一种以难溶盐为pH调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用技术领域1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用。背景技术：2.凝胶缓释制剂有广泛的用途，但也面临由于聚合物本身或其降解产物等因素导致凝胶内部ph或其变化不利于药物或包裹物质缓释的问题，或者药物本身的溶解性过高而不利于缓释。3.例如：组成凝胶的高分子中，聚酯-聚醚嵌段共聚物与水复配而得的水凝胶溶液凭借其良好的生物相容性、可降解性及独特的温敏特性在药物递送系统中占有一席之位。其中由聚乙二醇(peg)和聚(乳酸-乙醇酸)(plga)组成的plga-peg-plga这种三嵌段共聚物特别有用。该类聚合物合成方法简单，即通过peg为引发剂，在辛酸亚锡的催化下，使丙交酯、乙交酯发生开环聚合反应，一步聚合即可得到两端为聚酯嵌段、中间为聚乙二醇的三嵌段共聚物。在适当的嵌段比例、组成和浓度下，该类聚合物溶液在室温下为可以流动的溶液状态，易于与药物进行共混；在体温时可以自发转变为凝胶状态，实现所载药物于注射部位的原位缓释。在药剂学领域，常通过制备成可溶性盐的方式来增加碱性难溶性药物的溶解度，用于实现药物的成药性及可注射性。而聚酯-聚醚嵌段共聚物水溶液具有天然的酸性环境，以水解方式实现降解，最终降解产物为乳酸、peg及羟基乙酸。在室温下，这种凝胶溶液的ph值通常在3左右，该酸性环境易于实现难溶碱性药物的溶解。然而，在体内凝胶状态时，对于小分子药物来说，这种药物溶解度的增加常常伴有药物与水于前期一起突释出凝胶的情况发生，这对于药物长期药效的发挥是不利的。因此，解决药物前期突释出凝胶的问题并实现药物在凝胶中的长效缓释具有重要意义。技术实现要素：4.有鉴于此，本发明的第一个目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂，该凝胶缓释制剂利用难溶盐的溶解产物与碱性包裹物或聚合物及其降解产物之间存在相互作用，可以显著提升负载药物或包裹物的缓释效果。5.为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：6.一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂，包括难溶盐、碱性包裹物和聚合物水体系。7.值得说明的是，本发明公开的难溶盐的溶解产物与碱性包裹物或聚合物及其降解产物之间存在相互作用，且所述相互作用为吸附作用、静电相互作用或配位作用。8.现有技术大多采用可溶离子化合物(如可溶磷酸盐缓冲液)来调节体系的ph，这使得ph的调节作用仅在初期显效。本发明将难溶盐用做ph调节剂，提供了一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂。该类制剂具有可注射性，注射入机体后可转变为凝胶态，于注射部位实现包裹物的缓慢释放。难溶盐通过调节凝胶内部的ph，降低包裹物在凝胶中的溶解度，使部分包裹物以晶体的形式分散在凝胶网络中。前期防止包裹物从凝胶中的突释，后期随着凝胶的酸性降解产物累积，难溶盐逐渐溶解，实现包裹物缓释。9.进一步考虑到难溶盐需在水中微溶或不溶，在酸性环境中可以溶解，本发明所述难溶盐包括除钾、钠、铵之外的其他碳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硅酸盐或硫酸钙、硫酸银、磷酸铵镁、铋酸钠中的一种或几种复合物。10.值得说明的是，难溶盐种类繁多，其中碳酸钙这种矿物质结晶不仅可以作为有效活性物质用于钙的补充，还可作为药物辅料添加至药物制剂中。碳酸钙价格低廉、具有良好的生物相容性、可降解性及酸响应性等特征可作为良好的药物载体被广泛用于药物递送系统中。值得注意的是，美国食品与药品监督管理局(fda)已经批准了可将碳酸钙用于食品及药物制剂中使用。有研究将酶、dna或药物包载于碳酸钙中用于实现所载物质的递送与释放。常用的将药物包载入碳酸钙的方法有：吸附法、渗透法及共沉淀法等。特别地，由于其独特的ph敏感性常被用于抗肿瘤药物的靶向递送，即通过响应偏酸的肿瘤微环境，从而实现所载抗肿瘤药物的靶向递送与释放。11.本发明借助碳酸钙等良好的ph响应性作为ph调节剂，将其以结晶性粉末的形式与药物粉末直接加入聚酯-聚醚嵌段共聚物等的水溶液中进行共混。而碳酸钙等的引入并不会影响聚合物溶液的热致凝胶化行为，即所制备的制剂仍具有可注射性，并在室温时为溶液状态，注射入机体后可以转变为物理凝胶态，于注射部位实现药物的缓慢释放。而碳酸钙等的添加通过调节凝胶内部的ph，降低药物在聚合物溶液中的溶解度，使部分药物以晶体的形式分散在凝胶网络中，而完全溶解的药物可以满足前期药效的发挥，部分药物的结晶可在一定程度上减少了前期药物的突释。后期随着凝胶的降解，酸性降解产物累积，碳酸钙等逐渐溶解，碱性药物的溶解度逐渐增大，可以实现与凝胶降解同步的药物缓释行为。12.进一步地，所述碱性包裹物包括普鲁卡因、丁卡因、丙美卡因、奥布卡因、利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、咪喹莫特、氮芥、吉西他滨、长春碱、长春新碱、多柔比星、柔红霉素、伊利替康、10-羟基喜树碱、烟酰胺、精氨酸中的一种或几种。13.值得说明的是，所述的碱性包裹物为在水溶液中溶解度较低，酸性环境有较高溶解度的包裹物，含有可质子化的基团，临床上或药学上常通过加酸制成可溶盐后使用。14.进一步地，所述聚合物为聚酯-聚醚嵌段共聚物、侧链有羧酸根、硫酸根、磺酸根或磷酸根的聚合物及其混合物。15.值得说明的是，所述聚合物可以实现体内凝胶化，且所述聚合物水溶液或其降解后水溶液呈酸性。16.更进一步，所述聚酯-聚醚嵌段共聚物为aba或bab型的三嵌段共聚物、ab型的二嵌段共聚物、a-g-b或b-g-a型接枝共聚物、(ab)n共聚物、a(ba)n或b(ab)n型共聚物中的一种或几种，其中a为聚乙二醇，b为脂肪族聚酯。17.更进一步，所述聚醚嵌段a为分子量400-6000的聚乙二醇，聚酯嵌段b为分子量500-5000的脂肪族聚酯。18.更进一步，所述聚酯嵌段b为聚d,l-丙交酯、聚l-丙交酯、聚乙交酯、聚ε-己内酯、聚δ-戊内酯、聚碳酸酯中的一种或多种的任意形式的组合。19.进一步地，所述侧链有羧酸根、硫酸根、磺酸根或磷酸根的聚合物为含丙烯酸、丙烯酸特丁酯-co-丙烯酸、4-苯乙烯磺酸钠、甲基丙烯酸-2-丙磺酸、甲基丙烯酸β-硫酸乙酯、甲基丙烯酸β-磷酸乙酯、谷氨酸、天冬氨酸中的一种或多种嵌段的聚合物。20.进一步地，所述制剂在常温下可以注射，在体温下可以自发形成物理水凝胶，该制剂可以延缓所载包裹物的释放，难溶盐的添加通过调节凝胶内部的ph，降低包裹物在聚合物溶液中的溶解度，使部分或全部包裹物以晶体的形式分散在凝胶网络中；所述实现包裹物缓释的凝胶制剂的ph值为5～8。21.值得说明的是，与其他依靠药物难溶盐的形式达到药物缓释效果的技术所不同的，本发明通过添加难溶盐调节缓/控释体系的ph值，进而降低药物溶解度，使药物以晶体形式存在，从而实现药物缓慢释放。并且，不同于其他ph调节剂仅在初期有效，本发明未溶解的难溶盐可以分散在体系中持续与凝胶降解产物等作用，发挥持续ph调节作用，从而实现与凝胶降解同步的药物缓释行为。22.本发明的第二个目的是提供一种上述以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂的制备方法。23.为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：24.一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂的制备方法，首先将聚合物配制成聚合物水溶液，再与碱性包裹物及难溶盐结晶粉末直接共混复配。25.进一步地，所述制备方法的具体步骤包括：26.(1)将一种或多种共聚物共同置于含水溶液中，-10-40℃下磁力搅拌使聚合物完全溶解，得到聚合物水体系，备用；27.(2)加入碱性包裹物及难溶盐结晶粉末，-10-40℃下磁力搅拌使其充分混合，得到所述以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂。28.本发明的第三个目的是提供如上所述凝胶缓释制剂的应用。29.为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：30.一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂作为制备缓/控释药物的材料。31.进一步地，所述缓/控释药物包括镇痛药物、抗肿瘤药物或具有医学美容功效的活性物。32.值得说明的是，本发明公开的凝胶缓释制剂常温下为流动可注射态，注射入机体后可转变为凝胶态。包含于制剂的难溶盐通过调节凝胶内部的ph，降低包裹物在聚合物溶液中的溶解度，使部分或全部包裹物以晶体的形式分散在凝胶网络中，以延缓所载包裹物的释放，减少给药频次，提高患者顺应性。33.并且，本发明公开的制剂可以应用的给药形式包括且不限于皮下注射、肌肉注射、神经周围注射、关节腔注射、组织内注射、肿瘤周围注射等局部注射给药。34.在一些实施例中，疼痛作为一项重要的生命体征，常发生在临床手术后。将局部麻醉药应用于外周神经周围不仅可以有效的控制疼痛，还能减少阿片类药物的使用而受到广泛关注。临床上常使用该类药物的盐酸盐、磺酸盐等形式来提高药物的溶解度，使其配制成可注射溶液剂来发挥控制疼痛的药效，但该类药物的分子量较低，半衰期短，在体内药效只能维持数小时，远远不足以维持较为长效的镇痛效果，临床使用中需要频繁给药，使用极其不便。因此，开发一种使用方便、安全系数高并能够发挥镇痛疗效的长效制剂具有重要意义。35.例如：布比卡因是一种在临床上被广泛使用的酰胺类局部麻醉药，该药结构式中具有叔胺基团，在酸性介质中易溶。将布比卡因与碳酸钙结晶粉末一起添加至可实现体内凝胶化的聚合物溶液中，借助聚合物溶液热致凝胶化特性，不仅可以将布比卡因固定在神经周围，规避溶液剂易于通过肌间隙渗漏的问题，还能通过碳酸钙的添加调节凝胶内部的ph，降低布比卡因在凝胶中的溶解度，使部分布比卡因以晶体的形式分散在凝胶网络中。前期防止布比卡因从凝胶中的突释，后期随着凝胶的酸性降解产物累积，碳酸钙逐渐溶解，实现布比卡因的缓释，于体内达到长效镇痛的效果。36.基于相同的发明构思，在另一些实施例中，聚合物溶液中引入碳酸钙后可以延缓咪喹莫特(r837)这种免疫佐剂的释放，持续发挥促进树突状细胞成熟的效应，进而提高细胞介导的免疫反应，取得更好地抗肿瘤疗效。37.与现有技术多采用可溶离子化合物(如可溶磷酸盐缓冲液)来调节体系的ph，这使得ph的调节作用仅在初期显效的技术方案相比，本发明将难溶盐用做ph调节剂，提供了一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其应用。该类制剂制备方法简单，具有可注射性，注射入机体后可转变为凝胶态，于注射部位实现包裹物的缓慢释放。难溶盐通过调节凝胶内部的ph，降低包裹物在凝胶中的溶解度，使部分包裹物以晶体的形式分散在凝胶网络中。前期防止包裹物从凝胶中的突释，后期随着凝胶的酸性降解产物累积，难溶盐逐渐溶解，实现包裹物缓释。该技术可应用于长效镇痛、医学美容及抗肿瘤等领域。附图说明38.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。39.图1为本发明实施例1中所述缓释制剂p1分别在室温和体温状态下外观图。40.图2为本发明实施例2中注射制剂p1于大鼠坐骨神经周围数小时后形成的体内原位凝胶。41.图3为本发明实施例3中各制剂组罗哌卡因(rop)温敏凝胶体外释放曲线。42.图4为本发明实施例4中各制剂组的ph值。43.图5为本发明实施例5中各制剂组体内镇痛效果评价。44.图6为本发明实施例6中各组制剂r837的体外释放曲线。具体实施方式45.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。46.在这里专用的词“实施例”，作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。本技术实施例中性能指标测试，除非特别说明，采用本领域常规试验方法。应理解，本技术中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本技术公开的内容。47.除非另有说明，否则本文使用的技术和科学术语具有本技术所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义；作为本技术中其它未特别注明的试验方法和技术手段均指本领域内普通技术人员通常采用的实验方法和技术手段。48.本文所用的术语“基本”和“大约”用于描述小的波动。例如，它们可以是指小于或等于±5％，如小于或等于±2％，如小于或等于±1％，如小于或等于±0.5％，如小于或等于±0.2％，如小于或等于±0.1％，如小于或等于±0.05％。在本文中以范围格式表示或呈现的数值数据，仅为方便和简要起见使用，因此应灵活解释为不仅包括作为该范围的界限明确列举的数值，还包括该范围内包含的所有独立的数值或子范围。例如，“1～5％”的数值范围应被解释为不仅包括1％至5％的明确列举的值，还包括在所示范围内的独立值和子范围。因此，在这一数值范围中包括独立值，如2％、3.5％和4％，和子范围，如1％～3％、2％～4％和3％～5％等。这一原理同样适用于仅列举一个数值的范围。此外，无论该范围的宽度或所述特征如何，这样的解释都适用。49.为了更好的说明本技术内容，在下文的具体实施例中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本技术同样可以实施。在实施例中，对于本领域技术人员熟知的一些方法、手段、仪器、设备等未作详细描述，以便凸显本技术的主旨。50.在不冲突的前提下，本技术实施例公开的技术特征可以任意组合，得到的技术方案属于本技术实施例公开的内容。51.实施例152.一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：53.热致水凝胶缓释镇痛制剂p1，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1262-1500-1262的plga-peg-plga(la/ga＝2.5/1)2g，分子量为1429-1000-1429的plga-peg-plga(la/ga＝3/1)2g，罗哌卡因0.45g，碳酸钙0.02g。54.步骤(1)：将两种分子量的嵌段共聚物共同置于水中，4℃下磁力搅拌24h，配成聚合物浓度为26wt％的聚合物胶束溶液；55.步骤(2)：将0.45g罗哌卡因及0.02g碳酸钙加入至步骤(1)中配成的聚合物胶束溶液，并加入适量水稀释至制剂处方为25wt％聚合物，4.5wt％罗哌卡因，0.2wt％碳酸钙，置于4℃搅拌12h，形成可注射混悬液。该制剂可注射至大鼠坐骨神经周围，于坐骨神经周围形成原位凝胶，用于实现长效镇痛。56.所得制剂中，caco3部分溶解产生的钙可与plga-peg-plga中peg嵌段中氧孤对电子发生配位作用，也可与罗哌卡因结构中羰基氧孤对电子发生配位作用；未溶解的caco3可通过吸附作用吸附制剂中的罗哌卡因。57.实施例258.一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂的应用：59.将异氟烷麻醉后的大鼠侧卧，保持股骨与躯干垂直。通过触诊找到大转子和坐骨结节，将实施例1公开的药物制剂通过注射器针头从大转子的后内侧进针，向前内侧前进，当接触到坐骨面后，将针头退出约1mm，随后将实施例1公开的制剂推入大鼠坐骨神经周围。数小时后，解剖大鼠，于坐骨神经周围观察原位凝胶的形成，如图2。60.实施例361.一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂的性能研究：62.将实施例1公开的制剂p1及其对照制剂c1(25wt％聚合物，4.5wt％罗哌卡因)分别置于截留分子量为3500的透析卡中预成凝胶，并于特定的时间点取出一定量释放液，通过测定各个取样时间点释放液中药物浓度，计算并绘制体外释放曲线。碳酸钙的加入在一定程度上延缓了罗哌卡因从凝胶中的释放，如图3。63.实施例464.一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂的性能研究：65.分别用ph计测定聚合物溶液(25wt％聚合物)、实施例1公开的制剂p1及其对照制剂c1(25wt％聚合物，4.5wt％罗哌卡因)、c2(25wt％聚合物，0.2wt％碳酸钙)的ph值，如图4。66.实施例567.一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂的性能研究：68.选取sd雄性大鼠20只，350g左右，随机分为四组，组别为：a聚合物溶液组(25wt％聚合物)、b布比卡因(bup)盐酸盐溶液组(0.5wt％)、c布比卡因凝胶聚合物组(25wt％聚合物，8wt％布比卡因)、d布比卡因和碳酸钙凝胶聚合物组(25wt％聚合物，8wt％布比卡因，0.2wt％碳酸钙)。取各制剂组0.5ml注射入大鼠坐骨神经周围。69.体内镇痛效果评价采用热板法，设置热板温度56℃，大鼠抬起后足所需要的时间为热潜伏值。实验开始前，依次考察每只大鼠的基础热潜伏值，每只大鼠同一时间点测量三次，取平均值为基础热潜伏值。热潜伏期允许的最大值控制在12s，若12s后大鼠仍无任何反应，则将大鼠足部抬离热板，避免大鼠足部组织损伤。分别将各个制剂组注射至大鼠坐骨神经周围，每只大鼠在每个时间点进行三次检测，两次测量时间间隔30s，所得到的各个测量值为实时热潜伏值。热潜伏期的结果用最大比例效应(mpe)表示，计算公式如下：[0070][0071]其中，b为大鼠的基础热潜伏期，p为允许的最大热潜伏期，c为各检测时间点大鼠的实时热潜伏期。有效感觉阻滞时间为从制剂注射到mpe值恢复到50％所持续的时间。[0072]各制剂组的有效感觉阻滞持续时间分别为：b组2.71±0.26h，c组29.91±1.41h，d组50.63±1.08h，如图5所示。[0073]实施例6[0074]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：[0075]热致水凝胶缓释抗肿瘤制剂p2，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1250-1500-1250的plga-peg-plga(la/ga＝4/1)1g，分子量为1500-1000-1500的plga-peg-plga(la/ga＝4/1)1g，r8375 mg；热致水凝胶缓释抗肿瘤制剂p3，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1250-1500-1250的plga-peg-plga(la/ga＝4/1)1g，分子量为1500-1000-1500的plga-peg-plga(la/ga＝4/1)1g，r8375 mg，碳酸钙5mg；热致水凝胶缓释抗肿瘤制剂p4，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1250-1500-1250的plga-peg-plga(la/ga＝4/1)1g，分子量为1500-1000-1500的plga-peg-plga(la/ga＝4/1)1g，r8375 mg，碳酸钙15mg。[0076]步骤(1)：将两种分子量的嵌段共聚物共同置于水中，4℃下磁力搅拌24h，配成聚合物浓度为20wt％的聚合物胶束溶液；[0077]步骤(2)：将上述量的r837和碳酸钙加入至步骤(1)中配成的聚合物胶束溶液，置于4℃搅拌12h，形成可注射混悬液。该制剂可注射至小鼠肿瘤周围，于肿瘤周围形成原位凝胶，用于实现长效抗肿瘤。[0078]所得制剂中，caco3部分溶解产生的钙主要与plga-peg-plga中peg嵌段中氧孤对电子发生配位作用；未溶解的caco3可通过吸附作用吸附制剂中的r837。[0079]实施例7[0080]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂的性能研究：[0081]按实施实例6中的制备方法，复配的制剂p2、p3、p4。将10ml圆柱玻璃瓶放置在37℃水浴摇床内，分别将0.5g p2、p3、p4制剂加入至玻璃瓶底部，恒温10min使其成胶。在每个玻璃瓶中加入50ml pbs缓冲液。在固定时间点抽取圆柱玻璃瓶内的5ml液体，并更换等量新鲜去离子水，将取出的样品用紫外分光光度计测量r837浓度，并换算成药物的累计释放率，绘制累计释放曲线，如图6。[0082]实施例8[0083]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：[0084]热致水凝胶缓释抗肿瘤制剂p5，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为mpeg-plga二嵌段共聚物，分子量为600-1000，聚合物质量为2g,伊立替康0.05g，硫酸钙0.05g。[0085]步骤(1)：将2g嵌段共聚物置于生理盐水中，-5℃下磁力搅拌24h，配成聚合物浓度为25wt％的聚合物胶束溶液；[0086]步骤(2)：将0.05g伊立替康及0.05g硫酸钙加入至步骤(1)中配成的聚合物胶束溶液，并加入适量水稀释至制剂处方为20wt％聚合物，0.5wt％伊立替康，0.5wt％硫酸钙，置于25℃搅拌12h，形成可注射缓释制剂。该制剂可注射至小鼠肿瘤周围，于肿瘤周围形成原位凝胶，用于实现长效抗肿瘤。[0087]所得制剂中，caso4部分溶解产生的钙可与mpeg-plga中peg嵌段中氧孤对电子发生配位作用，也可与伊立替康结构中羰基氧孤对电子发生配位作用；未溶解的caso4可通过吸附作用吸附制剂中的伊立替康。[0088]实施例9[0089]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：[0090]热致水凝胶填充抗衰制剂p6，其中聚酯-聚醚嵌段共聚物为plga-peg-plga三嵌段共聚物，分子量为1850-1500-1850(la/ga＝4/1)，聚合物质量为2g,精氨酸0.03g，磷酸氢钙0.02g。[0091]步骤(1)：将2g三嵌段共聚物置于去离子水中，40℃下磁力搅拌使聚合物完全溶解，配成聚合物浓度为20wt％的聚合物胶束溶液；[0092]步骤(2)：将0.03g精氨酸及0.02g磷酸氢钙加入至步骤(1)中配成的聚合物胶束溶液，并加入适量水稀释至制剂处方为15wt％聚合物，0.3wt％精氨酸，0.2wt％磷酸氢钙，置于5℃搅拌混匀，形成可注射缓释制剂。该制剂可通过肌肉注射的方式注射至皮肤衰老组织周围，于需要填充部位形成原位凝胶，用于实现组织填充与长效抗衰老。[0093]所得制剂中，cahpo4部分溶解产生的钙可与plga-peg-plga中peg嵌段中氧孤对电子发生配位作用，也可与精氨酸结构中羰基氧孤对电子发生配位作用；未溶解的cahpo4可通过吸附作用吸附制剂中的精氨酸。[0094]实施例10[0095]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：[0096]热致水凝胶缓释抗肿瘤制剂p7，以甲基纤维素(mc)和γ-聚谷氨酸(γ-pga)为原料，通过酯化反应制备甲基纤维素硬脂酸酯/γ-聚谷氨酸复合温敏水凝胶。首先取0.15g硬脂酸和适量dmf，搅拌溶解后加入0.2g二环己基碳二亚胺(dcc)、0.005g二甲氨基吡啶(dmap)，于冰浴反应20min，加入0.3g mc后置于室温下反应24h。反应结束后，将反应液缓慢加入250ml无水乙醇中沉淀，进行纯化、过滤后真空干燥得到甲基纤维素硬脂酸酯(mcs)。之后取0.2g mcs、0.2gγ-pga于去离子水中，冰浴条件下搅拌，直至体系呈粘稠状并有气泡产生，冷藏后使其完全溶解并消除气泡。将0.1g长春碱、0.02g硅酸镁粉末直接加入上述聚合物溶液中，置于-10℃搅拌混合均匀，形成可注射缓释制剂。该制剂可注射至小鼠肿瘤周围，于肿瘤周围形成原位凝胶，用于实现长效抗肿瘤。[0097]所得制剂中，mgsio3部分溶解产生的镁可与甲基纤维素硬脂酸酯/γ-聚谷氨酸中羰基氧孤对电子发生配位作用，也可与长春碱结构中羰基氧孤对电子发生配位作用；未溶解的mgsio3可通过吸附作用吸附制剂中的长春碱。[0098]实施例11[0099]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：[0100]热致水凝胶缓释抗肿瘤制剂p8，通过以n-丙烯酰氯乙基聚天冬酰亚胺(nae-pai)为交联剂，合成聚天冬氨酸交联聚(n-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸)(p(nipaam/aac))温敏水凝胶。首先将nipaam、aac(nipaam/aac＝97.5/2.5)和交联剂nae-pai(0.5％)加入50ml磷酸盐缓冲溶液中，使单体完全溶解。通氮气除去溶液中的溶解氧，加入一定量的过硫酸铵和n，n，n，n-四甲基乙二胺为引发剂和促进剂。强力搅拌1h后，停止氮气的通入，于室温下反应24h,反应结束后用蒸馏水水洗以除去未反应的单体。经冷冻干燥后获得聚合物。取2g聚合物溶于水中先配成聚合物溶液后，将0.3g多柔比星、0.03g磷酸钡粉末直接加入上述聚合物溶液中，置于40℃搅拌混合均匀，形成可注射缓释制剂。该制剂可注射至小鼠肿瘤周围，于肿瘤周围形成原位凝胶，用于实现长效抗肿瘤。[0101]所得制剂中，ba3(po4)2部分溶解产生的钡可与聚天冬氨酸交联聚(n-异丙基丙烯酰胺/丙烯酸)中羰基氧孤对电子发生配位作用，也可与多柔比星结构中羰基氧孤对电子发生配位作用；未溶解的ba3(po4)2可通过吸附作用吸附制剂中的多柔比星。[0102]实施例12[0103]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：[0104]热致水凝胶缓释镇痛制剂p9，取2.28g n-异丙基丙烯酰胺，加入适量丙酮和蒸馏水，搅拌使n-异丙基丙烯酰胺完全溶解，经液氮冷冻后，抽真空后通入高纯度氩气，加入20mg氯化亚铜及三(2-甲氨基乙基)胺，经冷冻-抽真空-通氩气循环后，加入0.1mmol双[2-(2'-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物，于0℃反应12h，制备得到聚n-异丙基丙烯酰胺。于体系中加入0.02mol无氧的丙烯酸特丁酯，反应24h后转移出产物，经抽滤、透析、冻干后获得聚丙烯酸特丁酯-b-聚n-异丙基丙烯酰胺-b-聚丙烯酸特丁酯。产物经过乙醚沉淀-氯仿复溶后，真空干燥后得到聚丙烯酸特丁酯-b-聚n-异丙基丙烯酰胺-b-聚丙烯酸特丁酯三嵌段聚合物。取2g聚合物溶于水后，置于40℃搅拌使聚合物完全溶解；加入0.05g利多卡因及0.02g硫酸钙粉末后置于15℃搅拌混合均匀，形成可注射缓释制剂。该制剂可注射至大鼠关节腔内，于关节腔内形成原位凝胶，用于实现长效镇痛。[0105]所得制剂中，caso4部分溶解产生的钙可与聚丙烯酸特丁酯-b-聚n-异丙基丙烯酰胺-b-聚丙烯酸特丁酯中羰基氧孤对电子发生配位作用，也可与利多卡因结构中羰基氧孤对电子发生配位作用；未溶解的caso4可通过吸附作用吸附制剂中的利多卡因。[0106]实施例13[0107]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：[0108]热致水凝胶缓释镇痛制剂p10，取2.28g n-异丙基丙烯酰胺，加入适量丙酮和蒸馏水，搅拌使n-异丙基丙烯酰胺完全溶解，经液氮冷冻后，抽真空后通入高纯度氩气，加入20mg氯化亚铜及三(2-甲氨基乙基)胺，经冷冻-抽真空-通氩气循环后，加入0.1mmol双[2-(2'-溴代异丁酰氧基)乙基]二硫化物，于0℃反应12h，制备得到聚n-异丙基丙烯酰胺。取0.3g聚n-异丙基丙烯酰胺先溶于适量甲基吡咯烷酮，在氩气保护下加入0.3mmol/ml甲基丙烯酸-2-丙磺酸的二甲基亚砜溶液，之后加入溴化亚铜及1,1,4,7,10,10-六甲基三亚乙基四胺，80℃下反应10h，产物经过分离纯化、真空干燥后得到聚甲基丙烯酸-2-丙磺酸-聚-n-异丙基丙烯酰胺-b-聚甲基丙烯酸-2-丙磺酸三嵌段聚合物。取1g聚合物溶于水后，置于25℃搅拌使聚合物完全溶解；加入0.02g丁卡因及0.015g磷酸铝粉末后置于30℃搅拌12h，形成可注射缓释制剂。该制剂可注射至大鼠关节腔内，于关节腔内形成原位凝胶，用于实现长效镇痛。[0109]所得制剂中，alpo4部分溶解产生的铝可与聚甲基丙烯酸-2-丙磺酸-聚-n-异丙基丙烯酰胺-b-聚甲基丙烯酸-2-丙磺酸中羰基氧孤对电子发生配位作用，也可与丁卡因结构中羰基氧孤对电子发生配位作用；未溶解的alpo4可通过吸附作用吸附制剂中的丁卡因。[0110]实施例14[0111]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：[0112]热致水凝胶缓释抗肿瘤制剂p11，以2-溴丙酸乙酯为大分子引发剂，将三乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、溴化亚铜、2-2'-联吡啶于60℃反应5h后，经四氢呋喃稀释后用氧化铝柱除去催化剂溴化亚铜，产物经真空干燥后得到聚寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯。取0.3g聚寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯溶于适量甲基吡咯烷酮，在氩气保护下加入0.3mmol/ml4-苯乙烯磺酸钠的二甲基亚砜溶液，之后加入溴化亚铜和1,1,4,7,10,10-六甲基三亚乙基四胺，于120℃反应24h,经后处理后得到聚4-苯乙烯磺酸钠-b-聚寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯二嵌段聚合物。取1.5g聚合物溶于水后，置于-2℃搅拌使聚合物完全溶解；加入0.015g 10-羟基喜树碱及0.01g磷酸铁粉末后置于0℃搅拌12h，形成可注射缓释制剂。该制剂可注射至小鼠肿瘤周围，于肿瘤周围形成原位凝胶，用于实现长效抗肿瘤。[0113]所得制剂中，fepo4部分溶解产生的铁可与聚4-苯乙烯磺酸钠-b-聚寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯中聚乙二醇氧孤对电子发生配位作用，也可与10-羟基喜树碱结构中羰基氧孤对电子发生配位作用；未溶解的fepo4可通过静电作用、吸附作用吸附制剂中的10-羟基喜树碱。[0114]实施例15[0115]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：[0116]热致水凝胶缓释抗肿瘤制剂p12，取1.5g pcla-peg-pcla，其分子质量为1800-1500-1800，溶于水后于-5℃磁力搅拌48h，配置成聚合物溶液；加入0.2g10-羟基喜树碱及0.01g硅酸锌粉末后置于-5℃搅拌混合均匀，形成可注射缓释制剂。该制剂可注射至小鼠肿瘤周围，于肿瘤周围形成原位凝胶，用于实现长效抗肿瘤。[0117]所得制剂中，zn2sio4部分溶解产生的锌可与pcla-peg-pcla中peg嵌段中氧孤对电子发生配位作用，也可与10-羟基喜树碱结构中羰基氧孤对电子发生配位作用；未溶解的zn2sio4可通过吸附作用吸附制剂中的10-羟基喜树碱。[0118]实施例16[0119]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：[0120]热致水凝胶缓释镇痛制剂p13，取分子量为550-2780-550的peg-plga-peg2g,奥布卡因0.5g，碳酸铝0.1g。[0121]步骤(1)：将2g三嵌段共聚物置于水中，-10℃下磁力搅拌使聚合物完全溶解，配成聚合物浓度为20wt％的聚合物胶束溶液；[0122]步骤(2)：将0.5g奥布卡因及0.1g al2(co3)3加入至步骤(1)中配成的聚合物胶束溶液，并加入适量水稀释至制剂处方为15wt％聚合物，5wt％奥布卡因，1wt％al2(co3)3，置于30℃搅拌12h，形成可注射缓释制剂。该制剂可注射至大鼠坐骨神经周围，于坐骨神经周围形成原位凝胶，用于实现长效镇痛。[0123]所得制剂中，al2(co3)3部分溶解产生的铝可与peg-plga-peg中peg嵌段中氧孤对电子发生配位作用，也可与奥布卡因结构中羰基氧孤对电子发生配位作用；未溶解的al2(co3)3可通过吸附作用吸附制剂中的奥布卡因。[0124]实施例17[0125]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：[0126]热致水凝胶缓释镇痛制剂p14，通过酯化反应、环化反应、开环聚合、醚化反应、1,3-偶极环加成等多步反应，制备了聚(γ-丙基-l-谷氨酸酯-接枝-寡聚乙二醇)(pplgn-g-oegm)。取分子量为32500的pplg88-g-oeg22 g溶于水后，置于30℃搅拌使聚合物完全溶解；加入0.01g丙美卡因及0.01g硫酸银粉末后置于-2℃搅拌5h，形成可注射缓释制剂。该制剂可注射至大鼠坐骨神经周围，于坐骨神经周围形成原位凝胶，用于实现长效镇痛。[0127]所得制剂中，ag2so4部分溶解产生的银可与聚(γ-丙基-l-谷氨酸酯-接枝-寡聚乙二醇)中聚乙二醇嵌段中氧孤对电子发生配位作用，与结构中羰基氧孤对电子发生配位作用，也可与丙美卡因结构中羰基氧孤对电子发生配位作用。[0128]实施例18[0129]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：[0130]热致水凝胶缓释镇痛制剂p15，取0.5g双氨基peg2000加入50ml甲苯中共沸除水，将3.99gγ-苄基-l-谷氨酸-n-羧基环内酸酐(bgl-nca)单体加入chcl3/dmf混合溶剂中，于室温下搅拌混合。在氩气保护下，将混合单体的溶液转移至干燥的nh2-peg2000-nh2中，使体系温度升至37℃，反应3天后将体系冷却至室温，加入22ml chcl3，产物完全溶解后，缓慢逐滴加入至醋酸和甲醇混合溶剂中进行沉降，可得到白色固体。经真空干燥后获得三嵌段聚合物pbgl-peg2000-pbgl。之后通过催化氢化的方法除去苄基保护基团，得到最终产物pgl-peg2000-pgl。取分子量为5500的pgl-peg2000-pgl 2g溶于生理盐水后，置于20℃搅拌使聚合物完全溶解；加入0.01g普鲁卡因及0.008g磷酸氢镁粉末后置于8℃搅拌12h，形成可注射缓释制剂。该制剂可注射至大鼠坐骨神经周围，于坐骨神经周围形成原位凝胶，用于实现长效镇痛。[0131]所得制剂中，mghpo4部分溶解产生的镁可与pgl-peg2000-pgl中聚乙二醇嵌段中氧孤对电子发生配位作用，也可与普鲁卡因结构中羰基氧孤对电子发生配位作用；未溶解的mghpo4可通过吸附作用吸附制剂中的普鲁卡因。[0132]实施例19[0133]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：[0134]热致水凝胶缓释抗肿瘤制剂p16，取聚甲基丙烯酸β-磷酸乙酯-聚n-乙烯基正丁酰胺1.5g溶于生理盐水后，置于2℃搅拌使聚合物完全溶解；加入0.01g氮芥、0.05g咪喹莫特及0.005g硅酸钙粉末后置于8℃搅拌12h，形成可注射缓释制剂。该制剂可注射至小鼠肿瘤周围，于肿瘤周围形成原位凝胶，用于实现长效抗肿瘤。[0135]所得制剂中，casio3部分溶解产生的钙可与聚甲基丙烯酸β-磷酸乙酯-聚n-乙烯基正丁酰胺中羰基氧孤对电子发生配位作用，也可与氮芥结构中氮孤对电子发生配位作用；未溶解的casio3可通过静电作用、吸附作用吸附制剂中的氮芥及咪喹莫特。[0136]实施例20[0137]一种以难溶盐为ph调节剂的凝胶缓释制剂及其制备方法与应用：[0138]热致水凝胶缓释抗肿瘤制剂p17，取聚甲基丙烯酸β-硫酸乙酯-聚n-乙烯基吡咯烷酮1.5g溶于生理盐水后，置于12℃搅拌使聚合物完全溶解；加入0.008g吉西他滨及0.005g磷酸铵镁粉末后置于2℃搅拌12h，形成可注射缓释制剂。该制剂可注射至小鼠肿瘤周围，于肿瘤周围形成原位凝胶，用于实现长效抗肿瘤。[0139]所得制剂中，mgnh4po4部分溶解产生的镁可与聚甲基丙烯酸β-硫酸乙酯-聚n-乙烯基吡咯烷酮中聚n-乙烯基吡咯烷酮嵌段中羰基氧孤对电子发生配位作用，也可与吉西他滨结构中羰基氧孤对电子发生配位作用；未溶解的mgnh4po4可通过吸附作用吸附制剂中的吉西他滨。[0140]对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。









图片声明：本站部分配图来自人工智能系统AI生成,觅知网授权图片,PxHere摄影无版权图库。本站只作为美观性配图使用,无任何非法侵犯第三方意图,一切解释权归图片著作权方,本站不承担任何责任。如有恶意碰瓷者,必当奉陪到底严惩不贷!




内容声明：本文中引用的各种信息及资料（包括但不限于文字、数据、图表及超链接等）均来源于该信息及资料的相关主体（包括但不限于公司、媒体、协会等机构）的官方网站或公开发表的信息。部分内容参考包括:(百度百科,百度知道,头条百科,中国民法典,刑法,牛津词典,新华词典,汉语词典,国家院校,科普平台)等数据,内容仅供参考使用,不准确地方联系删除处理！本站为非盈利性质站点,发布内容不收取任何费用也不接任何广告!




免责声明：我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本文部分文字与图片资源来自于网络，部分文章是来自自研大数据AI进行生成,内容摘自(百度百科,百度知道,头条百科,中国民法典,刑法,牛津词典,新华词典,汉语词典,国家院校,科普平台)等数据,内容仅供学习参考,不准确地方联系删除处理!的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!