用于产生等离子体活化液的医疗装置和方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及一种用于产生等离子体活化液的医疗装置、包括所述等离子体活化液体的产生系统，以及等离子体活化液体的产生方法。本发明还涉及一种预防和治疗术后粘连的方法。背景技术：2.物理等离子体是指原子分子水平上的粒子混合物。等离子体是在1920年代由化学家欧文·朗谬尔命名。它由部分带电成分的粒子混合物，离子和电子组成。等离子体可以人工产生，例如通过加热中性气体或将其暴露于强电磁场至电离的气态物质的导电性越来越强。3.非热或低温等离子体可以在大气压下通过使用被称作介质阻挡放电的电极系统产生。这是一种交流气体放电，其中至少一个电极通过使用介电质的电流阻断与气体空间电隔离。当电极间的交流电压在气体空间中产生足够的场强时，绝缘封装电极之间充满气体或空气的空间就可以被电离，或进入等离子态。产生等离子体所需的交流电压是几千伏，即产生等离子体需要很高的电压。脉冲激发也有利于等离子体的产生，在此情况下，振幅在千伏范围内，脉冲持续时间从几微秒到几10纳秒的电压脉冲被应用于电极布置。4.许多研究已经证明了低温等离子体对生物系统具有显着的选择性影响。例如，低温等离子体对慢性和急性创伤具有有效的杀菌作用和积极的影响。此外，低温等离子治疗肿瘤可导致肿瘤细胞凋亡启动失活。5.被称作“生物活性等离子体因子”的物质对等离子体对生物系统可观察到的影响负责。等离子体对生物系统可观察到的影响归因于“生物活性等离子体因子”。这些本质上是活性物质，如活性氮(rns)、活性氧(ros)、自由基、离子化合物如no2-、no3-、onoo-、电磁辐射等，以及可能是其他尚未被详细表征的物种。6.人们越来越多地使用等离子体活化液(pal)或等离子体活化介质(pam)。等离子体活化液的抗增殖、抗肿瘤和抗炎作用最近已被各种研究证实。等离子体激活液还具有有效的杀菌作用，并对慢性和急性伤口有积极的影响。等离子体活化液可以显著改善伤口愈合，降低疼痛敏感性。与直接使用物理等离子体相比，使用等离子体活化液可以更好地应用生物活性等离子体因子的剂量和控制。7.例如，以下出版物描述了产生等离子体激活液的装置:adachi等人(2015)，等离子体激活介质通过涉及线粒体核网络的螺旋凋亡级联诱导a549细胞损伤，free radical biology and medicine，79，第28-44页；kajiyama等人(2017)，非热等离子体癌症治疗策略的未来前景，j.clin.bio-chem.nutr.，60，第33-38页；nakamura等人(2017)，使用非热等离子体活化介质的新型腹腔治疗抑制卵巢癌细胞转移潜能，nature scientific reports，7:6085,第1-14页；azzariti等人(2019)，等离子体激活介质在黑色素瘤和胰腺癌细胞中触发细胞死亡和免疫激活危险信号的呈现，nature scientific reports，9:4099，第1-13页。8.已知的装置是通过等离子体处理液体来激活液体的。已知的设备使用外部等离子体发生器。因此，它们很难操作，不适合由操作员直接临床使用。因此，迄今为止用于产生等离子体激活液体的设备只用于实验系统。9.目前的设备也不允许将等离子激活液体立即应用于细胞组织。更确切的说，它是在最初的时间产生并在以后的时间用于细胞组织。可以说，在现有技术中，制备等离子体激活液是用来“储备”的。然而，具有生物活性的等离子体因子是“挥发性的”，即只在有限的时间内稳定。因此，目前生产的等离子体活化液往往没有什么治疗价值，因为储存往往只留下低浓度的生物活性等离子体因子。10.us 2008/0292497公开了一种等离子体撞击消毒液体的大型装置。通过相分离器将第一气室与第二气室分离。相分离器可以是多孔或非多孔膜，其具有允许气体从第一隔室转移到第二隔室的孔。通过对第一隔室施加正压力将气体泵入第二隔室。这导致气泡以大气泡的形式在第二隔室的液体中形成。该设备不仅不适合医疗应用，因为它的尺寸太大。由于气泡的积聚，有可能会被冲进血液系统，导致栓塞。在宫腔镜等内窥镜手术中使用也不可能，因为形成的气泡使能见度困难。11.de 102014 105720公开了一种用于表面灭活细菌或生物医学应用的活性层。在这个过程中，等离子体产生的物种从放电空间转移到位于邻近空间的活性介质。放电空间和包含活性介质的空间由一非特征膜隔开。该装置也不适用于术后粘连的预防和治疗。技术实现要素：12.基于上述技术背景，本发明要解决的问题在于提供一种用于产生等离子体活化液的医疗装置，该装置可以避免或至少减少现有技术中目前装置的缺点。具体而言，本发明旨在提供这样一种医疗装置，该医疗装置可由治疗医师轻松操作，并可工业化生产；优选地，该装置允许等离子体活化液在生产后立即使用，而不需要长时间储存。13.为解决上述技术问题，本发明提供一种产生等离子体活化液的医疗装置，该装置包括等离子体放电空间和与其相邻的携液空间形成的界面，所述界面包括半透膜，所述半透膜能渗透来自所述等离子体放电空间的生物活性等离子体因子，不能渗透来自所述携液空间的液体。14.通过半透膜的方式，将等离子体放电空间与携液空间分离，以一种有利的方式创造了对治疗医师易于操作和可大规模制造的医疗设备的设计要求。15.等离子体放电空间被配置为接收适合产生物理等离子体的介质，例如气体，例如氩气、氦气、o2、n2、室内空气或其他合适的气体。16.携液空间被配置为接收液体，如水、盐溶液、生物缓冲液等。17.半透膜可以通过例如传统的透析膜被实现，它可以使等离子体放电和携液空间被定义、相互分隔。同时保证了生物活性等离子体因子在液体中积累，并能从等离子体中通过半透膜迁移到液体中。18.根据本发明的一种实施方式，所述半透膜以这样一种方式配置：防止携液空间中气体气泡的形成；优选大气泡；进一步优选为肉眼可见的大气泡，即直径在厘米或毫米范围内的气泡。根据本实施方式，技术人员将通过适当选择半透膜的材料来调整孔直径，从而使本质上，只有生物活性等离子体因子从等离子体放电空间转移到携液空间。这是采用常规透析膜或常规生物对称透析膜的方式，如铜仿膜、血仿膜或三乙酸纤维素，以及其他基于天然高分子纤维素的膜。常规透析膜的平均孔半径为1.72nm，对应的渗透阻隔为1000道尔顿，优选为500道尔顿，即大分子不能穿透膜；参见nowack等人(2019)，dialysis and nephrology for professionals，第3版，第7章，透析器的结构，第89-103页。根据本发明，常规透析膜的使用从而防止(气体)气泡在携液舱的液体中形成。19.根据本发明的另一种实施方式，所述半透膜的平均孔半径为《5nm，优选为≤2nm。这确保了在液体中，不仅大气泡，甚至微气泡的形成都是完全不可能的。20.根据本发明，等离子体放电空间可以通过连续的腔体来实现，特别是在本发明所述装置构造为管状或软管状的情况下，所述等离子体放电空间形成外管状或软管体，所述携液空间形成内管状或软管体，或交替地反向排列；可采用间隔物，所述间隔物可确保所述等离子体放电空间与所述携液空间之间的间隔。或者，等离子体放电空间可以由或包括透气材料，如玻璃纤维织物或塑料来创建。这样做的优点是等离子体放电和携液空间的布置可以在分层结构中以灵活的方式实现，并且不需要使用间隔物。21.本发明基于的目标在此被完全实现。22.发明人首次提供了一种产生等离子体活化液的装置，该装置易于操作和生产，利用该装置可以在体内以有利的方式治疗炎症、慢性炎症、肿瘤和肿瘤性疾病。等离子体活化液在组织上产生后可以立即使用，这确保了高度的有效性。23.本发明所述的装置，也非常适合于术后、医源性粘连或炎性疾病所致粘连的预防和治疗。这些对外科或内镜/腹腔镜手术期间的医疗护理系统构成重大挑战。由于等离子体活化液具有抗增殖、抗炎和创面愈合的特性，本发明所述装置适用于手术完成时的常规治疗程序，以防止术后粘连。24.其非侵入性和无毒性决定了本发明所述装置可用于体内。与物理等离子体的局部应用相比，本发明所述医疗装置可以实现大面积、均匀的体腔治疗，例如腹腔或阴道腔、口腔和咽腔、胸腔、胃肠腔、关节间隙等。25.在一种实施方式中，等离子体放电间隙中的压力条件可以通过提供或连接合适的装置来有选择性地控制。例如，在等离子体放电间隙中，低压甚至真空或“近真空”可能占优势。这种方法的优点是，等离子体产生所需的能量和电压将大大降低，并可以产生更均匀的等离子体。26.根据本发明所述医疗装置的一种实施方式，与介电质绝缘的正电极与等离子体放电空间在界面相对的一侧相邻。27.该措施为介质阻挡放电产生等离子体创造了有利条件。28.所述正电极的结构可以是环状、栅格状、纺锤状、曲折状或蜂窝状。这些实施方式中，电极结构分布均匀，确保了在等离子体放电空间中非常均匀的等离子体产生。它们还允许电极结构具有有利的灵活性或形状适应性。29.所述介电质可以是玻璃、陶瓷或塑料，例如硅酮。特别是，如果该介电质是由软塑料(如硅酮)形成的，则它可能具有柔性，即易曲折，这在应用中是有利的。30.在一个可选的实施方式中，电极结构与朝向等离子体放电空间的介电质不绝缘，从而能够以类似于电晕放电的形式放电。31.根据本发明所述医疗装置的进一步实施方式，接地电极设置在界面上和/或界面附近的等离子体放电空间中。就这一点而言，接地电极可以集成到界面中。32.在本实施方式中，接地电极构成正电极的对电极，从而创造通过介质阻挡放电产生等离子体的结构条件。33.接地电极的结构可以与正电极的结构相对应。34.在本实施方式中，生物活性等离子体因子通过布朗运动被动扩散从等离子体中通过膜进入液体。这确保了生物活性等离子体因子的膜保留迁移。因此，对带有活性等离子体因子的液体的富集，可以通过每次液体流过的体积或等离子体的能量输入来调节，从而适应临床条件。35.正电极与接地电极之间的间距选择，一方面要避免产生热量，另一方面要在正电极与地电极之间形成足够的物理等离子体。这可以通过上述间隔物和/或采用具有足够厚度的气体渗透材料设计等离子体放电空间来实现。36.根据本发明所述装置的另一实施方式，接地电极被设置在携液空间内。37.根据本发明，所述接地电极设置在携液空间“内”，意味着所述接地电极能够在至少在一侧，优选在两侧或整体与液体接触。在本实施方式中，生物活性等离子体因子能够不仅由布朗运动，还由电荷驱动，从等离子体通过膜，以加速的方式迁移到液体中。这样安排，从而确保具有生物活性等离子体因子的液体快速富集和强富集。具有活性等离子体因子的液体的富集，不仅可以通过液体每次流过的体积，还可以通过外加电压来调节和适应临床条件。38.同样在本实施方式中，正电极与接地电极之间的间距选择，一方面要避免产生热量，另一方面要在正电极与地电极之间形成足够的物理等离子体。如上所述，这可以通过上面讨论过的间隔物和/或采用具有足够厚度的气体渗透材料设计等离子体放电空间来实现。39.在另一个实施方式中，本发明所述医疗装置为管状和/或软管状。40.这种方法的优点是，管状和/或软管状的形状使得以一种简单的方式分隔单独的空间和结构，以及将电极结构电绝缘成为可能。此外，本发明所述装置的管状和/或软管状简化了柔性和可弯曲的设计。同样，本发明所述装置的管状和/或软管形状简化了通过微创方法进入体腔，以及应用到体腔和/或开口，这些体腔和/或开口也通常具有管状和/或软管形状。根据本发明，“管状和/或软管形”是指各种空间和结构以嵌套管或软管的形式排列。这种实施方式可以特别好地集成到现有的模块中，如内窥镜设备、高压雾化和/或喷涂单元等。41.因此，在第一种所述装置为管状或者软管状的实施方式中，携液空间位于装置的最内层，由半透膜包围在外面，而在半透膜的外面又设置有接地电极，所述接地电极的外部经由间隔物被等离子体放电空间包围。所述等离子体放电空间的外面设置有介电质及与其毗邻的正电极。所述正电极的外侧可以有外绝缘。最外层可由支撑材料形成，该支撑材料赋予所述装置结构以及所需的柔性。42.在另一个所述装置为管状和/或软管形实施方式中，接地电极位于所述装置的最里面的部分，并被携液空间包围。携液空间被半透膜包围在外面，而半透膜又被等离子体放电空间包围在外面。所述等离子体放电空间的外面设置有介电质及与其毗邻的正电极。所述正电极的外侧可以有外绝缘。最外层可由支撑材料形成，该支撑材料赋予所述装置结构以及所需的柔性。43.在本发明进一步的实施方式中，正电极位于所述装置最里面的部分。依次地，等离子体放电空间围绕在所述正电极的外面，在等离子体放电空间外面是携液空间。在本实施方式中，进一步的结构与以上提及到的实施方式中的进一步构造相一致。44.作为一种进一步的实施方式，本发明所述装置为盒形。45.此可选的实施方式凭借大体上与管状和/或软管状实施方式中一致的水平排列和空间结构顺序，可以方便地利用夹层构造方法。此实施方式还可以很好地与现有模块集成。46.在本发明的另一实施方式中，所述医疗装置包括封闭其的支撑结构。47.这种方式的优点是，所述支撑结构赋予了所述设备结构，如果需要的话，还可以赋予所述设备柔性甚至刚性。此外，载体还提供了额外的屏障，以确保产生的等离子体能够以有针对性的方式施加于待治疗的组织，并且身体的其他部位不能与等离子体接触。例如，载体可以由金属或塑料制成。48.在一种实施方式中，本发明所述的医疗装置具有气体连接物，可通过所述气体连接物将载气引入等离子体放电空间，并在必要时再次释放。49.通过这种方式，气体，例如氩气，可以被引入等离子体放电空间，这非常适合产生等离子体，例如通过介质阻挡放电。50.在一种实施方式中，本发明所述的医疗装置包括用于高压雾化和/或喷涂单元的连接物。51.通过这种方式，本发明所述装置被集成到一台设备中，该设备允许等离子体活化液的靶向应用，如果必要的话，可进行区域应用。因此，本发明所述装置与高压雾化和/或喷涂单元的连接，能够实现对肿瘤组织的靶向治疗。还可以减少或避免术后粘连，例如，用等离子体活化液雾化和/或喷洒手术治疗过的组织。上述过程可以在手术过程中或手术后直接进行，这样可以更好地避免术后随访治疗。52.在本发明的另一种实施方式中，所述医疗装置具有连接到内窥镜设备的连接器。53.该方式的优点是，本发明所述装置可以集成到内镜手术和现有的内镜系统或套管针中，允许它们在手术治疗期间或之后立即使用。54.根据一种实施方式，本发明所述医疗设备被配置为用于等离子体活化液的间歇和/或连续生成。55.例如，可以通过连接用于输送液体的泵或类似装置来实现本实施方式，该泵或类似装置可以通过该液体传导空间选择性地间歇性和/或连续地输送液体。或者，等离子体放电也可以通过应用间歇和/或连续电压来控制。该实施方式允许根据各自的使用目的设置适当的处理模式。56.本发明的另一目的涉及一种用于产生等离子体活化液的系统，所述液体具有本发明所述的医疗装置，以及连接到所述医疗装置用于对电极施加高压的高压电源。57.本发明所述装置的特征、实施方式和有益效果，相应地适用于本发明所述系统。58.本发明的另一目的涉及一种产生等离子体活化液的方法，包括以下步骤：59.1.提供一种装置，所述装置具备等离子体放电空间和与其相邻的携液空间形成的界面，所述界面包括半透膜，所述半透膜能渗透来自所述等离子体放电空间的生物活性等离子体因子，不能渗透来自所述携液空间的液体；60.2.让气体在所述等离子放电空间中流动；61.3.让液体在所述携液体空间中流动；62.4.从所述等离子体放电空间中的气体中产生含有生物活性等离子体因子的物理等离子体；63.5.使生物活性等离子体因子通过半透膜迁移到液体中。64.本发明所述装置的特征、实施方式和有益效果，相应地适用于本发明所述方法。65.所述气体优选为氩气、氦气、o2、n2、室内空气或其他合适的气体。66.所述“使生物活性等离子体因子迁移”一般指生物活性等离子体因子通过半透膜的运动，包括生物活性等离子体因子通过半透膜的布朗运动的被动扩散，以及生物活性等离子体因子通过半透膜的电荷驱动的运动扩散。67.根据本发明所述方法的一种实施方式，所述提供的装置是本发明所述的医疗装置。68.本发明的另一个目的涉及等离子体活化液在术后粘连的预防和/或治疗中的使用。69.优选地，所述等离子体活化液是使用本发明所述医疗装置和/或根据本发明所述方法生产的液体。70.本发明所述装置的特征、实施方式和有益效果，相应地适用于本发明所述用途。71.从以下对优选实施例和附图的描述，可以明显看出进一步的有益效果和特征。72.应当理解，在不偏离本发明范围的情况下，上述特征(将在下文解释)不仅可以用于每种情况所示的组合，不仅可以用于每种情况所示的组合，还可以用于其他组合或单独使用。附图说明73.图1示出了根据本发明第一种实施方式(a)和第二种实施方式(b)的纵向剖面图；74.图2示出了根据本发明第一种实施方式的断裂图(a)和横切面图(b)；75.图3示出了根据本发明第二种实施方式的断裂图(a)和横切面图(b)；76.图4示出了根据本发明第三种实施方式的断裂图；77.图5是本发明所述装置在妇科手术中使用的示意图；78.图6pal对间皮细胞和成纤维细胞的选择性影响。a)人类成纤维细胞和间皮细胞增殖的pal剂量依赖性。pal剂量为1:2时，成纤维细胞受到特异性抑制，间皮细胞继续增殖。b)成纤维细胞(上)和间皮细胞(下)的亮视野显微镜图。c)细胞外不溶性胶原蛋白和前胶原蛋白的羟脯氨酸测定(左)和sircol测定(右)的定量检测结果。pal处理导致不溶性胶原蛋白减少，可溶性前胶原蛋白增加。d)pi染色后流式细胞术。1:2pal剂量可导致成纤维细胞特异性g1细胞周期阻滞。e)细胞活性测定。1:2的pal剂量可导致成纤维细胞特异性的细胞代谢减少，诱导各种细胞机制，并增加间皮细胞的细胞代谢。具体实施方式79.1、本发明所述装置的详细说明80.图1(a)显示了通过用于产生等离子体活化液的医疗装置的放大纵切面，所述医疗装置用参考符号10显示。所述医疗装置10适用于炎症、慢性炎症、肿瘤、肿瘤疾病的体内治疗，以及术后粘连预防。在本实施方式中，所述医疗装置10具有等离子体放电空间12和与其相邻位于底部的携液空间14。物理等离子体16，特别是在常压甚至低压条件下的低温或室温等离子体，能够在等离子体放电空间12中产生。液体18，如水、缓冲溶液或生理盐水溶液，断断续续或连续地流过携液空间14。81.等离子体放电空间12和与其下方相邻的液体携带空间14形成界面20，界面20包括半透膜22。半透膜22能渗透在等离子体放电空间12产生的来自等离子体16的生物活性等离子体因子，不能渗透来自携液空间14的液体18。82.如本实施方式所示，正电极26与带有介电质24的等离子体放电空间12绝缘，与等离子体放电空间12的顶面相邻。耗散的接地电极28与半透膜22在朝向等离子体放电空间12的方向相邻。电极26和电极28可以由单线形成，也可以是晶格状、纺锤状、弯曲状或蜂窝状。83.当对电极26和28施加高电压时，在等离子体放电空间12中产生物理等离子体16。其中生物活性等离子体因子由布朗运动通过半透膜22迁移到液体携带空间14的液体18中，如蛇形箭头所示。84.图1(b)显示了第二种实施方式，其中与图1(a)中结构和特征对应的结构和特征以相同的参考符号显示。图1(b)所示实施方式与图1(a)所示实施方式的不同之处在于，现在接地电极28不再靠在朝向等离子体放电空间12的半透膜22上侧，而是布置在携液空间14内。当对电极26和28施加高电压时，生物活性等离子体因子现在不再仅仅由于布朗运动而通过半透膜迁移到携液空间14，并且以电荷驱动的方式“射进”携液空间14。85.在图2中，显示了本发明所述医疗装置10的第一种实施方式(对应于图1(a)所示的排列)。图2中a)为装置10的断裂图，b)为装置10的横切面图，与图1(a)和图1(b)中结构和特征对应的结构和特征以相同的参考符号显示。此外，在本实施方式中，本发明所述装置10具有用于对电极26和28施加高压的高压源30，从外部绝缘正电极26的外绝缘32，以及围绕该外绝缘的载体34。86.在图3中，显示了本发明所述医疗装置10的第二种实施方式(对应于图1(b)所示的排列)。图3中a)为装置10的断裂图，b)为装置10的横切面图，与图2中结构和特征对应的结构和特征以相同的参考符号显示。87.在图4中，显示了本发明所述医疗装置10的第三种实施方式，其结构和空间在具有盒状设计的载体34中，以水平分层的方式像三明治一样排列。与图1、图2、图3中结构和特征对应的结构和特征以相同的参考符号显示。88.图5示意性地显示了本发明所述装置10在妇科手术中的使用。还显示了连接到本发明所述装置的泵36，用于通过软管38供应液体；高压源或高压发生器30，用于通过电缆40向电极施加高压；以及带有气源42和气体线路44的气体连接物，通过所述气体连接物可以将载气引入等离子体放电空间12，如果必要，再次放电。89.2、实施例等离子活化液能够特异性抑制产生ecm的结缔组织细胞，以预防术后粘连90.横结肠以下的妇科和普通外科手术，发生术后粘连(pa)和相关严重疾病的风险特别高。临床上，pas常以腹部、侧翼或背部慢性严重疼痛综合征为特征，多年来经常被误诊。pas也占继发性不孕的15～20％，占机械性肠梗阻的50～70％。据估计，pas会给医疗保健系统造成巨大的成本。pa的病因是由于腹膜间皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞的活化而形成过多的细胞外基质(ecm)。等离子体活化液(pal)通过对纤维蛋白和产生ecm的结缔组织细胞的抑制和过度增殖来预防pa。91.使用本发明所述装置，原代人类间皮细胞和成纤维细胞的剂量依赖pal处理，显示了一个明确的和可重复的治疗窗口(此处表示为1:2)(图1a，b)。使用该pal浓度，能明显抑制产ecm和纤维蛋白的成纤维细胞的过度增殖，而对间皮细胞的生理性细胞增殖没有明显影响。pal处理后，细胞外可溶性前胶原蛋白(交联较少)含量显著增加，而不可溶性胶原蛋白(高交联)含量显著减少。对原代成纤维细胞的选择性抗增殖作用与显著的g2细胞周期阻滞和细胞活力显著下降有关。有趣的是，相同的pal剂量显示间皮细胞活力显著增加。92.因此，使用本发明所述装置的腹膜pal治疗提供了一种有希望的医学应用，可以选择性地减少ecm和产生纤维蛋白的成纤维细胞的术后(过度)增殖，以及合成和交联功能性ecm成分，如胶原蛋白。









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