针对整合素α11β1的抗体的制作方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术针对整合素α11β1的抗体1.相关申请的交叉引用本技术要求2019年12月20日提交的美国临时申请号62/951,723、2020年2月28日提交的美国临时申请号62/983,155和2020年7月21日提交的美国临时申请号63/054,717的优先权，其每个都全部并入本文。背景技术：2.纤维化是瘢痕形成的过程，其出现在身体中的许多组织中，典型地作为炎症或组织损伤的结果。细胞外基质的产生增加会造成器官衰竭并且常造成死亡。在工业化国家中，与纤维化相关的疾病大约占所有死亡的45% (wynn, t. a., 2008, j pathol. 214:199-210)。一种这类疾病是系统性硬化症(ssc)。ssc是一种复杂的自身免疫疾病，具有慢性进行性病程和高患者间变异性。其特点是炎症、血管功能障碍和纤维化。皮肤和内脏器官的纤维化造成不可逆转的瘢痕形成并最终造成器官衰竭，导致高死亡率。目前没有经批准的具有减轻疾病的潜力的靶向疗法。技术实现要素：3.本公开提供针对i型胶原受体整合素α11β1 (α11β1)的新的功能阻断抗体。本公开还提供这类抗体治疗纤维化病症和/或癌症的用途。4.在一个方面，本公开提供抗α11β1抗体或其抗原结合片段，其包含选自seq id no: 103-435的氨基酸序列。在另一个方面，本公开提供抗α11β1抗体或其抗原结合片段，其包含被包括在seq id no: 103-207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、 377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411或413-435的任一个内的cdr序列。在又一个方面，本公开提供抗α11β1抗体或其抗原结合片段，其包含被包括在seq id no: 103-206或413-435的任一个内的cdr1、cdr2和cdr3。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段包含选自seq id no: 103-114、207-311和312-435的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段包含被包括在seq id no: 103-114、207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411或413-435的任一个内的cdr序列。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段包含被包括在seq id no: 103-114或413-434的任一个内的一个或多个cdr序列。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段包含被包括在seq id no: 103-114或413-434的任一个内的cdr1、cdr2和cdr3。5.在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段减少人α11β1表达细胞中α11β1与胶原的相互作用。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段与本文所述的抗体或其抗原结合片段竞争。6.在另一个方面，本公开提供核酸，其包含编码本文所述的抗体或其抗原结合片段的核酸序列。在一些实施方案中，核酸序列包含选自seq id no: 1-102的序列。7.在另一个方面，本公开提供载体，其包含本文所述的核酸。8.在另一个方面，本公开提供宿主细胞，其包含本文所述的核酸或本文所述的载体。9.在另一个方面，本公开提供产生抗体或其抗原结合片段的方法，其包含在适合于表达抗体或其抗原结合片段的条件下培养本文所述的宿主细胞。10.在另一个方面，本公开提供治疗患有纤维化病症或处于纤维化病症风险中的受试者的方法，该方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，纤维化病症是特发性肺纤维化(ipf)、慢性肾脏疾病、糖尿病性心肌病、原发性硬化性胆管炎(psc)、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、非酒精性脂肪肝疾病(nafld/nash)、克罗恩病、溃疡性结肠炎或系统性硬化症。11.在另一个方面，本公开提供治疗患有癌症或处于癌症风险中的受试者的方法，该方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，癌症是头颈部鳞状细胞癌、胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌、肾上腺皮质癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、浸润性乳腺癌、子宫颈鳞状细胞癌、胆管癌、结直肠腺癌、弥漫大b细胞淋巴瘤、食管腺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝脏肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤黑色素瘤、间皮细胞瘤、卵巢浆液性囊腺癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、前列腺腺癌、肉瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤、胸腺瘤、甲状腺癌、子宫体子宫内膜癌、子宫癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、肾脏肾透明细胞癌、肾脏嫌色细胞和肾脏肾乳头状细胞癌的一种或多种。附图说明12.当与附图一起阅读时，从以下各种说明性实施方案的描述中将更充分地理解本文所述的本教导。应当理解，以下所述的附图仅用于说明目的并且并非旨在以任何方式限制本教导的范围。13.图1显示整合素结构的表示。各图说明胶原结合的整合素以及可以存在于细胞表面上的三种不同构象的整合素的结构。14.图2a显示说明示例性小鼠单克隆抗体与人α11β1结合的elisa分析的曲线图。15.图2b显示说明小鼠单克隆抗体与小鼠α11β1结合的示例性elisa分析的曲线图。16.图3a显示说明示例性大鼠单克隆抗体与人α11β1 i结构域结合的elisa分析的图。17.图3b显示说明示例性小鼠单克隆抗体与人α11β1 i结构域结合的elisa分析的图。18.图4a显示说明示例性大鼠单克隆抗体与表达人α11β1的cho-k1细胞结合的facs分析的图。19.图4b显示说明示例性小鼠单克隆抗体与表达人α11β的cho-k1细胞结合的facs分析的图。20.图5显示说明示例性小鼠单克隆抗体与人肺成纤维细胞(hpf)和肌成纤维细胞(mf)结合的facs分析的图。21.图6a显示说明示例性大鼠单克隆抗体抑制表达人α11的cho-k1细胞与大鼠尾i型胶原黏附的能力的图。22.图6b显示说明示例性兔单克隆抗体抑制表达人α11的cho-k1细胞与大鼠尾i型胶原黏附的能力的图。23.图6c显示说明示例性小鼠单克隆抗体抑制表达人α11的cho-k1细胞与大鼠尾i型胶原黏附的能力的图。24.图7a显示说明如通过αsma上调的抑制百分比测量的示例性大鼠单克隆抗体抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转变(fmt)的能力的图。25.图7b显示说明如通过αsma上调的抑制百分比测量的示例性兔单克隆抗体抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转变(fmt)的能力的图。26.图7c显示说明如通过αsma上调的抑制百分比测量的示例性小鼠单克隆抗体抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转变(fmt)的能力的图。27.图8显示说明示例性单克隆抗体抑制cho-k1人α11介导的大鼠尾i型胶原凝胶收缩的能力的图。28.图9显示通过表面等离子体共振(spr)说明示例性单克隆抗体对于人α11β1的亲和力的图。29.图10a和图10b显示通过表面等离子体共振(spr)说明示例性单克隆抗体对于人α11β1的亲和力的图。30.图11a和图11b显示说明所选择的兔、大鼠、小鼠和人单克隆抗体与cho细胞表面上表达的α11β1的结合能力的图。31.图12显示说明示例性单克隆抗体与人肺成纤维细胞(hpf)和肌成纤维细胞(mf)结合的facs分析的图。32.图13显示说明示例性单克隆抗体与人肌成纤维细胞(mf)结合的facs分析的图和表。33.图14显示说明所选择的单克隆抗体与cho细胞表面上表达的α11β1的结合能力的图。34.图15a和图15b显示说明示例性单克隆抗体抑制表达人α11的cho细胞与大鼠尾i型胶原黏附的能力的图。35.图16显示说明示例性单克隆抗体对scid小鼠中异种移植物生长的影响的图。36.图17a、图17b和图17c说明示例性单克隆抗体对来自精密肝切片(pcls)的可溶促纤维发生标志物的影响。具体实施方式37.本公开部分基于选择性地与α11β1结合的新抗体的发现。本公开还涉及编码所述抗体的核酸和在治疗纤维化以及包含纤维化组分的疾病中使用的方法。38.纤维化和疾病纤维化是瘢痕形成的过程，其出现在身体中的许多组织中，典型地作为炎症或组织损伤的结果。细胞外基质的产生增加会造成器官衰竭并且常造成死亡。在工业化国家中，与纤维化相关的疾病大约占所有死亡的45% (wynn, t. a., 2008, j pathol. 214:199-210)。一种这类疾病是系统性硬化症(ssc)。ssc是一种复杂的自身免疫疾病，具有慢性进行性病程和高患者间变异性。其特点是炎症、血管功能障碍和纤维化。皮肤和内脏器官的纤维化造成不可逆转的瘢痕形成并最终造成器官衰竭，导致高死亡率。目前没有经批准的具有减轻疾病的潜力的靶向疗法。39.负责产生用于组织修复(和纤维化中)的细胞外基质(ecm)的细胞是一类特化的成纤维细胞，称为肌成纤维细胞(mf)。尽管纤维化的机制已被广泛研究，但这种复杂的过程还远未得到很好的理解。为了聚焦于纤维化的最重要驱动因素，使用内部来源的新数据分析方法学对已发布的患者来源的数据集(ssc患者数据和正常对照)进行了查询。该分析导致i型胶原结合的整合素α11β1 (α11β1)作为调节纤维化的主要靶标之一的鉴定。40.迄今为止，没有真正减轻疾病的纤维化治疗。两种经批准的特发性肺纤维化(ipf)疗法，尼达尼布和吡非尼酮，效果不佳且不能减轻疾病，并且迄今为止没有经批准的系统性硬化症(ssc)疗法。在一些实施方案中，纤维化病症是或包含特发性肺纤维化(ipf)、慢性肾脏疾病、糖尿病性心肌病、原发性硬化性胆管炎(psc)、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、非酒精性脂肪肝疾病(nafld/nash)、克罗恩病、溃疡性结肠炎或系统性硬化症(ssc)。在一些实施方案中，纤维化病症是或包含心房纤维化、心内膜心肌纤维化、关节纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、进行性大块纤维化、腹膜后纤维化或骨骼肌纤维化。41.肿瘤微环境的一个临床特征是肿瘤和基质之间的相互作用，其主要依赖于各种与ecm组分相互作用的整合素以及生长因子。这种相互作用可以影响肿瘤的存活、进展和最终转移。据报道，α11β1在转移性肿瘤的癌症相关成纤维细胞(caf)中过量表达，并且其表达与患者的侵袭性肿瘤相关。例如，整合素α11在大多数头颈部鳞状细胞癌(hnscc)的基质中过量表达，并且与α平滑肌肌动蛋白表达正相关(parajuli等人, j. oral pathol. med. 46:267-275 (2017))。整合素α11还在胰腺导管腺癌(pdac)基质中由caf过量表达(schnittert等人, faseb j. 33:6609-6621 (2019))。此外，肿瘤基质中整合素α11β1的过量表达与非小细胞肺癌(nsclc)的肿瘤生长和转移潜力相关，以及itga11 (在人中编码整合素α-11的基因)的高表达与所有nsclc患者中较低的无复发生存相关；相同的研究显示，肺癌细胞系中的α11过量表达造成迁移和侵袭增加(ando等人, cancer sci. 111:200-208 (2020))。42.整合素整合素是一个大的i型跨膜异二聚体糖蛋白受体家族，并且充当细胞黏附的主要受体。受体的整合素家族在调节控制细胞黏附、迁移、增殖、分化和凋亡的信号转导途径中起关键作用。有18个α亚基和8个β亚基组合以形成24个整合素异二聚体。每个整合素受体包含两个非共价结合的亚基α和β。整合素α1β1、α2β1、α10β1和α11β1是主要的胶原受体。α亚基和β亚基是具有大的、模块化的细胞外结构域、单个跨膜螺旋和短细胞质区的跨膜蛋白，其介导细胞骨架相互作用。整合素的细胞外结构域通常为大的，约80 kda-150 kda的结构。细胞外结构域可以看作包含连接到两条腿的头片(见图1的胶原结合的整合素的结构)。胶原结合的整合素包含充当配体结合位点的i结构域。αi结构域包含保守的"金属离子依赖性黏附位点"(midas)，其结合二价金属阳离子(mg2+)并在配体结合中起重要作用。43.整合素可以以三种不同的构象存在：1)静止的低亲和力状态(弯曲构象，图1，a图)，其中包含配体结合位点的头片转向膜；2)伸展的中间亲和力状态，其中整合素是伸展的但头片保持'闭合'(图1，b图)和3)伸展的高亲和力状态，其中整合素被完全激活并且容易结合配体。不同的整合素状态的复杂性使抑制整合素功能的变构和配体阻断方法两者成为可能。如图1中用星号标记的，阻断整合素功能的变构方法之一是产生阻止整合素从伸展的中间构象达到完全伸展的构象的单克隆抗体。另一种变构选择是结合处于其弯曲/非活性构象的整合素，并阻止其伸展成其他两种状态的任一种。抑制整合素功能的非变构方式是与i结构域结合，以阻止整合素附着于胶原。直接与配体结合位点结合有产生整合素功能的重组激活剂的风险。44.作为细胞表面受体，整合素检测周围基质的硬度，触发细胞进一步产生和重塑结缔组织，其可以使纤维化表型永久存在。许多整合素在纤维化中过量表达，但尚不清楚哪个α亚基对于发生纤维化是足够的。α11β1整合素在成纤维细胞和肌成纤维细胞的亚型(即末端瘢痕产生细胞)上特异性表达。最近的文献提供了α11β1是心脏组织、肝脏、肺和肾脏中纤维化表型的主要驱动因素之一的强力证据(romaine, a.等人. overexpression of integrin alpha 11 induces cardiac fibrosis in mice. acta physiol feb 2018, 222(2)；bansal, r.等人. integrin alpha 11 in the regulation of the myofibroblast phenotype: implications for fibrotic diseases. exp mol med. 2017 nov 17:49(11))。阻断α11β1功能可以抑制肌成纤维细胞分化和细胞外基质沉积(即瘢痕形成中的主要事件)，并且阻断α11β1功能可以为纤维化的局部、损伤特异性减弱提供机制，这可以从根本上改变纤维化微环境并减轻所有具有纤维化组分的疾病中的疾病进展。45.在一些实施方案中，本公开的抗α11β1抗体或其抗原结合片段减少人α11β1表达细胞中α11β1与胶原的相互作用。在一些实施方案中，减少人α11β1表达细胞中α11β1与胶原的相互作用包含抗α11β1抗体或其抗原结合片段与处于静止的、低亲和力状态(弯曲构象)的α11β1相互作用。在一些实施方案中，减少人α11β1表达细胞中α11β1与胶原的相互作用包含抗α11β1抗体或其抗原结合片段与处于伸展的、中间亲和力状态的α11β1相互作用。在一些实施方案中，减少人α11β1表达细胞中α11β1与胶原的相互作用包含抗α11β1抗体或其抗原结合片段与处于伸展的、高亲和力状态的α11β1相互作用。46.抗体术语"抗体"在本文中以最广泛的含义被使用并且包括各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和/或抗体片段(优选表现出所期望的抗原结合活性的那些片段)。本文所述的抗体可以是免疫球蛋白、重链抗体、轻链抗体、基于lrr的抗体或具有抗体样性质的其他蛋白支架，以及本领域已知的其他免疫结合部分，包括例如fab、fab'、fab'2、fab2、fab3、f(ab')2、fd、fv、feb、scfv、smip、抗体、双抗体(diabody)、三抗体(triabody)、四抗体(tetrabody)、微型抗体(minibody)、最大抗体(maxibody)、tandab、dvd、bite、tandab等或其任何组合。不同种类的抗体的亚基结构和三维构型是本领域已知的。47."单克隆抗体"或"mab"指的是从实质上均质的抗体群体(即除了可能的变体抗体(例如包含天然发生的突变或在单克隆抗体制剂的产生期间出现的)(这类变体通常以较少量存在)之外，构成该群体的个体抗体是相同的和/或结合相同的表位)中获得的抗体。与典型地包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂的每个单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。48."抗原结合片段"指的是结合与完整抗体结合的抗原的完整抗体的一部分。抗体的抗原结合片段包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、酶促可获得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白。示例性的抗体片段包括但不限于fv、fab、fab'、fab'-sh、f(ab')2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如仅scfv或vhh或vh或vl结构域)和从抗体片段形成的多特异性抗体。在一些实施方案中，本文所述抗体的抗原结合片段是scfv。与完全抗体分子一样，抗原结合片段可以是单特异性或多特异性的(例如双特异性的)。抗体的多特异性抗原结合片段可以包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性地与单独的抗原或与相同抗原的不同表位结合。49."多特异性抗体"指的是包含至少两个不同的抗原结合结构域的抗体，其识别并特异性地与至少两种不同的抗原结合。"双特异性抗体"是一类多特异性抗体，并且指的是包含两个不同抗原结合结构域的抗体，其识别并特异性地与至少两种不同抗原结合。50."不同抗原"可以指的是不同和/或相异的蛋白、多肽或分子，以及不同和/或相异的表位，这些表位可以被包含在一种蛋白、多肽或其他分子内。51.术语"表位"指的是与抗体分子的可变区中被称为互补位(paratope)的特异性抗原结合位点相互作用的抗原决定簇。单一抗原可能具有多于一个的表位。因此，不同抗体可能与抗原的不同区域结合，并可能具有不同的生物作用。术语"表位"还指的是b和/或t细胞响应的抗原位点。它还指的是被抗体结合的抗原区域。表位可以定义为结构或功能的。功能表位通常是结构表位的子集，并且具有直接有助于相互作用亲和力的那些残基。表位也可以是构象的，即由非线性氨基酸构成。在某些实施方案中，表位可以包括决定簇，其为分子的化学活性表面定群，诸如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基，并且在某些实施方案中，可以具有特定的三维结构特性和/或特定的电荷特性。52.如本文所使用的，"选择性结合"、"选择性地结合"、"特异性结合"或"特异性地结合"指的是关于抗原结合部分和抗原靶标，抗原结合部分与抗原靶标而不与不是抗原靶标的实体优先缔合。在抗原结合部分和非靶标之间可能发生某种程度的非特异性结合。在一些实施方案中，当与抗原结合部分和非靶标的结合相比，如果抗原结合部分和抗原靶标之间的结合大于2倍、大于5倍、大于10倍或大于100倍，则抗原结合部分选择性地结合抗原靶标。在一些实施方案中，如果结合亲和力小于约10-5 m、小于约10-6 m、小于约10-7 m、小于约10-8 m或小于约10-9 m，则抗原结合部分选择性地结合抗原靶标。53.在一些实施方案中，选择性地与相同表位或重叠表位结合的抗体或其片段将常为了与抗原的结合而交叉竞争。因此，在一些实施方案中，本公开提供与如本文所公开的示例性抗体或其片段交叉竞争的抗体或其片段。在一些实施方案中，"交叉竞争(cross-compete)"、"竞争(compete)"、"交叉竞争(cross-competition)"或"竞争(competition)"意为抗体或其片段为了靶标上的相同表位或结合位点而竞争。这种竞争可以通过参考抗体或其片段阻止或抑制测试抗体或其片段的特异性结合(并且反之亦然)的测定来确定。许多类型的竞争性结合测定可以用于确定测试分子是否与参考分子为了结合而竞争。可以采用的测定的实例包括固相直接或间接放射免疫测定(ria)、固相直接或间接酶免疫测定(eia)、夹心竞争测定(见例如stahli等人 (1983) methods in enzymology 9:242-253)、固相直接生物素-亲和素eia (见例如kirkland等人, (1986) j. immunol. 137:3614-9)、固相直接标记测定、固相直接标记夹心测定、luminex (jia等人 "a novel method of multiplexed competitive antibody binning for the characterization of monoclonal antibodies" j. immunological methods (2004) 288, 91-98)和表面等离子体共振(song等人 "epitope mapping of ibalizumab, a humanized anti-cd4 monoclonal antibody with anti-hiv-1 activity in infected patients" j. virol. (2010) 84, 6935-42)。通常，当竞争抗体或其片段过量存在时，它将抑制参考抗体或其片段与共同抗原的结合至少50%、55%、60%、65%、70%或75%。在一些情况下，结合被抑制至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更多。54.抗体可以是四条多肽链的免疫球蛋白分子，例如两条重(h)链和两条轻(l)链。在一些实施方案中，轻链是λ轻链。在一些实施方案中，轻链是κ轻链。重链可以包括重链可变结构域和重链恒定结构域。重链恒定结构域可以包括ch1区、铰链区、ch2区、ch3区以及在一些情况下ch4区。轻链可以包括轻链可变结构域和轻链恒定结构域。轻链恒定结构域可以包括cl。55.重链的重链可变结构域和轻链的轻链可变结构域可以典型地进一步细分为与更保守的区域(称为框架区(fr))交错的可变区(称为互补决定区(cdr))。这类重链和轻链可变结构域可以各自包括三个cdr和四个框架区，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4，如本文所述其一个或多个可以进行工程化。重链中的cdr分别被称为"cdrh1"、"cdrh2"和"cdrh3"，以及轻链中的cdr分别被称为"cdrl1"、"cdrl2"和"cdrl3"。56.有五种主要的抗体种类：iga、igd、ige、igg和igm，并且其中几个可以进一步分为亚类(同种型)，例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。相应于不同种类的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。57.示例性抗体本公开提供可以包括本文所述的各种重链和轻链的抗体。在一些实施方案中，抗体包含两条重链和轻链。在一些实施方案中，本公开包括抗体，其包括至少一条如本文所公开的重链和/或轻链、至少一个如本文所公开的重链和/或轻链框架结构域、至少一个如本文所公开的重链和/或轻链cdr结构域和/或如本文所公开的任何重链和/或轻链恒定结构域。58.在一些实施方案中，本文所公开的抗体是同二聚体单克隆抗体。在一些实施方案中，本文所公开的抗体是异二聚体抗体。在一些实施方案中，抗体是例如典型的抗体或双抗体、三抗体、四抗体、微型抗体、最大抗体、tandab、dvd、bite、scfv、tandab scfv、fab、fab2、fab3、f(ab')2等或其任何组合。59.本公开尤其提供抗整合素α11β1 (α11β1)抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，α11β1抗体或其抗原结合片段包含选自seq id no: 103-435的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段包含被包括在seq id no: 103-207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411或413-435的任一个内的cdr序列。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段包含被包括在seq id no: 103-206或413-435的任一个内的cdr1、cdr2和cdr3。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段包含选自seq id no: 103-114、207-311和312-435的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段包含被包括在seq id no: 103-114、207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、 377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411或413-435的任一个内的cdr序列。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段包含被包括在seq id no: 103-114或413-434的任一个内的一个或多个cdr序列。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段包含被包括在seq id no: 103-114或413-434的任一个内的cdr1、cdr2和cdr3。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段减少人α11β1表达细胞中α11β1与胶原的相互作用。在一些实施方案中，本公开提供与包含选自seq id no: 103-435的氨基酸序列的抗体或其抗原结合片段竞争的抗α11β1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，本公开提供与包含选自seq id no: 103-435的氨基酸序列的抗体或其抗原结合片段竞争的抗α11β1抗体或其抗原结合片段。60.在一些实施方案中，本公开提供包含本文所提供的重链和本文所提供的轻链的抗α11β1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，本公开提供包含本文所提供的重链可变结构域和本文所提供的轻链可变结构域的抗α11β1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，本公开提供包含重链可变结构域和轻链可变结构域的特定组合的抗α11β1抗体或其抗原结合片段。例如，在一些实施方案中，抗α11β1抗体或其抗原结合片段包含选自表1的重链可变结构域和轻链可变结构域的组合。61.表1. 16e10变体重链可变区和轻链可变区的组合在一些实施方案中，本公开提供相对于其中抗α11β1抗体包含选自seq id no: 103-158、413、414和421-434的氨基酸序列的抗α11β1抗体或其抗原结合片段，包含在1个和30个之间(例如1、2、3、4、5、10或更多个)的添加、缺失或置换的抗α11β1抗体或其抗原结合片段，以及例如抗体或片段选择性地结合α11β1。在一些实施方案中，本公开提供相对于其中抗α11β1抗体包含选自seq id no: 103-114、413、414和421-434的氨基酸序列的抗α11β1抗体或其抗原结合片段，包含在1个和30个之间的添加、缺失或置换的抗α11β1抗体或其抗原结合片段，以及例如抗体或片段选择性地结合α11β1。在一些实施方案中，本公开提供包含与选自seq id no: 103-158、413、414和421-434的氨基酸序列具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的氨基酸序列的抗α11β1抗体或其抗原结合片段，以及例如抗体或片段选择性地结合α11β1。在一些实施方案中，本公开提供包含与选自seq id no: 103-114、413、414和421-434的氨基酸序列具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的抗α11β1抗体或其抗原结合片段，以及例如抗体或片段选择性地结合α11β1。62.在一些实施方案中，本公开提供相对于其中抗α11β1抗体或其抗原结合片段包含选自seq id no: 159-206和415-420的氨基酸序列的抗α11β1抗体或其抗原结合片段，包含在1个和90个之间(例如在1个和50个之间，例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)的添加、缺失或置换的抗α11β1抗体或其抗原结合片段，以及例如抗体或片段选择性地结合α11β1。在一些实施方案中，本公开提供包含与选自seqidno:159-206和415-420的氨基酸序列具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的抗α11β1抗体或其抗原结合片段，以及例如抗体和片段选择性地结合α11β1。63.在一些实施方案中，本公开提供选择性地结合α11β1的抗体或其片段，其中抗体或片段包含在本文所提供的示例性序列的列表中描述的一个或多个cdr序列。例如，在一些实施方案中，抗体或其片段包含来自seqidno:103-114的一个或多个cdr。在一些实施方案中，本公开提供选择性地结合α11β1的抗体或其片段，其中抗体或片段包含与来自seqidno:103-114的一个或多个cdr具有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或片段包含与seqidno:103-114之一具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，其中抗体包含在seqidno:103-114之一中描述的一个或多个cdr。例如，抗体或片段包含与seqidno:103具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，其中抗体包含在seqidno:103中描述的一个或多个cdr(例如1、2或3个cdr)。64.在一些实施方案中，本公开提供选择性地结合α11β1的抗体或其片段，其中抗体或片段包含在本文所提供的示例性序列的列表中描述的一个或多个cdr序列。例如，在一些实施方案中，抗体或其片段包含来自seqidno:103-207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376、377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411或413-435的一个或多个cdr。在一些实施方案中，本公开提供选择性地结合α11β1的抗体或其片段，其中抗体或片段包含与来自seqidno:103-207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376,377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411或413-435的一个或多个cdr有至少95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或片段包含与seqidno:103-207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376,377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411或413-435之一具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，其中抗体包含在seqidno:103-207、209、211、213、216、218、220、223、225、228、233、234、236、240、241、245、247、253、255、257、259、261、265、267、269、271、275、277、279、281、283、287、289、291、293、296、300、304、306、308、310、312、314、316、318、320、322、324、325、327、329、334、336、338、340、342、344、348、351、353、355、358、360、361、364、366、368、369、374、376,377、379、380、381、383、384、385、387、389、392、393、396、398、400、402、405、408、411或413-435之一中描述的一个或多个cdr。例如，抗体或片段包含与seqidno:103具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，其中抗体包含在seqidno:103中描述的一个或多个cdr(例如1、2或3个cdr)。65.本公开尤其提供制造抗α11β1抗体或其抗原结合片段的方法。制造抗体的方法是本领域已知的。在一些实施方案中，本公开提供产生抗体或其抗原结合片段的方法，其包含在适合于表达抗体或其抗原结合片段的条件下培养包含核酸的宿主细胞，所述核酸包含选自seqidno:1-102的核酸序列。66.示例性核苷酸序列本公开包括编码本文所公开的一个或多个重链、重链可变结构域、重链框架区、重链cdr、重链恒定结构域、轻链、轻链可变结构域、轻链框架区、轻链cdr、轻链恒定结构域或其他免疫球蛋白样序列、抗体或结合分子的核苷酸序列。在一些实施方案中，这类核苷酸序列可以存在于载体中。在一些实施方案中，这类核苷酸可存在于细胞的基因组中，例如需要治疗的受试者的细胞或用于产生抗体的细胞，例如用于产生抗体的哺乳动物细胞。67.在一些实施方案中，本公开提供包含编码包含选自seqidno:103-206的氨基酸序列的抗体或其抗原结合片段的核酸序列的核酸。在一些实施方案中，本公开提供包含编码包含选自seqidno:103-114的氨基酸序列的抗体或其抗原结合片段的核酸序列的核酸。在一些实施方案中，本公开提供包含选自seqidno:1-102的核酸序列的核酸。在一些实施方案中，本公开提供包含核酸的载体，所述核酸包含选自seqidno:1-102的核酸序列。在一些实施方案中，本公开提供包含核酸的宿主细胞，所述核酸包含选自seqidno:1-102的核酸序列。在一些实施方案中，本公开提供包含核酸的载体，所述核酸包含选自seqidno:1-102的核酸序列。68.在一些实施方案中，本公开提供包含与选自seqidno:1-102的核酸序列具有至少80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性的核酸序列的核酸。69.测量抗体和α11β1的相互作用本文所述的抗体与α11β1的结合性质可以通过本领域已知的方法测量，例如以下方法之一：biacore分析、酶联免疫吸附测定(elisa)、x-射线晶体学、序列分析和扫描诱变。抗体和α11β1的结合相互作用可以使用表面等离子体共振(spr)分析。spr或生物分子相互作用分析(bia)在不标记任何相互作用物的情况下实时检测生物特异性相互作用。在bia芯片结合表面的质量的变化(指示结合事件)造成表面附近光的折射率的改变。折射率的变化产生可检测的信号，其被测量为生物分子之间实时反应的指示。使用spr的方法在例如，美国专利号5,641,640、raether(1988)surfaceplasmonsspringerverlag、sjolander和urbaniczky(1991)anal.chem.63:2338-2345、szabo等人(1995)curr.opin.struct.biol.5:699-705和由biacoreinternationalab(uppsala,sweden)提供的在线资源中描述。此外，还可以使用可从sapidyneinstruments(boise,id.)获得的kinexa®(kineticexclusionassay)测定。70.来自spr的信息可以用于提供抗体与α11β1的结合的平衡解离常数(kd)和动力学参数(包括kon和koff)的精确和定量测量。这类数据可以用于比较不同的分子。来自spr的信息还可以用于开发结构-活性关系(sar)。可以鉴定与特定结合参数(例如高亲和力)相关的在给定位置的变体氨基酸。71.在某些实施方案中，本文所述的抗体表现出结合α11β1的高亲和力。在不同的实施方案中，如本文所述的抗体对于α11β1的kd小于约10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13、10-14或10-15 m。在某些情况下，如本文所述的抗体对于α11β1的kd在0.001 nm和1 nm之间，例如0.001 nm、0.005 nm、0.01 nm、0.05 nm、0.1 nm、0.5 nm或1 nm。72.治疗方法在一些实施方案中，本文所述的一种或多种抗α11β1抗体在治疗本文所述的一种或多种病症，例如一种或多种纤维化病症和/或一种或多种癌症的方法中使用。在一些实施方案中，方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，纤维化病症是或包含特发性肺纤维化(ipf)、慢性肾脏疾病、糖尿病性心肌病、原发性硬化性胆管炎(psc)、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、非酒精性脂肪肝疾病(nafld/nash)、克罗恩病、溃疡性结肠炎或系统性硬化症。在一些实施方案中，纤维化病症是或包含心房纤维化、心内膜心肌纤维化、关节纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、进行性大块纤维化、腹膜后纤维化或骨骼肌纤维化。73.在一些实施方案中，本文所述的一种或多种抗α11β1抗体在治疗癌症，诸如以下的一种或多种的方法中使用：头颈部鳞状细胞癌、胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌、肾上腺皮质癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、浸润性乳腺癌、子宫颈鳞状细胞癌、胆管癌、结直肠腺癌、弥漫大b细胞淋巴瘤、食管腺癌、多形性胶质母细胞瘤、肝脏肝细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤黑色素瘤、间皮细胞瘤、卵巢浆液性囊腺癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、前列腺腺癌、肉瘤、胃腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤、胸腺瘤、甲状腺癌、子宫体子宫内膜癌、子宫癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、肾脏肾透明细胞癌、肾脏嫌色细胞和肾脏肾乳头状细胞癌。74.联合疗法在一些实施方案中，本文所述的抗α11β1抗体与一种或多种另外的治疗剂(诸如化学治疗剂或溶瘤治疗剂)联合施用。如本文所使用的，"联合疗法"指的是以重叠方案施用两种或更多种不同药剂以使受试者同时暴露于两种试剂的那些情况。当在联合疗法中使用时，两种或更多种不同的试剂可以同时或分别施用。联合给药可以包括两种或更多种试剂在相同剂型中的同时给药、在单独的剂型中同时给药和单独给药。即可以将两种或更多种药剂一起配制在相同的剂型中并同时施用。备选地，可以同时施用两种或更多种药剂，其中药剂存在于单独的制剂中。在另一个备选方案中，可以施用第一种药剂紧接着施用一种或多种另外的药剂。在单独给药方案中，可以相隔几分钟或相隔几个小时、或相隔几天施用两种或更多种药剂。75.如本文所使用的，术语"化学治疗剂"或"溶瘤治疗剂"(例如抗癌药物，例如抗癌疗法，例如免疫细胞疗法)具有其本领域理解的含义，指的是一种或多种促凋亡剂、细胞抑制剂和/或细胞毒性剂和/或激素剂，例如具体地包括被利用和/或被推荐用于在治疗与不良细胞增殖相关的一种或多种疾病、病症或状况中使用的试剂。在一些实施方案中，化学治疗剂和/或溶瘤治疗剂可以是或包含铂化合物(例如顺铂、卡铂和奥沙利铂)、烷化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、噻替派、美法仑、白消安、甲基苄肼、链脲菌素、替莫唑胺、达卡巴嗪和苯达莫司汀)、抗肿瘤抗生素(例如柔红霉素、阿霉素、依达比星、表柔比星、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素 c、普卡霉素和放线菌素)、紫杉烷类(例如紫杉醇和多西他赛)、抗代谢物(例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、培美曲塞(premetrexed)、硫鸟嘌呤、氟尿苷、卡培他滨和甲氨蝶呤)、核苷类似物(例如氟达拉滨、氯法拉滨、克拉屈滨、喷司他丁和奈拉滨)、拓扑异构酶抑制剂(例如拓扑替康和伊立替康)、低甲基化剂(例如阿扎胞苷和地西他滨)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷和替尼泊苷)、dna合成抑制剂(例如羟基脲)、长春花生物碱(例如长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和长春花碱)、酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、索拉非尼和舒尼替尼)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、氟替莫司汀和洛莫司汀)、六甲基三聚氰胺、米托坦、血管生成抑制剂(例如沙利度胺和来那度胺)、类固醇(例如强的松、地塞米松和强的松龙)、激素剂(例如他莫昔芬、雷洛昔芬、亮丙瑞林、比卡鲁胺(bicaluatmide)、格拉司琼和氟他胺)、芳香化酶抑制剂(例如来曲唑和阿那曲唑)、三氧化二砷、维甲酸、非选择性环氧合酶抑制剂(例如非甾体类抗炎剂、水杨酸盐、阿司匹林、吡罗昔康、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、托美汀、酮洛芬、萘丁美酮和奥沙普嗪)、选择性环氧合酶-2 (cox-2)抑制剂或其任何组合。76.在某些实施方案中，用于抗癌治疗的化学治疗剂和/或溶瘤治疗剂包含生物剂诸如肿瘤浸润淋巴细胞、car t细胞、抗体、抗原、治疗性疫苗(例如由患者自身的肿瘤细胞或其他物质(诸如由某些肿瘤产生的抗原)制成)、免疫调节剂(例如细胞因子，例如免疫调节药物或生物反应调节剂)、检查点抑制剂或其他免疫剂。在某些实施方案中，免疫剂包括免疫球蛋白、免疫刺激剂(例如细菌疫苗、集落刺激因子、干扰素、白介素、治疗性疫苗、疫苗组合、病毒疫苗)和/或免疫抑制剂(例如钙调磷酸酶抑制剂、白介素抑制剂、tnfα抑制剂)。在某些实施方案中，激素剂包括用于抗雄激素疗法的试剂(例如，酮康唑、阿比特龙、tak-700、tok-001、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、恩杂鲁胺、arn-509)。77.另外的化学治疗剂和/或溶瘤治疗剂包括免疫检查点治疗剂(例如派姆单抗、纳武利尤单抗、伊匹单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、曲美木单抗或西米普利单抗)、其他单克隆抗体(例如利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗(panetumumab)、托西莫单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、贝伐单抗、卡妥索单抗、地诺单抗、奥妥珠单抗、奥法木单抗、雷莫芦单抗、帕妥珠单抗、尼妥珠单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单抗、司妥昔单抗、bms-936559、rg7446/mpdl3280a、medi4736)，抗体-药物偶联物(例如维布妥昔单抗(adcetris®, seattle genetics)、ado-曲妥珠单抗emtansine (kadcyla®, roche)、吉妥珠单抗奥佐米星(wyeth)、cmc-544、sar3419、cdx-011、psma-adc、bt-062和imgn901 (见例如sassoon等人, methods mol. biol. 1045:1-27 (2013)；bouchard 等人, bioorganic med. chem. lett. 24: 5357-5363 (2014))或其任何组合。78.在一些实施方案中，抗α11β1抗体和另外的治疗剂的联合给药造成癌症改善达到的程度大于由抗α11β1抗体或另外的治疗剂单独产生的程度。联合作用和每种试剂单独的作用之间的差异可以是统计学上显著的差异。在一些实施方案中，联合作用可以是协同作用。在一些实施方案中，与标准给药方案(例如另外的治疗剂的经批准给药方案)相比，抗α11β1抗体和另外的治疗剂的联合给药允许以减少的剂量、以减少的剂量次数和/或以减少的用量频率施用另外的治疗剂。79.在一些实施方案中，本文所述的治疗方法是对在通过其他方式的治疗中医学状况的其他治疗已经失败或不太成功的受试者进行的。此外，本文所述的治疗方法可以与医学状况的一种或多种另外的治疗一起进行。例如，方法可以包含在施用本文所述的抗α11β1抗体或其组合物前、实质上与其同时或其后施用癌症方案，例如非清髓性化学疗法、外科手术、激素疗法和/或放射。80.制剂和给药在各种实施方案中，本文所述的抗体可以合并到药物组合物中。这种药物组合物可以对例如预防和/或治疗疾病(例如纤维化病症)有用。药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法配制(诸如在remington’s pharmaceutical sciences，第17版, ed. alfonso r. gennaro, mack publishing company, easton, pa. (1985)中所述的)。81.在一些实施方案中，药物组合物可以配制成包括药学上可接受的载体或赋形剂。药学上可接受的载体的实例包括但不限于生理相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂等。本发明的组合物可以包括药学上可接受的盐，例如酸加成盐或碱加成盐。82.在一些实施方案中，包括如本文所述的抗体的组合物(例如注射用无菌制剂)可以根据常规药学实践使用注射用蒸馏水作为媒介物来配制。例如，生理盐水或包含葡萄糖和其他补充物诸如d-山梨糖醇、d-甘露糖、d-甘露醇和氯化钠的等渗溶液可以用作注射用水溶液，其任选地与适合的增溶剂(诸如例如醇诸如乙醇和/或多元醇诸如丙二醇或聚乙二醇和/或非离子表面活性剂诸如聚山梨醇酯80tm或hco-50)组合。83.如本文所公开的，药物组合物可以是本领域已知的任何形式。这类形式包括例如液体、半固体和固体剂型，诸如液体溶液剂(例如可注射和可输注溶液剂)、分散体或混悬剂、片剂、丸剂、散剂、脂质体和栓剂。84.任何特定形式的选择或使用可能部分取决于预期的给药方式和治疗应用。例如，包含准备用于全身或局部递送的组合物的组合物可以是可注射或可输注的溶液的形式。因此，可以配制组合物用于通过肠胃外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射)给药。如本文所使用的，肠胃外给药指的是除肠内和局部给药之外的给药方式，通常通过注射并且包括但不限于静脉内、鼻内、眼内、肺、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、真皮内、肺内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外、大脑内、颅内、颈动脉内和胸骨内注射和输注。85.给药路径可以是肠胃外的，例如通过注射给药、经鼻给药、经肺给药或经皮给药。通过静脉内注射、肌肉内注射、腹膜内注射或皮下注射的给药可以是全身或局部的。86.在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以配制为适合于在高浓度下稳定储存的溶液、微乳液、分散体、脂质体或其他有序结构。无菌可注射溶液剂可以通过将本文所述的组合物以所需的量并入具有以上列举的成分中的一种或其组合的适当的溶剂中来制备，根据需要，接着过滤灭菌。一般地，通过将本文所述的组合物合并到无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物包含基础分散介质和来自以上所列举的那些的所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液剂的无菌散剂的情况下，制备的方法包括真空干燥和冷冻干燥，其产生本文所述组合物加来自其预先无菌过滤的溶液的任何另外所期望的成分(见下文)的粉末。溶液适当的流动性可以例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需的粒径和通过使用表面活性剂来维持。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸盐和明胶)，可以实现可注射组合物的延长吸收。87.药物组合物可以以可注射制剂的形式肠胃外施用，所述可注射制剂包含在水或另一种药学上可接受的液体中的无菌溶液或混悬液。例如，药物组合物可以通过将治疗分子与药学上可接受的媒介物或介质(诸如无菌水和生理盐水、植物油、乳化剂、助悬剂、表面活性剂、稳定剂、调味赋形剂、稀释剂、媒介物、防腐剂、黏合剂)适当地组合，接着混合成普遍接受的药学实践所需的单位剂型来配制。包括在药物配制品中的活性成分的量是提供指定范围内的适合剂量的量。油状液体的非限制性实例包括芝麻油和大豆油，并且其可以与苯甲酸苄酯或苯甲醇组合作为增溶剂。可以包括的其他物品为缓冲液诸如磷酸盐缓冲液或乙酸钠缓冲液、安抚剂诸如盐酸普鲁卡因、稳定剂诸如苯甲醇或苯酚和抗氧化剂。配制的注射剂可以被包装在适合的安瓿中。88.在不同的实施方案中，皮下给药可以通过诸如注射器、载药注射器、自动注射器(例如一次性或可重复使用的)、笔式注射器、贴片注射器、可穿戴注射器、具有皮下输注套件的便携注射输注泵或用于与抗体药物结合的皮下注射的其它装置等装置的方式来完成。89.本公开的注射系统可以采用如美国专利号5,308,341中所述的递送笔。笔装置最常用于向患有糖尿病的患者自递送胰岛素，其在本领域中是众所周知的。这类装置可以包含至少一个注射针头(例如长度约为5 mm至8 mm的31号针头)，典型地预填充有一个或多个治疗单位剂量的治疗溶液，并且可用于以尽可能少的痛苦向受试者快速递送溶液。一种药物递送笔包括可以接收治疗药物或其他药物的小瓶的小瓶托架。该笔可以是完全机械装置，或者其可以与电子电路结合以精确地设置和/或指示注射到使用者中的药物用量。见例如美国专利号6,192,891。在一些实施方案中，笔装置的针头是一次性的并且套件包括一根或多根一次性替换针头。适合用于递送本发明特征组合物的任何一种的笔装置也在例如美国专利号6,277,099、6,200,296和6,146,361中被描述，其每个的公开通过引用全部并入本文。基于微针的笔装置在例如美国专利号7,556,615中被描述，其公开通过引用全部并入本文。另见由scandinavian health ltd.制造的精密笔式注射器(ppi)装置，mollytmtm。90.在一些实施方案中，本文所述的组合物可以通过局部给药治疗性地递送给受试者。如本文所使用的，"局部给药"或"局部递送"可以指的是不依赖于通过血管系统将组合物或试剂运送至其预期的靶标组织或位点的递送。例如，可以通过注射或植入组合物或试剂或通过注射或植入包含组合物或试剂的装置来递送组合物。在某些实施方案中，在靶标组织或位点的附近局部给药后，组合物或试剂或其一种或多种组分可以扩散到不是给药位点的预期的靶标组织或位点。91.在一些实施方案中，可以配制组合物用于在低于0℃的温度(例如-20℃或-80℃)下储存。在一些实施方案中，可以配制组合物用于在2-8℃ (例如4℃)下储存长达2年(例如一个月、二个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、10个月、11个月、1年、11/2年、2年)。因此，在一些实施方案中，本文所述的组合物在2-8℃ (例如4℃)下至少1年的储存中是稳定的。92.在一些实施方案中，药物组合物可以配制为溶液。在一些实施方案中，组合物可以配制为例如适合于在2-8℃ (例如4℃)下储存的浓度下的缓冲溶液。93.包括一种或多种如本文所述的抗体的组合物可以配制在免疫脂质体组合物中。这类制剂可以通过本领域已知的方法制备。具有增强的循环时间的脂质体在例如美国专利号5,013,556中被公开。94.在某些实施方案中，组合物可以与将保护化合物免于快速释放的载体一起配制，诸如包括植入物和微包封递送系统的控制释放制剂。可以使用可生物降解、生物相容的聚合物，诸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这类制剂的许多方法是本领域已知的。见例如j. r. robinson (1978) "sustained and controlled release drug delivery systems," marcel dekker, inc., new york。95.在一些实施方案中，如本文所述的抗体的给药是通过向受试者施用编码该抗体的核酸来达到的。可将编码本文所述的治疗性抗体的核酸合并到基因构建体中用作基因疗法方案的一部分，以递送可以用于在细胞内表达和产生抗体的核酸。这类组分的表达构建体可以在任何治疗有效的载体(例如能够在体内有效地将组分基因递送至细胞的任何制剂或组合物)中被施用。方法包括将受试者基因插入病毒载体中，所述病毒载体包括重组逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒、慢病毒和单纯疱疹病毒-1 (hsv-1)或重组细菌质粒或真核细胞质粒。病毒载体可以直接转染细胞；质粒dna可以借助例如阳离子脂质体(lipofectin)或衍生化的、聚赖氨酸偶联物、短杆菌肽s、人工病毒包膜或其他这类细胞内载体，以及基因构建体或capo4沉淀的直接注射(见例如wo04/060407)来递送。适合的逆转录病毒的实例包括本领域技术人员已知的plj、pzip、pwe和pem (见例如eglitis等人(1985) science 230:1395-1398、danos和mulligan (1988) proc natl acad sci usa 85:6460-6464、wilson等人(1988) proc natl acad sci usa 85:3014-3018、armentano等人(1990) proc natl acad sci usa 87:6141-6145、huber等人(1991) proc natl acad sci usa 88:8039-8043、ferry等人(1991) proc natl acad sci usa 88:8377-8381、chowdhury 等人(1991) science 254:1802-1805、van beusechem等人(1992) proc natl acad sci usa 89:7640-7644、kay等人(1992) human gene therapy 3:641-647、dai等人(1992) proc natl acad sci usa 89:10892-10895、hwu等人(1993) j immunol 150:4104-4115、美国专利号4,868,116和4,980,286和pct公开号wo89/07136、wo89/02468、wo89/05345和wo92/07573)。另一种病毒基因递送系统利用腺病毒来源的载体(见例如berkner等人(1988) biotechniques 6:616、rosenfeld等人(1991) science 252:431-434和rosenfeld等人(1992) cell 68:143-155)。来源于腺病毒ad 5型dl324株或腺病毒的其他株(例如ad2、ad3、ad7等)的适合的腺病毒载体是本领域技术人员已知的。对递送受试者基因有用的另一种病毒载体系统是腺相关病毒(aav)。见例如flotte等人(1992) am j respir cell mol biol 7:349-356、samulski等人(1989) j virol 63:3822-3828和mclaughlin等人(1989) j virol 62:1963-1973。96.在一些实施方案中，本文提供的组合物以单位剂型存在，该单位剂型可以适合于自给药。这种单位剂型可以在容器内提供，典型地例如小瓶、药筒、载药注射器或一次性笔。加药器(诸如美国专利号6,302,855中所述的加药器装置)也可以例如与如本文所述的注射系统一起使用。97.本文所述的组合物的适合剂量(该剂量能够治疗或预防受试者的病症)可以取决于多种因素，包括例如待治疗的受试者的年龄、性别和体重以及所使用的具体的抑制剂化合物。例如，当与如本文所述的抗体的不同制剂的剂量相比，可能需要不同剂量的一种包括该抗体的组合物来治疗患有纤维化病症的受试者。影响向受试者施用的剂量的其他因素包括例如病症的类型或严重性。其他因素可以包括例如同时或先前影响受试者的其他医学病症、受试者的一般健康状况、受试者的遗传倾向、饮食、给药时间、排泄率、联合用药和施用给受试者的任何其他另外的治疗。还应该理解，任何特定受试者的具体用量和治疗方案也可以基于治疗医师的判断进行调整。98.本文所述的组合物可以作为固定剂量或以毫克每千克(mg/kg)剂量施用。在一些实施方案中，还可以选择剂量以减少或避免产生针对组合物中一种或多种抗原结合分子的抗体或其他宿主免疫反应。抗体(诸如本文所述的组合物)的示例性用量包括例如0.0001mg/kg至100 mg/kg、0.01mg/kg至5 mg/kg、1 mg/kg-1000 mg/kg、1 mg/kg-100 mg/kg、0.5 mg/kg-50 mg/kg、0.1 mg/kg-100 mg/kg、0.5 mg/kg-25 mg/kg、1 mg/kg-20 mg/kg和1 mg/kg-10 mg/kg受试者体重。例如用量可以是0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.0 mg/kg、5.0 mg/kg、10 mg/kg或20 mg/kg体重或在1 mg/kg-20 mg/kg体重的范围内。示例性治疗方案需要每周给药一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每3个月一次或每三至6个月一次，或者在开始时具有短的给药间隔(诸如每周一次至每三周一次)，并且然后后面具有延长的间隔(例如每月一次至每三至6个月一次)。99.药物溶液可以包括治疗有效量的本文所述的组合物。这类有效量可以由本领域普通技术人员部分基于施用的组合物的作用或组合物和一种或多种另外的活性试剂的联合作用(如果使用多于一种试剂)容易地确定。本文所述的组合物的治疗有效量也可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及组合物(和一种或多种另外的活性试剂)在个体中引出所期望的反应(例如至少一种状况参数的改善，例如纤维化病症的至少一种症状的改善)的能力等因素而变化。例如，治疗有效量的本文所述的组合物可以抑制(减轻其严重性或消除其发生)和/或预防本领域已知或本文所述的特定病症和/或该特定病症的任何一种症状。治疗有效量也是组合物的任何毒性或有害作用被治疗有益作用超过的量。100.本文所述的任何组合物的适合的人剂量可以在例如i期剂量递增研究中进一步评估。见例如van gurp等人(2008) am j transplantation 8(8):1711-1718、hanouska等人(2007) clin cancer res 13(2, part 1):523-531和hetherington等人(2006) antimicrobial agents and chemotherapy 50(10): 3499-3500。101.组合物的毒性和治疗效力可以通过已知的细胞培养物或实验动物(例如本文所述的任何纤维化病症的动物模型)中的药学程序来确定。例如，这些程序可以用于确定ld50 (对50%的群体致死的剂量)和ed50 (在50%的群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗作用之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示为ld50/ed50比值。优选表现出高治疗指数的本文所述的组合物。虽然可以使用表现出毒副作用的组合物，但应注意设计将这类化合物靶向至受影响组织的位点的递送系统，并最小化对正常细胞的潜在损伤，并由此减少副作用。102.本领域技术人员将理解，从细胞培养测定和动物研究中获得的数据可以在制定用于在人中使用的用量范围中使用。本文所述的组合物的适当用量一般位于包括几乎没有毒性或无毒性的ed50的组合物的循环浓度范围内。取决于所采用的剂型和所利用的给药路径，剂量可以在该范围内变化。对于本文所述的组合物，治疗有效剂量可以从细胞培养测定中初步估计。可以在动物模型中制定剂量以达到包括如在细胞培养物中所确定的ic50 (即达到症状的半最大抑制的抗体浓度)的循环血浆浓度范围。这类信息可以用于更精确地确定在人中有用的剂量。血浆中的水平可以例如通过高效液相色谱来测量。在一些实施方案中，例如在期望局部给药(例如向眼睛或关节)的情况下，细胞培养物或动物模型可以用于确定在局部位点内达到治疗有效浓度所需的剂量。103.本文所提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用全部合并。此外，材料、方法和实例仅是说明性的而非旨在限制。除非另有定义，本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文所述的那些相似或等同的方法和材料可以在本发明的实践或测试中使用，但本文描述了适合的方法和材料。104.本公开通过以下实施例进一步说明。提供实施例仅用于说明目的。它们不应被解释为以任何方式限制本公开的范围或内容。实施例105.方法针对α11β1的新抗体的产生大鼠免疫用重组人α11β1蛋白免疫wistar大鼠。使用酶联免疫吸附测定(elisa)来测试针对靶标人蛋白和小鼠蛋白的免疫反应。随后，利用产生良好免疫反应的动物进行细胞融合(通过电融合)。将所有融合的细胞铺板在96孔板中，并通过针对可溶人α11β1和小鼠α11β1的elisa对上清液进行筛选。针对人α1β1、α2β1和α10β1对阳性克隆进行反筛选。选择特异性与人α11β1和小鼠α11β1结合并且不与α1β1、α2β1和α10β1结合的克隆，亚克隆、扩增并冷冻保存。然后从所选择的克隆中产生纯化的抗体，并从每种纯化的抗体中获得重链和轻链可变结构域序列。106.兔免疫采用基于细胞的单克隆抗体平台免疫兔。用重组人α11β1蛋白免疫两只兔。针对人β1对来自免疫兔的脾细胞进行分选和选择，以减少β1特异性b细胞克隆的数量。然后将分选的脾细胞培养约1周，并筛选培养上清液以与人α11β1结合。对顶部结果进行测序，并随后使用hek细胞系统重组产生兔抗体。107.小鼠免疫用人α11β1、小鼠α11β1和耐受破坏蛋白(tolerance breaking protein)的适当混合物免疫来自5个不同品系的10只小鼠。通过针对人α11β1和小鼠α11β1的混合物的elisa评估血浆效价。收集腘、腹股沟和髂淋巴结。elisa阳性的抗人/小鼠α11β1杂交瘤被扩增，并经受针对人α11β1和小鼠α11β1、对照his蛋白的第二次筛选，并且进行针对人α11β1、α2β1和α10β1的反筛选。上清液igg浓度对于功能筛选是足够的。克隆所选择的满足所有标准的杂交瘤，并通过针对人α11β1和小鼠α11β1的elisa确认克隆的杂交瘤，并随后将其放大并纯化igg。然后对所选择的杂交瘤的重链和轻链可变区进行测序。108.噬菌体文库展示采用噬菌体文库展示用于产生完全人抗α11β1抗体。使用展示在噬菌体(噬菌体展示文库)上的单链片段可变(scfv)抗原结合片段发现了完全人抗α11β1抗体。对纯化的人α11β1和小鼠α11β1抗原进行了三轮选择以及针对α10β1的取消选择，以富集α11亚基特异性抗体。随后，将最佳群体亚克隆到细菌可溶表达载体中，诱导重组抗体表达，并通过elisa测定对上清液的结合进行筛选。对具有适当结合谱的抗体进行测序，并随后将其从scfv转换为igg。109.elisa将0.25ꢀµg/ml的靶标抗原(重组人或小鼠α11β1)铺板在96孔板中，在4oc下过夜。洗涤板(含有0.1%吐温-20的pbs)，在室温下封闭(含有2% bsa和0.05%吐温-20的pbs) 1小时，并在室温下与一系列抗体浓度孵育1小时。随后，洗涤板并将其与生物素化的抗兔/小鼠/人igg在1:1000稀释缓冲液中孵育，并在室温下孵育1小时。洗涤板后，以1:200将链霉亲和素hrp添加在稀释缓冲液中，并在室温下孵育1小时。添加ultra tmb elisa底物溶液并将板在板振荡器上孵育5分钟。通过将终止溶液添加至每个孔来终止反应，并在450 nm处读取板。110.facs与cho-k1结合的抗体将200,000个细胞(野生型cho-k1细胞或表达人α11的cho-k1细胞)与期望浓度下的每种抗体在facs缓冲液中在4oc下孵育30分钟。然后，将细胞用facs缓冲液洗涤，并以1:100稀释度与第二抗体在4oc下孵育30分钟。然后洗涤细胞并用pbs中的1% pfa在室温下固定20分钟；再次洗涤并在血细胞计数器上在facs缓冲液中读取。111.与hpf/mf结合的抗体将人肺成纤维细胞(sciencell)在完全成纤维细胞生长培养基(sciencell)中培养直至在t-150烧瓶中80%汇合。洗涤细胞并使用accutase收获。将细胞以7,500 个细胞/cm2接种到t-150烧瓶中的完全fgf中并培养72小时。然后洗涤细胞并将其在血清减少培养基中饥饿24小时。饥饿后，用tgfβ-1 (r&d systems)处理细胞72小时。使用accutase收获细胞并将其接种在96孔锥形底板中。细胞用热灭活胎牛血清(gibco)在4oc下封闭30分钟。然后将细胞与每幅图中所述的剂量下的抗α11抗体在4oc下孵育30分钟。包括人抗α11抗体(creative biolabs)作为阳性对照以及适当的igg同种型阴性对照。洗涤细胞两次并将其与对被测试的抗α11抗体的igg类特异的pe缀合第二抗体在4oc下孵育30分钟。洗涤细胞两次并将其在1% pfa中固定30分钟。在facs verse (benton dickson)上获取细胞，以确定每种抗体的结合。通过门控单个细胞并确定每个样品的pe通道中的几何平均荧光强度(gmfi)来分析数据。112.表面等离子体共振(spr)通过表面等离子体共振测定(spr)测量抗体对于人α11β1的亲和力。用biacore t200仪器在ph 7.6和25ºc下测量亲和力。使用edc/nhs共价连接将抗his抗体固定化在spr传感器表面上。在传感器表面上捕获his标记的人α11β1，并使用单循环动力学测定。将浓度增加的测试抗体连续注射在传感器结合的α11β1上。监测解离1000秒。仅具有抗his抗体的传感器表面和一系列空白注射用于双重参考扣除数据。将1:1 langmuir模型与数据拟合以估计动力学缔合和解离常数。通过将动力学解离常数除以动力学缔合常数来计算相互作用的亲和力(平衡解离常数)。在注射周期之间，利用ph 1.5的10mm甘氨酸注射去除α11β1和结合的抗体。113.细胞黏附抑制将0.6×106个细胞/ ml与一系列浓度下的每种抗体在37oc下孵育20分钟。 在室温下过夜涂布有100 ng/ml i型胶原或pbs的e-plate view 96 pet板在3% bsa中在室温下封闭1小时。用pbs洗涤板后，将细胞和抗体混合物添加至孔，并将板放置到xcelligence机器中。记录细胞黏附超过6小时。最大细胞黏附的时间点用于相对于对照的比较。114.成纤维细胞向肌成纤维细胞转变(fmt)将人肺成纤维细胞(sciencell)在完全成纤维细胞生长培养基(sciencell)中培养直至80%汇合。洗涤细胞并使用accutase收获。将细胞以20,000个细胞/孔接种到组织培养物处理的96孔板上的完全成纤维细胞生长培养基中。24小时后，洗涤细胞并将其在血清减少培养基中另外饥饿24小时。饥饿后，用含有或不含有抗α11抗体的tgfβ-1 (r&d systems)处理细胞。多克隆兔抗人α11抗体用作阳性对照。还包括适当的igg同种型对照。48小时后，收获细胞，固定、透化并用alexafluor488标记的抗αsma (α-平滑肌肌动蛋白)(invitrogen)染色。在facs verse (benton dickson)上获取细胞以确定αsma的表达水平。通过门控单个细胞并确定每个样品的fitc通道中的几何平均荧光强度(gmfi)来分析数据。将每个样品的gmfi相对于未处理的对照归一化并表示为%抑制。115.胶原凝胶收缩测定将24孔板用pbs中的2% bsa在37oc下封闭过夜。第二天，在测定中使用前，将板用pbs洗涤3次。收获表达α11的人cho细胞系，并以1.25x106重悬于expicho表达培养基(gibco™ꢀcat# a2910002)中。通过在包含cho细胞的培养基中将3mg/ml 储备i型胶原(gibco™ꢀcollagen i rat protein,tail cat# a1048301)稀释至1 mg/ml来制备胶原凝胶溶液。将氢氧化钠添加至溶液以中和ph，并将400 μl胶原溶液添加至24孔板的每个孔。对于胶原凝胶溶液中包括抗体的孔，cho细胞以2.5x106以及抗体以2x终浓度在expicho培养基中制备。然后在添加储备i型胶原前将细胞和抗体1:1混合。让凝胶在37oc下聚合60分钟。将抗体添加至expicho培养基，然后使其在聚合凝胶的顶部成层(400ꢀµl/孔)。在定量凝胶收缩前将凝胶在37oc下孵育6天。使用image j分析每个孔的图像，并将凝胶收缩确定为初始凝胶面积的百分比。116.肿瘤异种移植模型用a549细胞(5x106个细胞/小鼠)在胁腹中皮下接种56只雌性c.b-17 scid小鼠。一旦肿瘤体积达到~100mm3，将动物随机分配到7组中，每组8只小鼠。然后小鼠每3天用同种型对照或新mab 79e3e3、16e10和9g04 (2mg/kg和20mg/kg)腹膜内治疗，总共7剂，或每4天用多西他赛以10mg/kg腹膜内治疗，总共6剂。每周两次记录肿瘤体积和体重(其中两次测量之间有2-3天的间隔)直至观察到任何以下定义的状况：20%或更多体重的损失；抑制正常生理功能(诸如进食、饮水和活动性)的肿瘤；溃疡性肿瘤；肿瘤尺寸大于2000 mm3以及虚脱、瘫痪、癫痫发作和出血的临床观察。117.精密肝切片(pcls)从切除的肝组织制备精密肝切片(pcls)，并静置24小时以使得在实验开始前，切片后应激期消失。不经外源激发(第1组)、用100 μg/ml对照抗体(第2组和第3组-小鼠igg2a或兔igg)或用tgf-β1 (3 ng/ml)和pdgf-ββ (50 ng/ml)的组合(第2-10组)培养pcls。在作为阳性对照的10 μm alk5i (第4组)或在第5-10组中为2个递增剂量(10 μg/ml和100 μg/ml)下的新抑制剂(16e10、79e3e3和9g05)的存在或不存在下培养pcls。10个组的每个都包括从单个人肝脏制备的n=6个人pcls。以24小时的间隔更新并收获包括所有刺激物和化合物的pcls培养基。每24小时收集细胞培养上清液(n=2/3对孔)并快速冷冻用于定量可溶产出。在96小时收获所有pcls。118.在所有时间点对所有pcls进行肝损伤(乳酸脱氢酶(ldh)和天冬氨酸转氨酶(ast))和肝细胞功能/活力(白蛋白)的标志物的组织培养水平定量。白蛋白分泌作为pcls完整性和功能的标志物通过elisa进行定量。细胞培养上清液中的胶原1a1、il-6、透明质酸和timp-1的水平使用r&d duoset elisa试剂盒进行定量。119.对所有样品进行从pcls的总rna提取。rneasy mini试剂盒(qiagen)用于rna提取。rna被逆转录成cdna并在qpcr中使用以测量col1a1、αsma、timp-1、tgf-β1、il-6和β-肌动蛋白/gapdh的转录本水平。120.实施例1. 针对α11β1的新单克隆抗体的产生和结合亲和力的确定通过用重组人α11β1免疫大鼠和兔，以及通过用人α11β1和小鼠α11β1两者免疫小鼠来进行抗体发现。产生了51种新的抗人α11β1单克隆抗体(24种兔、7种大鼠和20种小鼠)。确定了小鼠和大鼠抗体的重链和轻链可变区序列，同时确定了兔抗体的完全重链和轻链序列。121.图2a中显示说明所选择的小鼠单克隆抗体与重组人α11β1的示例性结合的elisa结果。如图2b中所显示的，这些mab中的三个还与小鼠α11β1结合。122.还收集了数据以确定感兴趣的抗体是否与α11β1的i结构域结合。使用了内部产生的α11β1的i结构域。如通过elisa所确定的，大鼠克隆79e3e3、8h8e9和6e5c11分别表现出高、中和低结合。还测试了小鼠抗体10-f23、10-l15、7-o8、6-a12、9-g05和9-e16以及兔抗体7-h12和2-d3针对内部产生的α11β1 i结构域的结合。图3a和3b显示说明来自示例性mab的结合数据的图。123.α11β1属于胶原受体家族并且与它们具有相对较高的同源性。因此，针对α1β1、α2β1和/或α10β1对本发明的新抗体进行了反筛选。表2包括与其他受体的交叉反应结果。124.表2. 测试的单克隆抗体的数据汇总由于整合素是以不同构象形状存在的大的跨膜受体，因此进行了实验以确认新抗体也结合细胞表达的α11β1。将内源表达高水平β1亚基的cho-k1细胞系工程化以稳定表达人α11 (cho-k1 hu α11)。125.图4a和4b显示结合人α11β1 (如通过elisa所测试的)并且还显示出与cho-k1细胞表面上表达的α11β1的结合能力的所选择的大鼠和小鼠mab。图11a和11b显示显示出与cho细胞表面上表达的α11β1的结合能力的所选择的兔、大鼠、小鼠和人mab。此外，图14显示显示出与cho细胞表面上表达的α11β1的结合能力的所选择的完全人mab。然而，如表1中所显示的，有几种mab通过elisa被证明结合α11β1，但其不结合细胞表达的α11β1。126.使用来自用cho-k1 hu α11β1细胞进行的荧光激活细胞分选(facs)的数据估计结合ec50。结果在表3中显示。测试的六种mab中的四种具有在低纳摩尔范围(8-p20、8-g15、8-j17、8-l14)中的ec50结果，而剩余两种mab则没有那么强力(9-g05和9-e16；两者都是i结构域结合剂)。127.表3. 小鼠mab的估计cho-k1结合ec50mab浓度(μg/ml)摩尔浓度(nm)9-g0521.03140.28-p200.120.88-g150.221.58-j170.332.28-i141.228.19-e1642.80285.3如图9中所显示的，当通过表面等离子体共振(spr)测试抗体16e10、79e3e3、9g05和1994_01_c07与人α11β1的亲和力时，它们分别表现出48 pm、10pm、2.85 nm和0.77 nm的kd。引人关注的是，16e10和1994_01_c07不结合α11β1的i 结构域或头片结构域，这指示两者都可能通过不与配体结合结构域结合但仍抑制α11β1功能而充当变构抑制剂。9g05和79e3e3确实与i结构域(配体结合结构域)结合，并因此可能直接抑制配体结合位点。如通过spr所测量的抗体对于α11β1头片和α11β1 i结构域的结合亲和力分别在图10a和图10b中显示。128.还测试了与生理相关的主要人细胞类型的结合。使用人肺成纤维细胞(hpf)和tgfβ处理来诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转变(fmt)，从而产生肌成纤维细胞(mf)。虽然hpf不表达α11β1，但mf表现出显著的α11β1表达。此外，hpf表达其他胶原结合受体α1β1和α2β1，这意为hpf可以用于测试感兴趣的抗体的交叉反应性。评估了所选择的mab与hpf和mf的结合，并且如图5、图12和图13中所显示的，很明显所测试的抗体强烈地结合mf而不结合hpf，其中9-e16除外，它显示了一定的hpf结合，指示脱靶结合。129.实施例2. 针对α11β1的新单克隆抗体的生物活性肌成纤维细胞负责分泌纤维化基质，因此阻断和/或减少mf积累是治疗和/或预防纤维化的重要步骤。这可以通过使用抗α11β1抗体以抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转变来达到。典型的受体的功能抑制剂阻断配体结合，以及虽然阻止α11β1与i型胶原的结合是抗α11β1抗体的期望特征，但它可能不是治疗效力所必需的。与许多其他受体不同，整合素能够执行"由外向内"(典型的、配体介导的)信号传导以及还执行"由内向外"信号传导。因此，抗体可能以影响α11β1的结构的方式、以阻止由内向外信号传导和fmt，但不影响α11β1结合i型胶原的能力的方式结合α11β1。出于这个原因，这些研究包括阻断配体结合的mab和不阻断的那些两者。130.使用cho-k1 hu α11细胞系来评估mab阻断α11β1介导的与i型胶原的结合的能力。如图6a中所显示的，在测试的三种大鼠mab中，两种显著抑制cho-k1 hu α11细胞与i型胶原涂布的板的黏附。在"未处理"条件下，将细胞铺板在i型胶原上，但不添加抗体，以及在"未涂布"条件下，将细胞接种到不包含i型胶原的bsa涂布的孔上。使用单因素anova接着是dunnett多重比较检验进行统计。79e3e3是i结构域结合剂，其能够以9.4 nm的ic50阻断细胞黏附。然而，40g10h11强烈地抑制细胞黏附，但未发现其为i结构域结合剂，尽管它确实与其他胶原受体(α1β1、α2β1和α10β1)交叉反应。24e4g6不与i结构域结合，也不抑制细胞与胶原的黏附。当测试兔mab时，九种mab中的八种强烈且显著抑制细胞黏附，并且没有发现这些mab是i结构域结合剂(图6b)。因此，这些mab有可能结合在将整合素保持在低或中间亲和力状态的α11β1结构域上。图6c显示所选择的小鼠mab的活性。六种mab中的三种显著阻断细胞黏附，并且发现这些mab中的两种是i结构域结合剂(9-g05和9-e16)。然而，8-g15是细胞黏附的强阻断剂，但未发现其结合i结构域。8-p20、8-j17和8-i14不阻断细胞与i型胶原的黏附。还测试了九种人mab抑制人cho-α11细胞与i型胶原的结合的能力。如图15a和15b中所显示的，相对于对照，所有人ab均抑制细胞黏附，其中1994-01-c07具有3.3 nm的ic50。如通过这些数据所说明的(并在在表1中汇总的)，当通过elisa和facs测试时，发现一些抗α11β1 mab强烈地结合人α11β1，但并非所有这些抗体都能够阻断配体相互作用。此外，发现与i结构域(α11β1上的配体结合结构域)结合对于阻断α11β1与i型胶原的相互作用不是必需的。131.除了以上所述的结合能力外，对抗α11β1抗体来说抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转变(fmt)很重要。现在认识到肌成纤维细胞是异质细胞群体，其以不同的激活状态存在，具有产生和收缩胶原细胞外基质(ecm)的主要功能。fmt是由正经历修复的组织中变化的机械环境控制的多步骤事件。tgfβ是加强该过程的强力因素之一，以及α平滑肌肌动蛋白(αsma)是在成纤维细胞经历成为肌成纤维细胞的转变时变得过量表达的主要标志物之一。αsma的存在增强成纤维细胞收缩并通过细胞内反馈回路引导肌成纤维细胞激活。因为αsma是肌成纤维细胞的主要分子标志物，所以测试了新抗α11β1 mab抑制tgfβ诱导的fmt中的αsma表达的能力。132.如图7a中所显示的，与对照相比，两种大鼠mab (40g10h11和24e4g6)显著抑制αsma表达，但发现两种抗体都不是i结构域结合剂。使用单因素anova接着是dunnett多重比较检验进行统计。此外，仅40g10h11抑制细胞与i型胶原的黏附。引人关注的是，发现79e3e3 mab是i结构域结合剂并且强烈抑制细胞与胶原的黏附，但其未能降低αsma表达(肌成纤维细胞产生的替代物)。如图7b中所显示的，与对照相比，两种兔mab显著抑制αsma表达，但发现两种抗体都不是i结构域结合剂。发现16e10抑制配体结合和fmt (αsma上调的%抑制)两者，但发现16g7抑制fmt，但对细胞与胶原的黏附没有影响。最后，如图7c中所显示的，与对照相比，六种测试的小鼠mab中的五种显著抑制αsma表达。还发现三种fmt抑制剂(9-g05、8-g15、9-e16)降低细胞与胶原的黏附，以及其中两种(9-g05、9-e16)也结合i结构域。小鼠抗体8-j17和8-i14仅抑制fmt并对配体结合有影响。133.实施例3. 所选择的抗体抑制细胞介导的胶原凝胶收缩的能力细胞介导的cd i型胶原凝胶收缩是先前被证明是α11β1介导的过程，以及更近期的研究显示α11β1介导的下游信号传导对于凝胶收缩发生是必不可少的。测试了所选择的示例性抗体抑制细胞介导的3d凝胶收缩的能力，因为该能力与示例性抗体的功能性直接相关。134.如图8中所显示的，大鼠79e3e3、小鼠9e16、9g05和8i14、兔16e10和人1994_01_c07、2004_04_b03、2004_04_c12和1994_01_d12抗体均抑制cho-hu α11介导的胶原凝胶收缩。值得注意的是，如ut (未处理)条件中所显示的，cho-hu α11细胞能够在不添加tgfβ的情况下收缩胶原凝胶。在未处理条件下，将细胞嵌入胶原凝胶中，但不添加抗体。使用单因素anova接着是dunnett多重比较检验进行统计；将每种处理条件与未处理条件进行比较。星号指示统计显著性，以及"ns"指示差异不是统计学上显著的。135.实施例4. 评估所选择的抗体对肿瘤异种移植物生长的影响先前的研究显示，与野生型小鼠相比，α11敲除的scid小鼠中a549细胞异种移植物的生长显著受阻。在本实施例中，进行了研究以确定用mab抑制α11β1功能是否造成异种移植物生长抑制。如图16和表4中所显示的，阻断小鼠caf上的α11β1阻碍了scid小鼠中的异种移植物生长。具体地，79e3e3是与小鼠α11β1交叉反应的无效应物(effectorless) mab，其与同种型对照相比，显著抑制肿瘤生长，而16e10是不结合小鼠α11β1的mab，其未显示出肿瘤生长的显著抑制。抑制肿瘤表达的α11β1不影响肿瘤生长，因为16e10未显示出任何作用。136.表4. 用mab处理后体积倍增的天数处理体积倍增的天数(ave,95%ci)小鼠igg2a7.6(7.3,8.0)多西他赛11.0(10.0,12.0)79e3e32mpk8.5(8.0,9.0)79e3e320mpk8.5(8.0,9.0)16e102mpk7.9(7.5,8.3)16e1020mpk7.9(7.5,8.3)实施例5. 抗α11β1抗体对人精密肝切片(pcls)的影响来自人肝脏组织的精切肝切片(pcls)是组织结构的生理和结构上的代表，并且测试人pcls中的治疗靶点使得能够评估其有效性以及与临床情况的相关性，克服了体内啮齿动物模型和体外2d细胞培养方法的局限性。组织生物反应器技术在体外维持来自人肝脏组织的pcls的活力和功能性至少6天。137.如图17a-17c中所显示的，所有被测试的抗α11-β1抗体均以剂量依赖的方式或在测试的最高剂量下提供可溶促纤维化标志物(col1a1、透明质酸和timp1)的部分抑制。用任何抗体处理后均未观察到毒性(即alt、ast或白蛋白未升高；数据未显示)。138.示例性序列抗α11β1单克隆抗体的dna序列大鼠mab序列信号序列-fr1-cdr1-fr2-cdr2-fr3-cdr3-fr479e3e3重链可变区信号序列-fr1-cdr1-fr2-cdr2-fr3-cdr3-fr4atggattggttgtggaacttgctattcctgatggtagttgcccaaagtgctcaagcacagatccagttggtacagtctggacctgaagtaaagaagcctggagagtcagtgaagatctcctgcaaggcctctgggtataccttcacagactatgcaatgaactgggtgaaacaggctccaggaaatggcctgaagtggatgggctggatcaacacccaaactggaaagccaacatatgcggatgatttcaaacaacggtttgtcttctctttggaaacttctgccagaactacatatttgcagatcaacaacctcaatattgaagacacagctacatatttctgtacgagattgggtacaggtaatacgaaggggtttgcttactggggccaaggcactctggtcactgtctcttca (seq id no: 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