包含难溶性药物的金属(氢)氧化物复合体、其制备方法以及包含其的药物组合物与流程

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及包含难溶性药物的金属(氢)氧化物复合体、其制备方法以及包含其的药物组合物，其具有改善难溶性药物的分散性并使其生物利用率优异的效果。背景技术：2.随着技术的发展，人类的寿命得到延长，导致世界各国老龄化加剧。随着老龄化的加剧，患上由病毒引起的疾病、由癌症引起的疾病患者数量也在增加，而且由生活环境、饮食习惯以及压力引起的疾病也正在增加。对此，开发了许多在抗病毒剂、抗炎剂、抗癌剂等中有效的药物，但由于上述药物的难溶性，其应用有限，因此改善已开发的药物的溶解度以及改善生物利用率成为了药物开发的大问题。3.此外，最近由于新型冠状病毒肺炎(covid-19)的流行，迫切需要开发治疗剂。然而，现实情况是，由于开发新药需要大量时间，很难在必要的时间开发出适当的治疗剂。为此，正在进行将以往使用的药物重新制造成抗病毒剂的研究，这些研究使用“药物再造”方法。此外，作为抗癌剂有效的药物也正在被再造。以往，作为covid-19的治疗剂，研究了作为covid-19的候选物质的氯硝柳胺(niclosamide)、环索奈德(ciclesonide)等的药物，作为抗癌剂，研究了多西他赛(docetaxel)作为其强有力的候选。上述氯硝柳胺和环索奈德分别是作为寄生虫感染症治疗剂、抗炎剂、抗疟疾剂以获得批准开发的药物，且已市售。多西他赛是作为抗癌剂获得批准开发的药物，且已市售。这些药物的安全性已得到验证，具有能够大量生产的优点，但其作为难溶性药物，在体内的溶解率明显降低，以市售中的药剂状态难以发挥作为covid-19治疗剂以及抗癌剂的适当效果。4.在如上所述的难溶性药物的情况下，为了在体内最大限度的发挥作为抗病毒和/或抗癌剂的作用，必须改善分散性并解决维持血液中高浓度的问题，才可以提高生物利用率(bioavailability)。5.然而，迄今为止，在上述药物的再造研究中，存在无法有效提高生物利用率的问题。并且，就现有的提高难溶性药物的分散性的方法而言，如韩国授权专利第10-1897995号，具有使用水溶性高分子载体等分散剂的方法。但如上述的方法，仅单纯使用分散剂的方法存在无法将溶解度和分散性提高到可在体内使用难溶性药物的分散性的程度。6.专利文献7.韩国授权专利第10-1897995号技术实现要素：8.发明要解决的问题9.本发明的目的在于，提供如下的包含难溶性药物的金属(氢)氧化物复合体：即通过改善难溶性药物所具有的分散性低的问题、以及血药浓度维持力低的问题，使其具有优异的生物利用率效果。10.此外，本发明的目的在于，提供上述金属(氢)氧化物复合体的制备方法。11.此外，本发明的目的在于，提供包含具有更优异的生物利用率的上述金属(氢)氧化物复合体的药物组合物。12.解决问题的手段13.本发明提供金属(氢)氧化物复合体，其包括：金属(氢)氧化物，以及化合物中包含至少一个羟基的化合物或其盐；14.上述金属(氢)氧化物是选自由以下化学式3至5表示的化合物中的一种以上。15.[化学式3][0016][(m2+(1-x)m3+x(oh)2)((an-)z)]yh2o[0017](在上述化学式3中，[0018]m2+是选自由mg2+、ni2+、cu2+、co2+以及zn2+组成的组中的二价金属阳离子，[0019]m3+是选自由al3+、fe3+、v3+、ti3+、mn3+以及ga3+组成的组中的三价金属阳离子，[0020]x是具有大于0且小于等于0.5的范围的数，[0021]a是选自由co32-、no3-、br-、cl-、so42-、hpo42-以及f-组成的组中的阴离子，[0022]n是阴离子a的电荷数，[0023]n是具有大于等于0.5且小于等于2的范围的数，[0024]z是具有大于等于0且小于等于1的范围的数，[0025]y是大于0的正数。)[0026][化学式4][0027][(m2+(oh)2-x)((an-)z)]yh2o[0028](在上述化学式4中，[0029]m2+是选自由mg2+、ni2+、cu2+、co2+以及zn2+组成的组中的二价金属阳离子，[0030]x是具有大于等于0且小于等于0.4的范围的数，[0031]a是选自由co32-、no3-、br-、cl-、so42-、hpo42-以及f-组成的组中的阴离子，[0032]n是阴离子a的电荷数，[0033]n是具有大于等于0且小于等于2的范围的数，[0034]z是具有大于等于0且小于等于1的范围的数，[0035]y是大于0的正数。)[0036][化学式5][0037][(m2+(o)2-x)((an-)z)]yh2o[0038](在上述化学式5中，[0039]m2+是mg2+、ni2+、cu2+或zn2+，[0040]x是大于等于1且小于2的数，[0041]a是选自由co32-、no3-、br-、cl-、so42-、hpo42-以及f-组成的组中的阴离子，[0042]n是阴离子a的电荷数，[0043]n是具有大于等于0且小于等于2的范围的数，[0044]z是具有大于等于0且小于等于1的范围的数，[0045]y是大于0的正数。)[0046]此外，本发明提供药物组合物，其包括：金属(氢)氧化物，化合物中包含至少一个羟基的化合物或其盐，以及添加剂；[0047]上述金属(氢)氧化物是选自由以下化学式3至5表示的化合物中的一种以上，[0048][化学式3][0049][(m2+(1-x)m3+x(oh)2)((an-)z)]yh2o[0050](在上述化学式3中，[0051]m2+是选自由mg2+、ni2+、cu2+、co2+以及zn2+组成的组中的二价金属阳离子，[0052]m3+是选自由al3+、fe3+、v3+、ti3+、mn3+以及ga3+组成的组中的三价金属阳离子，[0053]x是具有大于0且小于等于0.5的范围的数，[0054]a是选自由co32-、no3-、br-、cl-、so42-、hpo42-以及f-组成的组中的阴离子，[0055]n是阴离子a的电荷数，[0056]n是具有大于等于0.5且小于等于2的范围的数，[0057]z是具有大于等于0且小于等于1的范围的数，[0058]y是大于0的正数。)[0059][化学式4][0060][(m2+(oh)2-x)((an-)z)]yh2o[0061](在上述化学式4中，[0062]m2+是选自由mg2+、ni2+、cu2+、co2+以及zn2+组成的组中的二价金属阳离子，[0063]x是具有大于等于0且小于等于0.4的范围的数，[0064]a是选自由co32-、no3-、br-、cl-、so42-、hpo42-以及f-组成的组中的阴离子，[0065]n是阴离子a的电荷数，[0066]n是具有大于等于0且小于等于2的范围的数，[0067]z是具有大于等于0且小于等于1的范围的数，[0068]y是大于0的正数。)[0069][化学式5][0070][(m2+(o)2-x)((an-)z)]yh2o[0071](在上述化学式5中，[0072]m2+是mg2+、ni2+、cu2+或zn2+，[0073]x是大于等于1且小于2的数，[0074]a是阴离子，[0075]n是阴离子a的电荷数，[0076]n是具有大于等于0且小于等于2的范围的数，[0077]z是具有大于等于0且小于等于1的范围的数，[0078]y是大于0的正数。)[0079]发明的效果[0080]本发明具有如下效果：即使用金属(氢)氧化物复合体来改善作为难溶性药物的问题的低分散性和血药浓度维持效果，从而可以提供包括具有优异的生物利用率的难溶性药物或其前药金属(氢)氧化物复合体。[0081]本发明具有提供能够改善难溶性药物的低分散性以及低血液中溶解效果的金属(氢)氧化物复合体的制备方法的效果。[0082]此外，在使用本发明的煅烧的金属(氢)氧化物复合体的情况下，具有保护难溶性药物以及容易体内分解的药物来提高生物利用率的效果。附图说明[0083]图1是氯硝柳胺对于sars-cov-2病毒的抗病毒机制的概略图。[0084]图2的(a)部分是脱水水滑石(dht)-氯硝柳胺(nic)复合体的制备方法的概略图，(b)部分是用表面活性剂处理上述dht-nic复合体的组合物的制备方法的概略图。[0085]图3的(a)部分是nic，(b)部分是水滑石(ht)，(c)部分是dht，(d)部分是dht-nic复合体的x射线衍射(xrd)曲线图。[0086]图4是实施例1-1、实施例1-2、参照例3、参照例4以及nic的xrd曲线图。[0087]图5是mgo、al2o3、mgo+al2o3研磨(grinding)以及参照例4的xrd曲线图。[0088]图6是实施例1-1、参照例4、参照例5、参照例7、参照例8以及nic的xrd曲线图。[0089]图7是实施例1-1、实施例1-2、参照例、参照例5、参照例6以及nic的xrd曲线图。[0090]图8是实施例1-1、参照例3、参照例4、参照例9以及nic的xrd曲线图。[0091]图9是实施例1-1、实施例1-3、实施例1-4、实施例1-5、参照例4以及nic的xrd曲线图。[0092]图10是参照例3(ht)、参照例10(dht 250℃)、参照例4(dht 350℃)的xrd曲线图。[0093]图11是参照例12、参照例14、参照例4、参照例10以及参照例3(ht)的xrd曲线图。[0094]图12是参照例11、参照例12、实施例1-1、参照例4以及nic的xrd曲线图。[0095]图13是实施例12-1、实施例12-2、nic、mg(oh)2的xrd曲线图。[0096]图14是实施例13-1、nic、mgo的xrd曲线图。[0097]图15是实施例14-1、dtx、参照例4以及参照例3的xrd曲线图。[0098]图16是实施例16-1、dtx、mgo(在800℃煅烧的mgo)以及mgo(未煅烧的mgo)的xrd曲线图。[0099]图17中，a部分是场发射扫描式电子显微镜(fe-sem)图像，b部分是透射电子显微镜(tem)图像，c部分是tem横截面(cross-sectional)图像，(a)部分是参照例3、(b)部分是参照例4、(c)部分是实施例1-1的图像。[0100]图18是nic、ht(参照例3)、dht(参照例4)以及dht-nic复合体(实施例1-1)的傅里叶变换红外(ft-ir)光谱图。[0101]图19是ht(参照例3)以及dht(参照例4)的傅里叶变换红外(ft-ir)光谱图。[0102]图20是反复测量nic以及实施例1-4的傅里叶变换红外(ft-ir)光谱图。[0103]图21是实施例1-1的差示扫描量热法(dsc)-热重分析(tga)图。[0104]图22是ht(参照例3)、dht(参照例4)以及dht-nic复合体(实施例1-1)的氮吸附(adsorption)-脱附(desorption)等温线图。[0105]图23是ht(参照例3)，dht(参照例4)以及dht-nic复合体(实施例1-1)的场发射扫描式电子显微镜(fe-sem)图像。[0106]图24是动态光散射(dynamic light scattering)分析的结果值，(a)部分是ht(参照例3)，(b)部分是dht(参照例4)，(c)部分是dht-nic复合体(实施例1-1)的平均粒度分布图。[0107]图25至图35是血浆nic浓度随时间变化的图表。[0108]图36是多西他赛、实施例14及16的血浆浓度-时间曲线下面积(auc)结果值的图表。[0109]图37是实施例6(d56h)、实施例12-3(mg(oh)2)、实施例13-2(mgo)、比较例4(ht)以及比较例1(灭绦灵(yomesan))的释放率结果的曲线图。[0110]图38是感染对照组、灭绦灵(yomesan)以及实施例11的病毒杀灭结果图表。[0111]图39是实施例20(nic：mgo：hpmc6：泊洛沙姆(poloxamer)(1：0.5：1：1))、21(nic：mgo：hpmc6：泊洛沙姆(1：1：1：1))、22(nic：mgo：hpmc6：泊洛沙姆(1：2：1：1))以及比较例5(nic：hpmc6：泊洛沙姆(1：1：1))的血浆中的nic浓度随时间变化的曲线图。[0112]图40是示出实施例23-1、23-2以及23-3分别随着mgo含量增加的auc趋势的曲线图。[0113]图41是对照组(单纯5-fu)以及比较例2(5-fu：mgo：hpmc)的血浆中的药物浓度随着时间变化的曲线图。[0114]图42是对照组(单纯硫辛酸(lipoic acid))以及比较例3(lipoic acid：mgo：hpmc)的血浆药中的物浓度随着时间变化的曲线图。[0115]图43是对照组(单纯青蒿琥酯(artesunate))以及比较例4(青蒿琥酯：mgo：hpmc)的血浆中的药物浓度随着时间变化的曲线图。[0116]图44是示出未感染病毒的对照组(nc)、感染病毒的对照组(vc)、向感染病毒的仓鼠分别给药20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg的实施例24的药物组合物以及给药80mg/kg的比较例5的组合物的组的肉眼可见的肺炎病变改善率的结果的曲线图。[0117]图45是示出未感染病毒的对照组(nc)、感染病毒的对照组(vc)、向感染病毒的仓鼠分别给药20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg的实施例24的药物组合物以及给药80mg/kg的比较例5的组合物的组的肺组织病理学结果的曲线图。[0118]图46是示出感染病毒的对照组(vc)、向感染病毒的仓鼠给药20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg的实施例24的药物组合物以及给药80mg/kg的比较例5的组合物的组的肺样本中病毒载量(viral load in lung sample)结果的曲线图。[0119]图47是未感染病毒的对照组(nc)、感染病毒的对照组(vc)、向感染病毒的仓鼠给药20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg的实施例24的药物组合物以及给药80mg/kg的比较例5的组合物的组的称为肺组织病理学结果的依据的细胞照片。具体实施方式[0120]以下，将更具体说明本发明。[0121]本发明提供一种金属(氢)氧化物复合体，其包含分散性、溶解性以及生物利用率得到显著改善的难溶性药物。本发明中的难溶性药物是指水中溶解度显著低的药物，是指化合物中包含至少一个羟基的化合物。水中溶解度显著低可以意味着化合物的水中溶解度小于0.01mm。[0122]本发明提供一种金属(氢)氧化物复合体，包括：金属(氢)氧化物，以及化合物中包含一个以上羟基的化合物或其盐，[0123]上述金属(氢)氧化物是选自由以下化学式3至5表示的化合物中的一种以上。[0124][化学式3][0125][(m2+(1-x)m3+x(oh)2).((an-)z)].yh2o[0126](在上述化学式3中，[0127]m2+是选自由mg2+、ni2+、cu2+、co2+以及zn2+组成的组中的二价金属阳离子，[0128]m3+是选自由al3+、fe3+、v3+、ti3+、mn3+以及ga3+组成的组中的三价金属阳离子，[0129]x是具有大于0且小于等于0.5的范围的数，[0130]a是选自由co32-、no3-、br-、cl-、so42-、hpo42-以及f-组成的组中的阴离子，[0131]n是阴离子a的电荷数，[0132]n是具有大于等于0.5且小于等于2的范围的数，[0133]z是具有大于等于0且小于等于1的范围的数，[0134]y是大于0的正数。)[0135][化学式4][0136][(m2+(oh)2-x).((an-)z)].yh2o[0137](在上述化学式4中，[0138]m2+是选自由mg2+、ni2+、cu2+、co2+以及zn2+组成的组中的二价金属阳离子，[0139]x是具有大于等于0且小于等于0.4的范围的数，[0140]a是选自由co32-、no3-、br-、cl-、so42-、hpo42-以及f-组成的组中的阴离子，[0141]n是阴离子a的电荷数，[0142]n是具有大于等于0且小于等于2的范围的数，[0143]z是具有大于等于0且小于等于1的范围的数，[0144]y是大于0的正数。)[0145][化学式5][0146][(m2+(o)2-x).((an-)z)].yh2o[0147](在上述化学式5中，[0148]m2+是mg2+、ni2+、cu2+或zn2+，[0149]x是大于等于1且小于2的数，[0150]a是选自由co32-、no3-、br-、cl-、so42-、hpo42-以及f-组成的组中的阴离子，[0151]n是阴离子a的电荷数，[0152]n是具有大于等于0且小于等于2的范围的数，[0153]z是具有大于等于0且小于等于1的范围的数，[0154]y是大于0的正数。)[0155]在本发明中，金属(氢)氧化物是金属氧化物或金属氢氧化物。此外，在上述化学式3至5中，表示水分子数的y是大于0的正数，可以是大于0且小于等于20的范围。[0156]本发明的上述金属(氢)氧化物复合体可以由以下化学式6至8表示。[0157][化学式6][0158][(m2+(o)2-x).((an-)z)].[q].yh2o[0159](在上述化学式6中，[0160]m2+是选自由mg2+、ni2+、cu2+、co2+以及zn2+组成的组中的二价金属阳离子，[0161]x是具有大于等于1且小于等于2的范围的数，[0162]a是选自由co32-、no3-、br-、cl-、so42-、hpo42-以及f-组成的组中的阴离子，[0163]q是化合物中包含至少一个羟基的化合物或其盐，[0164]n是阴离子a的电荷数，[0165]n是具有0至2的范围的数，[0166]z是具有0至1的范围的数，[0167]y是大于0的正数。)[0168][化学式7][0169][(m2+(oh)x.(o)y)].[q].zh2o[0170](在上述化学式7中，[0171]m2+是选自由mg2+、ni2+、cu2+、co2+以及zn2+组成的组中的二价金属阳离子，[0172]q是化合物中包含至少一个羟基的化合物或其盐，[0173]x是具有大于等于0且小于等于2的范围的数，[0174]y是具有大于等于0且小于等于1的范围的数，[0175]x+y小于等于3，[0176]x及y不同时为0，[0177]z是具有大于等于0且小于等于10的范围的数。)[0178][化学式8][0179][(m2+(oh)2-x).((an-)z)].[q].yh2o[0180](在上述化学式8中，[0181]m2+是选自由mg2+、ni2+、cu2+、co2+以及zn2+组成的组中的二价金属阳离子，[0182]x是具有大于等于0且小于等于0.4的范围的数，[0183]a是选自由co32-、no3-、br-、cl-、so42-、hpo42-以及f-组成的组中的阴离子，[0184]q是化合物中包含至少一个羟基的化合物或其盐，[0185]n是阴离子a的电荷数，[0186]n是具有大于等于0且小于等于2的范围的数，[0187]z是具有大于等于0且小于等于1的范围的数，[0188]y是大于0的正数。)[0189]在上述化学式6至8中，y表示水分子数，是大于0的正数，优选地，可以是大于0且小于等于20的范围内的正数。[0190]在本发明中，化合物中包含至少一个羟基且水中溶解度小于0.01mm的化合物具体可以是氯硝柳胺(niclosamide)、洛哌丁胺(loperamide)、五氟利多(penfluridol)、环索奈德(ciclesonide)、五氯柳胺(oxyclozanide)、二氢藤黄酸(dihydrogambogic acid)、奥沙京(osajin)、芦曲泊帕(lusutrombopag)、异奥沙京(3,4-二氢-11-(4-羟基苯基)-2,2,6,6-四甲基-2h,6h,12h-苯并[1,2-b:3,4-b':5,6-b”]三吡喃-12-酮，isoosajin)、依伐卡托(ivacaftor)、曲帕拉醇(triparanol)、屈洛昔芬(droloxifene)、洛匹那韦(lopinavir)、多西他赛(docetaxel)、维生素a(vitamin a)、艾地苯醌(idebenone)、紫杉醇(paclitaxel)、氟维司群(fulvestrant)、普罗布考(probucol)、阿霉素(doxorubicin)、吉西他滨(gemcitabine)、槲皮素(quercetin)、矢车菊素(cyanidin)、飞燕草色素(delphinidin)、锦葵色素(malvidin)、氯化花葵素(pelargonidin)、矮牵牛素(petunidin)、姜黄素(curcumin)、表表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate)、染料木素(genistein)、白藜芦醇(resveratrol)、雌二醇(estradiol)、喜树碱(camptothecin)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、雷洛昔芬(raloxifene)、拓扑替康(topotecan)、硼替佐米(bortezomib)、奈替米星(netilmicin)、布雷那兰(branaplam)、以及螺旋霉素(spiramycin)等。[0191]上述化合物中包含至少一个羟基的化合物可以是水中溶解度小于0.01mm的化合物。具体地，在上述化合物中包含至少一个羟基的化合物中，水中溶解度小于0.01的化合物可以是氯硝柳胺(niclosamide)、洛哌丁胺(loperamide)、五氟利多(penfluridol)、环索奈德(ciclesonide)、五氯柳胺(oxyclozanide)、二氢藤黄酸(dihydrogambogic acid)、奥沙京(osajin)、芦曲泊帕(lusutrombopag)、异奥沙京(isoosajin)、依伐卡托(ivacaftor)、曲帕拉醇(triparanol)、屈洛昔芬(droloxifene)、洛匹那韦(lopinavir)、多西他赛(docetaxel)、维生素a(vitamin a)、艾地苯醌(idebenone)、紫杉醇(paclitaxel)、氟维司群(fulvestrant)以及普罗布考(probucol)等。[0192]更有选地，上述水中溶解度小于0.01mm且包括一个以上羟基的化合物或其盐可以是选自由以下化学式1或化学式2表示的化合物中的一种以上。[0193]化学式1：[0194][0195](在上述化学式1中，[0196]r1至r6各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、酯基、酰基、芳环或硝基，[0197]上述r1至r6中的至少一个是羟基。)[0198]化学式2：[0199][0200](在上述化学式2中，[0201]a是氮原子或氧原子，[0202]当上述a是氮原子时，r1可以是氢原子、卤素原子、羟基、烷基，当a是氧原子时，r1不具有取代基，[0203]r2至r11各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、烷氧基、酯基、酰基、芳环或硝基，[0204]所述r1至r11中至少一个是羟基。)[0205]在上述化学式1或化学式2的取代基中，卤素原子是指氟原子(f)、氯原子(cl)，溴原子(br)或碘原子(i)。此外，烷基可以是碳原子数1至10的饱和烃或碳原子数1至10的不饱和烃，碳原子数1至10的饱和烃可包括甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基等。在上述化学式1或化学式2的取代基中，烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，酰基可以是甲酰基或乙酰基(acetyl)(乙酰基(ethanoyl))、苯甲酰基等，芳环可以是碳原子数3至20的芳环。[0206]更具体地，上述由化学式1表示的化合物可以是选自多西他赛、紫杉醇中的一种以上的化合物。[0207]更具体地，上述由化学式2表示的化合物可以是氯硝柳胺。[0208]在本发明中，通过与金属氧化物或金属氢氧化物形成复合体来提高生物利用率的药物在水中的溶解度小于0.01，上述药物可以是化合物结构中包含至少一个羟基(oh)的化合物。证实了在水中溶解度高的化合物的情况下，即使使用金属氧化物或氢氧化物形成复合体，也不会出现化合物的生物利用率的提升效果，在水中溶解度低且不包含羟基的情况下，在与金属氧化物或金属氢氧化物形成复合体的过程中，由于与金属氧化物和/或金属氢氧化物的反应性低，不易影响对药物的溶解度增强，并且也没有发挥生物利用率增加效果。[0209]最优选地，在本发明的金属氧化物及金属氢氧化物中，使化合物、其盐和/或药物的生物利用率最高的可以为与氧化镁(mgo)形式的复合体。[0210]此外，本发明可以提供一种药物组合物，其包括：金属(氢)氧化物，化合物中包含至少一个羟基的化合物或其盐，以及添加剂；上述金属(氢)氧化物是由上述化学式3至5表示的化合物中的一种。[0211]此外，本发明提供一种金属(氢)氧化物复合体的制备方法，其包括通过机械化学合成金属(氢)氧化物粉末及难溶性药物粉末来形成金属(氢)氧化物复合体的步骤。[0212]此外，本发明提供包括机械化学合成金属(氢)氧化物粉末及难溶性药物粉末的步骤的制备方法。上述机械化学合成步骤是指通过施加物理力量来打磨或碾磨(milling)粉末的方法，只要是本领域常用的方法则可以不受限制地使用。更具体地，用于固态反应(solid-state reaction)的机械化学合成方法(mechanochemic synthesis)中可以使用研磨(grinding)和/或碾磨合成。进一步更具体地，上述碾磨合成方法包括研磨(grinding mill)、研钵研磨(mortar grinder)、球研磨(ball mill)、珠研磨(bead mill)、辊研磨(roller mill)、混合及加热(mix&heat)、超细研磨(super-fine grinding mill)、磨碎(attrition mill)等，通过这些方法可以减少粉末材料的粒度，并且可以获得粉碎、分散及混合效果。如上所述，当包括机械化学合成步骤时，具有制备费用低、制备后的废弃物少的优点，而且可以使通过无溶剂法煅烧的金属(氢)氧化物再次恢复到煅烧前的金属(氢)氧化物状态的现象最少化，因而优选包括机械化学合成步骤。[0213]此外，本发明可以提供通过物理研磨(grinding)金属(氢)氧化物粉末、难溶性药物粉末以及表面活性剂粉末来制备的药物组合物。[0214]在本发明中对金属(氢)氧化物进行煅烧的情况下，温度条件可以是200至850℃范围。更具体地，在所煅烧的物质为水滑石的情况下，优选在200至800℃范围内进行煅烧，在所煅烧的物质为金属氢氧化物，例如mg(oh)2的情况下，优选在200至300℃的温度范围进行煅烧。[0215]另一方面，在金属氧化物的情况下，例如在mgo的情况下，即使没有煅烧过程，也可以通过与化合物中包含至少一个羟基的化合物和/或药物形成复合体来有效提高溶解度或生物利用率。[0216]本发明的一实施例的特征在于，难溶性药物包含在煅烧的金属(氢)氧化物形式中。与未煅烧的金属(氢)氧化物(例如，ht)结构相比，煅烧的金属(氢)氧化物的结果(例如，dht)能够包含作为难溶性药物的氯硝柳胺的表面积变得更广，因而可以进一步提高难溶性药物的溶解度及分散性。[0217]在本发明中，只要是不包含水的有机溶剂，均可用作上述无水有机溶剂，更具体地，可以是无水醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿等。此外，无水醇可以是无水乙醇、无水甲醇、无水丁醇等。[0218]此外，本发明提供一种包含难溶性药物或其前药的金属(氢)氧化物复合体，其通过如下方法制备：即包括：通过煅烧(calcination)金属(氢)氧化物来制备煅烧的金属(氢)氧化物的步骤；以及使上述煅烧的金属(氢)氧化物及难溶性药物或其前药在无水有机溶剂中进行反应的步骤。[0219]上述反应步骤的特征在于，由于水合反应最少化，可以使煅烧形式的金属(氢)氧化物再次恢复到煅烧前的形式的现象最少化。[0220]在通过上述方法制备的情况下，金属(氢)氧化物复合体可包括煅烧形式的金属(氢)氧化物。具体地，上述煅烧形式的金属(氢)氧化物中包含难溶性药物，当后续难溶性药物与上述煅烧形式的金属(氢)氧化物进行反应形成金属(氢)氧化物复合体时，可以很好地提高难溶性药物的分散性和溶解性，由此可以具有难溶性药物的生物利用率得到提高的效果，因而优选使用上述方法。[0221]此外，本发明可以提供一种药物组合物，其通过物理研磨金属(氢)氧化物粉末、难溶性药物粉末及表面活性剂粉末来制备。[0222]在本发明中，只要是不包含水的有机溶剂，均可用作上述无水有机溶剂，更具体地，可以是无水醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿等。此外，无水醇可以是无水乙醇、无水甲醇、无水丁醇等。[0223]此外，本发明提供一种包含难溶性药物或其前药的金属(氢)氧化物复合体，其通过如下方法制备：即包括：使金属(氢)氧化物及难溶性药物或其前药在无水有机溶剂进行反应的步骤。[0224]上述反应步骤的特征在于，由于水合反应最少化，可以使煅烧形式的金属(氢)氧化物再次恢复到煅烧前的形式的现象最少化。[0225]在通过上述方法制备的情况下，金属(氢)氧化物复合体可包括煅烧形式的金属(氢)氧化物。具体地，上述煅烧形式的金属(氢)氧化物中包含难溶性药物，当难溶性药物与上述煅烧形式的金属(氢)氧化物进行反应来形成金属(氢)氧化物复合体时，可以很好的提高难溶性药物的分散性和溶解性，由此可以具有难溶性药物的生物利用率得到提高的效果，因而优选使用上述方法。[0226]本发明还提供一种药物组合物，其包括：金属(氢)氧化物、含化合物中包含至少一个羟基的化合物或其盐的金属(氢)氧化物复合体、以及添加剂。[0227]相对于所述药物组合物的总重量100重量％，上述药物组合物包含10至60重量％的金属(氢)氧化物、0.1至60重量％的化合物或其盐以及10至85重量％的添加剂，更有选地，包含10至40重量％的化合物或其盐、10至45重量％的金属(氢)氧化物、10至80重量％的添加剂。[0228]除了上述内容之外，上述药物组合物中，可以以1：0.1至10的比率包含金属(氢)氧化物及化合物中包含至少一个羟基的化合物或其盐。[0229]包含在上述药物组合物中的金属(氢)氧化物复合体可以由选自以下化学式6至8的一种以上来表示。[0230][化学式6][0231][(m2+(o)2-x)((an-)z)][q]yh2o[0232](在上述化学式6中，[0233]m2+是选自由mg2+、ni2+、cu2+、co2+以及zn2+组成的组中的二价金属阳离子，[0234]x是具有大于等于1且小于等于2的范围的数，[0235]a是选自由co32-、no3-、br-、cl-、so42-、hpo42-以及f-组成的组中的阴离子，[0236]q是化合物中包含至少一个羟基的化合物，[0237]n是阴离子a的电荷数，[0238]n是具有0至2的范围的数，[0239]z是具有0至1的范围的数，[0240]y是大于0的正数。)[0241][化学式7][0242][(m2+(oh)x(o)y)][q]zh2o[0243](在上述化学式7中，[0244]m2+是选自由mg2+、ni2+、cu2+、co2+以及zn2+组成的组中的二价金属阳离子，[0245]q是化合物中包含至少一个羟基的化合物，[0246]x是具有大于等于0且小于等于2的范围的数，[0247]y是具有大于等于0且小于等于1的范围的数，[0248]x+y不大于3，[0249]x及y不同时为0，[0250]z是具有大于等于0且小于等于10的范围的数。)[0251][化学式8][0252][(m2+(oh)2-x)((an-)z)][q]yh2o[0253](在上述化学式8中，[0254]m2+是选自由mg2+、ni2+、cu2+、co2+以及zn2+组成的组中的二价金属阳离子，[0255]x是具有大于等于0且小于等于0.4的范围的数，[0256]a是选自由co32-、no3-、br-、cl-、so42-、hpo42-以及f-组成的组中的阴离子，[0257]q是化合物中包含至少一个羟基的化合物，[0258]n是阴离子a的电荷数，[0259]n是具有大于等于0且小于等于2的范围的数，[0260]z是具有大于等于0且小于等于1的范围的数，[0261]y是大于0的正数。)[0262]此外，上述药物组合物可以以0.1至500mg/kg进行给药。[0263]在本发明中，作为上述添加剂最优选为表面活性剂，上述表面活性剂可以是纤维素类(cellulose)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters)、泊洛沙姆(poloxamer)类、卵磷脂类(lecithin)、甘油脂肪酸酯类(glycerol fatty acid esters)、山梨醇酐脂肪酸酯类(sorbitan fatty acid esters)、聚乙二醇类、增稠剂(long chain of sugar)、稳定剂类(树胶(gum))、胶凝剂类(gelling agent)、增稠多糖类以及十二烷基硫酸钠等。具体地，上述纤维素类可以是羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose，hpmc)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose，hpc)，羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose，cmc)、乙基纤维素(ethylcellulose，ec)以及醋酸纤维素(cellulose acetate，ca)等，但最优选为hpmc。最代表性的上述聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类为市售中吐温(tween)类表面活性剂，其具有脂肪酸与环氧乙烷酯键合的形式。上述聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类可以是聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯(polyoxyethylene sorbitan monolaurate；吐温20)、聚氧乙烯失水山梨醇单棕榈酸酯、(polyoxyethylene sorbitan monopalmitate；吐温40)、聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯(polyethylene glycol sorbitan monostearate；吐温60)、吐温65、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate；吐温80)以及聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯(polyoxyethylene sorbitan trioleate；吐温85)等。上述卵磷脂是卵磷脂及其衍生物的物质，可以是磷脂(phospholipids)、磷脂酰胆碱(phosphatidyl choline)、混合磷脂(mixed phospholipids)、胆酸钠(sodium cholate)、羟基化磷脂(hydroxylated phospholipids)、羟基化卵磷脂(hydroxylated lecithin)等。上述甘油脂肪酸酯可以是聚甘油脂肪酸酯(polyglycerol fatty acid esters)、聚甘油聚蓖麻酸酯(polyglycerol polyricinoleate)、聚氧乙烯三蓖麻油酸甘油酯(polyoxyethyleneglycerol triricinoleate)、蓖麻油聚氧乙烯醚(cremophor el)等。上述山梨醇酐脂肪酸酯可以是山梨醇酐月桂酸酯(sorbitan monolaurate，span20)、山梨醇酐油酸酯(sorbitan monooleate，span 80)等。聚乙二醇类可以是peg 200、peg 300、peg 400、peg 500、peg 1000、peg 1500、mpeg 550等。泊洛沙姆(poloxamer)类可以是泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403以及泊洛沙姆407等。上述增稠剂(long chain of sugar)、稳定剂类(gum)、胶凝剂类(gelling agent)，增稠多糖类具体可以是微纤维状纤维素(microfibrous cellulose)、羧甲基纤维素(carboxy methyl cellulose，cmc)、硝化纤维素(nitrocellulose)、羟丙基瓜尔胶(hydroxypropyl guar)、改性淀粉(modified starches)、黄原胶、明胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、纤维素胶、刺槐豆胶、罗望子胶、塔拉胶、葡甘露聚糖、聚季铵盐(polyquater)、卡波普预凝胶(carbopol pregel)、羟乙基纤维素((hydroxyethly cellulose，hycel)、聚硬脂酸酯、藻酸盐、角叉菜胶、寒天、琼脂(agar))、角叉藻胶(furcellaran)、黄芪胶(gum tracanth)、刺梧桐胶(karaya gum)、结冷胶(gellan gum)、中性树胶(rhamsan gum)、威兰胶(welan gum)、木梨籽胶(quince seed gum)、右旋糖酐(dextran)、透明质酸、卡波姆941、卡波姆934以及卡波姆940、阳离子聚合物(聚季铵盐-10(polyquaternium-10))、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、中链脂肪酸、硬脂富马酸。当利用上述表面活性剂时，可以提高包含难溶性药物的金属(氢)氧化物复合体的溶解度及分散性，由此可以提高难溶性药物的生物利用率，因而优选使用上述表面活性剂。[0264]此外，除了上述添加剂以外，根据本发明的药物组合物还可以不受限制地包括添加剂，只要是本领域常用的添加剂即可，其种类不受限制。更具体地，上述添加剂可以是添加到树脂以赋予柔韧性、可加工性的增塑剂(plasticizer)；用于将上述药物组合物调节至合适的酸度以用作制剂的ph调节剂；赋形剂；用于增加物质的溶解度的半固相及固相增溶剂(solubilizing agent)；甜味剂(sweetener agent)；凝胶剂(gelling agent)；用于对混合物赋予吸附、固化、粘稠度(在高温吸收水分)的粘合剂(bonding agent)；硬质胶囊基质；硬化剂(hardener)；上述纤维素类及吐温类以外的表面活性剂(surfactant)；用于吸收湿气或防止固化的防结块剂(anticaking agent)；光亮剂(brightener)；光亮剂；用于使原始味道、香味最大化或调整原始味道、香味的增味剂(flavors enhancer)；可用作活性医药品载体的非活性成分的基质(base)；通过快速加热导致的快速蒸发来形成具有许多小孔隙的结构的多孔剂；糖衣剂(sugar coating agent)；冷冻保护剂(bulking agent for freeze-drying)；等渗剂(isotonic agent)；衬垫；毛发柔软剂；无光剂；镇痛剂；起到保护粘结带的粘结面且在使用时易于剥离的纸的作用的半透明膜；发泡剂(effervescent agent)；防腐剂；辐射防护剂；防水剂(desiccant)；释放调节剂(release-modifying agent)；培养基(culture medium)；改性剂；保存剂(antimicrobial preservative)；防粘剂(anti-adherent)；在40.6℃，以高于14.7lb/sq的蒸汽压力液化的气体的喷射剂(aerosol propellant)；分散剂(dispersing agent)；乳浊剂；崩解剂(disintegrant)；作为去除电子的物质的酸化剂(acidifying agent)；氧化剂(oxidizer)；利用渗透压原理来调节药物的释放速度的渗透压调节剂(osmotic regulator)；缓释剂(sustained release modifying agent)；清洗剂(cleanser)；消泡剂(antifoaming agent)；润湿剂(humectant)；稳定剂(stabilizing agent)；碱化剂(alkalizing agent)；贮药层；贮药垫；软质胶囊基质；作为用于软化皮肤的霜等的物质的软化剂(emollient)；预防氢离子指数发生较大变化的缓冲剂(buffering agent)；溶剂(solvent)；乳化剂(emulsifying agent)；与活性医药品的结合或应用相关的载体；流化剂；软化剂(softner)；乳化剂(emulsifier)；防凝剂(blood coagulation inhibitor)；刺激缓和剂(anit-allergenic)；肠溶包衣剂(enteric coating agent)；增稠剂(viscosity-increasing agent)；粘结剂(complexing agent)；具有粘性的支撑体粘结剂支撑体/支撑体(adhesive)；去除膜；支撑体；遮光剂(uv protector)；能够去除医药品的令人快的味道或气味的掩蔽剂(masking agent)；着色剂(color)；着香剂(flavors and perfumes)；装在医药品容器中且在将药物进行给药时能够辅助使用的添加物；将溶质溶解成溶液并在将药物进行给药时使用的添加溶剂；清新剂(refreshing agent)；添加到其他物质以增加容量或重量的填充剂(air displacement)；用于使药液的渗透顺畅的渗透促进剂(penetration enhancer)；涂层剂(coating agent)；螯合剂carcinoma)、支气管源性癌(bronchogenic carcinoma)、肾细胞癌(renal cell carcinoma)、肝癌(hepatoma)、胆管癌(bile duct carcinoma)、绒膜癌(choriocarcinoma)、精原细胞瘤(seminoma)、胚胎癌(embryonal carcinoma)、肾母细胞瘤(wilms tumor)、宫颈癌(cervical cancer)、睾丸癌(testicular tumor)、肺癌(lung carcinoma)、小细胞肺癌(small cell lung carcinoma)、膀胱癌(bladder carcinoma)、上皮癌(epithelial carcinoma)、神经胶质瘤(glioma)、星形细胞瘤(astrocytoma)、髓母细胞瘤(medulloblastoma)、颅咽管瘤(craniopharyngioma)、室管膜瘤(ependymoma)、松果体瘤(pinealoma)、血管母细胞瘤(hemangioblastoma)、听神经瘤(acoustic neuroma)、少突胶质细胞瘤(oligodendroglioma)、脊膜瘤(meningioma)、黑素瘤(melanoma)、成神经细胞瘤(neuroblastoma)以及视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)；出现在脂肪组织的肿瘤疾病，包括脂肪细胞肿瘤(例如脂肪瘤(lipoma)、纤维脂肪瘤(fibrolipoma)、脂肪母细胞瘤(lipoblastoma)、脂肪瘤(lipomatosis)、冬眠瘤(hibemoma)、血管瘤(hemangioma)、和/或脂肪肉瘤(liposarcoma)等)。[0269]根据本发明的药物组合物可以是口服剂、注射剂、粘膜剂、吸入剂、外用剂、经皮吸收制剂(软膏剂、乳膏剂等)等的形式，但不限于此，可优选口服剂形式。[0270]在本发明中，上述ph调节剂可以使用本领域常用的，优选可使用柠檬酸、苹果酸、乳酸、腐殖酸、乙醇酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸等。[0271]在本发明中，上述赋形剂可以使用单糖类、二糖类、三糖类(包括聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、磷脂、多元醇(polyhydric alcohol)、蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、柠檬酸、甘露醇、右旋糖)等的可用于医药品中的一种以上。[0272]本发明提供一种包括难溶性药物或其前药的金属(氢)氧化物复合体的制备方法，其包括：通过煅烧(calcination)金属(氢)氧化物来制备煅烧的金属(氢)氧化物的步骤；以及使上述煅烧的金属(氢)氧化物及难溶性药物或其前药在无水有机溶剂中进行反应的步骤。[0273]在上述无水有机溶剂中进行反应的步骤中，可以不发生水合反应。[0274]更具体地，上述制备煅烧的金属(氢)氧化物的步骤中的煅烧可以在250℃以上且2000℃以下的温度进行。[0275]此外，本发明可以提供一种药物组合物的制备方法，上述方法还包括用表面活性剂处理上述金属(氢)氧化物复合体以涂覆上述金属(氢)氧化物复合体的步骤。[0276]上述用表面活性剂处理的步骤可以包括：在有机溶剂中溶解表面活性剂以制备表面活性剂溶剂的步骤；通过上述金属(氢)氧化物复合体与上述表面活性剂溶剂进行混合和搅拌来形成混合物的步骤；以及从上述混合物中蒸发溶剂的步骤。[0277]参照例1.未煅烧的金属(氢)氧化物-氯硝柳胺复合体的合成(ht)[0278]在氮气环境下，将6.9g的水滑石(hydrotalcite)(西格玛奥德里奇(sigma aldrich)或亚洲化学股份有限公司(kwoya chemical industry co.，ltd))悬浮在700ml的纯净水后，搅拌30分钟。在悬浮液中，将3.4g的氯硝柳胺与naoh(0.1m的水溶液)混合，制备钠盐取代的氯硝柳胺钠盐水溶液后，将上述钠盐水溶液缓慢滴加到水滑石悬浮液30分钟。此时，使用naoh将溶液的ph保持在8.5。滴定后，在常温氮气环境下，搅拌18小时，使用过滤玻璃(filtered glass)(膜过滤器(membrane filter))过滤悬浮液后，使用经过ph调节的水溶液洗涤3次。最后，使用乙醇进一步洗涤两次后，使用真空干燥器(1mbar，40℃)干燥一天，以70％(药物基质(drug base))的收率得到白色的最终复合体。[0279]参照例2.未煅烧的金属(氢)氧化物-氯硝柳胺复合体的合成(ht)[0280]将氯硝柳胺溶解在已去除碳酸离子(co32-)的三重蒸馏水而得到的溶液溶于将zn(no3)2·h2o溶解在已去除碳酸离子(co32-)的三重蒸馏水而得到的溶液后，使用0.2m的naoh进行滴定，将ph调节至6～7，以获得碱式锌盐沉淀。通过离心机分离上述滴定的溶液，通过洗涤过程去除了未反应的盐。之后，获得制备的碱式锌盐沉淀后，再次经过离心和洗涤过程，真空干燥，得到亮黄色粉末。[0281]参照例3：ht(mg6al2(oh)16co3.4h2o)[0282]参照例4：dht(350℃)[0283]在氮气环境下，分别取3g的水滑石(西格玛奥德里奇或亚洲化学股份有限公司)粉末放入各反应容器，在350℃的条件下，煅烧8小时，获得dht。[0284]参照例5：dht(350℃)：nic＝1：0.4-研磨[0285]通过将参照例4的dht和氯硝柳胺以0.6：0.4的重量比、0.6g的dht和0.4g的氯硝柳胺进行研磨(grinding)来获得了参照例5。[0286]参照例6：dht(350℃)：nic＝0.8：0.2-研磨[0287]通过将参照例4的dht和氯硝柳胺以0.8：0.2的重量比、0.8g的dht和0.2g的氯硝柳胺进行研磨来获得了参照例6。[0288]参照例7：mgo：al2o3＝2：1-研磨[0289]通过将mgo和al2o3试样以2：1的重量比、2g的mgo粉末和1g的al2o3粉末进行研磨来获得了参照例7。[0290]参照例8：mgo：al2o3：nic＝2：1：1-研磨[0291]通过将mgo、al2o3和氯硝柳胺试样以2：1：1的重量比、2g的mgo粉末、1g的al2o3粉末和1g的nic进行研磨来获得了参照例8。[0292]参照例9：ht-nic(36％)/etoh[0293]在烧瓶中放入3g的水滑石(西格玛奥德里奇或亚洲化学股份有限公司)粉末和50ml的无水乙醇，超声处理(sonication)10，使粉末充分分散。在700rpm以上的条件下搅拌溶液，加入3g的氯硝柳胺后，搅拌6小时。为了纯化，通过滤膜(filter membrane)去除滤液，使用无水乙醇洗涤4～5次后，真空干燥，获得了亮黄色dht-nic合成物粉末(含量36％)。在烧瓶中，将0.356g的hpmc溶于无水乙醇与二氯甲烷的1：1比例溶液中。将上述2.0g的ht-nic分别放入两个主罐，快速搅拌30分钟。使用旋转蒸发浓缩仪蒸发溶剂后，将得到的药物组合物(黄色粉末)干燥，获得了图8(蓝色(blue))的药物组合物。[0294]参照例10：dht(250℃)[0295]在氮气环境下，分别取3g的水滑石(西格玛奥德里奇或亚洲化学股份有限公司)粉末放入各反应容器，在250℃的条件下，煅烧8小时，获得参照例10的dht。[0296]参照例11：dht(350℃)-nic/etoh+h2o[0297]在无水乙醇(44％的nic含量)中合成在350℃烧成的脱水水滑石(dehydrotalcite)和氯硝柳胺，向dht-nic和无水乙醇溶液添加水(4％)后，搅拌48小时。[0298]参照例12：dht(350℃)/etoh+h2oglass)(膜过滤器(membrane filter))过滤悬浮液后，使用调节ph的水溶液洗涤3次。最后，使用乙醇进一步洗涤两次后，使用真空干燥器(1mbar，40℃)干燥一天，以70％(药物基质(drug base))的收率得到白色的最终复合体。接下来，在250℃以上且800℃以下的条件下，以50℃间隔分别取3g的粉末，放入各反应容器，煅烧8小时。在各容器中放入50ml的无水乙醇，超声处理30，使粉末充分分散。在700rpm以上搅拌各溶液，放入50ml的无水乙醇和3g的氯硝柳胺后，搅拌24小时。为了纯化，通过滤膜去除滤液，使用丙酮和无水乙醇洗涤4～5次后，真空干燥，获得了亮黄色粉末。[0318]实施例4及5.包含煅烧的金属(氢)氧化物-氯硝柳胺复合体的药物组合物的制备[0319]《第一步骤》[0320]取3g的水滑石(西格玛奥德里奇或亚洲化学股份有限公司)粉末，放入氧化铝(alumina)容器，在350℃调价内的炉(furnace)中煅烧8小时。[0321]《第二步骤》[0322]在烧瓶中放入各粉末和50ml的无水乙醇，超声处理10，使粉末充分分散。在700rpm以上的条件下搅拌各溶液，加入3g的氯硝柳胺后，搅拌6小时。为了纯化，通过滤膜去除滤液，使用无水甲醇洗涤4～5次后，真空干燥，获得了亮黄色dht-nic复合体粉末，其具有43.3％的氯硝柳胺含量。上述复合体的ft-ir曲线图示于图19。[0323]《第三步骤》[0324]在两个主罐中分别将0.270g的hpmc或0.540g的吐温60溶于无水乙醇与二氯甲烷的1：1比例溶液或无水乙醇。将上述1.350g的dht-nic分别放入上述两个主罐，快速搅拌30分钟。使用旋转蒸发浓缩仪蒸发溶剂后，将得到的药物组合物(黄色粉末)干燥，分别获得了实施例4及5的药物组合物。[0325]实施例6至11.包含煅烧的金属(氢)氧化物-氯硝柳胺复合体的药物组合物的制备[0326]《第一步骤》[0327]分别取3g的水滑石(西格玛奥德里奇或亚洲化学股份有限公司)粉末放入3个反应容器，在350℃的条件下，煅烧8小时。[0328]《第二步骤》[0329]在容器中分别放入50ml的无水乙醇，超声处理10分钟，使粉末充分分散。在700rpm以上的条件下搅拌上述溶液，加入3g的氯硝柳胺后，搅拌6小时。为了纯化，通过滤膜去除滤液，使用无水乙醇洗涤4～5次后，真空干燥，获得了亮黄色粉末。最终氯硝柳胺含量为46％。[0330]《第三步骤》[0331]在通过上述第一步骤及第二步骤制备的dht-nic复合体中再加入将氯硝柳胺和hpmc溶于无水乙醇和二氯甲烷的额外溶液，搅拌(stirring)后，蒸发(evaporation)(或喷雾干燥(spray drying))，制备了实施例6至11的药物组合物。[0332]实施例6至11每个的第三步骤的实施方法如下。[0333]实施例6的第三步骤[0334]在主罐中，将0.546g的hpmc溶于无水乙醇和二氯甲烷的1：1比例溶液。将2.728g的dht-nic放入上述主罐，快速搅拌30分钟。使用旋转蒸发浓缩仪蒸发溶剂后，将得到的药物组合物(黄色粉末)干燥，获得了药物组合物。[0335]实施例7的第三步骤[0336]在主罐中，将0.390g的hpmc溶于无水乙醇和二氯甲烷的1：1比例溶液。在该溶液中放入0.61g的氯硝柳胺溶解后，1.34g的dht-nic放入上述主罐，快速搅拌30分钟。使用旋转蒸发浓缩仪蒸发溶剂后，将得到的药物组合物(黄色粉末)干燥，获得了药物组合物。[0337]实施例8的第三步骤[0338]在主罐中，将0.316g的hpmc溶于无水乙醇和二氯甲烷的1：1比例溶液。在该溶液中放入0.906g的氯硝柳胺溶解后，将1.34g的dht-nic放入上述主罐，快速搅拌30分钟。使用旋转蒸发浓缩仪蒸发溶剂后，将得到的药物组合物(黄色粉末)干燥，获得了药物组合物。[0339]在上述第三步骤中，除了在上述dht-nic中额外溶解氯硝柳胺和吐温60以外，以与上述方法相同的方法制备了实施例9至11的药物组合物。实施例9至11的第三步骤的具体制备方法分别如下。[0340]实施例9的第三步骤[0341]在主罐中，将1.092g的吐温60溶于无水乙醇溶液。将2.728g的dht-nic放入上述主罐中，快速搅拌30分钟。使用旋转蒸发浓缩仪蒸发溶剂后，将得到的药物组合物(黄色粉末)干燥，获得了药物组合物。[0342]实施例10的第三步骤[0343]在主罐中，将0.78g的吐温60溶于无水乙醇溶液。在该溶液中放入0.61g氯硝柳胺溶解后，将1.34g的dht-nic放入上述主罐中，快速搅拌30分钟。使用旋转蒸发浓缩仪蒸发溶剂后，将得到的药物组合物(黄色粉末)干燥，获得了药物组合物。[0344]实施例11的第三步骤[0345]在主罐中，将0.632g的吐温60溶于无水乙醇溶液。在该溶液中放入0.906g的氯硝柳胺溶解后，将1.34g的dht-nic放入上述主罐中，快速搅拌30分钟。使用旋转蒸发浓缩仪蒸发溶剂后，将得到的药物组合物(黄色粉末)干燥，获得了药物组合物。[0346]通过上述方法制备的实施例6至11的药物组合物的具体含量如下表1和表2。[0347]表1[0348][0349]表2[0350][0351]实施例12-1至12-4：煅烧的金属(氢)氧化物-氯硝柳胺复合体及包含其的药物组合物的制备[0352]《第一步骤》[0353]分别取3g的mg(oh)2粉末，装入两个反应容器，在200℃(12-1)和300℃(12-2)条件下，煅烧6小时。[0354]《第二步骤》[0355]在容器中分别装入50ml的无水乙醇，超声处理10分钟，使粉末充分分散。在700rpm以上的条件下搅拌上述溶液，加入3g的氯硝柳胺后，搅拌4小时。为了纯化，通过滤膜去除滤液，使用无水乙醇洗涤4～5次后，真空干燥，获得了亮黄色粉末。在200℃烧成的合成物的最终氯硝柳胺含量为35.2％(实施例12-1的金属氢氧化物-nic复合体)，在300℃烧成的合成物的最终氯硝柳胺含量为14.5％(实施例12-2的金属氢氧化物-nic复合体)。[0356]《第三步骤》[0357]将通过上述第一步骤和第二步骤制备的金属氢氧化物-nic复合体各2g放入溶有hpmc的无水乙醇和二氯甲烷的1：1比例溶液，搅拌，蒸发(或喷雾干燥)，制备了药物组合物。[0358]通过上述方法制备的实施例12-3及12-4的药物组合物的具体含量如下表3所示。[0359]表3[0360][0361]实施例13-1及13-2：煅烧的金属氧化物-氯硝柳胺复合体及包含其的药物组合物的制备[0362]《第一步骤》[0363]取3g的mgo粉末，装入反应容器，在800℃条件下，煅烧6小时。[0364]《第二步骤》[0365]在容器中分别装入50ml的无水乙醇，超声处理10分钟，使粉末充分分散。在700rpm以上搅拌上述溶液，加入3g的氯硝柳胺，搅拌4小时。为了纯化，通过滤膜去除滤液，使用无水乙醇洗涤4～5次后，真空干燥，获得了亮黄色粉末。最终氯硝柳胺含量为34.6％(实施例13-1)。[0366]《第三步骤》[0367]将通过上述第一步骤和第二步骤制备的2g的dht-nic复合体放入溶有0.306g的hpmc的无水乙醇和二氯甲烷的1：1比例溶液，搅拌，蒸发(或喷雾干燥)，制备了实施例13-2的药物组合物。[0368]通过上述方法制备的实施例13-2的药物组合物的具体含量如下表4所示。[0369]表4[0370][0371]实施例14-1及14-2：煅烧的金属(氢)氧化物-多西他赛复合体及包含其的药物组合物的制备[0372]《第一步骤》[0373]取3g的水滑石(西格玛奥德里奇或亚洲化学股份有限公司)粉末，装入反应容器，在350℃的条件下，煅烧8小时。[0374]《第二步骤》[0375]在容器中分别装入50ml的无水乙腈，超声处理10分钟，使粉末充分分散。在700rpm以上的条件下搅拌上述溶液，加入3g的多西他赛后，在0℃搅拌1小时。真空干燥合成物，获得了白色粉末(dht-dtx复合体；实施例14-1)。[0376]《第三步骤》[0377]将通过上述第一步骤和第二步骤制备的1g的dht-dtx复合体放入溶有0.221g的hpmc的无水乙醇和二氯甲烷的1：1比例溶液，搅拌，蒸发(或喷雾干燥)，制备了实施例14-2的药物组合物。[0378]实施例15-1及15-2：煅烧的金属(氢)氧化物-多西他赛复合体及包含其的药物组合物的制备[0379]《第一步骤》[0380]取3g得水滑石(西格玛奥德里奇或亚洲化学股份有限公司)粉末，装入反应容器，在350℃的条件下，煅烧8小时。[0381]《第二步骤》[0382]在容器中分别装入50ml的无水乙腈，超声处理10分钟，使粉末充分分散。在700rpm以上的条件下搅拌上述溶液，加入3g的多西他赛后，常温搅拌1小时。为了纯化，通过滤膜去除滤液，使用无水乙醇洗涤4～5次后，真空干燥，获得了白色粉末(dht-dtx复合体；实施例15-1)。[0383]《第三步骤》[0384]将通过上述第一步骤和第二步骤制备的上述实施例15-1的1g的dht-dtx复合体放入溶有0.221g的hpmc的无水乙醇和二氯甲烷的1：1比例溶液，搅拌，蒸发(或喷雾干燥)，制备了实施例15-2的药物组合物。[0385]实施例16-1及16-2：煅烧的金属氧化物-多西他赛复合体及包含其的药物组合物的制备[0386]《第一步骤》[0387]取3g的mgo粉末，装入反应容器，在800℃条件下，煅烧6小时。[0388]《第二步骤》[0389]在容器中分别装入50ml的无水乙腈，超声处理10分钟，使粉末充分分散。在700rpm以上搅拌上述溶液，加入3g的多西他赛后，在0℃搅拌1小时。真空干燥合成物，获得了白色粉末(mgo-dtx复合体；实施例16-1)。[0390]《第三步骤》[0391]将通过上述第一步骤和第二步骤制备的1g的上述实施例16-1的mgo-dtx复合体放入溶有0.221g的hpmc的无水乙醇和二氯甲烷的1：1比例溶液，搅拌，蒸发(或喷雾干燥)，制备了实施例16-2的药物组合物。[0392]实施例17-1及17-2：煅烧的金属氧化物-多西他赛复合体及包含其的药物组合物的制备[0393]《第一步骤》[0394]取3g的mgo粉末，装入反应容器，在800℃的条件下，煅烧6小时。[0395]《第二步骤》[0396]在容器中分别装入50ml的无水乙腈，超声处理10分钟，使粉末充分分散。在700rpm以上的条件下搅拌上述溶液，加入3g的多西他赛后，常温搅拌1小时。为了纯化，通过获得了滤膜去除滤液，使用无水乙醇洗涤4～5次后，真空干燥，白色粉末(mgo-dtx复合体；实施例17-1)。[0397]《第三步骤》[0398]将通过上述第一步骤和第二步骤制备的1g的上述实施例17-1的mgo-dtx复合体放入溶有0.221g的hpmc的无水乙醇和二氯甲烷的1：1比例溶液，搅拌，蒸发(或喷雾干燥)，制备了药物组合物。[0399]实施例18：包含煅烧的金属(氢)氧化物-氯硝柳胺复合体的药物组合物的制备(通过物理研磨方法制备)[0400]在本实施例中，不需要溶剂，而是通过物理研磨(grinding)或碾磨等的简单的方法混合组分，增加混合度(homogeneity)及分散度(dispersion)，从而制备了包含煅烧的金hpmc-poloxamer：1：2：1：1)[0420]在研钵研磨机或珠磨机的容器中，分别加入0.5g的氯硝柳胺、1g的mgo、0.5g的hpmc以及0.5g的泊洛沙姆，进行混合，获得了作为实施例20的药物组合物的粉末。[0421]实施例23-1至23-3：包含金属氧化物-氯硝柳胺复合体的药物组合物的制备(nic-mgo-hpmc-poloxamer：1：2：1：1)[0422]在研钵研磨机或珠磨机的容器中，以表6的含量分别加入氯硝柳胺、mgo、hpmc以及泊洛沙姆，进行混合，获得了作为实施例23-1至实施例23-3的药物组合物的粉末。[0423]表6[0424][0425]实施例24：包含金属氧化物-氯硝柳胺复合体的药物组合物的制备[0426]在容器中，以1：2：1：1的重量比分别加入氯硝柳胺、mgo(常温)、hpmc以及泊洛沙姆，均匀分散在乙醇后，将乙醇真空干燥，获得了作为实施例24的药物组合物的粉末。[0427]实施例25：包含金属氧化物-氯硝柳胺复合体的药物组合物的制备[0428]将400mg的氯硝柳胺与280mg的mgo(常温)混合，在etoh溶剂中搅拌6小时后，通过真空干燥器去除etoh，并获得了粉末。将其与100mg的hpmc(6maps)进行混合后，研磨得到粉末。[0429]比较例1：灭绦灵(yomesan)[0430]仅调整作为市售中的氯硝柳胺的医药品的灭绦灵的含量，以用作比较例。[0431]比较例2：水中溶解度为0.01以上和/或不包含oh基的化合物的金属(氢)氧化物-复合体及其药物组合物的制备[0432]在研钵研磨机或珠磨机的容器中，分别放入0.5g的mgo和0.5g的5-fu(水中溶解度为12.2mg/ml)以及0.225g的hpmc并混合后，获得了作为比较例2的药物组合物的粉末。[0433]比较例3：水中溶解度为0.01以上和/或不包含oh基的化合物的金属(氢)氧化物-复合体及其药物组合物的制备[0434]在研钵研磨机或珠磨机的容器中，分别放入0.5g的mgo、0.5g的硫辛酸(lipoic acid)(水中溶解度为0.24mg/ml)以及0.225g的hpmc并混合后，获得了作为比较例3的药物组合物的粉末。[0435]比较例4：水中溶解度为0.01以上和/或不包含oh基的化合物的金属(氢)氧化物-复合体及其药物组合物的制备[0436]在研钵研磨机或珠磨机的容器中，分别放入0.5g的mgo、0.5g的青蒿琥酯filter)并进行分析(样品浓度测量在30～50ppm进行)。[0456]3)原料含量测量及比较分析[0457]高效液相色谱(hplc)分析(分析15min)后，确认是否存在聚合(integration)以及在其他保留时间(rt)附近检测到的峰(peak)。确认检查报告的区域(area)，将其带入标准曲线来求得含量。[0458]实验例2：粉末x射线衍射(powderx-ray diffraction，pxrd)分析[0459]仪器：粉末x射线衍射(powderx-ray diffraction，pxrd)[0460]x射线衍射仪(x-ray diffractometer)(d/maxprint 2200-ultima，rigaku，日本)[0461]cu-kα辐射(radiation)[0462]管电压(tube voltage)40kv，电流30ma[0463]x射线衍射仪使用rigaku(日本)公司的d/maxprint 2200-ultima进行了测量。产生x涉嫌的阴极使用cu金属，ka线测量范围为2θ＝3～70°，扫描速度(scanning speed)：0.02°/0.2sec，发散狭缝(divergence slit)、散射狭缝(scattering slit)、以及接收狭缝(receiving slit)分别使用0.1、1、以及1mm进行了测量。所施加的管电压(tube voltage)为40kv，电流为30ma。[0464]-评价标准[0465]对z轴的一维(one-dimensional，1d)电子密度(electron density)通过以下方程式计算。[0466]方程式1[0467][0468]通过xrd衍射图案对合成获得的粉末进行比较分析，并通过布拉格方程(bragg′s equation；以下称为方程式2)计算了其层间距离。在位于最前方的峰的情况下，表示包括合成的金属化合物层与存在阴离子的层的距离的距离的层间距离，可称为主层间距离，[0469]方程式2[0470]nλ＝2dsinθ[0471](λ=x射线波长，d＝晶体的晶格间距，θ＝入射角)[0472]测量的xrd图案示于图3至图12。[0473]图3中(a)为nic，(b)为ht，(c)为dht，(d)为dht-nic复合体的xrd曲线图(*表示杂质(impurity)，表示方镁石(periclase)(mgo))。具体地，图3中，具有ht的二维特性的峰(001)分别出现在11.6°(003)以及23.3°(006)。这种特性峰在约300℃煅烧后，转换为作为伪三维(pseudo-3d)峰的宽峰。这种转换由包含al3+离子的mgo的非化学计量的(nonstoichiometric)方镁石(periclase)形成而出现。将dht和nic杂化后，观察dht-nic复合体的xrd峰，确认了显示dht和nic的特征xrd峰值。[0474]如上所述，无定型(amorphous)及pseudo-3d结构等的明显变化可通过pxrd分析清楚确认，从这种xrd值的变化可以确认为了提供更好的溶解度，nic分子可以有效地收容在dht并被保护。这种结果可以在日后研究提高体外(in-vitro)/体内(in-vivo)中的抗病毒功能时使用。[0475]此外，图11中分析了参照例3、参照例4、参照例12以及参照例14的xrd曲线图的变化。[0476]通过图11的参照例12、参照例5以及参照例3可以确认在350℃煅烧的dht和ht的晶体结构完全不同。即参照例3的ht具有非常好的结晶性，表示ht的11°、23°、35°、38°、46°、60°、62°峰很明显，在参照例4的情况下，在350℃煅烧时，生成mgo晶体并且呈al混合在这些结构之间，因此具有35°、43°、62°的宽峰(broad peak)特征(参照图10)。其中，结晶性降低是指晶体学上c-轴方向结晶性减少，其具有由于ht的层叠结构减少，比表面积增加的特征，这可以通过实验例4的结果确认。[0477]当向图11的在350℃煅烧的dht(参照例4)添加水时，进行晶体结构重建过程并返回到ht(参照例3)结构体，如可以在通过添加水进行反应的参照例12中确认，具有35°、43°、62°的宽峰的dht的结构特征发生变化，导致11°、35°、65°附近发生相变。[0478]这种现象可以通过图12的实施例1-1至添加水的参照例11确认，观察图12的实施例1-1的峰，其呈现将氯硝柳胺与dht结构体进行反应的复合体形式，因此如参照例4，具有35°、43°、62°的宽峰的dht和作为橄榄色曲线氯硝柳胺的特征峰同时出现。当向参照例4的dht-nic复合体添加水时，进行晶体结构重建过程并返回到ht，在实施例1-1的原物质所具有的氯硝柳胺及dht的峰中，由发生相变引起的相ht的晶体结构重建过程反应在峰，其结果具有比较例2的11°、35°、65°附近的相变及变为20-30°处的峰等的宽峰的特征。[0479]实验例3：tem分析[0480]通过tem分析确认了金属(氢)氧化物与煅烧的金属(氢)氧化物的结构不同。此外，通过tem分析可以确认难溶性药物有效负载到煅烧的金属(氢)氧化物。[0481]具体地，图17的a.部分表示fe-sem图像，b.部分及c.部分表示tem图像。图17的a部分的(a)及b部分的(a)是参照例3的ht，可以确认煅烧前的水滑石的结构。参照例3的ht具有六方单晶衍射图案(选区电子衍射(selected-area electron diffraction，saed))的均匀的薄片状(lamellar)结构。图17的c.部分的(a)中可以确认ht结构的层间距离为(00l)(其中，(00l)表示晶体学上的c-轴方向上的高结晶性)具有在平面上有规则的格子图案。这种结构对应于图11的参照例3的xrd数据分析结果。[0482]相反，在参照例4的dht的情况下，不具有如ht的排列整齐的薄层结构，而是具有链状(chain-like)或通道状(channel-like)结构。这表明如参照例3的ht在煅烧后转化为镁和铝的氧化物。图17的b.部分的(b)及c.部分的(c)可以确认，与ht相比，dht的表面具有规则性减少的离散(discrete)结构。这是因为煅烧后ht层中碳酸盐及水分子部分损失。参照例4的dht在结构上通过沿着晶体学上的c-轴置换形成的块和通道结构来形成，如可以在图17的b.部分的(b)的红框确认，显示晶体内(intracrystalline)具有点状环(spotty-ring)的选区电子衍射(saed)图案，呈类似多孔性通道(porous channel-like)结构。这是因为煅烧引起的拓扑转化(topotactic transformation)。[0483]与参照例4的dht结构相比，观察dht-nic复合体(实施例1-1)的tem图像，如图17的b.部分(c)及c.部分的(c)所示，与dht结构相比，具有柔和的表面。可以确认，在saed图案的情况下，具有更分散状的环结构。这表明排列在短距离的非典型原子(atom)的存在。[0484]从图17的tem图像可以确认，分子水平的氯硝柳胺成功填充在dht多孔性通道结构，并均匀沉积在dht的表面。[0485]实验例4：傅里叶变换红外(fourier transform infrared，ft-ir)分析[0486]为了获得ft-ir光谱，使用了jasco ft/ir-6100光谱仪(spectrometer)(ja-325pan)，使用了传输方式(transmission mode)(光谱范围(spectral range)为4000-400cm-1，326分辨率(resolution)为1cm-1，每光谱40次扫描(40scans per spectrum))的kbr磁盘法(disk method)。[0487]为了获得ft-ir光谱，使用jasco ft/ir-6100光谱仪(spectrometer)(ja-325pan)，使用传输方式(transmission mode)(光谱范围(spectral range)为4000-400cm-1，326分辨率(resolution)为1cm-1，每光谱40次扫描(40scans per spectrum))的kbr磁盘法(disk method)。[0488]图18是分别对nic、ht(参照例3)、dht(参照例4)以及dht-nic复合体(实施例1-1)的傅里叶变换红外(ft-ir)光谱图。nic的特征性峰分别出现在3577cm-1、3490cm-1、1650cm-1、1517cm-1以及570cm-1，分别与-oh、-nh、-c＝o、-no2、以及c-cl基对应。在ht的情况下，在3400cm-1出现宽峰，在1630cm-1及1545cm-1可以确认峰(参照图19)。上述峰是由于氢氧化物层和层间的水对(o-h)基团的震动引起的。另一方面，具有-oh以及-co32-的特征的带在煅烧步骤之后明显减少，这种现象可以通过tga以及dta分析确认。具体地，观察图21的tga以及dta结果，当在350℃煅烧8小时时，可以确认物质的重量变化，当温度上升至256.49℃时，重量损失12.72％，当温度上升至342.95℃时，进一步重量损失7.143％。之后，当在350℃煅烧8小时时，进一步重量损失，共重量损失37.61％。可以确认，在每个温度上升区间出现拐点，产生ht的物理变化，直到第一拐点(256.49℃)大部分水分子被消除，当进行第二拐点(342.95℃)时，-oh被逐渐消除，变为-o形式，保持温度(350℃)时，-co32-减少(参照图21)。可以看出在ht对应于碳酸盐(carbonate)的1360cm-1的峰，在dht分为两个峰(参照图19)，这种现象是由于如上所述的ht转化为dht而引起的。此外，本实验中需要关注的现象是对应于-oh及-nh的带在dht-nic复合体结构减少现象，这证实了nic被成功加载到dht。[0489]图13是分别对实施例12-1(蓝色)、实施例12-2(红色)、nic(橄榄色)以及以及mg(oh)2(灰色)的xrd曲线图。[0490]图14是分别对实施例13-1(蓝色)、nic(橄榄色)以及mgo(灰色)的xrd曲线图。[0491]图15是分别对实施例14-1(粉红色)、dtx(绿色)、参照例4(灰色)以及参照例3(黑色)的xrd曲线图。[0492]图16是分别对实施例16-1(蓝色)、dtx(绿色)、mgo(在800℃煅烧的mgo)(灰色)以及mgo(未煅烧的mgo(黑色))的xrd曲线图。[0493]实验例5：表面积及孔隙率分析[0494]使用332belsorp ii微型仪器(mini instrument)(日本)分析了表面积及孔隙率，在77k(开尔文温度)进行了实验。[0495]为了进行测量，ht及dht在100℃脱气(degassing)6小时，nic-dht复合体在常温(room temperature)条件下脱气12小时。[0496]图22示出ht(参照例3)、dht(参照例4)以及dht-nic复合体(实施例1-1)的氮吸附(adsorption)-脱附(desorption)等温线的图表。[0497]使用bet方法由图22的吸附等温线计算各个表面积(sbet)及总孔体积(vp)值，并示于表7。参照例4的dht对应于煅烧的形式，因此与未煅烧的参照例3的ht相比，具有非常大的表面积值。这是因为由于煅烧导致表面积呈凹凸(concave-convex)的结构。因此，随着从ht变为dht，总孔体积从0.0061增加到0.0099。相反，与dht相比，dht-nic复合体的表面积值及总孔体积值降低，这是因为nic分子吸附到具有不均匀表面图案的dht的表面。[0498]表7[0499]类别sbet(m2/g)vp(cm3/g)参照例3(ht)9.050.0061参照例4(dht)62.180.0099实施例1-1(dht-nic复合体)6.850.0035[0500]在上述表7中，sbet是通过修正bet式(bet equation)计算的具体表面积值，vp是从p/p0＝0.99的吸附量计算的总孔体积。[0501]实验例5：fe-sem分析[0502]为了使用fe-sem观察ht、dht、nic-dht，使用sigma 300(carl 328zeiss，德国)场发射扫描电子显微镜(field-emission scanning electron microscope)。[0503]图23是ht(参照例3)、dht(参照例4)以及dht-nic复合体(实施例1-1)的场发射扫描式电子显微镜(fe-sem)图像。ht呈具有光滑表面的板状，具有～300nm的直径。上述结构是指层状物质的最典型形态。观察作为煅烧上述ht的形态的dht的形态，ht形式的平均粒径几乎保持不变，与上述ht的光滑的表面状态相比，dht的表面呈更粗糙度形态，这种表面状态的变化是基于煅烧步骤中产生的ht的脱水(dehydration)及脱二氧化碳(decarbonation)反应。另一方面，dht-nic复合体的形式基于维持了dht的形态，但与dht和ht形态相比，具有不均匀的表面。这是基于nic粒子的表面吸附。[0504]实验例6：粒度分析[0505]为了分析粒度，使用粒度分析仪(particle size analyzer)(elsz-330 2000zs；otsuka，日本)，将ht、dht、nic-dht分散在99.9％乙醇中并进行了测量。测量重复进行3次。[0506]将基于动态光散射(dynamic light scattering)分析的结果值示于图24。ht(参照例3)、dht(参照例4)以及dht-nic复合体(实施例1-1)的平均粒度分别为279.9±35.6、268.5±23.8以及292.7±28.3，大小相似，这种结果与上述实验例5的fe-sem分析结果也一致。[0507]由于平均粒径在《300nm范围(基于dls及fe-sem分析)，从这些结果证实了上述分子均可以用作抗病毒治疗剂。这是因为，sars-cov-2病毒具有小粒度(50-150nm)，因而本发明的dht-nic复合体也需要侵透感染病毒的细胞内部，通过侵透细胞内以表达抗病毒效果。[0508]本研究人员从以前的研究中建立了与水滑石相关的潜在内吞作用机制(potential endocytosis mechanism)。因此，在药物以口服或肠胃外方式给药的情况下，确认了保护如nic的易于去除的药物候选组非常重要。在报告的大部分事例中，确认了nic在口服给药后具有非常低的血浆浓度。因此，在口服或肠胃外给药方法中，通过如煅烧的金属(氢)氧化物的理想纳米载体(nanocarrier)来保护nic可有助于提高nic的治疗效果。[0509]实验例8：包含金属(氢)氧化物-氯硝柳胺复合体的药物组合物的体内(in-vivo)药代动力学(pharmacokinetic)分析[0510]使用dht-nic复合体或mgo-nic复合体进行了体内药代动力学分析。以向仓鼠或大鼠(rat)进行单次口服给药上述dht-nic复合体或mgo-nic复合体的药物组合物(实施例5至11的形式或实施例20至22以及23-1至23-3)的方式进行，以上述方式进行后，获得了血浆药物浓度信息。[0511]分别以50mg/kg以及200mg/kg的剂量给药实施例5的组合物来进行了实验。在更高的剂量200mg/kg的情况下，确认了制剂的可行性，使其可以在体内使用。实施例20至22及实施例23-1至23-3的组合物分别以30mg/kg的剂量向大鼠给药，并进行了实验。[0512]在上述分析中，将实施例5的给药结果示于图25，实施例20至22的给药结果示于图39，实施例23-1至23-3的给药结果示于图40。图25的曲线图显示了大鼠的血浆nic浓度随时间的变化。最主要的药代动力学参数记载在以下表8。[0513]表8[0514][0515]auc＝血浆浓度-时间曲线下面积(area under the plasma concentration-time curve)；[0516]cmax＝最大血浆浓度(maximum plasma concentration)；tmax＝达到cmax所需时间；[0517]t1/2＝消除半衰期(elimination half-life)[0518]dht-nic复合体/吐温60制剂的auc值为1823.83±305.3ng.h/ml，与作为市售中的nic药剂的灭绦灵相比，其值约高1.8倍。此外，上述dht-nic复合体/吐温60制剂的cmax值约为1350.4±614.0ng.h/ml，口服给药后，经过0.25小时后出现。因此，上述dht-nic复合体/吐温60制剂的tmax值约为灭绦灵的1/16倍，在灭绦灵的情况下，tmax值在4小时的cmax值为约155.3±39.9ng.h/ml。[0519]上述表8的pk曲线表明通过改变nic与dht的比率以及nic-dht复合体的给药剂量，可以依次进行优化。确认了cmax值是在将给药剂量从50mg/kg增加到200mg/kg时显著提高。此外，确认了由于给药剂量的增加，auc的值增加约4倍。然而，nic维持血浆浓度在ic50值以上所需的时间没有变化，维持了约8小时。[0520]将上述结果值中的与灭绦灵的比较值示于图26。[0521]此外，将上述分析中的表面活性剂的种类变化的效果值示于图27。吐温60(实施例9)中，作为hpmc(实施例6)，更换为表面活性剂来制备组合物的情况下，可以确认cmax值提高3.9倍，auc值提高4.7倍。[0522]图28是对仓鼠及大鼠(rat)的品种间比较的结果值。确认了即使给药相同的药物，根据动物的品种示出血液中药物变化呈现不同的模式。将实施例11的组合物以不同重量分别向仓鼠及大鼠进行给药。以200mg/kg的重量向大鼠进行给药，以100mg/kg的重量向仓鼠进行给药。确认了在大鼠中100ng/ml的血药浓度维持了12小时以上，但在仓鼠中仅100ng/ml的血药浓度仅维持了约6小时。[0523]图29是根据给药次数的血药浓度变化结果图表。[0524]将实施例11的组合物以12小时间隔向仓鼠给药2次的情况、以12小时间隔向仓鼠给药10次的情况分组并进行测量。在本研究中，确认了无论给药次数如何，都形成了相似的血药浓度模式。[0525]图30是根据组合物的剂量的血药浓度模式的结果的图表。将实施例的11的组合物分别以25mg/kg、50mg/kg以及100mg/kg的剂量向仓鼠给药。根据图30的结果，cmax及auc值与组合物的剂量成比例地增加或减少。[0526]图31是将本发明的实施例6的组合物向大鼠给药，根据给药量的血药浓度模式的结果的图表。根据图26，确认了本发明的实施例6的组合物在相对于灭绦灵1/10的小剂量中，具有与灭绦灵相似的auc值，而cmax值为约2倍，在相同剂量中，auc约为5倍，cmax值约为10倍。此外，确认了实施例6的剂量越多，auc及cmax值增加。[0527]图32是将灭绦灵(nic)、参照例13及实施例12的组合物向大鼠以100mg/kg的剂量单次口服给药后的血药浓度模式的结果的图表。如图32所示，可以确认实施例12的组合物的cmax值及auc值显著高，并且可以确认与灭绦灵相比，实施例12的组合物的cmax为9.3倍，auc为5.8倍，与单纯用hpmc涂覆ht-nic复合体的参照例13相比，auc为2.1倍，cmax为5.4倍。[0528]图33是除了dht以外，煅烧的金属(氢)氧化物、将金属氧化物和nic复合体以100mg/kg的剂量向大鼠单次口服给药的血药浓度模式的结果曲线图。可以确认，实施例12-1及13的煅烧的mg(oh)2、mgo和nic复合体还会因煅烧过程其生物利用率显著提高。与灭绦灵相比，在实施例12的情况下，显示出约11倍的auc增加率、以及约20.5倍的cmax增加率，与灭绦灵相比，在实施例13的情况下，显示出约16.8倍的auc增加率以及约25倍的cmax增加率。[0529]图34是以100mg/kg的剂量单次口服给药使用无水有机溶剂合成法制备的包含实施例19的dht-nic复合体的药物组合物及使用机械化学合成步骤制备的包含dht-nic复合体的药物组合物后的血药浓度模式的结果曲线图。如图34所示，可以确认通过无水有机溶剂合成法及机械化学合成法制备的药物组合物具有类似的效果。[0530]图39是在制备药物组合物时，将化合物形成为金属(氢)氧化物复合体来利用或利用表面活性剂等来将化合物剂型化时的生物利用率变化结果有关的图表。如图39所示，可以确认，在未使用mgo的比较例5的情况下，生物利用率急剧下降，mgo含量越少，生物利用率越减少。具体地，可以确认氯硝柳胺、mgo及表面活性剂(hpmc6及泊洛沙姆)的比例为1：2：2的实施例22的生物利用率最佳。[0531]从上述结果可以确认，针对sars-cov-2病毒，生物利用率提高的nic的快速全身循环在早期症状和无症状步骤中可以成为尤其有效的治疗策略。[0532]假设由金属(氢)氧化物-nic复合体/表面活性剂组成的组合物的施用避免或改变由细胞色素-p450酶引起的快速倡导或肝脏代谢，从而可以提高生物利用率。据报告，nic在肝脏中迅速分解(fast metabolism)，在口服给药的情况下，大部分nic通过转化为nic-葡萄糖醛酸(nic-glucuronic acid)来被去除。[0533]对此，本研究中进行的将nic附着于金属(氢)氧化物来形成复合体的合理分子工程策略可以进一步改善粘膜黏连，并有助于nic维持到淋巴系统，由此在单次口服给药后，也能够实现高血浆浓度，应强调这种结果。据我们所知，目前的研究是首次描述能够使nic以大于ic50的血浆浓度维持8小时的nic的可以口服给药的制剂形式的药代动力学的研究。[0534]此外，考虑到本发明的上述煅烧的金属(氢)氧化物-nic复合体/表面活性剂组成的组合物的医学应用，假设口服给药的大部分药物进入体循环(systemic circulation)，上述组合物还可以实现大于ic100的最大治疗nic浓度。有趣的是，可以确认由上述制备的煅烧的金属(氢)氧化物-nic复合体/表面活性剂组成的组合物可以在血浆中维持8小时的治疗浓度(参照图25、图39及图40)。[0535]实验例9：根据金属(氢)氧化物的含量的包含氯硝柳胺复合体的药物组合物的体内药代动力学(pharmacokinetic)分析[0536]为了确认金属(氢)氧化物的含量的体内药代动力学的影响力，设计了确认根据mgo的含量的auc值变化的实验。使用mgo-nic复合体进行了体内药代动力学分析。制备了在使用上述mgo-nic复合体形成药物组合物(实施例5至11的形式或实施例20至24)的同时改变mgo含量的实施例(参照实施例23-1至23-3)。这通过对仓鼠或大鼠(rat)单次口服给药方式进行，在以上述方式进行后获得了血浆药物浓度信息。[0537]分别以30mg/kg的剂量施用实施例23-1至23-3的组合物并进行了实验。[0538]上述分析结果示于图40。确认了mgo的含量越多，auc效果以成比例的方式增加。这是能够确认在提高生物利用率方面，mgo起到重要的租用的结果。[0539]实验例10：包含金属(氢)氧化物-多西他赛复合体的药物组合物的体内(in-vivo)药代动力学(pharmacokinetic)分析[0540]使用包含dht-多西他赛复合体的药物组合物进行了体内药代动力学分析。将上述包含dht-多西他赛复合体的药物组合物以单次口服给药方式施用于大鼠(rat)，在以上述方式进行后获得了血浆药物浓度信息。上述体内药代动力学研究是通过用hpmc涂覆上述包含dht-多西他赛复合体的药物组合物，以使多西他赛(dtx)成为能够口服给药的组合物(实施例14及实施例16)来进行。[0541]此外，将上述实施例14及16的各组合物分别以10ml/kg的溶液量溶解于5％的吐温溶液并以40mg/kg的剂量单次口服给药，其结果示于图35及图36，具体数据至如下表9所示。[0542]表9[0543][0544]对照组是以40mg/kg的剂量仅给药多西他赛，而无需单独剂型化，可以确认，与单纯给药多西他赛的情况相比，在给药本发明的实施例14及16的药物组合物的情况下，生物利用率(bioability)为对照组的10倍以上。如上述表9的结果值所示，在口服给药多西他赛的情况下，生物利用率低。在使用大鼠的口服给药实验中，多西他赛的auc为47.46，cmax为5.25，而在施用如实施例14、16的有机-无机杂化技术的情况下，可以确认auc分别提高约12倍、14倍，cmax分别提高约51倍、74倍。因此，由于生物利用率低而难以作为口服剂型开发的多西他赛也可以通过有机-无机杂化技术来显著提高生物利用率。[0545]实验例11：包含水中溶解度为0.01以上和/或不包含羟基的化合物的金属(氢)氧化物的药物组合物的体内(in-vivo)药代动力学(pharmacokinetic)分析[0546]使用化合物本身和通过将其形成为金属(氢)氧化物复合体来制备的药物组合物(比较例2至4)进行了体内药代动力学分析。[0547]分别将5-fu、硫辛酸(lipoic acid)和青蒿琥酯(artesunate)、比较例2、比较例3及比较例4的药物组合物以单次口服给药方式施用于仓鼠大鼠(rat)，在以上述方式进行后获得了血浆药物浓度信息。[0548]此外，分别以40mg/kg的剂量给药上述化合物、比较例2至4的药物组合物并进行了实验，其结果示于图41至43。[0549]对照组是分别以40mg/kg的剂量将没有额外剂型化的5-fu、硫辛酸(lipoic acid)和青蒿琥酯(artesunate)进行给药的，在上述5-fu、硫辛酸和青蒿琥酯的化合物的情况下，可以确认由于其化学结构式或它们的水中溶解度特性，尽管使用mgo来制备成金属(氢)氧化物复合体，它们的化合物的生物利用率也没有提高。[0550]实验例12：药物释放实验[0551]使用添加了2％的吐温60的500ml的人工肠液(ph6.8)在37℃的条件下进行了药物释放实验。使用实施例6(d56h)、实施例12-1(mg(oh)2)、实施例13(mgo)、参照例13(ht以及比较例1(yomesan)进行了实验。[0552]参照图37，可知与灭绦灵相比，负载于金属(氢)氧化物的nic释放率更高，与参照例13相比，负载于煅烧的金属(氢)氧化物的nic释放率进一步增加。[0553]从药物释放结果可以确认，在使用本发明的金属(氢)氧化物复合体的情况下，难溶性药物的体内利用率(bioability)更高。[0554]实验例13：抗病毒功效测试[0555]试验模型：金色叙利亚仓鼠(golden syrian hamster)[0556]给药药物：d24t(cp-cov03)[0557]药物剂量：25mg/kg[0558]剂量体积：20ml/kg[0559]从感染第二天起以4小时间隔向感染2019新型冠状病毒(sars-cov2)的仓鼠口服给药实施例11的组合物。仓鼠感染第二天(给药一天后)，对采集到的仓鼠的血液进行rt-qpcr进行确认，可以确认与感染对照组(未处理组)相比，其血液中病毒浓度(viral rna concentration)明显(anova，p《0.05)减少(参照图38)。另一方面，可以确认，将25mg/kg的比较例1的灭绦灵进行给药的组因生物利用率(bioavailability)低而没有减少血液中病毒浓度(参照图38)。[0560]实验例14：抗病毒功效测试[0561]试验模型：金色叙利亚仓鼠(golden syrian hamster)[0562]给药药物：实施例24[0563]药物剂量：20mg/kg、40mg/kg及80mg/kg[0564]剂量体积：20ml/kg[0565]实施例24的组合物是基于所述各个药物剂量，比较例5的组合物是以80mg/kg的给药剂量，以12小时间隔，向感染2019新型冠状病毒(sars-cov2)且从感染6小时以后开始进行给药，感染后第四天解剖模型。解剖仓鼠后，进行了肉眼观察肺、观察肺组织病变以及测量病毒载量等，其结果示于图44至48。[0566]当肺炎因sars-cov-2感染而进行时，会产生肺部病变，对未感染的仓鼠对照组(negative control，nc)及感染的仓鼠对照组(vehicle control，vc)进行比较，以未感染的仓鼠的肺部病变数值为100，感染的仓鼠的肺部病变数值为1进行计算。[0567]而在比较例5的情况下，尽管给药了80mg/kg，肺部病变改善率仅为4.1％。另一方面，而实施例24则随着cp-cov03剂量的增加，肺部病变改善率增加，当达到80mg/kg时，肺部病变改善到31.6％(参照图44)。[0568]此外，将通过解剖切除的肺组织进行固定并染色，导出根据详细观察和病理结果的损伤评分(injury score)，并示于图45。感染的仓鼠(vc)的肺损伤程度为1.13，而在比较例5的情况下，尽管施用了80mg/kg，损伤评分没有显著改善(降低)(injury score：1.05)。另一方面，而实施例24则随着剂量的增加，损伤评分降低，尤其当施用了80mg/kg时，损伤评分降低到0.86，显示出显著的改善效果(参照图45)。[0569]最后，通过rt-qpcr对肺组织的病毒数值(viral load)进行定量，并将其结果示于图46。将比较例5进行给药的给药组的病毒数值显示出较大的偏差，与对照组(vc)相比，无法确认病毒数值是否降低。另一方面，在实施例24的情况下，显示出明显的抗病毒活性，由于剂量的增加，病毒数值降低(参照图46)。









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