GLP-1组合物及其用途的制作方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术glp-1组合物及其用途1.本发明涉及包含glp-1肽司美格鲁肽的药物组合物的领域。背景技术：2.包含glp-1肽司美格鲁肽的已上市液体药物组合物包含防腐剂，并且旨在多次使用。为了进一步提高对患者的易用性和便利性，需要开发用于一次性给药的包含glp-1肽的组合物。这些组合物应当是稳定的，并且舒适地施用于有需要的患者。3.us2019388502报告了皮下注射包含gip/glp1共激动肽tirzepatide和丙二醇或氯化钠的无酚药物组合物时的轻度疼痛注射。技术实现要素：4.在一些实施方案中，本发明涉及包含司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚和高于6.4mg/ml的氯化钠的液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及包含如本文定义的药物组合物的试剂盒。在一些实施方案中，本发明涉及用于医药用途的如本文定义的药物组合物。具体实施方式5.本发明涉及包含司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚和高于6.4mg/ml的氯化钠的液体药物组合物。令人惊讶的是，本发明人发现这类组合物在注射疼痛体验方面具有改善的性质。在一些实施方案中，该液体药物组合物包含不超过0.09％，或者0.08％，或者0.07％，或者0.06％，或者0.05％，或者0.04％，或者0.03％，或者0.02％，或者0.01％(w/w)的苯酚。在一些实施方案中，该液体药物组合物不包含苯酚。在一些实施方案中，该液体药物组合物包含5.0-7.0mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，该液体药物组合物包含约6.4mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，该液体药物组合物包含6.4-7.9mg/ml的氯化钠，如6.4-7.5mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，该液体药物组合物包含高于7.0mg/ml，或者高于7.2mg/ml，或者高于7.5mg/ml，或者高于7.7mg/ml，或者高于8mg/ml，或者高于8.2mg/ml，或者高于8.25mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，该液体药物组合物包含6.5-12mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，该液体药物组合物包含7-12mg/ml，或者7.5-12mg/ml，或者8-12mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，该液体药物组合物包含7-9.5mg/ml，或者7-9mg/ml，或者7-8.25mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，该液体药物组合物包含7-10mg/ml，或者7-9.5mg/ml，或者8-9mg/ml，或者8.1-8.9mg/ml，或者8.1-8.8mg/ml，或者8.2-8.7mg/ml，或者8.2-8.6mg/ml，或者8.2-8.5mg/ml，或者8.2-8.4mg/ml，或者8.2-8.3mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，该液体药物组合物包含8.25mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，该液体药物组合物6.a.用于肠胃外给药；7.b.是包含至少60％w/w的水的含水溶液(aqueous solution)；或者8.c.进一步包含缓冲剂。9.在一些实施方案中，所述液体药物组合物包含a)司美格鲁肽，如0.01-3.5mg/ml的司美格鲁肽或0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)等渗剂，d)缓冲剂，e)至少60％的水，和f)组氨酸。在一些实施方案中，该等渗剂是氯化钠。在一些实施方案中，该等渗剂是氯化钠。10.在一些实施方案中，所述液体药物组合物包含a)司美格鲁肽，如0.01-3.5mg/ml的司美格鲁肽或0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)作为等渗剂的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，和f)组氨酸。在一些实施方案中，所述液体药物组合物包含a)司美格鲁肽，如0.01-3.5mg/ml的司美格鲁肽或0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)2-12mg/ml的氯化钠，如3-12mg/ml，如4-12mg/l，如5-12mg/ml，如6-12mg/ml，如7-12mg/ml，如8-12mg/ml，如8.1-12mg/ml，如8.2-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，和f)组氨酸。11.在一些实施方案中，所述液体药物组合物包含a)司美格鲁肽，如0.1-10mg/ml的司美格鲁肽或0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)5.0-5.0mg/ml的氯化钠，如5.4或6.7mg/ml，d)缓冲剂，e)至少60％的水，和f)组氨酸。12.在一些实施方案中，所述液体药物组合物包含a)司美格鲁肽，如0.1-10mg/ml的司美格鲁肽或0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)氯化钠，d)磷酸盐，e)注射用水，f)组氨酸，和任选的naoh/hcl以达到ph 7-8，如ph 7.4。13.在一些实施方案中，所述液体药物组合物包含a)司美格鲁肽，如0.1-10mg/ml的司美格鲁肽或0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)约6.4mg/ml的氯化钠，如6.7-12mg/ml，如6.72-12mg/l的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，和f)组氨酸。14.在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-8.9mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-8.9mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)3.2mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少97％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.25mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少97％的水(如97-99％)，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。15.在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)如乙酸钠或乙酸，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。16.在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)6.5-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)7-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)7.5-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.2-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.2-9.5mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.2-9mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-8.9mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-8.9mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)3.2mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少97％的水(如97-99％)，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。在一些实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包含液体药物组合物以及用于将所述组合物施用于受试者的包括针头的注射装置，如预填充的注射器，所述液体药物组合物由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。17.在一些实施方案中，司美格鲁肽的浓度为0.5-10mg/ml或0.01-3.5mg/ml所述液体药物组合物。在一些实施方案中，司美格鲁肽的浓度为0.5mg/ml，或者1mg/ml，或者1.5mg/ml，或者2mg/ml，或者2.5mg/ml，或者3mg/ml，或者3.5mg/ml。在一些实施方案中，司美格鲁肽的浓度为3.2mg/ml所述液体药物组合物。在一些实施方案中，司美格鲁肽为药学上可接受的盐的形式。在一些实施方案中，所述液体药物组合物是包含至少60％w/w的水，如至少70％w/w的水或至少80％w/w的水的含水溶液。在一些实施方案中，所述液体药物组合物是包含至少97％w/w的水，如至少98％w/w的水的含水溶液。在一些实施方案中，所述液体药物组合物是包含97-99％w/w的水的含水溶液。在一些实施方案中，所述液体药物组合物是包含97-98％w/w的水的含水溶液。在一些实施方案中，所述液体药物组合物包含缓冲剂。在一些实施方案中，该缓冲剂以0.01-50mm所述组合物的浓度存在。在一些实施方案中，该缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，该磷酸盐缓冲剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸钠。在一些实施方案中，该磷酸盐缓冲剂是二水合磷酸氢二钠。在一些实施方案中，该磷酸盐缓冲剂的浓度为1-2mg/ml，或者1.1-1.9mg/ml，或者1.2-1.7mg/ml，或者1.3-1.6mg/ml，或者1.4-1.5mg/ml。在一些实施方案中，所述磷酸盐缓冲剂的浓度为1.42mg/ml。在一些实施方案中，所述液体药物组合物包含一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)如乙酸钠或乙酸。在一些实施方案中，所述液体药物组合物不包含防腐剂。在一些实施方案中，所述液体药物组合物的ph在6.0-10.0或7-8的范围内。在一些实施方案中，所述液体药物组合物的ph为7.4。在一些实施方案中，所述液体药物组合物用于肠胃外给药。在一些实施方案中，所述液体药物组合物用于皮下给药。在一些实施方案中，所述液体药物组合物用于注射装置中。在一些实施方案中，所述液体药物组合物在通过注射施用于患者时具有轻微或非常轻微的疼痛强度。在一些实施方案中，所述液体药物组合物在通过注射施用于患者时具有非常轻微的疼痛强度。在一些实施方案中，所述液体药物组合物在通过注射施用于患者时具有低于33或者低于16的vas评分。在一些实施方案中，所述液体药物组合物在通过注射施用于患者时具有低于20，或者低于15，或者低于10的vas评分。18.在一些实施方案中，本发明涉及进一步包含组氨酸的液体药物组合物。在一些实施方案中，组氨酸的浓度为0.5-100mm，或者0.5-50mm，或者0.5-20mm，或者0.5-15mm，或者0.5-10mm。在一些实施方案中，组氨酸的浓度为2-100mm，或者2-50mm，或者2-20mm，或者2-15mm，或者2-10mm。在一些实施方案中，组氨酸的浓度为5-100mm，或者5-50mm，或者5-20mm，或者5-15mm，或者5-10mm。在一些实施方案中，组氨酸的浓度为10-100mm，或者10-50mm，或者10-20mm，或者10-15mm。在一些实施方案中，本发明涉及液体药物组合物，其中在储存期间生成较少的杂质。在一些实施方案中，本发明涉及液体药物组合物，其中在储存期间生成较少的hmwp。在一些实施方案中，本发明涉及液体药物组合物，其中在储存期间生成较少的疏水性杂质1。在一些实施方案中，本发明涉及液体药物组合物，其中在储存期间生成较少的疏水性杂质2。在一些实施方案中，本发明涉及液体药物组合物，其中所述组合物获得改善的化学稳定性。19.在一些实施方案中，本发明涉及包含0.5-3.5mg/ml司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、高于6.4mg/ml的氯化钠和1-2mg/ml磷酸盐缓冲剂的液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及基本上不含苯酚的液体药物组合物，该组合物包含0.5-3.5mg/ml的司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、高于6.4mg/ml的氯化钠和1-2mg/ml的磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，本发明涉及包含0.5-3.5mg/ml司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、7-9mg/ml氯化钠和1-2mg/ml磷酸盐缓冲剂的液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及包含0.5-3.5mg/ml司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、高于6.4mg/ml的氯化钠、0.5-10mm组氨酸和1-2mg/ml磷酸盐缓冲剂的液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及基本上不含苯酚的液体药物组合物，该组合物包含0.5-3.5mg/ml的司美格鲁肽、高于6.4mg/ml的氯化钠、0.5-10mm组氨酸和1-2mg/ml的磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，本发明涉及包含0.5-3.5mg/ml司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、7-9mg/ml氯化钠、0.5-10mm组氨酸和1-2mg/ml磷酸盐缓冲剂的液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及包含0.5-3.5mg/ml司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、7-9mg/ml氯化钠和1-2mg/ml二水合磷酸氢二钠的液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及包含0.5-3.5mg/ml司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、7-9mg/ml氯化钠、0.5-10mm组氨酸和1-2mg/ml二水合磷酸氢二钠的液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及包含0.5-3.5mg/ml司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、8.25mg/ml氯化钠和1.42mg/ml二水合磷酸氢二钠的液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及包含0.5-3.5mg/ml司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、8.25mg/ml氯化钠、0.5-10mm组氨酸和1.42mg/ml二水合磷酸氢二钠的液体药物组合物。20.在一些实施方案中，本发明涉及包含根据本发明的液体药物组合物和使用说明书的试剂盒。在一些实施方案中，本发明涉及包含根据本发明的液体药物组合物和用于将所述组合物施用于受试者的注射装置的试剂盒。在一些实施方案中，该注射装置选自耐用注射笔和预填充的注射笔。在一些实施方案中，本发明涉及包含根据本发明的液体药物组合物和用于将所述组合物施用于受试者的包括针头的注射装置如预填充注射器的试剂盒。21.在一些实施方案中，本发明涉及用于医药用途的本发明液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖症、nash、阿尔茨海默病和/或心血管疾病的本发明液体药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及用于预防或治疗糖尿病或肥胖症的方法，其中将根据本发明的液体药物组合物施用于有需要的受试者。22.药物组合物23.术语“药物组合物”和“组合物”在本文中可互换使用，是指适合施用于有需要的受试者的药物组合物。24.在一些实施方案中，所述组合物包含0.01-100mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含0.1-50mg/ml，如0.5-25mg/ml或1-15mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含0.1-10mg/ml，如0.5-3.5mg/ml或1-2mg/ml的司美格鲁肽，如0.5至2mg/ml。在一些实施方案中，该组合物包含0.01-10mg/ml，如0.01-3.5mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含不超过9mg/ml，如不超过8mg/ml或不超过7mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含不超过6mg/ml，如不超过5mg/ml或不超过4mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含不超过3mg/ml，如不超过2mg/ml或不超过1mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含至少0.01mg/ml，如至少0.02mg/ml或至少0.05mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含1.34mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，该组合物包含3.2mg/ml的司美格鲁肽。25.在一些实施方案中，本发明的组合物的ph在3-10，如ph 6-10或6-9的范围内。在一些实施方案中，本发明的组合物的ph在ph 6.5-8.5，如ph 7.0-8.2或7.0-7.8的范围内。在一些实施方案中，ph在25℃下测量。26.在一些实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种药学上可接受的辅料。27.在一些实施方案中，本发明的组合物包含等渗剂，如丙二醇或氯化钠。在一些实施方案中，该等渗剂是丙二醇和/或氯化钠。在一些实施方案中，该等渗剂不是丙二醇。28.在一些实施方案中，本发明的组合物不包含丙二醇。29.在一些实施方案中，本发明的组合物不包含其他等渗剂。30.在一些实施方案中，本发明的组合物包含6.5-12mg/ml，或者7-12mg/ml，或者7.5-12mg/ml，或者8-12mg/ml，或者8.2-12mg/ml，或者8.25-12mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，本发明的组合物包含6.5-9.5mg/ml，或者7-9.5mg/ml，或者7.5-9.5mg/ml，或者8-9.5mg/ml，或者8.2-9.5mg/ml，或者8.25-9.5mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，本发明的组合物包含6.5-9mg/ml，或者7-9mg/ml，或者7.5-9mg/ml，或者8-9mg/ml，或者8.2-9mg/ml，或者8.25-9mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，本发明的组合物包含6.5-8.5mg/ml，或者7-8.5mg/ml，或者7.5-8.5mg/ml，或者8-8.5mg/ml，或者8.2-8.5mg/ml，或者8.25-8.5mg/ml的氯化钠。31.在一些实施方案中，本发明的组合物包含6.5-12mg/ml，如7-12mg/ml或7.5-12mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，本发明的组合物包含8-12mg/ml，如8.2-12mg/ml或8.25-12mg/ml的氯化钠。32.在一些实施方案中，本发明的组合物包含6.5-9.5mg/ml，如7-9.5mg/ml或7.5-9.5mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，本发明的组合物包含8-9.5mg/ml，如8.2-9.5mg/ml或8.25-9.5mg/ml的氯化钠。33.在一些实施方案中，本发明的组合物包含6.5-9mg/ml，如7-9mg/ml或7.5-9mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，本发明的组合物包含8-9mg/ml，如8.2-9mg/ml或8.25-9mg/ml的氯化钠。34.在一些实施方案中，本发明的组合物包含6.5-8.5mg/ml，如7-8.5mg/ml或7.5-8.5mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，本发明的组合物包含8-8.5mg/ml，如8.2-8.5mg/ml或8.25-8.5mg/ml的氯化钠。35.在一些实施方案中，本发明的组合物包含5-6.2mg/ml，如5.2-6.2mg/ml或5.3-6.2mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，本发明的组合物包含5-6mg/ml，如5.2-6mg/ml或5.3-6mg/ml的氯化钠。36.在一些实施方案中，本发明的组合物包含6.5-7.9mg/ml，如6.6-7.9mg/ml或6.7-7.9mg/ml的氯化钠。在一些实施方案中，本发明的组合物包含6.5-7.8mg/ml，如6.6-7.8mg/ml或6.7-7.8mg/ml的氯化钠。37.在一些实施方案中，本发明的组合物包含5.4mg/ml或6.72mg/ml的氯化钠。38.在一些实施方案中，本发明的组合物包含缓冲剂，如磷酸盐缓冲剂、tris，或不包含缓冲剂。在一些实施方案中，该磷酸盐缓冲剂是磷酸的钠盐缓冲剂，如磷酸氢二钠。39.在一些实施方案中，本发明的组合物不包含防腐剂。在一些实施方案中，本发明的组合物基本上不含防腐剂。40.本发明的组合物是液体药物组合物的形式。在一些实施方案中，该液体药物组合物是溶液或悬浮液。在一些实施方案中，本发明的组合物是溶液形式，如含水溶液形式。在一些实施方案中，如本文所用的术语“含水溶液”是指包含至少60％w/w的水的溶液。在一些实施方案中，该含水溶液包含60-99％w/w的水。在一些实施方案中，该含水溶液包含至少75％w/w的水，如至少80％w/w的水或至少85％w/w的水。在一些实施方案中，该含水溶液包含至少90％w/w的水，如至少92％w/w的水或至少94％w/w的水。在一些实施方案中，该含水溶液包含至少97％w/w的水，如至少98％w/w的水。在一些实施方案中，该含水溶液包含97-98％w/w的水。在一些实施方案中，所述液体药物组合物通过溶解粉末，如冷冻干燥或喷雾干燥的粉末而制成。41.司美格鲁肽42.glp-1肽司美格鲁肽可以如wo2006/097537的实施例4所述制备。司美格鲁肽也被称为n6.26-{18-[n-(17-羧基十七碳酰基)-l-γ-谷氨酰基]-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9,18-二氮杂十八碳酰基}-[8-(2-氨基-2-丙酸),34-l-精氨酸]人胰高血糖素样肽1(7-37)，参见who drug information vol.24,no.1,2010。在一些实施方案中，司美格鲁肽可以以其完全或部分离子化的形式存在于组合物中；例如，一个或多个羧酸基团(-cooh)可被去质子化为羧酸根基团(-coo-)，并且/或者一个或多个氨基(-nh2)可被质子化为-nh3+基团。在一些实施方案中，司美格鲁肽以盐的形式加入组合物中。在一些实施方案中，司美格鲁肽可以重组产生。在一些实施方案中，司美格鲁肽可以合成产生。[0043]给药和试剂盒[0044]在一些实施方案中，本发明的组合物用于肠胃外给药。在一些实施方案中，该组合物用于皮下给药。[0045]在一些实施方案中，本发明的组合物用于每周一次给药。在一些实施方案中，本发明的组合物用于每天一次、每两天一次或每三天一次给药。[0046]在一些实施方案中，本发明涉及包含如本文定义的药物组合物和使用说明书的试剂盒。在一些实施方案中，使用说明书包括药物的包装插页。[0047]在一些实施方案中，本发明涉及包含如本文定义的药物组合物和注射装置的试剂盒。在一些实施方案中，该注射装置选自耐用注射笔(durable pen)和预填充的注射笔(prefilled pen)。耐用注射笔的实例是4或5(均来自novo nordisk a/s，丹麦)。预填充注射笔的实例是(novo nordisk a/s，丹麦)。[0048]适应症[0049]在一些实施方案中，本发明的组合物用于医药。在一些实施方案中，本发明的组合物可用于以下医药治疗：[0050](i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、mody(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少hba1c；[0051](ii)延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(igt)进展成需要胰岛素的2型糖尿病，和/或延缓无需胰岛素的2型糖尿病进展成需要胰岛素的2型糖尿病；[0052](iii)例如通过减少食物摄入、减轻体重、抑制食欲、诱导饱腹感来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药或类固醇给药诱发的肥胖症；减少胃运动；和/或延缓胃排空。[0053](iv)预防和/或治疗心血管疾病，如延缓或减少选自心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、血运重建、因不稳定型心绞痛而住院以及因心力衰竭而住院的主要不良心血管事件(mace)[0054]的发展。[0055](v)预防和/或治疗nash。[0056](vi)预防和/或治疗阿尔茨海默病。[0057]在一些实施方案中，所述适应症是(i)。在一些实施方案中，所述适应症是(ii)。在又一个特定方面，所述适应症是(iii)。在又一个特定方面，所述适应症是(iv)。在又一个特定方面，所述适应症是(v)。在又一个特定方面，所述适应症是(vi)。在一些实施方案中，所述适应症是2型糖尿病和/或肥胖症。[0058]在一些实施方案中，所述方法或用途包括本文定义的一种或多种疾病或状况的预防、治疗、减少和/或诱导。在一些实施方案中，所述适应症是(i)和(iii)。在一些实施方案中，所述适应症是(ii)和(iii)。在一些实施方案中，本发明包括有效量的glp-1肽的施用。在一些实施方案中，本发明涉及有效量的glp-1肽的施用。[0059]通常，所有罹患肥胖症的受试者也被认为罹患超重。在一些实施方案中，本发明涉及治疗或预防肥胖症的方法。在一些实施方案中，本发明涉及所述组合物在治疗或预防肥胖症中的用途。在一些实施方案中，罹患肥胖症的受试者是人，如成人或儿科病人(包括婴儿、儿童和青少年)。身体质量指数(bmi)是基于身高和体重的体脂量度。计算公式为bmi＝以千克为单位的体重/以米为单位的身高2。罹患肥胖症的人类受试者可具有≥30的bmi；该受试者也可被称为肥胖的。在一些实施方案中，罹患肥胖症的人类受试者可具有≥35的bmi或≥30至《40范围内的bmi。在一些实施方案中，该肥胖症为重度肥胖症或病态肥胖症，其中所述人类受试者可具有≥40的bmi。[0060]在一些实施方案中，本发明涉及任选地在至少一种体重相关共病的存在下治疗或预防超重的方法。在一些实施方案中，本发明涉及所述组合物任选地在至少一种体重相关共病的存在下治疗或预防超重的用途。在一些实施方案中，罹患超重的受试者是人，如成人或儿科病人(包括婴儿、儿童和青少年)。在一些实施方案中，罹患超重的人类受试者可具有≥25的bmi，如≥27的bmi。在一些实施方案中，罹患超重的人类受试者具有25至《30范围内的bmi或27至《30范围内的bmi。在一些实施方案中，所述体重相关共病选自高血压、糖尿病(如2型糖尿病)、血脂异常、高胆固醇和阻塞性睡眠呼吸暂停。[0061]在一些实施方案中，本发明涉及减轻体重的方法。在一些实施方案中，本发明涉及所述组合物在减轻体重方面的用途。将要根据本发明经历体重减轻的人可具有≥25的bmi，如≥27的bmi或≥30的bmi。在一些实施方案中，将要根据本发明经历体重减轻的人可具有≥35的bmi或≥40的bmi。术语“体重减轻”可包括肥胖症和/或超重的治疗或预防。[0062]在一些实施方案中，如本文所用的，关于数字或区间给出的具体值可以被理解为该具体值或大约该具体值(例如，该具体值加或减10％)。[0063]本发明的实施方案[0064]以下是本发明的非限制性实施方案：[0065]1.液体药物组合物，其包含司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚和高于6.4mg/ml的氯化钠。[0066]2.液体药物组合物，其包含司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚和高于6.4mg/ml的氯化钠，并且进一步任选地包含组氨酸。[0067]3.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0068]4.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0069]5.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-8.9mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0070]6.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0071]7.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-8.9mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0072]8.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)3.2mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0073]9.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少97％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0074]10.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.25mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少97％的水(如97-99％)，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0075]11.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)如乙酸钠或乙酸，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0076]12.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0077]13.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0078]14.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-8.9mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0079]15.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0080]16.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-8.9mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0081]17.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)3.2mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0082]18.液体药物组合物，其基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少97％的水(如97-99％)，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0083]19.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0084]20.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0085]21.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-8.9mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0086]22.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0087]23.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-8.9mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0088]24.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)3.2mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0089]25.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少97％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0090]26.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.25mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少97％的水(如97-99％)，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0091]27.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)如乙酸钠或乙酸，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0092]28.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0093]29.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0094]30.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-8.9mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0095]31.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-12mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0096]32.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)0.5-10mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)8.1-8.9mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0097]33.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)3.2mg/ml的司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0098]34.液体药物组合物，其由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少97％的水(如97-99％)，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0099]35.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其包含不超过0.09％，或者0.08％，或者0.07％，或者0.06％，或者0.05％，或者0.04％，或者0.03％，或者0.02％，或者0.01％(w/w)的苯酚。[0100]36.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述液体组合物基本上不含苯酚。[0101]37.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其不包含苯酚。[0102]38.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其包含高于7.0mg/ml，或者高于7.2mg/ml，或者高于7.5mg/ml，或者高于7.7mg/ml，或者高于8mg/ml，或者高于8.2mg/ml，或者高于8.25mg/ml的氯化钠。[0103]39.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其包含7-12mg/ml，或者7.5-12mg/ml，或者8-12mg/ml的氯化钠。[0104]40.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其包含7-9.5mg/ml，或者7-9mg/ml，或者7-8.25mg/ml的氯化钠。[0105]41.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其包含7-10mg/ml，或者7-9.5mg/ml，或者8-9mg/ml，或者8.1-8.9mg/ml，或者8.1-8.8mg/ml，或者8.2-8.7mg/ml，或者8.2-8.6mg/ml，或者8.2-8.5mg/ml，或者8.2-8.4mg/ml，或者8.2-8.3mg/ml的氯化钠。[0106]42.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其包含7-10mg/ml，如7-9.5mg/ml或8-9mg/ml的氯化钠。[0107]43.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其包含8.1-8.9mg/ml，如8.1-8.8mg/ml或8.2-8.7mg/ml的氯化钠。[0108]44.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其包含8.2-8.6mg/ml或8.2-8.5mg/ml的氯化钠。[0109]45.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其包含8.2-8.4mg/ml或8.2-8.3mg/ml的氯化钠。[0110]46.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其包含8.25mg/ml的氯化钠。[0111]47.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物[0112]a.用于肠胃外给药；[0113]b.是包含至少60％w/w的水的含水溶液；或者[0114]c.进一步包含缓冲剂。[0115]48.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中司美格鲁肽的浓度为0.5-10mg/ml或0.01-3.5mg/ml所述组合物。[0116]49.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中司美格鲁肽的浓度为0.5mg/ml，或者1mg/ml，或者1.5mg/ml，或者2mg/ml，或者2.5mg/ml，或者3mg/ml，或者3.5mg/ml。[0117]50.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中司美格鲁肽的浓度为3.2mg/ml。[0118]51.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述司美格鲁肽为药学上可接受的盐的形式。[0119]52.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物是包含至少60％w/w的水，如至少70％w/w的水或至少80％w/w的水的含水溶液。[0120]53.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物是包含至少97％w/w的水，如至少98％w/w的水的含水溶液。[0121]54.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物是包含97-99％w/w的水的含水溶液。[0122]55.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物包含缓冲剂。[0123]56.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述缓冲剂以0.01-50mm所述组合物的浓度存在。[0124]57.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。[0125]58.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸钠。[0126]59.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂是二水合磷酸氢二钠。[0127]60.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度为1-2mg/ml，或者1.1-1.9mg/ml，或者1.2-1.7mg/ml，或者1.3-1.6mg/ml，或者1.4-1.5mg/ml。[0128]61.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度为1.42mg/ml。[0129]62.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物包含一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)。[0130]63.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物不包含防腐剂。[0131]64.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物的ph在6.0-10.0或者7-8的范围内。[0132]65.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物的ph为7.4。[0133]66.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物用于肠胃外给药。[0134]67.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物用于皮下给药。[0135]68.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其用于注射装置中。[0136]69.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物在通过注射施用于患者时具有轻微或非常轻微的疼痛强度。[0137]70.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物在通过注射施用于患者时具有非常轻微的疼痛强度。[0138]71.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物在通过注射施用于患者时具有低于33或者低于16的vas评分。[0139]72.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物在通过注射施用于患者时具有低于20，或者低于15，或者低于10的vas评分。[0140]73.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其进一步包含组氨酸。[0141]74.根据实施方案73所述的液体药物组合物，其中组氨酸的浓度为0.5-100mm，或者0.5-50mm，或者0.5-20mm，或者0.5-15mm，或者0.5-10mm。[0142]75.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中在储存期间生成较少的杂质。[0143]76.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中在储存期间生成较少的hmwp。[0144]77.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中在储存期间生成较少的疏水性杂质1。[0145]78.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中在储存期间生成较少的疏水性杂质2。[0146]79.根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物，其中所述组合物获得改善的化学稳定性。[0147]80.液体药物组合物，其包含0.5-3.5mg/ml的司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、7-9mg/ml的氯化钠和1-2mg/ml的磷酸盐缓冲剂。[0148]81.液体药物组合物，其包含0.5-3.5mg/ml的司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、7-9mg/ml的氯化钠、0.5-10mm组氨酸和1-2mg/ml的磷酸盐缓冲剂。[0149]82.液体药物组合物，其包含0.5-3.5mg/ml的司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、7-9mg/ml的氯化钠和1-2mg/ml的二水合磷酸氢二钠。[0150]83.液体药物组合物，其包含0.5-3.5mg/ml的司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、7-9mg/ml的氯化钠、0.5-10mm组氨酸和1-2mg/ml的二水合磷酸氢二钠。[0151]84.液体药物组合物，其包含0.5-3.5mg/ml的司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、8.25mg/ml的氯化钠和1.42mg/ml的二水合磷酸氢二钠。[0152]85.液体药物组合物，其包含0.5-3.5mg/ml的司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、8.25mg/ml的氯化钠、0.5-10mm组氨酸和1.42mg/ml的二水合磷酸氢二钠。[0153]86.试剂盒，其包含根据前述实施方案中任一项所述的液体药物组合物和使用说明书。[0154]87.试剂盒，其包含根据实施方案1-85中任一项所述的液体药物组合物和用于将所述组合物施用于受试者的注射装置。[0155]88.根据实施方案87所述的试剂盒，其中所述注射装置选自耐用注射笔和预填充的注射笔。[0156]89.试剂盒，其包含如前述实施方案中任一项所限定的液体药物组合物和用于将所述组合物施用于受试者的包括针头的注射装置，如预填充的注射器。[0157]90.试剂盒，其包含液体药物组合物以及用于将所述组合物施用于受试者的包括针头的注射装置，如预填充的注射器，所述液体药物组合物基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0158]91.试剂盒，其包含液体药物组合物以及用于将所述组合物施用于受试者的包括针头的注射装置，如预填充的注射器，所述液体药物组合物由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地g)一种或多种用于调节ph的试剂，如hcl、naoh或乙酸(盐)，并且所述组合物任选地具有6-10，如7-8的ph。[0159]92.根据实施方案1-85中任一项所述的液体药物组合物，其用于医药。[0160]93.根据实施方案1-85中任一项所述的液体药物组合物，其用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖症、阿尔茨海默病、nash和/或心血管疾病。[0161]94.根据实施方案1-85中任一项所述的液体药物组合物，其用于治疗和/或预防阿尔茨海默病。[0162]95.根据实施方案1-85中任一项所述的液体药物组合物，其用于治疗和/或预防阿尔茨海默病、nash和/或心血管疾病。[0163]96.用于预防或治疗糖尿病或肥胖症的方法，其中向有需要的受试者施用根据实施方案1-85中任一项所述的液体药物组合物。[0164]97.用于预防或治疗阿尔茨海默病、nash和/或心血管疾病的方法，其中向有需要的受试者施用根据实施方案1-85中任一项所述的液体药物组合物。[0165]实施例[0166]缩写列表[0167]sdd：单剂量装置[0168]vas：视觉模拟量表[0169]wfi：注射用水[0170]q.s.：足量[0171]通用方法[0172]用于临床研究的司美格鲁肽组合物的制备[0173]司美格鲁肽的组合物如下制备：将缓冲剂(二水合磷酸氢二钠)、等渗剂(丙二醇或氯化钠)、苯酚(任选地)溶解在水中。通过添加氢氧化钠和/或盐酸将缓冲溶液的ph调节至7.4。将司美格鲁肽溶解于其中，使用氢氧化钠和/或盐酸将ph调节至7.4，并且最终通过经0.22μm无菌过滤器过滤来对组合物进行除菌。将司美格鲁肽的组合物填充在预填充的注射器或药筒中。所有司美格鲁肽组合物在贮存期期间和使用条件下都具有可接受的稳定性。[0174]临床研究的设计[0175]所测试的组合物如“用于临床研究的司美格鲁肽组合物的制备”部分所述制备。[0176]在健康男性和女性中进行了单中心、交叉、随机化、双盲研究，比较了当使用两种产品皮下递送0.25mg司美格鲁肽时，指定产品(见表2和表4)的注射部位疼痛体验。受试者按2×2方案均匀地随机分配到4个顺序的产品和注射侧，如表1所示。[0177]表1：每次治疗的产品和腹部注射侧[0178]form b：如表2和表4中指定的制剂b。form c/d：如表2或表4中指定的制剂c或d。[0179][0180]指示工作人员在中线指定侧选择注射部位，根据他们基于目视检查和触诊的判断，该部位具有最大的皮下脂肪厚度。form c/d产品的注射如dv3396笔式注射器使用说明书所述进行，即，不提起皮肤褶皱。form b产品的注射如pds290笔式注射器使用说明书和ypsomed clickfine autoprotect，8mm x 29g针头使用说明书所述进行。[0181]受试者在一(1)天接受两(2)次单剂量的司美格鲁肽0.25mg。两(2)种产品相隔至少30分钟，在中线相对两侧的腹壁前部施用。[0182]第一剂量如下施用。研究室中的一名知情的工作人员启动计时器，此时另一名知情的工作人员开始注射。计时器放置在受试者看不到的位置。进行给药时，不知情的工作人员不在研究室内。给药后，知情组立即离开研究室，而由不知情组接管。这在“注射后一分钟”时间点内。[0183]注射部位疼痛强度vas由受试者在每次注射研究药物后一(1)分钟开始填写，以报告在注射后第一分钟内经历的疼痛强度。指示受试者在vas(100mm)上画一条垂直线；端点是“无疼痛”和“无法忍受的疼痛”。vas如下所示。记录端点“无疼痛”与vas上的垂直线之间的距离(mm)。vas是一种经过充分验证的评估注射部位疼痛的工具((williamson a1,hoggart b."pain:a review of three commonly used pain rating scales."j clin nurs.2005年8月；14(7):798-804.))。[0184][0185]在第一次注射后至少30分钟，在受试者确认疼痛完全消失后(从而不影响最后一次注射的评级)，将计时器复位，并给予最后一次注射。对于每名受试者，两(2)次司美格鲁肽注射由同一工作人员进行。如果疼痛在30分钟时没有消失，则在60分钟时进行另一次尝试。如果此时仍然存在疼痛，则不再进行尝试。[0186]在最后一次注射之后，进行与第一次注射之后相同的测量，如上所述。不允许受试者查阅他们自己先前的评级。[0187]总共测试了100名受试者，vas评分显示为所获得的vas评分的平均值。使用来自实际试验和统计信息的数据，计算出与给定vas评分最匹配的疼痛类别，如下所示。“非常严重”类别以及高于83的vas评分未使用且无法表征。[0188][0189]用于稳定性研究的司美格鲁肽组合物的制备[0190]除非另有说明，否则司美格鲁肽的组合物如下制备：将缓冲剂(二水合磷酸氢二钠)、等渗剂(氯化钠)和任选的稳定剂(组氨酸)溶解于水中。将司美格鲁肽溶解于其中。使用氢氧化钠和/或盐酸将ph调节至7.4，并且最终通过经0.22μm无菌过滤器过滤来对组合物进行除菌。将包含司美格鲁肽和任选的组氨酸的组合物添加到预填充的注射器(ompi#7600002.8506)中。[0191]测定(i)：司美格鲁肽组合物的高分子量蛋白质(hmwp)含量的测定[0192]hmwp含量的测定使用尺寸排阻色谱法(se-hplc)进行，其中使用waters insulin hmwp柱，流动相为氯化钠、磷酸钠、磷酸和异丙醇，等度洗脱，并在280nm处检测。hmwp的含量以早于司美格鲁肽单体峰洗脱下来的色谱峰(即hmwp峰)的合并面积相对于hmwp和司美格鲁肽单体峰的总面积的百分比给出。[0193]测定(ii)：司美格鲁肽组合物的疏水性杂质1和2、亲水性杂质和杂质总和的测定[0194]司美格鲁肽组合物的疏水性杂质1和2、亲水性杂质和杂质总和的测定使用反相高效液相色谱法(rp-hplc)进行。rp-hplc方法在kinetex c18柱上进行，其开始于等度洗脱，随后是使用洗脱液a(90％0.09m磷酸盐缓冲液，ph 3.6，和10％乙腈)和洗脱液b(60％乙腈和20％异丙醇)从约50:50至10:90，再回到约50:50的a:b的梯度洗脱。在210nm处进行检测。[0195]杂质总和被计算为所有司美格鲁肽相关杂质峰的面积相对于司美格鲁肽和司美格鲁肽相关杂质峰的总面积的比例，并以百分比表示。杂质总和进一步分为三组。[0196]·亲水性杂质是在司美格鲁肽之前洗脱的杂质峰。[0197]·疏水性杂质1是色谱图中在司美格鲁肽与第二个线性梯度开始之间洗脱的所有峰。[0198]·疏水性杂质2是色谱图中第一个等度洗脱结束与第三个线性梯度开始之间洗脱的所有峰。[0199]这三个杂质组分别以相对于所有司美格鲁肽相关峰的总面积的百分比表示。[0200]实施例1：比较经批准的制剂和新sdd制剂的临床研究[0201]目的：测试并比较新sdd制剂与经批准的制剂。[0202]该研究如“临床研究的设计”部分所述进行。比较了以下两种产品：form b产品(制剂bpds290)和form c产品(制剂c，dv3396)。组成在表2中示出。除了司美格鲁肽浓度的差异外，还从制剂c中除去防腐剂(苯酚)，因为该产品旨在用于单次注射。为了在除去苯酚后调整制剂的张度，将丙二醇的含量从14.0mg/ml调整到18.5mg/ml。组成的变化以粗体突出显示。[0203]表2与司美格鲁肽1.34mg/ml相比的组成变化[0204][0205]表3vas评分[0206]制剂vas评分疼痛强度制剂b(pds290)4.4非常轻微制剂c(dv3396)35.1中等[0207]获得了在表3中给出的vas评分。低vas评分与低疼痛体验相关。form b产品获得的vas评分为4.4mm(非常轻微的疼痛强度)，而form c产品获得的vas评分为35.1mm(中等疼痛强度)。这些结果表明，与form b产品相比，使用form c产品的受试者体验到增加的注射疼痛。[0208]实施例2：比较经批准的制剂和新的改进sdd制剂的临床研究[0209]目的：测试并比较新的改进sdd制剂与经批准的制剂。[0210]该研究如“临床研究的设计”部分所述进行。比较了以下两种产品：form b产品(制剂bpds290)和form d产品(制剂d，dv3396)。开发了新的司美格鲁肽单剂量制剂，其显示出可接受的物理和化学稳定性。优化的制剂(命名为制剂d)含有氯化钠(8.25mg/ml以获得张度)而不是丙二醇。组成在表4中示出。[0211]表4与司美格鲁肽1.34mg/ml相比的组成变化[0212][0213][0214]表5vas评分[0215]制剂vas评分疼痛强度制剂b(pds290)5.7非常轻微制剂d(dv3396)8.3非常轻微[0216]获得了在表5中给出的vas评分。form b产品获得的vas评分为5.7mm(非常轻微的疼痛强度)，而form d产品获得的vas评分为8.3mm(非常轻微的疼痛强度)。这些结果表明，与form b产品相比，使用form d产品的受试者体验到类似的、非常轻微的注射疼痛。这些结果表明，注射疼痛体验与使用的装置无关，但包含司美格鲁肽的不同制剂对疼痛体验有影响。[0217]实施例3：稳定性研究(30℃)[0218]包含司美格鲁肽的组合物如“用于稳定性研究的司美格鲁肽组合物的制备”中所述制备，并使用如通用方法中所述的测定(i)和测定(ii)进行测试。所测试的组合物在含水溶液中含有司美格鲁肽(0.5mg/ml)、氯化钠(8.25mg/ml)、二水合磷酸氢二钠(1.42mg/ml)和任选的组氨酸(0.5、2和10mm)(如表6所指定)，ph为7.4。将组合物添加到带有桩撑(staked)针头的预填充注射器中(填充体积为0.5ml)。将填充的注射器保存在30℃下，并随时间推移观察化学稳定性。在30℃下储存后，如测定(i)所述通过测量hmwp的形成来测定化学稳定性；结果在表7中提供。在30℃下储存后，如测定(ii)所述测定司美格鲁肽相关杂质的形成；结果在表8-11中提供。[0219]表6.在实施例3和实施例4中测试的组合物。[0220]组合物编号描述10mm组氨酸20.5mm组氨酸32mm组氨酸410mm组氨酸[0221]表7.在30℃储存期间，司美格鲁肽组合物中的hmwp形成。[0222][0223]表7中呈现的结果表明，当组合物中存在组氨酸时，在储存期间形成较少的hmwp；与不使用组氨酸时产生的批次相比，在添加10mm组氨酸的情况下，在31天后直到150天观察到约50％的最大hmwp减少。较低的hmwp浓度对应于较好的稳定性，即，当存在组氨酸时，该组合物在化学上更加稳定。[0224]表8.在30℃储存期间，司美格鲁肽组合物中疏水性杂质1的形成。[0225][0226]表8中呈现的结果表明，当组合物中存在组氨酸时，在储存期间形成较少的疏水性杂质1。较低的疏水性杂质1浓度对应于较好的稳定性，即，当存在组氨酸时，该组合物在化学上更加稳定。[0227]表9.在30℃储存期间，司美格鲁肽组合物中疏水性杂质2的形成。[0228][0229]表9中呈现的结果表明，当组合物中存在组氨酸时，在储存期间形成较少的疏水性杂质2；与不使用组氨酸时产生的批次相比，在添加10mm组氨酸的情况下，在31天后直到150天观察到约50％的最大疏水性杂质2减少。较低的疏水性杂质2浓度对应于较好的稳定性，即，当存在组氨酸时，该组合物在化学上更加稳定。[0230]表10.在30℃储存期间，司美格鲁肽组合物中亲水性杂质的形成。[0231][0232]表10中呈现的结果表明，当组合物中存在组氨酸时，观察到对亲水性杂质的形成没有或几乎没有影响。因此，当存在组氨酸时，组合物是相似地稳定的。[0233]表11.在30℃储存期间，司美格鲁肽组合物中杂质总和的形成。[0234][0235]表8-11中呈现的结果表明，当组合物中存在组氨酸时，司美格鲁肽的化学稳定性相似或得到改善，因为在储存期间形成总体上较少的杂质。改善的稳定性曲线(较低的杂质水平)可以允许更长的药物产品保质期和/或使用期。[0236]实施例4：稳定性研究(5℃)[0237]包含司美格鲁肽的组合物如“用于稳定性研究的司美格鲁肽组合物的制备”中所述制备，并使用如通用方法中所述的测定(i)和测定(ii)进行测试。所测试的组合物在含水溶液中含有司美格鲁肽(0.5mg/ml)、氯化钠(8.25mg/ml)、二水合磷酸氢二钠(1.42mg/ml)和任选的组氨酸(0.5、2和10mm)(如表6所指定)，ph为7.4。将组合物添加到带有桩撑(staked)针头的预填充注射器中(填充体积为0.5ml)。将填充的注射器保存在5℃下，并随时间推移观察化学稳定性。在5℃下储存后，如测定(i)所述通过测量hmwp的形成来测定化学稳定性；结果在表12中提供。在5℃下储存后，如测定(ii)所述测定司美格鲁肽相关杂质的形成；结果在表13-16中提供。[0238]表12.在5℃储存期间，司美格鲁肽组合物中的hmwp形成。[0239][0240]表12中呈现的结果支持表7所示在30℃下获得的数据的总体趋势。[0241]表13.在5℃储存期间，司美格鲁肽组合物中疏水性杂质1的形成。[0242][0243]表13中呈现的结果支持表8所示在30℃下获得的数据的总体趋势。[0244]表14.在5℃储存期间，司美格鲁肽组合物中疏水性杂质2的形成。[0245][0246]表14中呈现的结果支持表9所示在30℃下获得的数据的总体趋势。[0247]表15.在5℃储存期间，司美格鲁肽组合物中亲水性杂质的形成。[0248][0249]表15中呈现的结果支持表10所示在30℃下获得的数据的总体趋势。[0250]表16.在5℃储存期间，司美格鲁肽组合物中杂质总和的形成。[0251][0252]表16中呈现的结果支持表11所示在30℃下获得的数据的总体趋势。[0253]表12-16中呈现的结果显示，当组合物中存在组氨酸时，司美格鲁肽在长期储存条件下的化学稳定性表现出改善，与在30℃下获得的结果一致。改善的稳定性曲线(较低的杂质水平)可以允许更长的药物产品保质期(一般至少3年)和/或使用期。[0254]虽然本文已经阐述并描述了本发明的某些特征，但是本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、改变和等同方案。因此，应当理解，意欲以所附权利要求书涵盖所有这些落入本发明真正范围内的修改和改变。









图片声明：本站部分配图来自人工智能系统AI生成,觅知网授权图片,PxHere摄影无版权图库。本站只作为美观性配图使用,无任何非法侵犯第三方意图,一切解释权归图片著作权方,本站不承担任何责任。如有恶意碰瓷者,必当奉陪到底严惩不贷!




内容声明：本文中引用的各种信息及资料（包括但不限于文字、数据、图表及超链接等）均来源于该信息及资料的相关主体（包括但不限于公司、媒体、协会等机构）的官方网站或公开发表的信息。部分内容参考包括:(百度百科,百度知道,头条百科,中国民法典,刑法,牛津词典,新华词典,汉语词典,国家院校,科普平台)等数据,内容仅供参考使用,不准确地方联系删除处理！本站为非盈利性质站点,发布内容不收取任何费用也不接任何广告!




免责声明：我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本文部分文字与图片资源来自于网络，部分文章是来自自研大数据AI进行生成,内容摘自(百度百科,百度知道,头条百科,中国民法典,刑法,牛津词典,新华词典,汉语词典,国家院校,科普平台)等数据,内容仅供学习参考,不准确地方联系删除处理!的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!