化合物及其制备方法和用途

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明涉及一种化合物及其制备方法和用途。背景技术：2.1884年首次报道了具有苯并吡嗪骨架结构的天然产物，随着后续研究发现多种具有良好药理学活性的天然产物都具有该骨架结构，例如棘霉素、triostin-a、triostin-c等。这种也被称为喹喔啉的骨架结构最早作为抗结核药物吡嗪酰胺的中间体，后来发现以喹喔啉骨架为基础合成的衍生物具有抗结核分枝杆菌、抗真菌、抗病毒、抗癌、糖尿病等多种药理学活性。糖尿病是当前威胁全球人类健康的最主要的慢性病之一，危害性主要在于其并发症。大量动物和临床实验已经证明醛糖还原酶抑制剂对治疗糖尿病并发症有效。另外，在预防或者治疗糖尿病并发症的同时，能够降低患糖尿病机体内血糖水平，提高患有糖尿病机体对血糖浓度的调节能力，对于治疗糖尿病也是一个重要的途径。因此，喹喔啉结构为构建药物合成的提供了宝贵的方向，常被作为一种重要的药效基团参与杂环类药物的设计与合成。3.cn114249719a公开了一种近红外细胞膜靶向探针，该专利文献公开了一种喹喔啉酮衍生物，其以邻苯二胺或其衍生物为起始原料制备得到。cn101952258a公开一种喹喔啉酮衍生物。cn109793739a公开了一种喹喔啉酮衍生物的结构、制备方法及用途。cn104628661a公开了一种喹喔啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的结构、制备方法及用途。但是，目前为止，还未发现以喹喔啉酮骨架结构为基础，引入苯基三唑的喹喔啉酮衍生物的报道。技术实现要素：4.有鉴于此，本发明的一个目的在于提供一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有降糖活性。本发明的另一个目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其工艺简单且稳定。本发明再一个目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。5.本发明采用如下技术方案实现上述目的。6.一方面，本发明提供一种如式(a)所示的化合物或其药学上可接受的盐，[0007][0008]式(a)中，r1、r2和r3分别为所在苯环上任意位置的取代基；r1独立地选自氢、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基；r2独立地选自氢、硝基、氰基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、取代或未取代的c6-c20芳基；r3独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基；r4、r5相同或不同，分别独立地选自氢或c1-c6烷基。[0009]根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，r1独立地选自氢、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基。[0010]根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，r2独立地选自氢、c1-c6烷基或c3-c6环烷基；r3独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基。[0011]根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，r4、r5分别独立地选自氢或c1-c3烷基。[0012]根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，式(a)所示的化合物选自如下化合物之一：[0013][0014][0015]另一方面，本发明还提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，优选地，包括如下步骤：[0016](1)将式(b)所示的化合物与式(c)所示的化合物反应，形成中间产物i；[0017][0018]式中，r1和r2分别为所在苯环上任意位置的取代基；r1独立地选自氢、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基；r2独立地选自氢、硝基、氰基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、取代或未取代的c6-c20芳基；r6选自c1-c6烷基；[0019](2)将中间产物i与式(d)化合物反应，得到中间产物ii；[0020][0021]式中，x为卤素，r4选自氢或c1-c6烷基；[0022](3)将中间产物ii与式(e)所示的化合物反应，得到式(a)所示的化合物；[0023][0024]式中，r3为所在苯环上任意位置的取代基；r3独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基；r5选自氢或c1-c6烷基。[0025]根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤(1)中，按照式(b)所示的化合物与式(c)所示的化合物的摩尔比为2.5～3.5:1将含式(c)所示的化合物的醇溶液滴入含式(b)所示的化合物的冰醋酸溶液，加热回流反应0.5～5h，降温，固液分离，重结晶，得到中间产物i；其中，醇溶液的醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。[0026]根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤(2)中，按照中间产物i与式(d)所示的化合物的摩尔比为1:1.2～1.7将式(d)所示的化合物滴入含中间产物i和无水碳酸钾的丙酮溶液，加热回流反应，浓缩反应产物，卤代烷烃萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，得到中间产物ii；其中，卤代烷烃为二氯甲烷或氯仿。[0027]根据本发明所述的制备方法，优选地，步骤(3)中，将式(e)所示的化合物分散在由体积比为1:1～2的水和正丁醇形成的分散介质中，按照中间产物ii与式(e)所示的化合物的摩尔比为1:1.05～1.3加入中间产物ii，加入无水硫酸铜和抗坏血酸钠的混合物，反应6～18h，浓缩除去溶剂，萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，将所得浓缩物采用由体积比为100～130:1的二氯甲烷和甲醇形成的洗脱剂进行柱层析，得到式(a)所示的化合物。[0028]再一方面，本发明还提供如上所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。[0029]本发明的化合物通过将喹喔啉酮为母核结构，并采用特定的基团修饰，可以获得良好的降糖活性。本发明的化合物不仅扩展了喹喔啉衍生物的多样性，还可以为未来杂环类新药的设计合成提供新的设计思路和全新的分子结构模型。本发明的制备方法工艺稳定。附图说明[0030]图1为本发明的实施例1～14的产品6a-n对l02细胞胰岛素抵抗的影响结果。[0031]图2为本发明的实施例2所得化合物6b在不同浓度下对l02细胞胰岛素抵抗的影响结果。[0032]图3a为化合物6b对mda的影响结果。[0033]图3b为化合物6b对cat的影响结果。[0034]图3c为化合物6b对sod的影响结果。[0035]图1和图2中，#vs con，##p＜0.01，*vs hg，**p＜0.01，con指的是正常组。图3a-3c中，#vs con，##p＜0.01，*vs hg，**p＜0.01，con指的是正常组。所有图中，hg指的是高糖组(即模型组)，pio为吡格列酮，qui为先导化合物(3-苯基喹喔啉-2(1h)-酮)。具体实施方式[0036]下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。[0037]《术语解释》[0038]在本发明中，cm-cn表示具有m～n个碳原子；举例来说，c1-c10烷基表示具有1～10个碳原子的烷基。[0039]在本发明中，“烷基”表示具有一个连接点的、衍生自直链的或支链的脂族烃的基团。“杂烷基”表示具有一个连接点的、具有至少一个杂原子的烷基。“杂原子”选自氧、氮、硫、磷或卤素原子。“环烷基”表示具有一个连接点的、衍生自脂族环烃的基团。前缀“杂”表示一个或多个碳原子已被不同的原子置换。“卤素”表示f、cl、br、i。“芳基”表示芳香族环基，优选c6-c20的芳基，更优选c6-c10的芳基，例如苯基、萘基、联苯基。除非特别声明，所有基团可为取代或未取代的。取代基选自卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c6-c20芳基、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、卤代c1-c6烷基。[0040]除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义均与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的一样。尽管与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可用于本发明的实施或测试中，但是下文描述了合适的方法和材料。所有的出版物、专利申请、专利、以及本文提及的其它参考资料均以引用方式全文并入本文。如发生矛盾，以本说明书及其包括的定义为准。此外，材料、方法、制备例和实施例仅是示例性的，并不旨在进行限制。[0041]《化合物或其药学上可接受的盐》[0042]本发明的化合物的母核结构为喹喔啉酮。本发明的化合物具有式(a)所示的结构：[0043][0044]本发明以喹喔啉酮为母核，以苯基三氮唑进行修饰，可以提高其降糖活性。[0045]在本发明中，r1、r2和r3分别为所在苯环上任意位置的取代基。r1独立地选自氢、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基。优选地，r1独立地选自氢、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基。更优选地，r1独立地选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基。再优选地，r1独立地选自氢、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基或c1-c3烷硫基。进一步优选地，r1独立地选自氢、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基。更进一步优选地，r1独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。[0046]r2独立地选自氢、硝基、氰基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、取代或未取代的c6-c20芳基。优选地，r2独立地选自氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基。更优选地，r2独立地选自氢、c1-c6烷基。进一步优选地，r2独立地选自氢或c1-c3烷基。再优选地，r2独立地选自氢、甲基或乙基。[0047]r3独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基。优选地，r3独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基。更优选地，r3独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基。再优选地，r3独立地选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基或c1-c3烷硫基。进一步优选地，r3独立地选自氢、卤素、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基。再进一步优选地，r3独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。当r3选自氟取代基时，优选为邻位氟取代基或间位氟取代基。当r3选自氯取代基时，优选为邻位氯取代基或对位氯取代基。当r3选自溴取代基时，优选为邻位溴取代基或对位溴取代基。当r3为甲基时，优选为邻位甲基。[0048]r4选自氢或c1-c6烷基。优选地，r4选自氢或c1-c3烷基。更优选地，r4选自氢或甲基。进一步优选地，r4为氢。[0049]r5选自氢或c1-c6烷基。优选地，r5选自氢或c1-c3烷基。更优选地，r5选自氢或甲基。进一步优选地，r5为氢。[0050]在本发明中，c1-c6烷基可以包括但不限于直链烷基或支链烷基；优选为c1-c3烷基，更优选为c1-c3直链烷基。c1-c6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。此外，本发明的c1-c6烷基可以包括取代的烷基或未取代的烷基。取代的烷基中的取代基可以含有杂原子，例如o、s、n、p或卤素原子。本发明的卤素原子包括但不限于氟、氯、溴、碘。[0051]在本发明中，c2-c6杂烷基可以包括但不限于直链杂烷基或支链杂烷基；优选为c2-c5杂烷基，更优选为c2-c3杂烷基。本发明的杂烷基是指烷基链上的碳原子被其他杂原子取代形成的基团。上述杂原子包括o、s或n，优选包括o或s。本发明的c2-c6杂烷基具体的实例包括但不限于-ch2-o-ch3、-ch2-o-ch2ch3、-ch2-o-ch(ch3)ch3、-ch2-s-ch3、-ch2-s-ch2ch3、-ch2-s-ch(ch3)ch3。[0052]在本发明中，c3-c6环烷基可以包括取代的环烷基和未取代的环烷基；优选为c5-c6环烷基，更优选为c5环烷基。本发明的c3-c6环烷基具体的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-甲基环戊基、3-甲基环己基、3-乙基环己基，优选为环戊基、环己基。[0053]在本发明中，c1-c6烷氧基可以包括但不限于直链烷氧基或支链烷氧基；优选为c1-c3烷氧基，更优选为c1-c3直链烷氧基。c1-c6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。[0054]在本发明中，c1-c6烷硫基可以包括但不限于直链烷硫基或支链烷硫基；优选为c1-c3烷硫基，更优选为c1-c3直链烷硫基。c1-c6烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基等。[0055]根据本发明的一个具体实施方式，r1、r2分别独立地选自氢、甲基或乙基，r3独立地选自氢、甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基，r4、r5均为氢。[0056]本发明的化合物可以选自如下化合物之一：[0057][0058][0059]其中，与其他化合物具有较明显的降糖活性相比，化合物6c、6e、6g、6j、6k的降糖活性不明显。这足以说明苯环上的取代基种类对于降糖活性具有一定影响，不属于本领域的常规选择。[0060]根据本发明的一个优选的实施方式，本发明化合物为：[0061][0062]这样结构的产品的降糖活性更高。[0063]本发明的化合物可以形成药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐是指式(a)所示的化合物与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝或铵盐。[0064]《制备方法》[0065]本发明的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法包括：(1)中间产物i的合成步骤；(2)中间产物ii的合成步骤；(3)中间产物ii与苯基叠氮化物反应合成本发明化合物的步骤。任选地，还包括式(e)所示的化合物的合成步骤(即苯基叠氮化物的合成步骤)。下面进行详细描述。[0066]中间产物i的合成步骤[0067]在本发明的步骤(1)中，将式(b)所示的化合物与式(c)所示的化合物反应，形成中间产物i。[0068][0069]式(b)中，r1为所在苯环上任意位置的取代基。r1独立地选自氢、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基。更优选地，r1独立地选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基。再优选地，r1独立地选自氢、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基或c1-c3烷硫基。进一步优选地，r1独立地选自氢、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基。更进一步优选地，r1独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。[0070]式(c)中，r2为所在苯环上任意位置的取代基。r2独立地选自氢、硝基、氰基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、取代或未取代的c6-c20芳基。优选地，r2独立地选自氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基。更优选地，r2独立地选自氢、c1-c6烷基。进一步优选地，r2独立地选自氢或c1-c3烷基。再优选地，r2独立地选自氢、甲基或乙基。r6选自c1-c6烷基，优选地，r6选自c1-c3烷基，更优选地，r6选自甲基或乙基。[0071]在式(b)和(c)中，c1-c6烷基可以包括但不限于直链烷基或支链烷基；优选为c1-c3烷基，更优选为c1-c3直链烷基。c1-c6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。此外，本发明的c1-c6烷基可以包括取代的烷基或未取代的烷基。取代的烷基中的取代基可以含有杂原子，例如o、s、n、p或卤素原子。本发明的卤素原子包括但不限于氟、氯、溴、碘。c3-c6环烷基可以包括取代的环烷基和未取代的环烷基；优选为c5-c6环烷基，更优选为c5环烷基。本发明的c3-c6环烷基具体的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-甲基环戊基、3-甲基环己基、3-乙基环己基，优选为环戊基、环己基。[0072]在式(b)中，c2-c6杂烷基可以包括但不限于直链杂烷基或支链杂烷基；优选为c2-c5杂烷基，更优选为c2-c3杂烷基。本发明的杂烷基是指烷基链上的碳原子被其他杂原子取代形成的基团。上述杂原子包括o、s或n，优选包括o或s。本发明的c2-c6杂烷基具体的实例包括但不限于-ch2-o-ch3、-ch2-o-ch2ch3、-ch2-o-ch(ch3)ch3、-ch2-s-ch3、-ch2-s-ch2ch3、-ch2-s-ch(ch3)ch3。c1-c6烷氧基可以包括但不限于直链烷氧基或支链烷氧基；优选为c1-c3烷氧基，更优选为c1-c3直链烷氧基。c1-c6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。c1-c6烷硫基可以包括但不限于直链烷硫基或支链烷硫基；优选为c1-c3烷硫基，更优选为c1-c3直链烷硫基。c1-c6烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基等。根据本发明的一个具体实施方式，r1～r2分别独立地选自氢、甲基或乙基，r6为甲基。[0073]式(b)、式(c)所示的化合物可以商购或自制。可以采用本领域常规的方法将取代基接到苯环上，这里不再赘述。[0074]根据本发明的一个实施方式，将含式(c)所示的化合物的醇溶液滴入含式(b)所示的化合物的冰醋酸溶液，加热回流反应，降温，固液分离，重结晶，得到中间产物i。[0075]将式(b)所示的化合物用冰醋酸溶解。式(b)所示的化合物与冰醋酸的用量比为0.2mol:(6～20)ml，优选为0.2mol:(7～17)ml，更优选为0.2mol:(8～15)ml。这样有利于提高反应收率。用冰醋酸溶解时，可以加热，这样有利于溶解。[0076]将式(c)所示的化合物溶解在醇中。醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。优选地，醇选自乙醇或异丙醇。更优选地，醇为乙醇，例如为无水乙醇。式(c)所示的化合物与醇的用量比为0.07mol:(20～60)ml，优选为0.07mol:(30～50)ml，更优选为0.07:(40～50)ml。[0077]滴加过程中，最好保证式(b)所示的化合物与式(c)所示的化合物的摩尔比为2.5～3.5:1，优选为2.6～3.3:1，更优选为2.6～3.1:1。这样有利于提高反应收率。[0078]滴加完毕后，室温反应搅拌30min，然后加热回流反应0.5～5h，优选为1～5h，更优选为1～3h。[0079]反应完毕后，降温，析出固体(晶体)。然后固液分离(可以为过滤)。得到的固体用正己烷洗涤，然后用无水乙醇重结晶，得到中间产物i。这样纯化后可以有利于下一步反应。[0080]中间产物ii的合成步骤[0081]将中间产物i与式(d)化合物反应，得到中间产物ii。[0082][0083]式中，x为卤素，卤素为氟、氯、溴、碘。x优选为氯或溴。更优选地，x为溴。r4选自氢或c1-c6烷基，优选地，r4选自氢或c1-c3烷基，更优选地，r4选自氢或甲基。[0084]根据本发明的一个实施方式，将式(d)所示的化合物滴入含中间产物i和无水碳酸钾的丙酮溶液，加热回流反应，浓缩反应产物，卤代烷烃萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，得到中间产物ii。[0085]将中间产物i加入到丙酮中，加入无水碳酸钾，得到含中间产物i和无水碳酸钾的丙酮溶液。丙酮与中间产物i的用量之比为(10～60)ml:1mmol，优选为(20～50)ml:1mmol，更优选为(30～50)ml:1mmol。无水碳酸钾与中间产物i的摩尔比为1.5～2.5:1，优选为1.8～2.2:1，更优选为1.9～2.1:1。[0086]式(d)所示的化合物可以采用溶剂稀释或溶解后滴加。中间产物i与式(d)所示的化合物的摩尔比为1:1.2～1.7，优选为1:1.3～1.6，更优选为1:1.35～1.5。这样有利于提高中间产物i的转化率。[0087]萃取所用的卤代烷烃选自二氯甲烷或氯仿。[0088]在某些实施方案中，将浓缩后的粗产品用柱层析纯化。所用洗脱剂为二氯甲烷与甲醇的混合物，二者的体积比为80～120:1，优选为90～110:1，更优选为95～105:1。这样可以得到纯度更高的中间产物ii。[0089]式(e)所示的化合物的合成步骤[0090]式(e)所示的化合物由式(f)所示的化合物与叠氮化钠反应制备。[0091][0092]r3为所在苯环上任意位置的取代基；r3独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基。优选地，r3独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基。更优选地，r3独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6烷硫基。再优选地，r3独立地选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基或c1-c3烷硫基。进一步优选地，r3独立地选自氢、卤素、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基。再进一步优选地，r3独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。这样有利于提高所得产品的降糖活性。卤素为氟、氯、溴或碘。[0093]r5选自氢或c1-c6烷基。优选地，r5选自氢或c1-c3烷基。更优选地，r5选自氢或甲基。[0094]可以将式(f)所示的化合物溶解在稀盐酸中，在冰浴条件(0～5℃)下搅拌，缓慢加入亚硝酸钠水溶液；反应30min～1h，缓慢滴加叠氮化钠水溶液，反应2～5h。反应完毕，加入食盐水，并用二氯甲烷或氯仿萃取。将有机层合并，干燥，过滤，低温浓缩，得到深棕色油状粗产物，无需纯化即可直接用于下一步反应。[0095]稀盐酸可以为9～15wt％的盐酸，优选为9～12wt％的盐酸。稀盐酸与式(f)所示的化合物的用量比为8～18ml:0.1g，优选为10～16ml:0.1g，更优选为14～16ml:0.1g。[0096]亚硝酸钠与式(f)所示的化合物的摩尔比为1.15～1.3，优选为1.18～1.3，更优选为1.19～1.21。亚硝酸钠水溶液的浓度为3～7wt％，优选为4～7wt％，更优选为4～6wt％。[0097]叠氮化钠与式(f)所示的化合物的摩尔比1.27～1.4，优选为1.29～1.35，更优选为1.3～1.31。叠氮化钠水溶液的浓度为3～7wt％，优选为4～7wt％，更优选为4.5～5.5wt％。可以采用tlc进行检测判断反应终点。[0098]萃取可以为两次以上，优选为三次。基于0.1g的式(f)所示的化合物，每次萃取用的溶剂的量可以为20～60ml，优选为20～50ml，更优选为30～50ml。[0099]最终产物的合成步骤[0100]将中间产物ii与式(e)所示的化合物反应，得到式(a)所示的化合物。根据本发明的一个实施方式，将式(e)所示的化合物分散分散介质中，加入中间产物ii，加入无水硫酸铜和抗坏血酸钠的混合物，然后反应，浓缩除去溶剂，萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，将所得浓缩物进行柱层析，得到式(a)所示的化合物。[0101]分散介质由水和正丁醇形成。水和正丁醇的体积比优选为1:1～1.5，更优选为1:1。水和正丁醇形成的分散介质与式(e)所示的化合物的用量比为(5～10)ml:1mmol。[0102]中间产物ii与所述式(e)所示的化合物的摩尔比为1:1.05～1.3，优选为1:1.1～1.3，更优选为1:1.18～1.21。无水硫酸铜与中间产物ii的摩尔比为0.08～0.15:1，优选为0.09～0.13:1，更优选为0.1～0.11:1。抗坏血酸钠与中间产物ii的摩尔比为0.18～0.25:1，优选为0.19～0.22:1，更优选为0.2～0.21:1。[0103]柱层析用洗脱剂可以为由体积比为100～130:1的二氯甲烷和甲醇形成；优选为由体积比为115～125:1的二氯甲烷和甲醇形成。[0104]本发明所得最终产品(式(a)所示的化合物)的收率为67％以上，优选为67～76.8％。干燥、过滤、浓缩和柱层析可以采用本领域的常规手段，这里不再赘述。[0105]根据本发明的一个具体实施方式，(1)按照式(b)所示的化合物与式(c)所示的化合物的摩尔比为2.5～3.5:1将含式(c)所示的化合物的醇溶液滴入含式(b)所示的化合物的冰醋酸溶液，加热回流反应0.5～5h，降温，固液分离，重结晶，得到中间产物i；其中，醇溶液的醇选自甲醇、乙醇或异丙醇；(2)按照中间产物i与式(d)所示的化合物的摩尔比为1:1.2～1.7将式(d)所示的化合物滴入含中间产物i和无水碳酸钾的丙酮溶液，加热回流反应，浓缩反应产物，卤代烷烃萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，得到中间产物ii；其中，卤代烷烃为二氯甲烷或氯仿；(3)将式(f)所示的化合物与叠氮化钠反应制备得到式(e)所示的化合物；将式(e)所示的化合物分散在由体积比为1:1～2的水和正丁醇形成的分散介质中，按照中间产物ii与式(e)所示的化合物的摩尔比为1:1.05～1.3加入中间产物ii，加入无水硫酸铜和抗坏血酸钠的混合物，反应6～18h，浓缩除去溶剂，萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，将所得浓缩物采用由体积比为100～130:1的二氯甲烷和甲醇形成的洗脱剂进行柱层析，得到式(a)所示的化合物。[0106]《应用》[0107]本发明的上述化合物或其药学上可接受的盐具有降糖活性，因而本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或糖尿病的药物中的应用。将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与常规的药学上可接受的载体、赋形剂或辅料混合，得到药物组合物。以上载体、赋形剂或辅料包括但不限于：填料或增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂或润滑剂。[0108]《测试方法》[0109]1h nmr和13c nmr均采用bruker av-300核磁共振光谱仪进行测定，采用氘代氯仿为溶剂。hrms采用hp1100lc(agilent technologies,usa)进行测定。[0110]实施例1[0111]反应方程式如下：[0112][0113]其中，本实施例中，r3为邻位氟取代基(o-f)。[0114]将200mmol的邻苯二胺溶解在10ml冰醋酸中，加热搅拌，待溶解后停止加热；将70mmol的苯甲酰甲酸甲酯溶解在50ml乙醇中，并缓慢滴加到上述冰醋酸的溶液体系中；室温下，反应搅拌30min，然后加热回流反应1h。待反应冷却析出晶体，抽滤，得到的晶体用正己烷洗涤，然后用无水乙醇进行重结晶，得到中间产物i。[0115]将1mmol的中间产物i加入到50ml丙酮中，加入2mmol的无水碳酸钾，混合均匀，然后滴加1.4mmol的3-溴丙炔(3.326g)，于80℃下加热回流。tlc监测反应进程，待反应完全后，蒸出反应溶剂，使用二氯甲烷(3x 50ml)进行萃取，合并有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得到粗产品(含中间产物ii)。将所得粗产品用硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷:甲醇＝100∶1，v/v)，得到中间产物ii的纯化产物，用于下一步反应合成。[0116]将1mmol的式(f)所示的化合物溶解在15ml的10wt％盐酸中，在冰浴条件下搅拌，缓慢添加浓度为5wt％的亚硝酸钠水溶液(共1.2mmol nano2)。滴加完毕，搅拌30min。然后缓慢滴加浓度为5wt％的叠氮化钠水溶液(1.3mmol的nan3)，tlc检测反应进程，反应3.5h，反应完毕，加入5wt％的30ml食盐水，并用二氯甲烷(3x 50ml)萃取。将有机层合并，加入无水硫酸钠去除乳化现象，过滤，减压浓缩，得到深棕色油状粗产物(即式(e)所示的化合物的粗产品)，无需纯化即可直接用于下一步反应。[0117]将1.2mmol的中间产物ii溶于水和正丁醇的分散介质(水和正丁醇的体积比为1:1)中，加入1mmol的式(e)所示的化合物的粗产品，在室温下搅拌，充分溶解，加入无水硫酸铜(10mg，0.1mmol)和抗坏血酸钠(16mg，0.2mmol)的混合物，搅拌12h。tlc监测反应进程，反应完全后，减压蒸馏除去溶剂。用二氯甲烷(3x 50ml)萃取残留物，合并的有机层加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩以得到粗产物。采用硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷:甲醇＝120:1，v/v)对所得粗产物进行纯化，得到式(a)所示的化合物。[0118]实施例1所得式(a)所示的化合物记为6a，详情如下：[0119][0120]结构鉴定数据如下：1-((1-(2-氟苄基)-1h-1,2,3-三唑)-4-甲基)-3-苯基喹恶啉-2(1h)-酮(6a)：产率70.6％；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.33–8.22(m,2h),7.98–7.88(m,2h),7.68(s,1h),7.63–7.56(m,1h),7.52–7.43(m,3h),7.40–7.28(m,2h),7.06–6.97(m,2h),6.93(d,j＝9.2hz,1h),5.58(s,2h,-ch2),5.43(s,2h,-ch2).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ164.49,154.48,153.75,142.95,136.54,136.44,135.76,133.24,132.31,130.76,130.63,130.36,129.37,128.09,124.02,123.84,123.68,123.64,115.95,115.68,115.26,114.97,114.60,53.53,38.25.hrms(esi)m/z计算值c24h19fn5o+(m+h)+411.1495,实测值412.1573.[0121]实施例2～14[0122]实施例2～14中，r3分别为m-f、p-f、o-cl、m-cl、p-cl、m-br、p-br、o-ch3、m-ch3、p-ch3、m-och3、p-och3和-h，所得最终产品分别记为6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l、6m和6n。[0123][0124]结构鉴定数据如下：1-((1-(3-氟苄基)-1h-1,2,3-三唑)-4-甲基)-3-苯基喹恶啉-2(1h)-酮(6b)：产率71.3％；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.34–8.20(m,2h),7.99–7.89(m,2h),7.71(s,1h),7.62–7.55(m,1h),7.52–7.45(m,3h),7.39–7.28(m,2h),7.22(dd,j＝7.4,1.6hz,1h),7.14–7.04(m,2h),5.58(s,2h,-ch2),5.51(s,2h,-ch2).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ162.08,158.79,154.45,153.76,142.75,135.80,133.22,132.34,130.97,130.86,130.60,130.35,130.31,129.39,128.08,124.75,124.71,123.97,123.86,121.37,115.97,115.69,114.66,47.68,38.23.hrms(esi)m/z计算值c24h19fn5o+(m+h)+411.1495,实测值412.1571.[0125][0126]结构鉴定数据如下：1-((1-(4-氟苄基)-1h-1,2,3-三唑)-4-甲基)-3-苯基喹恶啉-2(1h)-酮(6c)：产率71.8％；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.33–8.20(m,2h),7.97–7.88(m,2h),7.64(s,1h),7.62–7.56(m,1h),7.52–7.44(m,3h),7.39–7.33(m,1h),7.26–7.20(m,2h),7.06–6.96(m,2h),5.57(s,2h,-ch2),5.40(s,2h,-ch2).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ164.44,161.15,154.48,153.76,143.66,142.88,135.76,133.22,132.31,130.63,130.39,130.34,130.14,130.03,129.36,128.10,124.01,123.63,116.21,115.92,114.62,53.46,38.25.hrms(esi)m/z计算值c24h19fn5o+(m+h)+411.1495,实测值412.1573.[0127][0128]结构鉴定数据如下：1-((1-(2-氯苄基)-1h-1,2,3-三唑)-4-甲基-3-苯基喹恶啉-2(1h)-酮(6d)：产率76.8％；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.31–8.23(m,2h),7.97–7.89(m,2h),7.67(s,1h),7.60(ddd,j＝8.5,7.4,1.5hz,1h),7.51–7.45(m,3h),7.40–7.28(m,3h),7.23(s,1h),7.11(d,j＝6.9hz,1h),5.58(s,2h,-ch2),5.41(s,2h,-ch2).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ154.42,153.67,142.91,136.03,135.70,134.82,133.18,132.25,130.56,130.29,129.32,128.92,128.14,128.02,126.13,123.94,123.77,114.53,53.41,38.18.hrms(esi)m/z计算值c24h19cln5o+(m+h)+427.1200,实测值428.1278.[0129][0130]结构鉴定数据如下：1-((1-(3-氯苄基)-1h-1,2,3-三唑)-4-甲基)-3-苯基喹恶啉-2(1h)-酮(6e)：产率68.7％；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.34–8.22(m,2h),7.99–7.89(m,2h),7.72(s,1h),7.63–7.56(m,1h),7.53–7.45(m,3h),7.42–7.35(m,2h),7.34–7.28(m,1h),7.24–7.14(m,2h),5.59(s,4h,-ch2,-ch2).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ154.39,153.71,135.76,133.46,133.18,132.30,131.93,130.53,130.28,130.17,129.83,129.34,128.01,127.43,123.91,114.64,51.38,38.20.hrms(esi)m/z计算值c24h19cln5o+(m+h)+427.1200,实测值428.1275.[0131][0132]结构鉴定数据如下：1-((1-(4-氯苄基)-1h-1,2,3-三唑)-4-甲基)-3-苯基喹恶啉-2(1h)-酮(6f)：产率72.4％；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.33–8.21(m,2h),7.98–7.87(m,2h),7.65–7.56(m,2h),7.53–7.45(m,3h),7.40–7.33(m,1h),7.26–7.20(m,2h),7.06–6.97(m,2h),5.57(s,2h,-ch2),5.41(s,2h,-ch2).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ153.73,142.84,135.71,133.18,132.26,130.57,130.30,130.06,129.31,128.04,123.95,123.55,123.51,123.32,116.17,115.88,114.56,90.26,53.42,38.21.hrms(esi)m/z计算值c24h19cln5o+(m+h)+427.1200,实测值428.1281.[0133][0134]结构鉴定数据如下：1-((1-(2-溴苄基)-1h-1,2,3-三唑)-4-甲基)-3-苯基喹恶啉-2(1h)-酮(6g)：产率72.4％；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.35–8.21(m,2h),7.99–7.88(m,2h),7.68(s,1h),7.62–7.55(m,1h),7.53–7.44(m,3h),7.40–7.26(m,3h),7.23(s,1h),7.11(d,j＝7.0hz,1h),5.58(s,2h,-ch2),5.41(s,2h,-ch2).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ154.44,153.70,142.92,136.02,135.71,134.84,133.19,132.26,130.59,130.31,129.33,128.95,128.17,128.05,126.16,123.97,123.80,114.55,53.45,38.20.hrms(esi)m/z计算值c24h19brn5o+(m+h)+471.0694,实测值472.0769.[0135][0136]结构鉴定数据如下：1-((1-(4-溴苄基)-1h-1,2,3-三唑)-4-甲基)-3-苯基喹恶啉-2(1h)-酮(6h)：产率75.3％；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.32–8.22(m,2h),7.98–7.89(m,2h),7.67–7.56(m,2h),7.51–7.43(m,5h),7.40–7.34(m,1h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),5.58(s,2h,-ch2),5.39(s,2h,-ch2).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ154.45,153.73,142.91,135.71,133.14,133.19,133.08,132.26,13219,130.60,130.35,129.74,129.33,128.07,123.99,123.67,122.94,114.56,53.50,38.22.hrms(esi)m/z计算值c24h19brn5o+(m+h)+471.0694,实测值472.0771.[0137][0138]结构鉴定数据如下：1-((1-(1-2-甲苯基)-1h-1,2,3-三唑)-4-甲基)-3-苯基喹恶啉-2(1h)-酮(6i)：产率70.3％；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.33–8.20(m,2h),7.99–7.89(m,2h),7.62–7.56(m,1h),7.53(s,1h),7.51–7.45(m,3h),7.39–7.33(m,1h),7.26–7.21(m,1h),7.21–7.14(m,2h),7.14–7.09(m,1h),5.57(s,2h,-ch2),5.46(s,2h,-ch2),2.25(s,3h,-ch3).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ154.45,153.76,142.60,136.82,135.83,133.25,132.37,132.11,130.99,130.99,130.61,130.33,129.66,129.52,129.40,129.15,128.09,126.63,123.97,123.49,114.73,52.37,38.28,18.98.hrms(esi)m/z计算值c25h22n5o+(m+h)+407.1746,实测值408.1238.[0139][0140]结构鉴定数据如下：1-((1-(1-3-甲苯基)-1h-1,2,3-三唑)-4-甲基)-3-苯基喹恶啉-2(1h)-酮(6j)：产率68.6％；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.34–8.22(m,2h),7.93(dd,j＝13.6,5.2hz,2h),7.63(s,1h),7.59(t,j＝7.2hz,1h),7.52–7.44(m,3h),7.36(t,j＝7.7hz,1h),7.25–7.19(m,1h),7.13(d,j＝7.8hz,1h),7.04(d,j＝6.8hz,2h),5.58(s,2h,-ch2),5.40(s,2h,-ch2),2.30(s,3h,-ch3).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ154.49,153.80,142.75,138.90,135.83,134.05,133.25,132.37,130.63,130.36,129.67,12955,129.40,129.06,128.94,128.10,125.28,123.99,123.66,114.71,54.28,38.32,21.27.hrms(esi)m/z计算值c25h22n5o+(m+h)+407.1746,实测值408.1825.[0141][0142]结构鉴定数据如下：1-((1-(1-4-甲苯基)-1h-1,2,3-三唑)-4-甲基)-3-苯基喹恶啉-2(1h)-酮(6k)：产率68.3％；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.33–8.21(m,2h),7.93(t,j＝8.8hz,2h),7.64–7.53(m,2h),7.51–7.44(m,3h),7.35(t,j＝7.5hz,1h),7.13(s,4h),5.55(s,2h,-ch2),5.38(s,2h,-ch2),2.31(s,3h,-ch3).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ154.48,153.79,142.70,138.73,135.84,133.25,132.38,131.11,130.63,130.35,130.33,129.74,129.40,128.25,128.10,123.98,123.56,114.73,54.08,38.31,21.12.hrms(esi)m/z计算值c25h22n5o+(m+h)+407.1746,实测值408.1820.[0143][0144]结构鉴定数据如下：1-((1-(3-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑)-4-甲基)-3-苯基喹喔啉-2(1h)-酮(6l)：产率67.3％；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.33–8.22(m,2h),7.94(t,j＝8.2hz,2h),7.65(s,1h),7.59(t,j＝7.7hz,1h),7.52–7.45(m,3h),7.36(t,j＝7.5hz,1h),7.23(d,j＝7.8hz,1h),6.88–6.79(m,2h),6.74(s,1h),5.58(s,2h,-ch2),5.41(s,2h,-ch2),3.74(s,3h,-och3).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ159.99,154.48,153.78,142.79,135.82,135.58,133.26,132.37,130.62,132.37,130.62,130.35,130.14,129.74,129.41,128.09,123.98,123.73,120.34,114.68,114.24,113.74,55.20,54.19,38.29.hrms(esi)m/z计算值c25h22n5o2+(m+h)+423.1695,实测值424.1773.[0145][0146]结构鉴定数据如下：((1-(4-甲氧基苄基)-1h-1,2,3-三唑)-4-甲基)-3-苯基喹喔啉-2(1h)-酮(6m)：产率67.3％；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.32–8.23(m,2h),7.98–7.89(m,2h),7.62–7.55(m,2h),7.52–7.45(m,3h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),7.19(d,j＝8.6hz,2h),6.85(d,j＝8.6hz,2h),5.57(s,2h,-ch2),5.37(s,2h,-ch2),3.78(s,3h,-och3).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ159.89,154.48,153.77,142.68,135.84,133.24,132.37,130.62,130.35,130.32,129.77,129.40,128.09,126.13,123.97,123.43,114.72,114.43,55.24,53.80,38.31.hrms(esi)m/z计算值c25h22n5o2+(m+h)+423.1695,实测值424.1770.[0147][0148]结构鉴定数据如下：1-((1-苄基-1h-1,2,3-三唑)-4-甲基)-3-苯基喹喔啉-2(1h)-酮(6n)：产率75.5％；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.34–8.21(m,2h),7.92(t,j＝7.7hz,2h),7.65(s,1h),7.56(t,j＝7.8hz,1h),7.51–7.43(m,3h),7.38–7.28(m,4h),7.25–7.18(m,2h),5.55(s,2h,-ch2),5.42(s,2h,-ch2).13c nmr(75mhz,cdcl3)δ154.47,153.76,142.78,135.81,134.16,133.24,132.35,130.61,130.33,129.39,129.05,128.76,128.16,128.08,123.97,123.70,114.68,114.43,55.24,38.29.hrms(esi)m/z计算值c24h20n5o+(m+h)+393.1589,实测值494.1664.[0149]实验例1-化合物降糖活性研究[0150]通过细胞毒性实验和降糖活性实验研究了实施例1～14的产品的降糖活性。[0151]1、实验方法[0152]1.1细胞培养及传代：从液氮罐中取出l02细胞于室温解冻，1ml培养基(rpmi-1640培养基+10％fbs和dmem培养基+10％fbs)加入相应冻存管中混匀，吸出冻存管中含有细胞的培养基，将细胞接种于t25细胞培养瓶。将细胞培养瓶放置于含有5％co2的37℃的培养箱中培养。隔天，观察细胞生长状态。当细胞处于对数生长期时，将细胞进行传代。[0153]1.2细胞活力测定：在l02细胞处于对数期时，在无菌条件下，将细胞以1*104密度接种于96孔板，待细胞贴壁后，分别以10、20、40、80μm浓度的衍生物6a-n处理l02细胞48h,然后每孔加入10μl的cck-8(cell counting kit-8)，在37℃的培养箱中孵育4h后在450nm处用酶标仪检测吸光度。根据药物的吸光度分析药物对细胞活力的影响。[0154]1.3细胞造模及药物处理：在l02细胞处于对数期时，在无菌条件下，将细胞以1*105密度接种于6孔板。待细胞贴壁后，使用rpmi1640低糖培养基处理6h使细胞均一化，然后将细胞分组，分别为正常组、高糖组、给药组及阳性对照组。除正常组用3.0mm的低糖培养基培养外，其余各组分别用相应的45mm的高糖培养基诱导48h，再用高糖培养基诱导的同时分别用40μm的化合物6a-n给药48h，阳性对照组选用40μm的吡格列酮给药48h，48h后样品-80℃冰箱中保存。[0155]1.4葡萄糖含量检测：按照1.3描述分别用化合物6a-n处理l02细胞48h后，除去培养基，用pbs清洗3次去除葡萄糖，随后在加入1ml刺激葡萄糖产生的培养基(无酚红的rpmi1640+20mmol/l乳酸钠和+2mmol/l丙酮酸钠)中孵育16h，在最后3小时除正常组外其余各组分别加入1nmol/l胰岛素。随后吸取l02细胞上清，上清液中葡萄糖含量采用葡萄糖氧化酶法测定试剂盒测定，按照试剂盒说明书进行操作，根据测量得到的吸光度值计算葡萄糖含量。[0156]葡萄糖浓度(mmol/l)＝标准品浓度×(样品管od－空白管od)/(标准管od－空白管od)。[0157]1.5细胞内ros含量测定：按照1.3描述用化合物6b处理l02细胞48h，细胞中ros的含量采用dcfh-da荧光探针法进行检测。按照ros含量测定检测试剂盒操作，处理好的细胞样品吸去原培养基，加入无血清的rpmi，并加入10μm的dcfh-da工作液孵育20min，20min后用pbs清洗3次，利用荧光显微镜检测荧光强度(488nm激发波长,525nm发射波长)。[0158]1.6细胞内mda、sod和cat含量测定：按照1.3描述用化合物6b处理l02细胞48h，弃去细胞上清。细胞中mda、sod和cat含量的采用相应的elisa试剂盒测定，按照试剂盒说明书进行操作，根据测量得到的吸光度值计算mda、sod和cat含量。[0159]2、实验结果[0160]2.1细胞活力测定结果[0161]利用mtt细胞毒性实验检测了衍生物6a-n对l02细胞的毒性。实验结果反应了衍生物6a-n在低于40μm范围均未显示出明显的毒性。[0162]2.2化合物6a-n对l02细胞中葡萄糖产生的影响[0163]l02细胞是人正常肝细胞。肝脏是人体重要的代谢器官，通过高糖诱导l02细胞是一种比较常用的糖尿病体外模型。申请人检测了实施例1～14的产品对高糖诱导的l02细胞产生葡萄糖的影响。图1为本发明的实施例1～14的产品6a-n对l02细胞胰岛素抵抗的影响结果。图1、2中，#vs con，##p＜0.01，*vs hg，**p＜0.01，con指的是正常组，hg指的是高糖组(即模型组)，pio为吡格列酮，qui为先导化合物(3-苯基喹喔啉-2(1h)-酮)。实验结果表明，如图1所示，经高糖诱导48h后，模型组l02细胞产生了胰岛素抵抗。在模型组中加入促进糖异生的物质，使其葡萄糖升高，在加入胰岛素降低葡萄糖含量时，由于产生胰岛素抵抗使模型组与正常组相比葡萄糖含量显著升高。与模型组相比，化合物6b、6f、6h、6i和6m的给药组葡萄糖含量则显著降低，其中化合物6b给药组的葡萄糖降低作用强于先导化合物，与阳性药吡格列酮的作用相当。[0164]图2为本发明的实施例2所得产品化合物6b在不同浓度下对l02细胞胰岛素抵抗的影响结果。进一步的研究结果表明，如图2所示，化合物6b能够呈浓度依赖性的降低葡萄糖的含量，改善胰岛素抵抗，且改善作用优于先导衍生物喹啉酮和吡格列酮。[0165]2.3化合物6b对l02细胞中ros含量的影响[0166]氧化应激反应是糖尿病发病发展的影响因素，氧化应激更是诱发胰岛素抵抗的关键因素，高糖环境能够导致活性氧自由基(reactive oxygen species,ros)激增，激增的ros介导胰岛b细胞损伤，最终影响胰岛素的敏感度和功能。因此，进一步检测化合物6b对l02细胞中ros含量的影响。结果表明，与正常组相比，模型组的ros显著增高(p＜0.01)；而与模型组相比，化合物6b呈浓度依赖性的抑制ros的产生。[0167]2.4化合物6b对l02细胞中mda、sod和和cat含量的影响[0168]mda、sod和和cat是体内存在的一类自由基酶促防御系统，能够清除自由基，保护机体免受损伤。因此，进一步检测化合物6b是否是通过激活mda、sod和cat系统清除ros。图3a为化合物6b对mda的影响结果。图3b为化合物6b对cat的影响结果。图3c为化合物6b对sod的影响结果。图中，#vs con，##p＜0.01，*vs hg，**p＜0.01，con指的是正常组，hg指的是高糖组(即模型组)，pio为吡格列酮，qui为先导化合物(3-苯基喹喔啉-2(1h)-酮)。如图3所示，与正常组相比，模型组mda含量显著升高，sod和cat含量显著降低，而与模型组相比，化合物6b给药组则呈浓度依赖性的减少mda的水平，增加sod和cat水平。[0169]本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。









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