烟酰核苷酸崩解片的制作方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及一种含有大规格β-烟酰胺单核苷酸的口腔崩解片及其制备方法。该口腔崩解片含有β-烟酰胺单核苷酸作为活性成分，及明胶，但不含常规冻干支撑剂。本发明进一步涉及明胶作为递送系统，以制备大规格的β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片。背景技术：2.β-烟酰胺单核苷酸，简称nmn，cas号：1094-61-7，是一种天然存在的生物活性核苷酸。nature、science、cell等众多期刊的研究表明，β-烟酰胺单核苷酸具有延缓、改善、防止衰老的作用，对人体健康有重要影响。3.还有一些研究表明，β-烟酰胺单核苷酸（nmn）对胰岛素的分泌起到调节作用，可干预治疗2型糖尿病，还对急性肾损伤具有保护作用，对癌症有辅助治疗作用，还有解酒护肝，保护视力、听力等作用。4.目前上市销售的β-烟酰胺单核苷酸制剂多以胶囊剂、片剂为主。5.但是由于剂型限制，普通片剂或胶囊剂在服药后起效慢，在没有水的情况下难以服用，使用人群的顺应性较低。再者，由于目前β-烟酰胺单核苷酸制剂是以常规固体制剂制备工艺，无论干法、湿法，在工艺过程中均会出现加热情况，破坏β-烟酰胺单核苷酸的稳定性，易出现含量损失。6.专利cn202010811659.0 一种β-烟酰胺单核苷酸胶囊披露了一种β-烟酰胺单核苷酸胶囊，以β-烟酰胺单核苷酸为原料药，以淀粉、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、乳糖、硬脂酸镁为辅料，采用预混杂化-总混-胶囊填充工艺制备。通过常规固体制剂工艺制得β-烟酰胺单核苷酸胶囊，制得胶囊起效慢，且顺应性差。7.上市的冻干型口腔崩解片一般来说，水溶性药物的承载剂量较小。由于冷冻过程不充分，水溶性药物可形成低共熔混合物，且有可能当升温时熔化或干燥后因冰结晶支撑结构的去除而导致各种形式的坍塌，影响成型外观、崩解、溶出、产品稳定性等质量指标。另外，单剂量过大的产品在制成口腔速崩片时会因片剂过重、片型过大，使患者产生恐惧心理而不利于服用。8.大剂量冻干口腔崩解片因固形物成分较高，不利于冻干过程水分的升华，且冻干片本身致密，孔隙较少，不利于冻干口腔崩解片的快速释放。而且采用常规冻干工艺，加入常规支撑剂如糖醇或糖时，制备出的大剂量口腔崩解片会出现崩解片表面出现较多裂痕，表面出现黄色斑点现象，且口腔崩解片底部出现粘底现象，底部略有颗粒状物质，达不到实际使用要求。9.理论上，水溶性药物制备冻干型口腔崩解片最大单位剂量为60mg，实际上市品种剂量多为10mg以内。10.β-烟酰胺单核苷酸作为水溶性物质，在水中表现出一定的黏性，浓度越高，黏度也会越高，共晶点延长，导致不易冻干成型。11.因此，寻求β-烟酰胺单核苷酸的大规格（或大规格单位剂量）的口腔崩解片且能达到实际使用要求的产品是十分需要的。技术实现要素：12.本发明目的是开发大规格单位剂量的β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片，改善β-烟酰胺单核苷酸使用者的顺应性，并能达到实际使用的要求，如得到的大规格β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片表面不会出现较多裂痕，表面不会出现黄色斑点现象，且口腔崩解片底部不会出现粘底现象，底部不会有颗粒状物质等。本发明人在研究中发现将特定量的明胶用于大规格β-烟酰胺单核苷酸的口腔崩解片时，能得到大规格单位剂量的β-烟酰胺单核苷酸速释制剂且符合实际使用要求，不会出现影响产品稳定性现象。本发明的目的由此得以实现。13.本发明第一方面涉及一种含大规格β-烟酰胺单核苷酸的口腔崩解片，其含有β-烟酰胺单核苷酸，2-8.5%（质量）明胶，不含冻干用支撑剂，所述大规格是指单位剂量的β-烟酰胺单核苷酸中口腔崩解片中β-烟酰胺单核苷酸的量为大于60mg,小于200mg。14.本发明第二方面涉及用于大规格β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片的明胶,其中口腔崩解片中明胶含量为2-8.5%（质量），所述大规格是指单位剂量的β-烟酰胺单核苷酸中口腔崩解片中β-烟酰胺单核苷酸的量为大于60mg,小于200mg。15.本发明再一方面涉及明胶在制备大规格β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片中的用途，所述大规格是指单位剂量的β-烟酰胺单核苷酸中口腔崩解片中β-烟酰胺单核苷酸的量为大于60mg,小于200mg。16.本发明再一方面涉及β-烟酰胺单核苷酸速释制剂的制备方法，其包括：1.将明胶溶解生成明胶水溶液，2.往1中水溶液中加入β-烟酰胺单核苷酸，3.将2中溶液冷冻干燥。17.术语说明根据本发明，所用术语“大规格”是指针对水溶性活性物质，例如本发明口腔崩解片中的β-烟酰胺单核苷酸，当以冻干工艺制备成口腔崩解片时，其单位剂量中β-烟酰胺单核苷酸量大于60mg, 优选:大于60mg，小于200mg, 更优选：75-150mg。18.根据本发明，“单位剂量”通常是制药领域中本领域技术人员所正常理解的含义，如针对片剂，指每片或一片中活性成分的含量。19.根据本发明，“大规格单位剂量”是单位计量中β-烟酰胺单核苷酸的量：大于60mg，小于200mg, 优选：75-150mg。20.根据本发明，本发明所述的明胶可以作为冻干粘结剂，举例有：牛皮明胶、鱼皮明胶、牛骨胶、猪骨胶、鱼骨胶。21.根据本发明，所述的冻干用支撑剂是本领域常用的冻干支撑剂，如糖或糖醇类冻干支撑剂，例如甘露醇、右旋糖酐、乳糖、海藻糖、聚维酮、山梨醇、氨基酸、普鲁兰多糖等。22.本发明详细说明根据本发明，明胶在使用时，首先加热或用温水或热水溶解于水中，其在水溶液中的浓度为0.4%~1.9%，优选使用的浓度为0.7%~1.6%。具体在本发明的单位剂量口腔崩解片中明胶的含量范围是2.0mg~9.25mg/片。明胶的含量范围优选为3.5mg~8.0mg/片。23.根据本发明，基于实际需要，本发明口腔崩解剂中还可含有矫味剂，其用量优选为0.05mg-0.5mg/片。矫味剂举例讲：可是阿斯巴甜，糖精钠，甜蜜素，蔗糖素等。24.根据本发明，本发明β-烟酰胺单核苷酸速释制剂的制备方法是：先以温或热水溶解明胶，然后将明胶水溶液降至室温，加入β-烟酰胺单核苷酸、矫味剂溶解完全。溶液迅速分装至片形模具中，低温冻结，进入真空状态，冻干。25.下面的实施例是对本发明进一步的详细说明，但其不意味着对本发明任何限制。26.实施例1100mg β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片及其理化性能崩解片组分制备量单位剂量β-烟酰胺单核苷酸20g100mg明胶0.9g4.5mg阿斯巴甜0.03g0.15mg水（升华）加至100ml——制备：1、量取约80ml水备用，加入处方量明胶，60℃水浴搅拌至完全溶清，冷却至室温。27.2、称取处方量阿斯巴甜、β-烟酰胺单核苷酸，加入步骤1溶液中，搅拌至完全溶清。加水至100ml，搅匀。28.3、以每片0.5ml溶液加入至泡罩中。29.4、-55℃预冻完全，抽真空至0.15mbar。30.5、以1℃/4min的速度升温至-35℃，保持-35℃ 200分钟，再次以1℃/4min的速度升温至-15℃，保持-15℃ 90分钟，再次以1℃/min的速度升温至0℃，保持0℃ 30分钟。31.6、以1℃/min的速度升温至20℃，保持20℃ 30分钟，再次以1℃/min的速度升温至35℃，保持35℃ 20分钟。32.共制得200片β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片，规格为100mg/片。33.理化性能：得到的上述β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片：片型完整，表面光滑，无裂痕、粘底现象。34.对比例1100mgβ-烟酰胺单核苷酸但不含明胶的口腔崩解片及其理化性能崩解片组分制备量单位剂量β-烟酰胺单核苷酸20g100mg山梨醇7g35mg阿斯巴甜0.03g0.15mg水（升华）加至100ml——制备：1、量取约80ml水备用。35.2、称取处方量山梨醇、阿斯巴甜、β-烟酰胺单核苷酸，加入步骤1溶液中，搅拌至完全溶清。加水至100ml，搅匀。36.3、以每片0.5ml溶液加入至泡罩中。37.4、-50℃预冻完全，抽真空至0.15mbar。38.5、以1℃/4min的速度升温至-35℃，保持-35℃ 120分钟，再次以1℃/4min的速度升温至-15℃，保持-15℃ 120分钟，再次以1℃/2min的速度升温至0℃，保持0℃ 30分钟。39.6、以1℃/min的速度升温至20℃，保持20℃ 30分钟，再次以1℃/min的速度升温至35℃，保持35℃ 20分钟。40.共制得200片β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片，规格为100mg/片。41.理化性能：得到的上述β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片：片型完整，但表面出现较多裂痕，表面出现黄色斑点现象，且口腔崩解片底部出现粘底现象，底部略有颗粒状物质。42.实施例2100 mg β-烟酰胺单核苷酸但明胶量不同的口腔崩解单位剂量口腔崩解片及其理化性能单位剂量组分处方1处方2处方3处方4处方5处方6处方7处方8β-烟酰胺单核苷酸100mg100mg100mg100mg100mg100mg100mg100mg明胶1.75mg2mg3.5mg5mg6.5mg8mg9.25mg10mg阿斯巴甜0.15mg0.15mg0.15mg0.15mg0.15mg0.15mg0.15mg0.15mg制备及其理化性能：1、量取约80ml水备用，加入处方量明胶，60℃水浴搅拌至完全溶清，冷却至室温。43.2、称取处方量阿斯巴甜、β-烟酰胺单核苷酸，加入步骤1溶液中，搅拌至完全溶清。加水至100ml，搅匀。44.3、以每片0.5ml溶液加入至泡罩中。45.4、-55℃预冻完全，抽真空至0.15mbar。46.5、以1℃/4min的速度升温至-35℃，保持-35℃ 200分钟，再次以1℃/4min的速度升温至-15℃，保持-15℃ 90分钟，再次以1℃/min的速度升温至0℃，保持0℃ 30分钟。47.6、以1℃/min的速度升温至20℃，保持20℃ 30分钟，再次以1℃/min的速度升温至35℃，保持35℃ 20分钟。48.7、 重复以上步骤，只是加入不同处方量的明胶，得到处方1-8的100mg/β-烟酰胺单核苷酸片。49.理化性能：处方1 β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片略疏松，不致密，拿取容易出现碎裂现象。50.处方2-7 β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片均片型完整，表面光滑，无裂痕、粘底现象。51.处方8 β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片片型完整，但表面出现裂痕现象，冻干片底部与泡罩出现粘连现象。52.实施例3实施例1产品，对比例1及市售常规制剂的模拟口腔溶化实验根据usp标准，考察β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片的溶化性实验用以模拟其在口腔中的释放。53.溶化性实验：将样品放入37℃的2ml水中静止观察现象。54.样品：实施例1样品、对比例1样品市售常规制剂：戈霖沃德nmn9600酵母抽提物复合粉，规格为133mg/粒，辅料为酵母抽提物、西兰花种子水提物、鳄梨、胡萝卜、莴苣。样品溶化性或崩解实验结果备注实施例1样品8s即可完全崩解分散片型完整，表面光滑，无裂痕、粘底现象。对比例1样品25s即可完全崩解分散冻干片成型状态不佳，较多裂痕。市售常规制剂25分钟可崩散胶囊剂，内容物为棕色粉末状物质。55.以上实验数据表明，本发明特定明胶含量的β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片能够在极短时间内达到速释效果，且成型状态较好，对比例1不含明胶的β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片成型状态不佳，崩散时间相对较慢。56.市售常规制剂为胶囊剂，内容物为棕色粉末状物质，崩散缓慢，约25分钟崩散。









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