率)。lcms：[m+h]+＝542.0/544.0。[1654]步骤2:153-2[1655][1656]向5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-环丁基磺酰基-吡啶153-1(200mg,368.15μmol)在nmp(3ml)中的混合物添加6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(120.08mg,736.30μmol)、(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(41.89mg,294.52μmol,46.44μl)、k3po4(234.14mg,1.10mmol)和cui(175.29mg,920.37μmol)。将混合物在130℃搅拌持续16h。lcms示出起始材料被消耗并且发现了产物。将反应混合物添加到etoac(10ml)中，并且向混合物添加0.2n hcl(10ml)。将混合物过滤，并且将滤液用etoac(10ml*2)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(ch2cl2:ch3oh＝10:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-[4-[(5-苄氧基-4-环丁基磺酰基-2-吡啶基)氧基]-3,5-二氯-苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮153-2(40mg,17％收率)。lcms：[m+h]+＝625.1/627.1。[1657]步骤3:153[1658][1659]在-60℃，向2-[4-[(5-苄氧基-4-环丁基磺酰基-2-吡啶基)氧基]-3,5-二氯-苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮153-2(40mg,63.96μmol)在ch2cl2(2ml)中的混合物缓慢添加bcl3(在ch2cl2中的1m)(0.64ml,0.64mmol)。将混合物在-60℃搅拌持续1h。lcms示出起始材料被消耗并且发现了产物。将反应混合物倒入饱和的nahco3(5ml)中，并且用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型hplc(xbridge 5μm c18 150×19mm,mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：36-46％)纯化，以提供作为白色固体的2-[3,5-二氯-4-[(4-环丁基磺酰基-5-羟基-2-吡啶基)-氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(6.0mg,17％收率)153。lcms：[m+h]+＝534.9/536.9。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.80(s,1h),7.77(s,2h),7.45(s,1h),6.71(t,j＝52.8hz,1h),4.50–4.46(m,1h),2.54–2.49(m,2h),2.27–2.25(m,2h),2.08–2.06(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.2(s,2f)。[1660]实施例63:化合物154的合成[1661][1662]步骤1:154-1[1663][1664]在0℃，向5-苄氧基-4-碘-吡啶-2-醇g-3(1g,3.06mmol)在dmf(20ml)中的溶液添加nah(183.40mg,4.59mmol,在矿物油中的60％)，并且将混合物搅拌持续30min。然后添加1,3-二氯-2-氟-5-硝基-苯(834.52mg,3.97mmol)，并且将混合物在15℃在n2(g)下搅拌持续2h。lc-ms1示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过快速柱色谱法(pe:etoac＝10:1至5:1)纯化，以提供作为黄色固体的5-苄氧基-2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-4-碘-吡啶154-1(1.38g,87％收率)。lcms：[m+h]+＝517.0/519.0。[1665]步骤2:154-2[1666][1667]向5-苄氧基-2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-4-碘-吡啶154-1(1.38g,2.67mmol)在甲醇(20ml)和dmf(46ml)中的溶液添加tea(810.15mg,8.01mmol)和[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(217.94mg,266.87μmol)。将混合物在80℃在co(球囊)下搅拌持续16h。lc-ms示出起始材料被消耗。将混合物冷却并且用h2o(40ml)稀释。然后添加nh4cl(713.77mg,13.34mmol)和fe(745.18mg,13.34mmol)。将混合物在80℃搅拌持续2h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物过滤并且浓缩。将残余物用水(50ml)稀释并用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过快速柱色谱法(pe:etoac＝2:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-(4-氨基-2,6-二氯-苯氧基)-5-苄氧基-吡啶-4-甲酸甲酯154-2(670mg,59％收率)。lcms：[m+h]+＝419.0/421.0。[1668]步骤3:154-3[1669][1670]向2-(4-氨基-2,6-二氯-苯氧基)-5-苄氧基-吡啶-4-甲酸甲酯154-2(670mg,1.60mmol)和cubr(458.48mg,3.20mmol)在mecn(20ml)中的悬浮液添加tbuono(329.58mg,3.20mmol)。将混合物在15℃在n2(g)下搅拌持续16h。lcms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过快速柱色谱法(pe:etoac＝15:1)纯化，以提供作为黄色固体的5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)吡啶-4-甲酸甲酯154-3(400mg,51％收率)。lcms：[m+h]+＝482.4/484.0/486.0。[1671]步骤4:154-4[1672][1673]在0℃，向5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)吡啶-4-甲酸甲酯154-3(400mg,827.92μmol)在thf(5ml)中的溶液添加libh4(在thf中的2m,827.92μl)。将混合物在50℃在n2(g)下搅拌持续2h。lc-ms示出反应完成。逐滴添加meoh(10ml)。将混合物倒入饱和的含水nh4cl(50ml)中并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物是粗品[5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-吡啶基]甲醇154-4(370mg,98％收率)。其是黄色固体并且在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝454.0/456.0/458.0。[1674]步骤5:154-5[1675][1676]向[5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-吡啶基]甲醇154-4(370mg,812.96μmol)和tea(164.53mg,1.63mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液添加4-甲基苯磺酰氯(232.48mg,1.22mmol)和n,n-二甲基吡啶-4-胺(9.93mg,81.30μmol)。将混合物在15℃在n2(g)下搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物是粗品[5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-吡啶基]甲基4-甲基苯磺酸酯154-5(450mg,90％收率)。其是黄色固体并且在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝608.0/610.0/612.0。[1677]步骤6:154-6[1678][1679]向甲硫醇钠(181.82mg,2.41mmol)在etoh(15ml)中的溶液添加在thf(10ml)中的[5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-吡啶基]甲基4-甲基苯磺酸酯154-5(490mg,804.18μmol)。将混合物在15℃搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝20:1)纯化，以提供作为白色固体的5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-(甲基硫烷基甲基)吡啶154-6(240mg,61％收率)。lcms：[m+h]+＝484.0/486.0/488.0。[1680]步骤7:154-7[1681][1682]向5-苄氧基-2-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)-4-(甲基硫烷基甲基)吡啶154-6(100mg,206.09μmol)和6-(二氟甲基)-2h-1,2,4-三嗪-3,5-二酮b(67.22mg,412.18μmol)在nmp(2ml)中的溶液添加(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(20.52mg,144.26μmol)、cui(98.13mg,515.23μmol)和k3po4(131.24mg,618.27μmol)。将混合物在130℃在密封管中搅拌持续16h。lc-ms示出产物形成。将反应混合物用etoac(50ml)和水(50ml)稀释。然后添加2n hcl以将ph调节至5～6。混合物通过硅藻土过滤。将滤液用etoac(3×50ml)萃取，用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过快速柱色谱法(ch2cl2:ch3oh＝20:1)纯化，以提供作为黄色固体的2-[4-[[5-苄氧基-4-(甲基硫烷基甲基)-2-吡啶基]氧基]-3,5-二氯-苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮154-7(30mg,26％收率)。lcms：[m+h]+＝567.1/569.1。[1683]步骤8:154-8[1684][1685]在-60℃，向2-[4-[[5-苄氧基-4-(甲基硫烷基甲基)-2-吡啶基]氧基]-3,5-二氯-苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮154-7(30mg,52.87μmol)在ch2cl2(1ml)中的溶液添加三氯化硼(在ch2cl2中的1m,528.74μl)，并且将混合物在-60℃搅拌持续1h。lc-ms示出产物形成。将反应混合物倒入饱和的含水nahco3(20ml)中。将混合物用etoac(3×20ml)萃取，用盐水(3×20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物是粗品2-[3,5-二氯-4-[[5-羟基-4-(甲基硫烷基甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮154-8(25mg,59％收率,60％纯度)。其是黄色油并且在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝477.0/479.0。[1686]步骤9:154[1687][1688]向2-[3,5-二氯-4-[[5-羟基-4-(甲基硫烷基甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮154-8(25mg,31.43μmol,60％纯度)在水(1ml)、ch3oh(1ml)和thf(3ml)中的溶液添加nahco3(13.20mg,157.14μmol)和过硫酸氢钾制剂(28.98mg,47.14μmol)。将混合物在15℃搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物用水(10ml)稀释并用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩以提供残余物。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:ch3oh＝10:1)纯化，以给出粗制产物。将粗制产物用反向快速柱色谱法(c18球形40-60μm 100a，mecn-h2o(0.1％fa)，梯度：30-40％，20ml/min)纯化，以提供作为白色固体的2-[3,5-二氯-4-[[5-羟基-4-(甲基磺酰基甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮154(2.8mg,17％收率)。lcms：[m+h]+＝509.0/511.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.75(s,2h),7.65(s,1h),7.13(s,1h),6.70(t,j＝53.2hz,1h),4.57-4.52(d,j＝16hz,2h),2.95(s,3h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.14(s,2f)。[1689]实施例64:化合物156的合成[1690][1691]步骤1:156-1[1692][1693]将4-溴-2,6-二氯-苯甲酸156-0(4.8g,17.78mmol)在亚硫酰氯(42.31g,355.68mmol)中的混合物在70℃搅拌持续16h。然后在真空中去除溶剂。在室温，向残余物逐滴添加甲醇(50ml)。在添加之后，将反应混合物在室温搅拌持续30min。tlc(pe:etoac＝2:1)示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩，以提供作为白色固体的4-溴-2,6-二氯-苯甲酸甲酯156-1(5.0g,99％)。该白色固体在没有纯化的情况下直接用于下一步骤。[1694]步骤2:156-2[1695][1696]在0℃，向4-溴-2,6-二氯-苯甲酸甲酯156-1(5.0g,17.61mmol)在thf(50ml)中的混合物分批添加nabh4(2.01g,52.83mmol)。将反应混合物在0℃搅拌持续2h。tlc(pe:etoac＝2:1)示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以提供作为白色固体的(4-溴-2,6-二氯-苯基)甲醇156-2(4.2g,93％)。该白色固体在没有纯化的情况下直接用于下一步骤。[1697]步骤3:156-3[1698][1699]将(4-溴-2,6-二氯-苯基)甲醇156-2(9.3g,36.34mmol)和二氧化锰(63.18g,726.78mmol)在二氯乙烷(100ml)中的混合物在70℃搅拌持续15h。tlc(pe:etoac＝6:1)示出反应完成。固体通过硅藻土过滤并且用ch2cl2(3×30ml)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以提供作为白色固体的4-溴-2,6-二氯-苯甲醛156-3(6.0g,65％)。[1700]步骤4:156-5[1701][1702]在0℃，向二异丙胺(1.26g,12.50mmol,1.76ml)在无水thf(10ml)中的溶液逐滴添加正丁基锂(2.5m,4.55ml)。将反应混合物在0℃搅拌持续30min，并且然后冷却至-78℃。逐滴添加2-溴-5-氟-吡啶156-4(2.0g,11.36mmol)在无水thf(10ml)中的溶液。将反应混合物搅拌持续15min，并且然后在-78℃，添加碘(3.17g,12.50mmol)在无水thf(10ml)中的溶液。将反应混合物搅拌持续另外10min。lc-ms示出反应完成。在-78℃，将水(200ml)添加到反应混合物，然后将其用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝100:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的2-溴-5-氟-4-碘-吡啶156-5(3.18g,92％)。lcms：[m+h]+＝302.0/304.0。[1703]步骤5：156-6[1704][1705]将2-溴-5-氟-4-碘-吡啶156-5(4.0g,13.25mmol)、苯基甲醇(7.16g,66.25mmol,6.82ml)和叔丁醇钾(1.49g,13.25mmol)在thf(60ml)和nmp(30ml)中的混合物在60℃搅拌持续6h。tlc(pe:etoac＝10:1)示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nh4cl(100ml)中，并且用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝50:1～20:1)纯化，以提供作为白色固体的5-苄氧基-2-溴-4-碘-吡啶156-6(2.0g,粗品)。lcms：[m+h]+＝390.0/392.0。[1706]步骤6:156-7[1707][1708]将5-苄氧基-2-溴-4-碘-吡啶156-6(8.48g,21.74mmol)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(1.68g,10.87mmol)、n,n-二异丙基乙胺(5.62g,43.49mmol,7.57ml)、(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮钯(625.11mg,1.09mmol)和(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-呫吨-4-基)-二苯基-膦(1.26g,2.17mmol)在1,4-二噁烷(150ml)中的混合物在110℃搅拌持续2h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(100ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的5-(苄氧基)-2-溴-4-((4-甲氧基苄基)硫基)吡啶156-7(1.34g,14％)。lcms：[m+h]+＝416.0/418.0。[1709]步骤7:156-8[1710][1711]在0℃，向5-苄氧基-2-溴-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶156-7(500mg,1.20mmol)在thf(10ml)中的溶液添加异丙基溴化镁-氯化锂络合物(在thf中的1.3m,923.82μl)。将反应混合物搅拌持续30min。然后将正丁基锂(2.4m,500.40μl)添加到反应混合物中。将反应混合物搅拌持续30min。然后在-10℃，将在thf(3ml)中的4-溴-2,6-二氯苯甲醛(304.94mg,1.20mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌持续2h。lc-ms示出反应起作用。将反应混合物倒入饱和的nh4cl(50ml)中，并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝5:1～etoac:meoh＝12:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的[5-苄氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]-2-吡啶基]-(4-溴-2,6-二氯-苯基)甲醇156-8(162mg,22％)。lcms：[m+h]+＝590.0/592.0。[1712]步骤8:156-9[1713][1714]在室温，向[5-苄氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]-2-吡啶基]-(4-溴-2,6-二氯-苯基)甲醇156-8(167mg,282.41μmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液添加socl2(4ml)。将反应混合物在室温搅拌持续6h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物在真空中浓缩，以提供作为黄色固体的5-苄氧基-2-[(4-溴-2,6-二氯-苯基)-氯-甲基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶156-9(167mg,粗品)。其在没有纯化的情况下直接用于下一步骤。lcms：[m+h]+＝608.0/610.0。[1715]步骤9:156-10[1716][1717]在室温，向5-苄氧基-2-[(4-溴-2,6-二氯-苯基)-氯-甲基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶156-9(167mg,273.87μmol)在hoac(5ml)中的溶液添加zn(179.05mg,2.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nahco3(50ml)中，并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的5-苄氧基-2-[(4-溴-2,6-二氯-苯基)甲基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]吡啶156-10(79mg,对于步骤8和步骤9总共50％)。lcms：[m+h]+＝574.0/576.0。[1718]步骤10:156-11[1719][1720]在室温，向5-(苄氧基)-2-(4-溴-2,6-二氯苄基)-4-((4-甲氧基苄基)硫基)吡啶156-10(230mg,399.76μmol)在水(3ml)和hoac(9ml)中的混合物添加ncs(213.52mg,1.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续16h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的nahco3(200ml)中，并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝10:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的5-(苄氧基)-2-(4-溴-2,6-二氯苄基)吡啶-4-磺酰氯156-11(185mg,88％收率)。lcms：[m+h]+＝520.0/522.0。[1721]步骤11:156-12[1722][1723]在室温，向3-氨基环丁醇盐酸盐(65.74mg,531.98μmol)和n,n-二异丙基乙胺(137.51mg,1.06mmol,185.32μl)在dmf(5ml)中的溶液添加5-苄氧基-2-[(4-溴-2,6-二氯-苯基)甲基]吡啶-4-磺酰氯156-11(185mg,354.65μmol)。将反应混合物在室温搅拌持续2h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法(pe:etoac＝1:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的5-苄氧基-2-[(4-溴-2,6-二氯-苯基)甲基]-n-(3-羟基环丁基)吡啶-4-磺酰胺156-12(157mg,77％)。lcms：[m+h]+＝571.0/573.0。[1724]步骤12:156-13[1725][1726]将5-苄氧基-2-[(4-溴-2,6-二氯-苯基)甲基]-n-(3-羟基环丁基)吡啶-4-磺酰胺156-12(67mg,117.07μmol)、6-(二氟甲基)-3h-1,2,4-三嗪-3,5(4h)-二酮b(37.95mg,234.14μmol)、碘化亚铜(66.89mg,351.22μmol)、磷酸钾(124.25mg,585.36μmol)和(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(19.98mg,140.49μmol)在nmp(3ml)中的混合物在130℃搅拌持续16h。lc-ms示出反应起作用。将反应混合物倒入1n hcl(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，以提供作为淡黄色固体的5-苄氧基-2-[[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯基]甲基]-n-(3-羟基环丁基)吡啶-4-磺酰胺156-13(48.0mg,62％)。lcms：[m+h]+＝654.0/656.0。[1727]步骤13:156[1728][1729]在-60℃，向5-苄氧基-2-[[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯基]甲基]-n-(3-羟基环丁基)吡啶-4-磺酰胺156-13(48mg,73.34μmol)在ch2cl2(4ml)中的混合物添加bcl3(在ch2cl2中的1m,1.47ml)。将反应混合物在-60℃搅拌持续1h。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入水(50ml)中并且用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。残余物通过c18色谱法(mecn:h2o＝55％)纯化，以提供作为白色固体的2-(2,6-二氯-4-(6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3h)-基)苄基)-5-羟基-n-((1r,3r)-3-羟基环丁基)吡啶-4-磺酰胺156(15mg,36％)。lcms：[m+h]+＝564.0/566.0。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.21(s,1h),7.75(s,2h),7.33(s,1h),6.70(t,j＝52.8hz,1h),4.51(s,2h),4.23–4.21(m,1h),3.94–3.90(m,1h),2.15–2.10(m,2h),2.15–1.98(m,2h)。19f nmr(376mhz,cd3od)δ-124.18(s,2f)。[1730]实施例65:化合物161的合成[1731]化合物161使用与针对中间体i和化合物130的路线相同的路线通过分别用6-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮和(1r,3r)-3-氨基环丁-1-醇盐酸盐取代6-(二氟甲基)-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮和(1r，3r)-3-氨基环丁烷-1-甲腈来合成。对于化合物161，lcms：[m+h]+＝530.0/532.0。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ7.68(s，1h)，7.67(s，2h)，7.25(s，1h)，4.20(dt，j＝6.8，3.4hz，1h)，3.96(t，j＝7.2hz，1h)，2.17(s，3h)，2.16-2.09(m，2h)，2.05-1.96(m，2h)。[1732]下文表23中的式(i’)或式(i)的化合物根据化合物161的实施例65来制备。[1733]表23[1734][1735]实施例66：化合物166和化合物167的合成[1736][1737]步骤1:166-1和167-1[1738][1739]将甲基硼酸(209.81mg,3.50mmol,22.79μl)、2-[3,5-二氯-4-[[5-(甲氧基甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]-2-吡啶基]氧基]苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮166-0(215mg,350.50μmol)(166-0以与中间体i-1类似的方式合成)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(ii)(49.64mg,70.10μmol)、碳酸铯(570.99mg,1.75mmol)和二噁烷(4ml)的混合物在100℃搅拌持续16小时。lcms示出起始材料被消耗。将混合物倒入饱和的含水nh4cl(50ml)中，用etoac(50ml*3)萃取，通过盐水(40ml*1)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩。残余物通过fcc(在pe中的etoac,0～50％,v/v)纯化，以提供作为灰白色固体的6-(二氟甲基)-2-[4-[[5-(甲氧基甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]-2-吡啶基]氧基]-3,5-二甲基-苯基]-1,2,4-三嗪-3,5-二酮166-1和2-[3-氯-4-[[5-(甲氧基甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]-2-吡啶基]氧基]-5-甲基-苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮167-1(180mg,粗品)的混合物。lcms：[m+h]+＝573.2(化合物166-1)，593.1(化合物167-1)。[1740]步骤2和步骤3:166-3和167-3[1741][1742]将6-(二氟甲基)-2-[4-[[5-(甲氧基甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]-2-吡啶基]氧基]-3,5-二甲基-苯基]-1,2,4-三嗪-3,5-二酮166-1和2-[3-氯-4-[[5-(甲氧基甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基硫烷基]-2-吡啶基]氧基]-5-甲基-苯基]-6-(二氟甲基)-1,2,4-三嗪-3,5-二酮167-1(180mg,粗品)的混合物溶解在ch3cn(4ml)中。将混合物用冰盐浴冷却。在冷却的情况下添加acoh(0.05ml)和h2o(0.2ml)。缓慢添加在ch3cn(2ml)中的1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(185.81mg,943.10μmol,123.87μl)。将混合物在冰盐浴冷却的情况下搅拌持续10min。tlc(dcm/etoac＝5/1)示出反应完成。将混合物倒入饱和的nahco3溶液(50ml)中，用dcm(40ml*2)萃取，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩。将残余物溶解在dcm(4ml)中，并且在0℃逐滴添加到3-氨基环丁醇盐酸盐(58.27mg,471.55μmol)、n,n-二异丙基乙胺(40.63mg,314.37μmol,54.76μl)和dmf(4ml)的混合物。然后，将混合物在25℃搅拌持续1h。lcms示出反应完成。将混合物倒入饱和的nahco3溶液(100ml)中并过滤。将滤液用etoac(50ml*3)萃取，通过盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩并且通过fcc(在pe中的etoac,0～50％,v/v)纯化，以提供作为灰白色固体的2-[4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基]-n-(3-羟基环丁基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-磺酰胺166-3和2-[2-氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-6-甲基-苯氧基]-n-(3-羟基环丁基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-磺酰胺167-3(100mg)的混合物。lcms：[m+h]+＝570.2(化合物166-3)，590.2(化合物167-3).[1743]步骤4:166和167[1744][1745]向2-[4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基]-n-(3-羟基环丁基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-磺酰胺166-3和2-[2-氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-6-甲基-苯氧基]-n-(3-羟基环丁基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-磺酰胺167-3(100mg,粗品)的混合物添加在meoh中的hcl(4m,3ml)。将混合物在30℃搅拌持续4小时。lcms示出反应完成。将混合物用etoac(100ml)稀释，通过水(20ml*3)洗涤并浓缩。残余物通过制备型hplc(柱：xbridge@prep c18 5μm 19×150mm；a：0.1％hco2h水，b：乙腈；梯度：5-95％b；gt：25min；流量：17ml/min)纯化，以提供作为白色固体的2-[4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基]-5-羟基-n-(3-羟基环丁基)吡啶-4-磺酰胺166(4mg,7.57μmol,4.31％收率)和作为白色固体的2-[2-氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]-6-甲基-苯氧基]-5-羟基-n-(3-羟基环丁基)吡啶-4-磺酰胺167(24mg,43.96μmol,25.04％收率)。对于166：lcms：[m+h]+＝526.2。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.72(s,1h),7.21(s,2h),7.09(s,1h),6.59(t,j＝52.8hz,1h),4.24–4.14(m,1h),4.00–3.88(m,1h),2.18–2.07(m,2h),2.04(s,6h),2.03–1.89(m,2h)。对于167：lcms：[m+h]+＝546.1。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.78(s,1h),7.58(d,j＝2.6hz,1h),7.47(d,j＝2.6hz,1h),7.29(s,1h),6.69(t,j＝52.8hz,1h),4.33–4.25(m,1h),4.10–3.99(m,1h),2.28–2.16(m,5h),2.15–2.03(m,2h)。[1746]实施例67:化合物168的合成[1747][1748]步骤1:168-1[1749][1750]向3-氨基-3-甲基-环丁醇(55.32mg,401.99μmol,hcl盐)在dmf(3ml)中的溶液添加n,n-二异丙基乙胺(103.91mg,803.98μmol,140.04μl)。将混合物冷却至0℃。然后添加2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-磺酰氯168-0(使用与中间体i类似的路线合成)(150.00mg,267.99μmol)，并且将混合物在25℃搅拌持续1小时。lc-ms示出反应完成。将反应混合物倒入饱和的含水nh4cl(50ml)中，用ea(50ml*3)萃取，通过盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。残余物通过fcc(在pe中的etoac,0～80％,v/v)纯化，以提供作为无色膜的2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-n-(3-羟基-1-甲基-环丁基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-磺酰胺168-1(160mg,256.25μmol,95.62％收率)。lcms：[m+h]+＝624.1。[1751]步骤2:168[1752][1753]将2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-n-(3-羟基-1-甲基-环丁基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-磺酰胺168-1(160mg,256.25umol)和盐酸在meoh(4m,5ml)中的混合物在30℃搅拌持续16小时。lcms示出反应完成。将混合物用etoac(100ml)稀释，通过水(15ml×3)洗涤并浓缩。残余物通过制备型hplc(柱：xbridge@prep c18 5μm 19×150mm；a：0.1％hco2h水，b：乙腈；梯度：5-95％b；gt：25min；流量：17ml/min)纯化，以提供作为白色固体的2-[2,6-二氯-4-[6-(二氟甲基)-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2-基]苯氧基]-5-羟基-n-(3-羟基-1-甲基-环丁基)吡啶-4-磺酰胺168(76mg,130.28μmol,50.84％收率)。lcms：[m+h]+＝580.1。1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.69(s,1h),7.67(s,2h),7.28(s,1h),6.61(t，j＝52.9hz，1h)，4.12-4.01(m，1h)，2.60-2.50(m，2h)，1.78-1.67(m，2h)，1.29(s，3h)。[1754]下文表24中的式(i’)或式(i)的化合物根据化合物168的实施例67来制备。[1755]表24[1756][1757]实施例68：tr-fret甲状腺受体α/β共活化物(coactivator)测定[1758]时间分辨fret(tr-fret)测定被用于测试本技术的代表性化合物。[1759]thr-β共活化物肽募集测定[1760]thr-β共活化物肽募集测定通过使用invitrogen的lanthascreentm tr-fret甲状腺受体β测定试剂盒(目录号pv4686)进行。激动剂与核受体的结合引起共活化物肽的随后结合，导致荧光能量从标记的核受体转移到近端共活化物肽，这反映了激动剂和核受体的结合亲和力。该测定通过遵循制造商的使用说明进行。简言之，将thrβ-lbd(最终浓度为0.5nm)添加到包含测试化合物的384孔测定板，随后添加荧光素-src2-2共活化物肽和铽(tb)标记的抗gst抗体。thrβ-lbd、荧光素-src2-2共活化物肽和铽(tb)标记的抗gst抗体的最终浓度分别为0.5nm、0.1nm和2nm。在室温温和混合并孵育持续2h之后，在envision多标记板读取器上在520nm和495nm的波长处读取信号。tr-fret比率通过将在520nm处的发射信号和在495nm处的发射信号相除来计算，并且然后针对s形剂量响应曲线(四个参数，graphpadtm prism 8)作图以确定ec50值。[1761]thr-α共活化物肽募集测定[1762]thr-α共活化物肽募集测定通过使用invitrogen的lanthascreentm tr-fret甲状腺受体α测定试剂盒(目录号pv4687)，遵循上文描述的除了使用最终浓度为0.25nm的thrα-lbd之外的相同方法进行。[1763]如下表中示出的，测试的化合物是甲状腺激素受体激动剂，ec50值和emax值来自thrα/β募集测定。[1764]表25.分类标准[1765][1766]表26.tr-fret测定中化合物的活性[1767][1768][1769][1770][1771][1772]实施例69：mgl3196、化合物23、化合物42、化合物72和化合物126在ptu诱导的甲状腺功能减退sd大鼠模型中的药效学研究[1773]甲状腺激素(th)影响几乎所有器官的生长、代谢和生理功能。生物学活性源于核激素受体(甲状腺激素受体，thr)的活化，核激素受体又调节许多靶基因的表达。因此，靶基因在肝和心脏中的表达可以用于确定组织选择性thr活化。将ptu诱导的甲状腺功能减退sd大鼠用单剂量的thr激动剂治疗，在24h测量肝组织(dio1)和心脏组织(α-mhc)中选定的thr响应基因的mrna水平(图1)，其中ed50和emax在下文表27中示出。[1774]表27.代表性化合物的ed50和emax[1775][1776]*假定的emax。[1777]将雄性sd大鼠(～180g)在标准生态箱(vivarium)条件下每笼圈养3只，并且饲喂正常的饲料以适应5～7天。在开始治疗之前，记录大鼠体重，并且将动物随机分为若干组(每组n＝4～6只)，包括媒介物组、化合物治疗组，除了t3通过腹膜内施用(i.p.)之外，所有化合物均通过管饲施用，t3和mgl3196作为阳性对照，4种代表性且活性的化合物(化合物23、化合物42、化合物72、化合物126)在同一批次或不同批次的该甲状腺功能减退sd大鼠模型和一个i.p.组：t3组(i.p.，0.12mg/kg)中进行测试。对于所有ptu组，ptu以0.05％(0.05g/100ml水)的最终浓度经由饮用水施用持续18天。在第17天的～3pm，记录大鼠的体重，并且然后动物经由腹膜内注射或管饲被施用指定剂量的化合物。在化合物给药之后24h，大鼠将通过co2吸入进行安乐死，并且收集肝和心脏以用于基因表达分析。rna从每个组织中提取，并且与iscript cdna合成试剂(biorad，#1708891)用于第一链cdna。大鼠gapdh、α-mhc和dio1基因的rt-pcr使用表28中列出的引物进行。[1778]表28.用于选定的thr-敏感基因的引物。[1779][1780]等效物[1781]本领域技术人员将认识到或者能够使用不超过常规的实验来确定本文具体描述的具体实施方案的许多等效物。这样的等效物意图被涵盖在所附权利要求的范围内。









图片声明：本站部分配图来自人工智能系统AI生成,觅知网授权图片,PxHere摄影无版权图库。本站只作为美观性配图使用,无任何非法侵犯第三方意图,一切解释权归图片著作权方,本站不承担任何责任。如有恶意碰瓷者,必当奉陪到底严惩不贷!




内容声明：本文中引用的各种信息及资料（包括但不限于文字、数据、图表及超链接等）均来源于该信息及资料的相关主体（包括但不限于公司、媒体、协会等机构）的官方网站或公开发表的信息。部分内容参考包括:(百度百科,百度知道,头条百科,中国民法典,刑法,牛津词典,新华词典,汉语词典,国家院校,科普平台)等数据,内容仅供参考使用,不准确地方联系删除处理！本站为非盈利性质站点,发布内容不收取任何费用也不接任何广告!




免责声明：我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本文部分文字与图片资源来自于网络，部分文章是来自自研大数据AI进行生成,内容摘自(百度百科,百度知道,头条百科,中国民法典,刑法,牛津词典,新华词典,汉语词典,国家院校,科普平台)等数据,内容仅供学习参考,不准确地方联系删除处理!的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!