氯苯唑酸的新晶型及其制备方法与流程

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明属于药物化学技术领域，具体涉及氯苯唑酸的两种新晶型a、b及其制备方法。背景技术：2.氯苯唑酸(tafamidis)，分子式为c14h7cl2no3，化学名称为6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并恶唑，结构式如下：[0003][0004]氯苯唑酸是一种用于治疗哺乳动物中转甲状腺素蛋白淀粉样病变，例如老年全身性淀粉样变性(ssa)、家族性淀粉样多神经病(fap)和家族性淀粉样心肌病(fac)的药物。[0005]现有文献报道的氯苯唑酸晶型有：①专利wo2016038500公开了晶型1、晶型4及其制备方法；②专利wo2019175263公开了氯苯唑酸游离酸晶型、乙酸合物及其制备方法；③专利wo2020232325公开了氯苯唑酸无定形、晶型i、ii、iii、iv、v及其制备方法。[0006]现有技术存在以下问题：①晶型1为在甲苯料液加入异丙醇悬浮得到，该晶型杂质去除效果差，需要多次精制才能符合原料药质量要求，且残留溶剂较难去除，需要在60～70℃下烘干18小时以上，随着规模的扩大，烘干难度会进一步提升，不利于工业化生产；②晶型4为晶型1在四氢呋喃中溶解后加入到冰的甲苯中，-10～-25℃放置过夜得到，其在极低的温度条件下长时间静置析晶获得，能耗极大且不适宜工业化生产；③乙酸合物不适用于药用；④游离酸晶型为氯苯唑酸乙酸合物加入乙酸乙酯/水中加热溶解，过滤、干燥得到，由于氯苯唑酸难以溶解在乙酸乙酯或水中，因此需要先将氯苯唑酸制备成乙酸加成物，才能加热溶解在乙酸乙酯/水中，该制备方法增加了制备成乙酸加成物这样多余的步骤，会显著增加成本，不利于工业化生产；⑤晶型i可能为水合物，特征峰与游离酸晶型一致，由氯苯唑酸无定形分散于丙酮/水或甲醇/水或水中缓慢挥发33天得到，不利于工业化生产；⑥晶型ii由氯苯唑酸溶解于61℃2-甲基四氢呋喃中，急冷至7℃获得；或由氯苯唑酸于室温溶解于2-甲基四氢呋喃中，缓慢挥发7天获得，晶型ii的这些制备方法于工业化生产难以实现；⑦晶型iii为乙酸合物，由氯苯唑酸于118℃溶解于乙酸中，缓慢挥发24h得到；或由氯苯唑酸于球磨机中粉碎30min后滴加入冰乙酸得到；或由氯苯唑酸于92℃溶解于冰乙酸中，急速降温至65℃得到，晶型iii的这些制备方法均不利于工业化生产；⑧晶型iv由氯苯唑酸于105℃溶解于冰乙酸中，缓慢(自然)降温至89℃搅拌1h后抽滤得到，工业化难以实现；⑨晶型v为甲醇合物，不适用于药用。[0007]众所周知，药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而可影响药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。[0008]因此，进一步开发易于制备、适用于工业化生产、有利于固体制剂制备、适用于药用的、易于去除杂质的高纯度的氯苯唑酸的新晶型很有必要。技术实现要素：[0009]发明人经过大量的试验研究，惊奇的发现了易于制备、适用于工业化生产、有利于固体制剂制备、适用于药用的、易于去除杂质的高纯度的氯苯唑酸的新晶型a和b，本发明基于此发现而完成。[0010]本发明第一方面提供一种氯苯唑酸晶型a，其特征在于，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.9±0.2°，6.8±0.2°，9.6±0.2°，16.6±0.2°，17.8±0.2°，20.0±0.2°，20.5±0.2°，27.3±0.2°，处有衍射峰。[0011]优选地，所述氯苯唑酸晶型a，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.9±0.2°，6.8±0.2°，9.6±0.2°，12.8±0.2°，14.0±0.2°，16.6±0.2°，17.8±0.2°，20.0±0.2°，20.5±0.2°，23.8±0.2°，25.7±0.2°，27.3±0.2°，31.5±0.2°，36.4±0.2°，42.9±0.2°处有衍射峰。[0012]具体地，所述氯苯唑酸晶型a具有如图1所示的x-射线粉末衍射图谱。[0013]本发明第一方面所述氯苯唑酸晶型a的差示扫描量热分析(dsc)显示，该晶型在278～298℃范围内出现吸热峰；具体地，所述氯苯唑酸晶型a的差示扫描量热分析(dsc)图谱如图2所示。[0014]优选地，所述氯苯唑酸晶型a的热重分析(tga)图谱如图2所示，该晶型无减重，说明晶型a为非溶剂合物或非水合物。[0015]本发明第二方面提供一种制备本发明第一方面所述氯苯唑酸晶型a的方法，该方法包括以下步骤：[0016][0017](a)将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸(化合物ii)加入冰乙酸中，加入甲烷磺酸搅拌回流反应6～10h；[0018](b)体系降温至60～70℃，加入溶剂搅拌溶解；[0019](c)体系降温至35～45℃，加入二氯甲烷/甲醇，搅拌降温析晶；[0020](d)过滤，干燥，得到氯苯唑酸晶型a；[0021]其中，步骤(b)中所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环或其组合溶剂；溶剂体积量是化合物ii质量的25～100倍，优选30～40倍，体积量和质量对应的单位分别为ml和g；[0022]步骤(c)中所述二氯甲烷与甲醇的体积比为1:0.5～10，优选为1:1～2；[0023]步骤(c)中所述二氯甲烷/甲醇的体积量是化合物ii质量的30～100倍，优选40～50倍，体积量和质量对应的单位分别为ml和g；[0024]步骤(c)中所述的析晶温度为-20～30℃，优选0～10℃；[0025]步骤(d)中所述的干燥，温度为30～90℃，优选50～70℃。[0026]本发明第二方面所述方法制备得到的氯苯唑酸晶型a纯度高达99.9％以上。[0027]本发明第三方面提供一种氯苯唑酸晶型b，其特征在于，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在6.4±0.2°，9.6±0.2°，11.6±0.2°，13.5±0.2°，18.3±0.2°处有衍射峰。[0028]优选地，所述氯苯唑酸晶型b，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在6.4±0.2°，9.6±0.2°，11.6±0.2°，13.5±0.2°，16.5±0.2°，18.3±0.2°，19.3±0.2°，20.4±0.2°，22.7±0.2°，24.9±0.2°，27.5±0.2°，28.8±0.2°，31.7±0.2°，32.8±0.2°处有衍射峰。[0029]具体地，所述氯苯唑酸晶型b具有如图3所示的x-射线粉末衍射图谱。[0030]本发明第三方面所述氯苯唑酸晶型b的差示扫描量热分析(dsc)显示，该晶型在280～300℃范围内出现吸热峰；具体地，所述氯苯唑酸晶型b的差示扫描量热分析(dsc)图谱如图4所示。[0031]优选地，所述氯苯唑酸晶型b的热重分析(tga)图谱如图4所示,该晶型无减重，说明晶型b为非溶剂合物或非水合物。[0032]本发明第四方面提供一种制备本发明第三方面所述氯苯唑酸晶型b的方法，该方法包括以下步骤：[0033](a)将氯苯唑酸晶型a加入到二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，加热至35-45℃溶解；[0034](b)维持35-45℃静置挥发，至液体上表面出现一层膜状固体，搅拌、降温至0～10℃；[0035](c)过滤，室温晾干，得氯苯唑酸晶型b；[0036]其中氯苯唑酸晶型a：二氯甲烷：乙醇＝1:100:100，单位g/ml/ml。[0037]本发明第五方面提供另一种制备本发明第三方面所述氯苯唑酸晶型b的方法，该方法包括以下步骤：[0038](a)将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸(化合物ii)加入冰乙酸中，加入甲烷磺酸搅拌回流反应6～10h；[0039](b)体系降温至60～70℃，加入溶剂搅拌溶解；[0040](c)体系降温至35～45℃，加入二氯甲烷或二氯甲烷与其他溶剂的混合物，搅拌降温析晶；[0041](d)过滤，干燥，得到氯苯唑酸晶型b；[0042]其中，步骤(b)中所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环或其组合溶剂；溶剂体积量是化合物ii质量的25～100倍，优选30～40倍，体积量和质量对应的单位分别为ml和g；[0043]步骤(c)中所述二氯甲烷或二氯甲烷与其他溶剂的混合溶剂体积量是化合物ii质量的30～100倍，优选40～50倍，体积量和质量对应的单位分别为ml和g；[0044]步骤(c)中所述其他溶剂为乙醇、异丙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙脂、乙腈、丙酮、丁酮或其组合溶剂；二氯甲烷与其他溶剂的体积比为1:0.5～10，优选为1:1～2；[0045]步骤(c)中所述的析晶温度为-20～30℃，优选0～10℃；[0046]步骤(d)中所述的干燥，温度为30～90℃，优选50～70℃。[0047]本发明第四、五方面所述方法制备得到的氯苯唑酸晶型b纯度高达99.9％以上。[0048]本发明第六方面保护本发明第一方面所述氯苯唑酸晶型a、第三方面所述氯苯唑酸晶型b用于制备氯苯唑酸药物及制剂方面的用途。[0049]本发明所述的氯苯唑酸新晶型解决了现有技术存在的缺陷，并具有以下有益效果：(1)晶型稳定性好，晶体粒度小，无需粉碎，流动性好，无静电，显著降低了固体制剂的制备难度，有利于工业化生产；(2)易于规模化制备、操作简单，没有冗余的步骤，安全性好，不具有不可控隐患，适用于工业化生产；(3)更易于去除杂质，纯度高达99.9％，无需多次精制即可达到原料药的质量要求。附图说明[0050]图1为实施例1的氯苯唑酸晶型a的x-射线粉末衍射图谱；[0051]图2为实施例1的氯苯唑酸晶型a的差示扫描量热分析-热重分析图谱；[0052]图3为实施例7的氯苯唑酸晶型b的x-射线粉末衍射图谱；[0053]图4为实施例7的氯苯唑酸晶型b的差示扫描量热分析-热重分析图谱；[0054]图5为实施例1的氯苯唑酸晶型a的扫描电镜图谱；[0055]图6为实施例7的氯苯唑酸晶型b的扫描电镜图谱；[0056]图7为对比实施例1的氯苯唑酸晶型1的扫描电镜图谱。具体实施方式[0057]以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的说明，但不应将此理解为对本发明保护范围的任何限制，凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。除非另有说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的；本发明使用的原料和溶剂均为市售商品，或者通过已知方法制备。[0058]本发明所用仪器和方法：[0059](1)x-射线粉末衍射仪[0060]仪器型号：panalytical x射线粉末衍射仪[0061]测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于panalytical x射线粉末衍射仪中，使用40kv、40ma的铜x-射线源，扫描范围为3～45°(2θ)，扫描速度8°/分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。[0062](2)tga/dsc1同步热分析仪[0063]仪器型号：mettler tga/dsc1。[0064]测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至400℃。干燥氮气被用作吹扫气体。[0065](3)电镜扫描[0066]仪器型号：zeiss sigma 300扫描电镜[0067]测试方法：取适量供试品，均匀铺布于导电胶带上，喷金，于电镜视野下观察。[0068]实施例1氯苯唑酸晶型a的制备[0069]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸50kg加入500l冰乙酸中，加入100kg甲烷磺酸，搅拌回流反应8h，降温至60～70℃加入1500l二氧六环，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入1000l二氯甲烷/1000l甲醇的混合溶液，搅拌析晶，降温至0～10℃，过滤，二氯甲烷/甲醇洗涤滤饼，60℃真空干燥4h，恒重，得氯苯唑酸40.5kg，收率85.7％，纯度99.91％；经测定，其x-rpd如图1所示，其dsc-tga图谱如图2所示，为晶型a。[0070]实施例2氯苯唑酸晶型a的制备[0071]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸15g加入150ml冰乙酸中，加入30g甲烷磺酸，搅拌回流反应6h，降温至60～70℃加入525ml二氧六环，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入250ml二氯甲烷/500ml甲醇的混合溶液，搅拌析晶，降温至-10～0℃，过滤干燥得氯苯唑酸12.1g，收率85.4％，纯度99.95％；经测定，其x-rpd图谱与图1基本一致。[0072]实施例3氯苯唑酸晶型a的制备[0073]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸15g加入150ml冰乙酸中，加入30g甲烷磺酸，搅拌回流反应9h，降温至60～70℃加入450ml四氢呋喃，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入300ml二氯甲烷/300ml甲醇的混合溶液，搅拌析晶，降温至0～10℃，过滤干燥得氯苯唑酸11.8g，收率83.3％，纯度99.94％；经测定，其x-rpd图谱与图1基本一致。[0074]实施例4氯苯唑酸晶型a的制备[0075]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸15g加入150ml冰乙酸中，加入30g甲烷磺酸，搅拌回流反应10h，降温至60～70℃加入525ml四氢呋喃，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入250ml二氯甲烷/500ml甲醇的混合溶液，搅拌析晶，降温至0～10℃，过滤干燥得氯苯唑酸12.3g，收率86.8％，纯度99.96％；经测定，其x-rpd图谱与图1基本一致。[0076]实施例5氯苯唑酸晶型a的制备[0077]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸15g加入150ml冰乙酸中，加入30g甲烷磺酸，搅拌回流反应7h，降温至60～70℃加入225ml四氢呋喃/225ml二氧六环的混合溶液，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入250ml二氯甲烷/250ml甲醇，搅拌析晶，降温至0～10℃，过滤干燥得氯苯唑酸12.0g，收率84.7％，纯度99.93％；经测定，其x-rpd图谱与图1基本一致。[0078]实施例6氯苯唑酸晶型b的制备[0079]将10g氯苯唑酸晶型a加入到1000ml二氯甲烷和1000ml乙醇的混合溶剂中，加热至35-45℃溶解，维持35-45℃静置持续挥发，至液体上表面出现一层膜状固体，搅拌、降温至0～10℃，过滤，室温晾干，得8.3g氯苯唑酸晶型b，其x-rpd图谱与图3基本一致。[0080]实施例7氯苯唑酸晶型b的制备[0081]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸7.5kg加入75l冰乙酸中，加入15kg甲烷磺酸，搅拌回流反应8h，降温至60～70℃加入225l二氧六环，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入300l二氯甲烷，搅拌析晶，降温至0～10℃，过滤，60℃真空干燥4h，恒重，得氯苯唑酸6.1kg，收率86.1％，纯度99.92％；经测定，其x-rpd如图3所示，其dsc-tga图谱如图4所示，为晶型b。[0082]实施例8氯苯唑酸晶型b的制备[0083]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸10g加入100ml冰乙酸中，加入20g甲烷磺酸，搅拌回流反应10h，降温至60～70℃加入350ml二氧六环，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入500ml二氯甲烷，搅拌析晶，降温至-10～0℃，过滤干燥得氯苯唑酸8.2g，收率86.8％，纯度99.96％；经测定，其x-rpd图谱与图3基本一致。[0084]实施例9氯苯唑酸晶型b的制备[0085]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸10g加入100ml冰乙酸中，加入20g甲烷磺酸，搅拌回流反应9h，降温至60～70℃加入300ml四氢呋喃，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入400ml二氯甲烷，搅拌析晶，降温至0～10℃，过滤干燥得氯苯唑酸8.0g，收率84.7％，纯度99.94％；经测定，其x-rpd图谱与图3基本一致。[0086]实施例10氯苯唑酸晶型b的制备[0087]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸10g加入100ml冰乙酸中，加入20g甲烷磺酸，搅拌回流反应7h，降温至60～70℃加入150ml四氢呋喃/150ml二氧六环的混合溶液，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入450ml二氯甲烷，搅拌析晶，降温至0～10℃，过滤干燥得氯苯唑酸8.1g，收率85.7％，纯度99.95％；经测定，其x-rpd图谱与图3基本一致。[0088]实施例11氯苯唑酸晶型b的制备[0089]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸10g加入100ml冰乙酸中，加入20g甲烷磺酸，搅拌回流反应6h，降温至60～70℃加入300ml四氢呋喃，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入200ml二氯甲烷/200ml乙醇混合溶液，搅拌析晶，降温至0～10℃，过滤干燥得氯苯唑酸8.0g，收率84.7％，纯度99.94％；经测定，其x-rpd图谱与图3基本一致。[0090]实施例12氯苯唑酸晶型b的制备[0091]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸10g加入100ml冰乙酸中，加入20g甲烷磺酸，搅拌回流反应6h，降温至60～70℃加入300ml二氧六环，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入200ml二氯甲烷/200ml乙酸乙酯混合溶液，搅拌析晶，降温至0～10℃，过滤干燥得氯苯唑酸8.1g，收率85.7％，纯度99.94％；经测定，其x-rpd图谱与图3基本一致。[0092]实施例13氯苯唑酸晶型b的制备[0093]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸10g加入100ml冰乙酸中，加入20g甲烷磺酸，搅拌回流反应10h，降温至60～70℃加入350ml二氧六环，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入200ml二氯甲烷/200ml乙腈混合溶液，搅拌析晶，降温至0～10℃，过滤干燥得氯苯唑酸8.2g，收率86.8％，纯度99.90％；经测定，其x-rpd图谱与图3基本一致。[0094]实施例14氯苯唑酸晶型b的制备[0095]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸10g加入100ml冰乙酸中，加入20g甲烷磺酸，搅拌回流反应10h，降温至60～70℃加入300ml四氢呋喃，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入200ml二氯甲烷/300ml丙酮混合溶液，搅拌析晶，降温至0～10℃，过滤干燥得氯苯唑酸8.0g，收率84.7％，纯度99.90％；经测定，其x-rpd图谱与图3基本一致。[0096]实施例15氯苯唑酸晶型b的制备[0097]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸10g加入100ml冰乙酸中，加入20g甲烷磺酸，搅拌回流反应10h，降温至60～70℃加入300ml四氢呋喃，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入200ml二氯甲烷/150ml丙醇/150ml异丙醇混合溶液，搅拌析晶，降温至0～10℃，过滤干燥得氯苯唑酸8.1g，收率85.7％，纯度99.89％；；经测定，其x-rpd图谱与图3基本一致。[0098]实施例16氯苯唑酸晶型b的制备[0099]将中间体4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸10g加入100ml冰乙酸中，加入20g甲烷磺酸，搅拌回流反应10h，降温至60～70℃加入300ml四氢呋喃，搅拌溶解，降温至35～45℃，加入200ml二氯甲烷/150ml乙酸异丙酯/150ml丁酮混合溶液，搅拌析晶，降温至0～10℃，过滤干燥得氯苯唑酸8.2g，收率86.8％％，纯度99.82％；；经测定，其x-rpd图谱与图3基本一致。[0100]对比实施例1：晶型1的制备[0101]参考文献wo2016038500实施例1的方法，将4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-羟基苯甲酸10g加入100ml四氢呋喃中，加入三乙胺3.4g，加入40ml纯化水，将混合物保持在20～25℃打浆1小时，过滤，滤液中加入4.7g甲磺酸，搅拌，分水器中加入200ml甲苯，升温搅拌，反应3h后内温为107℃，回流反应16小时，降温冷却至20℃，加入50ml异丙醇打浆1h，过滤，滤饼用40ml×2的异丙醇洗涤，滤饼于65℃下真空烘干20小时，恒重，得到氯苯唑酸7.8g，收率为82.6％，纯度98.27％。经测定，其x-rpd图谱与wo2016038500图1所述图谱基本一致，为晶型1。[0102]稳定性试验[0103]取实施例1、7制备得到的样品放置在40℃的条件下，考察在1个月、2个月、3个月、6个月的稳定性，结果见表1。[0104]具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2020版第二部附录xix c的方法；纯度检测用hplc法，可以参照中国药典2020版第二部附录v d的方法。[0105]表1本发明晶型a、晶型b样品的稳定性试验结果[0106][0107]由上述实验可以看出，本发明制备得到的氯苯唑酸晶型a、晶型b经过6个月稳定性试验，样品的纯度、晶型均未发生改变，说明本发明提供的氯苯唑酸晶型a、晶型b稳定，且具有良好的化学稳定性。[0108]晶体微观形态及其流动性[0109]表2氯苯唑酸晶型a、晶型b、晶型1的晶体微观形态比较[0110][0111]由于氯苯唑酸bcs(生物药剂学分类系统)分类为4类：低溶解性–低渗透性药物，制备口服制剂比较困难，通常需要对产品微粉化。采用本专利制备得到的氯苯唑酸的晶型a、晶型b，粒度均较小，无需再对产品进行粉碎，且流动性好，无静电，避免粉碎引起的粉尘污染，为工业化生产提供便利；而晶型1颗粒较大，粉碎后有较强的静电，流动性差，增加了制剂制备难度。









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