一种靶向给药支架及其3D打印制备方法和应用与流程

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术一种靶向给药支架及其3d打印制备方法和应用技术领域1.本发明涉及支架技术领域，具体而言，涉及一种靶向给药支架及其3d打印制备方法和应用。背景技术：2.支架植入术指的是利用穿刺、导管、球囊导管扩张形成和金属内支架置入等技术，使狭窄、闭塞的血管或腔道扩张、再通，解决传统手术盲区的一种技术。3.目前临床上的一些疾病，比如气管肿瘤，食道肿瘤，慢性胃肠溃疡等，常常需要植入支架对病变而产生的狭窄通道进行扩张，同时结合在支架上覆盖药物对病症进行抑制或治疗。然而，一些药物会导致未发生病变的区域造成负面影响，往往会导致病情的进一步恶化而无法达到治疗的目的。4.鉴于此，特提出本发明。技术实现要素：5.本发明的目的在于提供一种靶向给药支架及其3d打印制备方法和应用。6.本发明是这样实现的：7.第一方面，本发明提供一种靶向给药支架的3d打印制备方法，其包括：8.通过患者影像数据的显影轮廓建立患者支架模型；9.通过患者影像数据中的组织厚度差异值对所述患者支架模型进行标记以区分病变区域与正常区域；10.通过一体成型或者组装涂覆以制备靶向给药支架，所述正常区域不具有载药材料，所述病变区域具有载药材料。11.第二方面，本发明提供一种靶向给药支架，其采用如前述实施方式任一项所述的靶向给药支架的3d打印制备方法制备而成。12.第三方面，本发明提供如前述实施方式所述的靶向给药支架在制备用于治疗或改善气管肿瘤、食道肿瘤、血管狭窄、血管肿瘤、胆道肿瘤或慢性胃肠溃疡的植入支架中的应用。13.本发明具有以下有益效果：14.本技术提供的靶向给药支架的3d打印制备方法，通过对患者影像数据的显影轮廓建立患者支架模型，使得该支架模型的形状和结构与患者自身需要扩张的狭窄通道更佳匹配，有利于后续植入，同时，通过对患者影像数据的组织厚度差异值对患者支架模型进行标记以区分病变区域与正常区域，并采用计算机辅助建模技术对支架进行靶向药物覆盖，其中，可以针对病变区域进行重点负载药物，而正常区域不进行药物的负载，保证药物靶向治疗病变区域，进而可以有效避免药物对未病变的正常区域造成负面影响，导致病情的进一步恶化而无法达到治疗效果的情况发生，最终达到支架最大程度上抑制病变与最小程度上影响正常组织的治疗效果。制备获得的靶向给药支架的靶向给药效果更佳，治疗效果更显著，可以广泛应用于制备用于治疗或改善气管肿瘤、食道肿瘤、血管狭窄、血管肿瘤、胆道肿瘤或慢性胃肠溃疡的植入支架中。附图说明15.为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。16.图1为本技术实施例1提供的患者由于气管病变造成狭窄的影像数据的示意图；17.图2为本技术实施例1提供的患者由于胆道病变造成狭窄的影像数据的示意图；18.图3为本技术实施例3提供的三维模型的示意图，其中，a为医工确认后的三维模型，b为去除了病变区域和病变延伸区域的模型，c为按照b打印出的组装模具实物图。具体实施方式19.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。20.本发明提供了一种靶向给药支架，其3d打印制备方法包括如下步骤：21.s1、通过患者影像数据的显影轮廓建立患者支架模型。22.患者影像数据包括ct数据和mri数据中的至少一种。患者影像数据可以真实的反应特定患者的狭窄、闭塞的血管或腔道，依据该显影轮廓建立患者支架模型可以使患者支架模型与患者的匹配性更佳。23.s2、通过患者影像数据中的组织厚度差异值对患者支架模型进行标记以区分病变区域与正常区域。24.当组织厚度差异值为0.5-2mm即判定为病变区域；本发明将通过患者影像数据的组织厚度标记该患者的病变区域与正常区域，并采用计算机辅助建模技术对支架进行靶向药物覆盖，最终达到支架最大程度上抑制病变与最小程度上影响正常组织的治疗效果。25.优选地，本技术中将病变区域向各个方向延伸2-20％作为病变延伸区域；确保标记区域完全覆盖病变处，并进行医工确认。由于不同疾病、不同药物以及不同的治疗阶段，载药量情况可能不同，因此本技术中不对各个区域的具体载药量进行限定。本技术中仅限定病变区域的载药量大于或等于病变延伸区域的载药量；这样可以最大程度的靶向治疗。优选地，病变延伸区域沿着正常区域向病变区域的方向载药量逐渐增大。26.s3、通过一体成型或者组装涂覆以制备靶向给药支架，正常区域不具有载药材料，病变区域和病变延伸区域具有载药材料。27.本技术中针对标记出的病变区域和病变延伸区域进行药物覆盖，保证药物靶向治疗病变区域，而其他正常区域未设置药物，进而可以有效避免药物对未病变的正常区域造成负面影响，进而导致病情的进一步恶化而无法达到治疗效果的情况发生。28.具体来说，本技术中提供了两种制备方法，第一种是一体成型，第二种是组装涂覆，均可实现参照正常区域、病变区域和病变延伸区域对本技术的靶向给药支架进行制备。29.接下来将分别对两种制备方法进行具体阐述。30.第一种：一体成型。31.一体成型包括采用3d打印技术对打印主体材料和载药材料按照患者支架模型制备靶向给药支架；靶向给药支架具有由打印主体材料制备而成的正常区域以及由载药材料制备而成的病变区域和病变延伸区域。32.一体成型即采用3d打印的方式直接对正常区域和病变区域采用不同的材料进行逐层打印，以实现一次成型。在3d打印的过程中还可以调控载药材料的载药量，从而实现对病变区域和病变延伸区域进行分区打印，可以更好的控制最终成型的靶向给药支架的结构以及载药量。33.优选地，3d打印技术包括但不限于挤出打印、光固化打印、微流控打印、激光打印、声波打印、静场纺丝或全息打印中的任一种。34.优选地，当采用3d打印技术制备靶向给药支架时，打印主体材料包括但不限于可降解高分子材料、生物陶瓷材料和生物凝胶材料中的至少一种；其中，可降解高分子材料包括但不限于pcl、plla、pla、plga和pdx中的至少一种；生物陶瓷材料包括但不限于羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃和骨水泥中的至少一种；生物凝胶材料包括但不限于胶原、明胶、丝素蛋白、细菌纤维素、海藻酸钠、纤维蛋白原和透明质酸中的至少一种；生物凝胶材料还包括对胶原、明胶、丝素蛋白、细菌纤维素、海藻酸钠、纤维蛋白原和透明质酸中的至少一种改性获得的可交联凝胶材料。35.优选地，用于打印病变区域和病变延伸区域的载药材料是由药物与载体材料混合后制得的，在实际打印过程中，即可以调配药物与载体材料的比例，进而控制载药量。载体材料包括但不限于生物凝胶材料，生物凝胶材料包括但不限于胶原、明胶、丝素蛋白、细菌纤维素、海藻酸钠、纤维蛋白原和透明质酸中的至少一种；优选地，生物凝胶材料还包括对胶原、明胶、丝素蛋白、细菌纤维素、海藻酸钠、纤维蛋白原和透明质酸中的至少一种改性获得的可交联凝胶材料。36.第二种：组装涂覆。37.组装涂覆是将除去靶向给药区域(即病变区域和病变延伸区域)的其他正常区域作为“组装模具”先打印出来，再通过已有支架进行靶向药物涂覆。38.具体来说，包括如下步骤：39.(1)采用3d打印技术制备正常区域的组装模具，组装模具包括内模具、外模具以及用于固定内模具和外模具的固定结构，内模具和外模具的表面均具有用于限定载药材料涂覆区域的病变空腔。40.打印正常区域的组装模具与第一种方法中的打印大体相同，但是值得注意的是，本技术中，通过分别打印内模具和外模具，内模具和外模具的大体形状相同，只是尺寸大小略有差异，以便后续进行组装。组装模具的打印方式包括但不限于数字光处理技术、立体印刷技术和全息光成型中的至少一种。由于本技术中的组装模具后期是需要移除的，其并不是直接植入患者体内的支架材料，因此，可以无需选择可降解的材料，本技术中的组装模具的打印材料包括但不限于生物基环氧树脂、生物基酚醛树脂、生物基不饱和聚酯树脂、生物基呋喃树脂、氧丙烯酸酯、聚氨酯丙烯酸树脂、聚酯丙烯酸树脂、氨基丙烯酸树脂和光成像碱溶性树脂中的至少一种。41.(2)将待载药支架套设于内模具的中间，内模具通过固定结构套设于外模具内以露出病变空腔。42.本技术中，待载药支架采用传统已上市的支架，待载药支架包括但不限于不锈钢支架、钛金属支架、镍铬合金支架、聚四氟乙烯支架和高密度聚乙烯支架中的至少一种。43.本技术中，通过将待载药支架套设于内模具的外表面，内模具通过固定结构套设于外模具内，此时待载药支架被夹设于内模具和外模具之间，由于内模具和外模具都具有相同的病变空腔，通过调整使内模具的病变空腔和外模具的病变空腔对应，此时，待载药支架除了病变空腔的位置露出外，其余区域均被内模具和外模具紧密夹设，药物不容易进入到这个区域内，因此，在负载药物时可以实现针对性对病变空腔进行负载，实现药物的靶向涂覆，进而可以实现靶向治疗的目的。44.优选地，固定结构包括设置于内模具的第一固定件以及设置于外模具的第二固定件，第一固定件和第二固定件配合；固定结构有多种选择，包括但不限于滑槽与滑块的组合、卡槽与卡扣的组合或者定位销与销孔。45.其中，当固定结构为滑槽与滑块的组合时，第一固定件可以为滑槽或者滑块，第二固定件对应为滑块或者滑槽。同样的，当固定结构为卡槽与卡扣的组合时，第一固定件可以为卡槽或者卡扣，第二固定件对应为卡扣或卡槽。当固定结构为定位销与销孔的组合时，第一固定件可以为定位销或者销孔，第二固定件对应为销孔或定位销。应理解，本技术仅仅只是列举了一些常规的固定结构，其他的结构只要能够实现将内模具和外模具进行固定均可作为本技术的固定结构。46.(3)将载药材料分散于病变空腔对应的待载药支架的表面；47.载药材料是由药物与载体材料混合后制得的，本技术中载药材料上的药物未做限定，可以根据实际病情而选择不同的药物与载体进行混合以制备特定的载药材料。载体材料包括但不限于生物凝胶材料，生物凝胶材料包括胶原、明胶、丝素蛋白、细菌纤维素、海藻酸钠、纤维蛋白原和透明质酸中的至少一种；生物凝胶材料还包括对胶原、明胶、丝素蛋白、细菌纤维素、海藻酸钠、纤维蛋白原和透明质酸中的至少一种改性获得的可交联凝胶材料。48.由于药物和载体材料不同，适用的负载方式也不同，因此，本技术中不对载药材料分散于病变空腔对应的待载药支架的表面的具体方式进行限定，在某些实施方式中，将载药材料分散于病变空腔对应的待载药支架的表面的方式包括但不限于喷涂、涂覆、培养、注射或者浸泡等常规方式。应理解，在将载药材料分散于病变空腔对应的待载药支架的表面时，还可以通过向载药材料中添加可交联的材料，在分散结束后进行交联可以有效提升附着力。49.(4)载药结束后将组装模具移除，即获得待载药支架对应于病变空腔的表面涂覆有载药材料的靶向给药支架。50.此外，还需要说明的是，当需要为病变区域和病变延伸区域涂覆不同载药量的载药材料时，也可以在打印组装模具时将病变区域和病变延伸区域之间打印隔断件，从而实现分别为病变区域和病变延伸区域进行负载不同的载药材料。51.采用本技术提供的靶向给药支架的3d打印制备方法制备而成的靶向给药支架，通过患者影像数据的组织厚度对患者的病变区域与正常区域进行标记，并采用计算机辅助建模技术对支架进行靶向药物覆盖，保证药物靶向治疗病变区域，而其他正常区域未设置药物，进而可以有效避免药物对未病变的正常区域造成负面影响，进而导致病情的进一步恶化而无法达到治疗效果的情况发生，最终达到支架最大程度上抑制病变与最小程度上影响正常组织的治疗效果。52.进一步地，本技术一体成型或者组装涂覆过程中，可以通过控制调控病变区域和病变延伸区域的载药量来实现不同的治疗效果。本技术中通过改变病变区域和病变延伸区域的载药量，可调控病变区域和病变延伸区域中药物含量及释放特性，最终可以针对不同病情(急性期、亚急性期、慢性感染)选择合理用药的强度。53.本技术提供的靶向给药支架可以广泛应用于制备用于治疗或改善气管肿瘤、食道肿瘤、血管狭窄、血管肿瘤、胆道肿瘤或慢性胃肠溃疡等的植入支架中。54.以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。55.实施例156.本实施例提供了一种靶向给药支架用于治疗气管与胆道狭窄，其制备方法包括如下步骤：57.s1、通过患者影像数据的显影轮廓建立患者支架模型；58.s2、同时通过患者影像数据中的组织厚度差异值对患者支架模型进行标记以区分病变区域与正常区域；将病变区域向各个方向延伸10％作为病变延伸区域；如图1和图2所示，其中，灰色区域为病变区域qy1，白色延伸区域为病变延伸区域qy2，深灰色区域为正常组织区域qy3。59.s3、采用3d挤出打印技术对打印主体材料和载药材料按照患者支架模型制备靶向给药支架；其中，打印主体材料和载药材料均为生物凝胶材料(细菌纤维素)，其中，打印主体材料上未负载药物。60.实施例261.本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于，省略了实施例1中的病变延伸区域。62.实施例363.本实施例提供了另一种靶向给药支架用于治疗气管与胆道狭窄，其制备方法包括如下步骤：64.s1、通过患者影像数据的显影轮廓建立患者支架模型；65.s2、同时通过患者影像数据中的组织厚度差异值对患者支架模型进行标记以区分病变区域与正常区域；将病变区域向各个方向延伸10％作为病变延伸区域，确保标记区域完全覆盖病变处，并进行医工确认，如图3中a为一患者病例医工确认后的三维模型，其中，浅色为正常区域，深色为病变区域和病变延伸区域，图3中b为去除了病变区域和病变延伸区域的模型。66.s3、采用3d打印技术对生物基树脂按照患者支架模型打印其中的正常区域作为组装模具，如图3中c所示，其为按照b打印出的组装模具实物图；打印个数为2个，分别为内模具和外模具，外模具的尺寸略大于内模具的尺寸，内模具和外模具的表面均具有用于限定载药材料涂覆区域的病变空腔(包括了病变区域和病变延伸区域)；67.s4、将待载药支架套设于内模具的外表面，内模具通过固定结构套设于外模具内以露出病变空腔；68.s5、将50％紫杉醇-乙酸乙烯酯共聚物(eva)载药材料涂覆于病变空腔对应的待载药支架的表面；69.s6、载药结束后将组装模具移除，即获得待载药支架对应于病变空腔的表面涂覆有载药材料的靶向给药支架。70.实施例471.本实施例与实施例3基本相同，区别仅在于，本技术在步骤s3中打印组装模具时，将组装模具的病变空腔进行了分区，其中，内圈为病变区域，外圈为延伸病变区域。在步骤s5的涂覆过程中，分别针对病变区域和延伸病变区域涂覆不同载药量的载药材料，其中，病变区域的载药量大于延伸病变区域的载药量。72.对比例173.本对比例直接采用3d打印技术对未负载药物的生物凝胶材料(细菌纤维素)按照未进行分区的患者支架模型制备打印支架，接着将支架浸泡于药物溶液中对药物进行负载。74.对比例275.本对比例直接采用3d打印技术对钛合金粉末按照未进行分区的患者支架模型制备打印形成孔隙率为70％的多孔支架，接着将多孔支架浸泡于载有药物的生物凝胶材料的中对药物进行负载。76.试验例77.将上述实施例1-4以及对比例1-2获得的载药支架植入猪气管肿瘤中，并设置对照组(不放支架)，120天后将支架与周围的肿瘤/组织一同取出，进行硬组织切片与h&e染色，请呼吸道专科医生对切片结果进行盲审阅片，分别对肿瘤严重程度与周围组织异常情况进行评分，评价结果如下表格。[0078] 肿瘤严重程度周围组织异常程度不放支架+++对比例1‑‑++对比例2‑‑++实施例1‑‑‑实施例2‑‑实施例3‑‑‑实施例4‑‑‑‑[0079]注：“++”表示肿瘤/组织异常程度明显加剧，“+”表示肿瘤/组织异常程度轻度加剧，“‑‑”表示肿瘤/组织异常程度明显降低，“‑”表示肿瘤/组织异常程度轻度降低。[0080]综上所述，本技术提供的靶向给药支架的3d打印制备方法，通过对患者影像数据的显影轮廓建立患者支架模型，使得该支架模型的形状和结构与患者自身需要扩张的狭窄通道更佳匹配，有利于后续植入，同时，通过对患者影像数据的组织厚度差异值对患者支架模型进行标记以区分病变区域与正常区域，并采用计算机辅助建模技术对支架进行靶向药物覆盖，其中，可以针对病变区域进行重点负载药物，而正常区域不进行药物的负载，保证药物靶向治疗病变区域，进而可以有效避免药物对未病变的正常区域造成负面影响，进而导致病情的进一步恶化而无法达到治疗效果的情况发生，最终达到支架最大程度上抑制病变与最小程度上影响正常组织的治疗效果。制备获得的靶向给药支架的靶向给药效果更佳，治疗效果更显著，可以广泛应用于制备用于治疗或改善气管肿瘤、食道肿瘤、血管肿瘤或慢性胃肠溃疡的植入支架中。[0081]以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。









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