戊二醛与1,6-己二醇之加成物、包含其之医药组合物及应用的制作方法

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明涉及戊二醛与1,6-己二醇之加成物，尤其是1,6-己二醇二缩戊二醛。本发明另涉及包含戊二醛与1,6-己二醇之加成物之医药组合物、其制备方法以及应用。背景技术：2.《河南肿瘤学杂志》第11卷第6期第429至430页(1998年)揭示以瘤内注射戊二醛治疗小鼠移植性肿瘤，探讨戊二醛抗瘤效应。结果表明，以戊二醛进行瘤内注射能够起到抑制肿瘤增长，推迟荷瘤鼠生存的作用。3.tw i599560号专利揭示醛类可与胺基进行反应而形成亚胺(imine)，且癌症的表现以小分子蛋白质为主导，例如：肿瘤生长因子、肿瘤转移因子、肿瘤血管新生素等。若能阻却这类小分子蛋白质，可预期阻止肿瘤之生长。4.tw i599560号专利揭示戊二醛与1,4-丁二醇之加成物，即1,4-丁二醇二半缩戊二醛，其中该1,4-丁二醇具有保存戊二醛活性之作用。该1,4-丁二醇二半缩戊二醛于体内可转变回1,5-戊二醛与1,4-丁二醇，以发挥戊二醛之治疗功效。5.然而，tw i599560号专利所揭示之1,4-丁二醇二半缩戊二醛，存在以下使用限制：(1)1,4-丁二醇二半缩戊二醛于室温下为液体，适用于注射方式给药，例如静脉注射，而不适用于口服或直肠给药；(2)1,4-丁二醇于体内会代谢氧化成γ-羟基丁酸(gamma hydroxybutyrate，ghb)，其为gabab受体之激动剂，具有造成镇静之效果；若使用过量，可能会产生中枢抑制作用。因此，存在改良戊二醛之药理毒性以及施用途径等需求。技术实现要素：6.本发明提供一种新颖的化合物，其系戊二醛与1,6-己二醇之加成物，尤其系1,6-己二醇二缩戊二醛。7.另一方面，本发明提供一种医药组合物，其包含上述化合物和医药上可接受之赋形剂，以及其制备方法。再一方面，本发明提供上述化合物或上述医药组合物之用途。8.本发明包括但不限于以下实施方案。9.实施方案1：一种化合物，其系1,5-戊二醛与1,6-己二醇之加成物。10.实施方案2：如实施方案1的化合物，其系1,6-己二醇二缩戊二醛。11.实施方案3：一种医药组合物，其包含如实施方案1或2之化合物和医药上可接受之赋形剂。12.实施方案4：如实施方案3之医药组合物，其包含2至5wt.％之1,6-己二醇二缩戊二醛和医药上可接受之赋形剂。13.实施方案5：如实施方案3或4之医药组合物，其呈口服制剂或栓剂。14.实施方案6：一种如实施方案3至5中任一方案之医药组合物之制备方法，其系藉由将戊二醛加入呈液态之1,6-己二醇而制得。15.实施方案7：一种保护戊二醛之方法，其系藉由将戊二醛加入1,6-己二醇中以形成1,5-戊二醛与1,6-己二醇之加成物。16.实施方案8：一种如实施方案1或2之化合物之用途，其系用于制备治疗癌症之药剂。17.实施方案9：一种如实施方案3至5中任一方案之医药组合物之用途，其系用于制备治疗癌症之药剂。18.实施方案10：如实施方案8或9之用途，其系与癌症细胞所异常分泌之小分子蛋白结合，藉此达到治疗癌症之功效。具体实施方式19.本公开内容意图整体上阅读，使得本发明在其各个方面和实施方案的任何一个中的任何可分开的特征或要素应被视为意图是可组合的，除非上下文明确另外指示。本发明现在将在下文中更加全面地描述。然而，本发明可以许多不同的形式具体表现，和不应解释为限于本文所述的实施方案；而是，提供这些实施方案，使得本公开内容是全面和完整的，和充分传达本发明的范围给本领域技术人员。20.戊二醛具有ohc(ch2)3cho之结构，即在两端具有醛基。1,6-己二醇具有ho(ch2)6oh之结构，即在两端具有醇基，可作为戊二醛之保护基。醛与醇反应可得到半缩醛，而半缩醛若继续和醇反应可得到缩醛，此过程之各步骤为可逆反应。由于戊二醛具有两个醛基，因此至多可与四当量(例如1、2、3或4当量)之1,6-己二醇进行加成反应。以两当量1,6-己二醇为例，其可与戊二醛形成半缩醛(1,6-己二醇二半缩戊二醛)，若其继续反应形成环形缩醛(1,6-己二醇二环缩戊二醛)，1,6-己二醇连同醛基将形成九员环，并非热力学稳定之结构，因此倾向转变回半缩醛。以过量(至少四当量)1,6-己二醇为例，其可与戊二醛形成缩醛(1,6-己二醇二缩戊二醛)。由于已知缩醛相较于半缩醛更为稳定，咸信在过量1,6-己二醇存在下，1,5-戊二醛与1,6-己二醇之加成物之稳定型式为1,6-己二醇二缩戊二醛。下方示意流程图展示将戊二醛与1,6-己二醇反应形成1,6-己二醇二半缩戊二醛或1,6-己二醇二缩戊二醛。[0021][0022]1,6-己二醇是一种用以保护戊二醛的手段，其加成物能于适当条件下水解回戊二醛发挥作用。以口服途径为例，1,5-戊二醛与1,6-己二醇之加成物在遇到胃酸之强酸环境时，会水解回戊二醛而恢复活性，并于小肠吸收进入血液循环。由于醛与醇反应形成半缩醛/缩醛之各步骤皆为可逆反应，尽管咸信在过量1,6-己二醇存在下，1,5-戊二醛与1,6-己二醇之加成物之稳定型式为1,6-己二醇二缩戊二醛，惟难以直接分离出该产物。为证明本发明所合成之缩醛之存在，可使其与胺基化合物，例如2,4-二硝基苯肼(2,4-dinitrophenylhydrazine，dnph)，进行反应形成较为稳定的亚胺，再行分离及测定。[0023]下式为戊二醛结合至胺基形成亚胺之示意流程图。如前所述，癌症的表现以小分子蛋白质为主导，咸信戊二醛可结合至生物体内异常分泌之小分子蛋白质的胺基酸，或结合至细胞核中dna或rna之碱基对，进而阻却肿瘤生长及治疗癌症，例如肺癌、乳癌、大肠癌。[0024][0025]就安全剂量而言，本发明所采用之1,6-己二醇之ld50约为3.73g/kg(大鼠,口服)。相较之下，先前技艺所采用之1,4-丁二醇之ld50约为1.5g/kg(大鼠，口服)，部分原因来自1,4-丁二醇于体内会代谢氧化成γ-羟基丁酸，其为gabab受体之激动剂，具有造成镇静之效果；若使用过量，可能会产生中枢抑制作用。因此，相较于先前技艺之1,4-丁二醇，本发明之1,6-己二醇之安全剂量范围更广。[0026]就剂型而言，戊二醛之熔点为-6℃，常温下为液体。1,6-己二醇之熔点为42℃，常温下为固体。藉由将戊二醛滴入过量之经加热呈液态之1,6-己二醇溶液，可得到含1,6-己二醇二缩戊二醛之溶液，并在回到室温的过程变回固体，可制成口服制剂或栓剂。[0027]针剂与口服剂/栓剂各有优缺点。针剂可用于静脉注射，直接进入血液循环，或甚至直接注射于需要治疗之患部，因此能较快发挥作用，且生体可用率优于口服剂/栓剂。然而，静脉注射效果虽好，但风险亦较高。若长期使用静脉注射，可能会引发静脉血管炎。因此，针剂仅较适用于癌症末期或急性发作期之病患。口服剂与栓剂具有易于使用之优点，且易于持续使用，其中口服剂经首渡效应(first pass effect)肠肝循环代谢，可能剩10％至50％左右生体可用率(相对而言产生之副作用亦较轻微)，但由于只要0.01％至0.03％戊二醛到达患部即可发挥抑制癌细胞之效用，因此适用于慢性期病情控制，具有投入研究之吸引力以及商业化之潜力。栓剂系用于直肠给药，相较于口服途径，可不经首渡效应，因此生体可用率优于口服剂。[0028]就体内停留时间及溶解度而言，本发明之1,6-己二醇二缩戊二醛(29个碳)，相较于先前技艺之1,4-丁二醇二半缩戊二醛(13个碳)，由于分子量增加，因此安定性亦提升，到达患部的停留时间较长，能缓慢释放戊二醛，而具有长效作用。且由于本发明之1,6-己二醇二缩戊二醛(29个碳)脂溶性基团比例提升(来自碳数提升)，因此脂溶性亦提升，能更深入细胞发挥治疗作用。[0029]然而，二元醇之分子量/碳数并非越高越好。更高分子量/碳数之二元醇，例如1,8-辛二醇、1,9-壬二醇或1,10-癸二醇，可能不适合用于保护戊二醛。原因在于，更高分子量/碳数之二元醇，其常温下呈固态，且熔点亦较高。由于本发明制备缩醛之步骤包含将戊二醛加入呈液态之二元醇之步骤，因此针对固态之二元醇需加热使其融化，熔点越高的二元醇不仅造成戊二醛不稳定性提高，亦容易使戊二醛挥发。此外，1,8-辛二醇、1,9-壬二醇和1,10-癸二醇等二元醇之口服毒性未曾被深入研究探讨过，因此是否具利用价值尚属未知。[0030]在一个实施方案中，本发明之医药组合物包含1,5-戊二醛与1,6-己二醇之加成物。在一个实施方案中，本发明之医药组合物包含1,6-己二醇二缩戊二醛。在一个实施方案中，前述物质之含量比例可为0.1wt.％至20wt.％之间的任意数值，例如：0.1w.t％、0.5wt.％、1wt.％、2wt.％、3wt.％、4wt.％、5wt.％、10wt.％、15wt.％或20wt.％，較佳為2wt.％至5wt.％。在一个实施方案中，本发明之医药组合物除包含前述物质外，尚包含医药上可接受之赋形剂，包括(但不限于)任何经批准为可用于动物或人体之佐剂、载剂、赋形剂、滑动剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、界面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。[0031]实施例[0032]实施例1-制备2wt.％1,6-己二醇二缩戊二醛之500mg胶囊[0033]取500mg戊二醛，加入经加热至超过熔点之过量1,6-己二醇溶液中使成25ml，搅拌2小时使其充分进行加成反应。趁溶液还是液体时将其分装制成胶囊。在常温下放冷后形成固体，得到50粒2wt.％1,6-己二醇二缩戊二醛之500mg胶囊(每颗含有10mg当量之戊二醛)。[0034]实施例2-胶囊崩解实验[0035]将hcl加入至蒸馏水中，得到ph＝2.79之100ml仿胃酸溶液。将一颗2wt.％1,6-己二醇二缩戊二醛之500mg胶囊(含有10mg 1,6-己二醇二缩戊二醛)，溶解于100ml仿胃酸溶液中(戊二醛当量浓度变为10mg/100ml＝100ppm)，并将容器置于温水浴箱，设定温度为37℃恒温，并仿真胃的蠕动速度搅拌。反应进行四十分钟时观察到胶囊开始崩解，且反应进行六十分钟时观察到胶囊完全崩解。之后，仍持续进行反应，直至完全崩解两小时后结束反应。[0036]实施例3-模拟形成亚胺实验[0037]分别对实施例2之完全崩解时，以滤纸过滤得到澄清液(戊二醛当量浓度为100ppm)，取0.5ml澄清液并添加2,4-二硝基苯肼(2,4-dinitrophenylhydrazine，dnph)吸收液0.1ml，及移动相稀释成5ml(戊二醛当量浓度经稀释为10ppm)，再用0.45μm滤膜过滤后取20μl进行液相层析质谱仪分析(liquid chromatography mass spectrometry，lcms；仪器：质谱仪；品牌：sciex；型号triple tof 6600+system；管柱：dikma250x4.6，5μm；流动相：乙腈：水(70：30，v/v)；流速：1.0ml/min)。[0038]结果显示滞留时间13.0分(峰值a)和15.0分(峰值b)之物质皆具有m/z＝461.1164讯号，经分析为具有c17h16n8o8分子式之二亚胺化合物。此系由于1,6-己二醇二缩戊二醛于仿胃酸溶液中水解变回1,5-戊二醛，并接着与两当量之dnph结合，而得到前述分子式为c17h16n8o8之二亚胺化合物。此外，峰值a：峰值b之比例约为2：8，表示所述二亚胺化合物存在两种形式，推测峰值a为热力学较不稳定之顺-反异构物(cis-trans)，而峰值b为热力学较稳定之反-反异构物(trans-trans)，结构如下所示：[0039][0040]戊二醛+dnph之顺-反异构物(峰值a之c17h16n8o8化合物)[0041][0042]戊二醛+dnph之反-反异构物(峰值b之c17h16n8o8化合物)[0043]实施例4-样品崩解后安定性实验[0044]分析方法参考自中国药典2015版第469页"3204戊二醛残留量测定法"。针对实施例2之完全崩解后一小时和完全崩解后两小时之样品进行液相层析仪分析(high press liquid chromatography，hplc；仪器：jascouv-970，jascopu-980；管柱：dikma250x4.6，5μm；流动相：乙腈：水(70：30，v/v)；流速：1.0ml/min)。先配制戊二醛对照标准品+dnph吸收液及移动相稀释成2、4、6、8及10ppm并进样，对波锋面积做检量线分析，结果如下表1所示。[0045]表1戊二醛对照标准品检量线分析[0046][0047]分别完全崩解后一小时和完全崩解后两小时之样品进行取样，以滤纸过滤得到澄清液(戊二醛当量浓度为100ppm)，取0.5ml澄清液并添加2,4-二硝基苯肼(2,4-dinitrophenylhydrazine，dnph)吸收液0.1ml，及移动相稀释成5ml(戊二醛当量浓度经稀释为10ppm)，再用0.45μm滤膜过滤后取20μl进行液相层析仪分析，以测定其含量。[0048]经uv detector检测得样品波锋面积外插标准品检量线即可比对出检品相对浓度，如表2所示。由于实施例4已说明样品戊二醛之进样浓度为10ppm，因此得出完全崩解后一小时戊二醛仍维持至少80％之效价(8.14ppm/10ppm＝81.4％)，且完全崩解后二小时戊二醛仍维持至少70％之效价(7.28ppm/10ppm＝72.8％)之结论。实验结果表明，本发明之含有1,6-己二醇二缩戊二醛之胶囊于仿胃酸溶液中经过3小时后效价仍维持至少70％以上。[0049]表2检品波锋面积外插标准品检量线得相对浓度[0050][0051]实施例5-储存安定性实验[0052]将2wt.％1,6-己二醇二缩戊二醛之500mg胶囊(每颗含有10mg当量之戊二醛)于室温条件(约15至32℃)下储存，以实施例4之方法检测存放第3个月之效价，发现其相较于第0个月仍维持约96％之效价，显示其具有长期储存之优点。[0053]总结来说，实施例1展现可将戊二醛加入经加热之1,6-己二醇溶液制成口服剂或栓剂，并由后续实施例证明实施例1之低温加热对戊二醛之安定性并不构成显着影响；实施例2展现模拟口服途径之崩解情形；实施例3模拟1,6-己二醇二缩戊二醛水解变回戊二醛，并与胺基化合物形成亚胺之情形，以lc-ms分析得出亚胺分子量，证实1,6-己二醇二缩戊二醛的确具有保存醛基活性的功效；实施例4展现本发明之含有1,6-己二醇二缩戊二醛之胶囊于仿胃酸溶液中经过3小时后以hplc分析效价仍能维持70％以上含量，表示1,6-己二醇二缩戊二醛可耐胃酸的环境；实施例5则展现，本发明之含有1,6-己二醇二缩戊二醛之胶囊测试三个月效价降解情形得知具有长期储存之优点。综合实施例1至5，可期待以本发明之戊二醛与1,6-己二醇之加成物作为用以治疗癌症之药剂的可实施性。[0054]在前文的描述提供的教导益处下，本发明所属的领域的技术人员将想到本发明的许多改变和其它实施方案。因此，应理解本发明不限于所公开的特定实施方案，和改变和其它实施方案意图包括在随附权利要求的范围内。尽管本文使用的特定的术语，但它们仅以一般性和描述性意义使用，而非限制的目的。









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