吡喹酮合成工艺的制作方法

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明涉及一种药品的合成技术。背景技术：2.吡喹酮(praziquantel) 是一种广谱抗寄生虫药物，其对肺吸虫、血吸虫、华支睾吸虫、包虫、囊虫、姜片虫、绦虫、孟氏裂头蚴等都有杀灭作用，而且毒副作用小、不易产生抗药性，现已为治疗多种寄生虫病的首选药物。吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。3.德国专利de2441261 和de2362539公开了吡喹酮的制备方法，将异喹啉、氰化物盐、苯甲酰氯、碱性化合物混合反应，然后进行氢化反应、环合反应，最后经水解反应、酰胺化反应得到吡喹酮粗品。该工艺合成的吡喹酮，杂质含量偏高，不能满足现在药物的质量要求。4.中国专利cn1683346 公开了一种吡喹酮的制备方法，包括以苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇及环己甲酰氯为原料，经缩合反应、环合反应和酰化反应合成吡喹酮。然后进行还原和成环反应等步骤。该方法反应条件温和，但氨基乙酰卤盐酸盐和卤代乙醛缩醇价格昂贵，原料不易得，使得成本较高；并且副产物多，分离困难，应用前景受到限制。5.国际专利pct2009/115333 公开了一种吡喹酮的制备方法，包括以苯乙基异氰化物、氨基乙基缩二醇和甲醛为原料，经酰胺化反应，酸催化成环反应等步骤制得。该发明路线短，反应条件温和收率高。但该方法使用剧毒的苯乙基异氰化物，不符合安全及环保要求，而且原料价格昂贵，市场竞争力也受到限制。6.美国专利us4523013公开的制备吡喹酮合成工艺，以二乙腈胺、环己甲酰氯、亚硝酸钠、硼氢化钠、β-溴代乙苯、盐酸羟胺为主要原料，经酰化、羟胺化、重氮化、烃基化以及还原、环化等反应制得吡喹酮。此工艺所用原料毒性有所下降，操作条件缓和，总收率可提高至35%。然而大量使用硼氢化钠，仍然比较危险，二乙腈胺原料不易采购，且因二乙腈胺和硼氢化钠用量较大，造成成本较高，产品质量没有明显改善，限制了该工艺的工业化应用。7.以上合成工艺存在的技术问题是： 合成吡喹酮成品中杂质含量偏高，不能同时满足美国药典、欧洲药典、中国药典质量标准要求。技术实现要素：8.发明目的：提供一种成品中杂质含量少的吡喹酮合成工艺。9.技术方案：本发明的吡喹酮合成工艺：采用如下结构式所示的化合物2-苯甲酰基-1,2,3,6,7,11b-六氢-4h-吡嗪并[2,1-α] 异喹啉-4-酮（简称化合物i）作为起始反应物料，其结构式如下：。[0010]化合物i 优选是消旋体，利于形成稳定性更好的化合物ⅱ。[0011]具有如下顺序的合成步骤：（1）化合物i与浓度为10-85%的无机酸的水溶液进行水解反应（优选10-35%，低浓度可以分离出后续步骤中的化合物ⅱ；高浓度被对比文献所公开，而且不利于形成中间产物ⅱ。同时，避免了高浓度废水的污染问题，使最终产品纯度提高），无机酸为磷酸、硫酸、硝酸、盐酸、酸式硫酸盐或者酸式磷酸盐。该水解反应温度为70～180℃，反应时间为2～48小时。反应式如下：。[0012]（2）将步骤（1）所得反应液趁热加入水中稀释，降温，得到中间体1,2,3,6,7,11b-六氢-4h-吡嗪并[2,1-α] 异喹啉-4-酮的盐及副产物苯甲酸的混合物。[0013]（3）将步骤（2）中的混合物冷却至45℃以下，用二氯甲烷或三氯甲烷提取，分出水层和有机相。[0014]（4）将步骤（3）所得的水层物料在降温下缓慢加入碱性溶液（氢氧化钠或氢氧化钾溶液、可溶性碳酸盐溶液），调节物料ph值至8～12。所得溶液再用二氯甲烷或三氯甲烷提取，分出水层和有机相，并与步骤（3）提取后的有机相合并，以便提高有机相的量和最终产物的产率。[0015]水解反应以后，反应产物以盐的形式存在，调节物料ph值，使物料呈碱性，由于化合物ⅱ（如下式）本身呈碱性，中间产物ⅱ才能较好地游离出来，便于分离得到该中间产物。[0016]（5）将步骤（4）所得有机相进行减压蒸馏，控制蒸馏温度50→100℃，蒸尽有机溶剂。所得剩余物料中，缓慢加入甲苯（或苯、二甲苯以及它们的混合溶剂，所用甲苯和化合物ⅰ的质量之比优选为0.5～10︰1），升温至40～140℃，使固体完全溶解，然后缓慢降温至0～5℃保温析晶2小时，析出类白色固体，过滤得到滤饼。可以用少量甲苯洗涤滤饼，排尽滤液。所得滤饼进行真空干燥，干燥温度：40℃～80℃，真空度不低于0.05mpa，得化合物ⅱ，其结构式为：。[0017]（6）将上步所得化合物ⅱ，用三氯甲烷或二氯甲烷溶解，加入碱性化合物三乙胺，降温至-5℃～15℃，缓慢滴加环己甲酰氯，控温-5℃～15℃，滴加完毕，升温至20～35℃，于20～35℃保温搅拌3.5小时进行反应。（可将该中间体化合物ⅱ用有机溶剂重结晶，去除杂质，再进行环己甲酰化反应，显著提升产品质量）。该反应式如下：。[0018]1,2,3,6,7,11b-六氢-4h-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮环己甲酰氯三乙胺吡喹酮三乙胺盐酸盐。[0019]该反应过程放热，反应较剧烈，降温目的是控制反应速度，不要太剧烈，否则随着反应的进行，反应液的温度也会上升很快，不易控温，导致杂质升高，产品质量及收率下降。同时，反应太剧烈，不安全。[0020]反应至后期，参与反应的原料浓度下降，反应动力也随之降低，反应速度变慢，为了确保反应完全，提高温度，加快反应速度，使反应进行更彻底。[0021]反应后的反应液用水洗涤（至水层基本呈中性，减少排放水的污染），分出水层和有机物层，水层排放。[0022]（7）所得有机物层进行减压蒸馏，真空度不低于0.05mpa,蒸馏温度：室温→140℃，蒸尽溶剂。[0023]（8）缓慢加入水溶性醇（甲醇、乙醇、异丙醇或它们的任意组合，或它们和水混合）溶剂，升温至回流，待固体全部溶解后，缓慢降温，降温至-5～10℃，保温析晶，在-5～10℃保温搅拌析晶3～24小时。过滤，同时可以用水溶性醇（甲醇、乙醇、异丙醇等）或它们的组合或它们和水的混合溶剂淋洗滤饼，排尽滤液，即得吡喹酮粗品。[0024]吡喹酮粗品可以再进行后续的精制工艺过程，得吡喹酮精制品。[0025]有益效果：本发明采用高浓度及低浓度的酸都可以完成第一步的水解反应，文献局限在高浓度酸，合成吡喹酮没有也难以分离出化合物ⅱ，只能直接用其的混合溶液进行下步反应。本发明采用低浓度酸，可以分离并纯化了中间产物化合物ⅱ，淘汰了中间产物中的杂质，进一步优化了后续工艺，降低了杂质水平，使最终产品纯度提高，所得产品能同时符合美国药典、欧洲药典及中国药典质量标准。同时，避免了高浓度废水的污染和后期复杂的处理过程，生产达到环保要求。具体实施方式[0026]实施例1：①ꢀ将33g化合物ⅰ、99g30%磷酸加入配有冷凝管、温度计、搅拌器的250ml四口圆底烧瓶内，开搅拌，油浴加热升温，温度升至140～150℃，控温在140～150℃保温搅拌3小时。[0027]②ꢀ将反应物料倒入盛有冰水350ml的烧杯中，边倒边剧烈搅拌，控制温度，使物料温度不超过45℃。[0028]③ꢀ将物料转移至1000ml分液漏斗，加入三氯甲烷分三次提取（三氯甲烷用量分别为100g、50g、50g）,将分出的三氯甲烷层合并，保留水层。[0029]④ꢀ水层转入烧杯内，冰水浴降温，不断搅拌，用40%氢氧化钠溶液调节物料ph=10。[0030]⑤ꢀ再用三氯甲烷提取三次（用量分别为100g、50g、50g），提取后的水层弃去，合并有机层。[0031]有机层减压蒸馏，蒸馏温度：室温→70℃，水浴控温，蒸尽溶剂。加入甲苯22g。升温至80℃，搅拌至固体完全溶解，然后缓慢降温至0～5℃，于0～5℃搅拌析晶2小时。[0032]⑥ꢀ过滤，用少量甲苯淋洗滤饼，排尽滤液，所得滤饼真空干燥，干燥温度：40～50℃，真空度0.08mpa。[0033]⑦ꢀ将该有机层倒入干燥且洁净的500ml四口烧瓶内，再加入11g三乙胺，搅拌,冰水浴冷却至5℃，缓慢滴加16g环己甲酰氯。[0034]⑧ꢀ滴加完毕，水浴升温至20～25℃，并于20～25℃保温搅拌3.5小时。[0035]⑨ꢀ将物料转移至1000ml分液漏斗内。[0036]⑩ꢀ氯仿层用水洗涤，静置分层，保留下层有机层，直至水层呈中性。[0037]⑪ꢀ将水洗后的有机层减压旋蒸至恒重，水浴温度：室温→75℃，将蒸馏瓶取下，装一只冷凝管，加入100g乙醇,加热，升温至回流，待固体全部溶解后，转为磁力搅拌，冰水浴降温，将物料缓慢冷却至0℃，在0℃析晶8小时。[0038]⑫ꢀ过滤，排尽母液，用25g乙醇淋洗滤饼，抽滤至滤液排尽，滤饼质量为38g，即为吡喹酮粗品。[0039]⑬将38g吡喹酮粗品、5倍粗品重量的乙醇加入配有搅拌器及玻璃冷凝器的500ml四口圆底烧瓶内，开搅拌，升温至回流，保温搅拌至固体全溶，加入活性炭1g，搅拌脱色30分钟。[0040]⑭趁热过滤，滤液转移至烧杯内，冰水浴冷却，物料温度降至0～5℃，保温析晶8小时，过滤，用25g乙醇打浆洗涤物料一次，抽滤至滤液排尽。[0041]⑮ꢀ真空干燥滤饼，得吡喹酮精制品20g。[0042]实施例2：①ꢀ将33g化合物ⅰ、99g 20%硫酸加入配有冷凝管、温度计、搅拌器的250ml四口圆底烧瓶内，开搅拌，油浴加热升温，温度升至95～100℃，控温在95～100℃保温搅拌24小时。[0043]②ꢀ将反应物料倒入盛有冰水350ml的烧杯中，边倒边剧烈搅拌，控制温度，使物料温度不超过45℃。[0044]③ꢀ将物料转移至1000ml分液漏斗，加入三氯甲烷分三次提取（三氯甲烷用量分别为100g、50g、50g）,将分出的三氯甲烷层合并，保留水层。[0045]④ꢀ水层转入烧杯内，冰水浴降温，不断搅拌，用40%氢氧化钠溶液调节物料ph=10。[0046]⑤ꢀ再用三氯甲烷提取三次（用量分别为100g、50g、50g），提取后的水层弃去，合并有机层。[0047]有机层减压蒸馏，蒸馏温度：室温→70℃，水浴控温，蒸尽溶剂。加入甲苯22g。升温至80℃，搅拌至固体完全溶解，然后缓慢降温至0～5℃，于0～5℃搅拌析晶2小时。[0048]⑥ꢀ过滤，用少量甲苯淋洗滤饼，排尽滤液，所得滤饼真空干燥，干燥温度：40～50℃，真空度0.08mpa，得化合物ⅱꢀ11.9g。后面的工艺操作同实施例1。









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