包含异羟肟酸和白术内酯的局部组合物的制作方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及局部抗微生物组合物，特别是化妆品组合物，且更具体地涉及包含活性物质的化妆品组合物，所述活性物质相互作用以提供协同抗微生物作用，并且至少可用于对抗与如头皮屑和痤疮的美容相关病症有关的一些微生物。2.发明背景3.本发明涉及一种用于清洁和/或护理任何身体部位的抗微生物组合物，其特别适合用于毛发以及头皮护理、手部卫生或用于面部护理和清洁。4.头皮屑是一个在全球范围内影响许多人的问题。其症状表现为团块状死皮细胞从头皮上脱落。它们为白色且容易看到，因此它们呈现出美学上令人不愉快的外观。导致头皮屑的一个因素是马拉色菌属(malassezia)酵母的某些成员。为了对抗它们，可以使用各种抗头皮屑组合物，例如洗发剂。通常这种洗发剂含有表面活性剂和一种或多种抗头皮屑剂。典型的抗头皮屑剂是吡啶硫酮金属，例如吡啶硫酮锌(zpto)、羟甲辛吡酮(吡罗克酮乙醇胺)、唑类抗微生物剂(例如氯咪巴唑)、硫化硒及其组合。5.尽管通过在此类洗发剂中使用上述活性物质在很大程度上缓解了头皮屑问题，但仍需要更为有效的组合物。6.痤疮，也称为寻常痤疮，是一种影响几乎所有青少年和成人的常见皮肤病症。其具有涉及异常角质化和过度皮脂产生的复杂病因。痤疮通常发生在皮脂腺丰富的区域，如面部、颈部和背部。痤疮丙酸杆菌(cutibacterium acnes)(c.acnes，先前称为propionibacterium acnes或p.acnes)细菌也与痤疮的发生有关。已经以多种方式治疗痤疮。大多数治疗需要数周至数月才能看到明显的变化。具有抗细菌作用的过氧化苯甲酰已被用于轻度痤疮病例，并被认为预防痤疮的进一步形成。在非常严重的痤疮病例中，已经使用抗生素如四环素、红霉素和克林霉素。7.xp055720751(mingchen cosmetics)公开了一种奢华的处理洗发剂，其包含吡罗克酮乙醇胺和茅苍术(atractylodes iancea)根提取物。然而，其并未公开吡罗克酮乙醇胺和茅苍术根提取物的重量比。8.cn 110693751a(周乐)公开了一种美颜霜，其包含(i)辛酰羟肟酸和(ii)苍术属(atractylodes)根粉和苍术(atractylodes chinensis)或茅苍术提取物的美容霜。但未公开辛酰羟肟酸与根粉和白术或茅苍术提取物的重量比。9.cn 110787069a(罗贤义)公开了一种包含(i)白术(atractylodes macrocephalae)提取物和(ii)辛酰基或辛酰羟肟酸的面膜。然而，其未公开(i)和(ii)之间的重量比。10.cn 109700733a(张家界茶坤缘生物科技开发有限公司)公开了包含(i)白术提取物(作为杜仲籽植物提取物的一部分)和(ii)己基/辛基/辛酰基羟肟酸。然而，其未公开(i)和(ii)之间的重量比。11.因此，本发明的一个目的在于提供一种相比于单个组分表现出协同抗微生物活性的局部组合物。技术实现要素：12.我们已经确定，当通常见于天然植物中的某种活性物质与典型的抗微生物活性物质(其为羟肟酸或羟肟酸衍生物)一同配制时，该组合对与头皮屑和痤疮等病症相关的微生物高度有效。这使得我们推断，包含上述组合的组合物可以具备抗头屑、抗痤疮和一般抗微生物活性，并且可以适合用于，例如，洗发剂、身体和面部护理。以上所指的某些活性物质是指白术内酯化合物。13.因此，根据第一方面，公开了一种局部组合物，包含：14.(i)抗微生物活性物质，其是异羟肟酸或异羟肟酸衍生物中的至少一种；和15.(ii)白术内酯化合物；其中所述白术内酯化合物的量与所述抗微生物活性物质的量的重量比至少为5:1。16.根据第二方面，公开了用于在人体或动物体的局部表面上提供抗微生物益处的第一方面的局部组合物。17.根据第三方面，公开了一种在人体或动物体的局部表面上提供局部抗微生物益处的非治疗性方法，包括施用安全和有效量的第一方面的局部抗微生物组合物的步骤。具体实施方式18.根据本发明的组合物包含局部可接受的载体、媒介或稀释剂。局部可接受的载体应优选为非刺激性的。因此“局部可接受的”意味着所述载体适用于皮肤的局部应用而不会引起任何不利的安全性或毒性问题。换言之，这些载体适用于哺乳动物皮肤上。典型的载体可以是水-醇体系(例如液体和凝胶)、无水油或硅氧烷基体系或乳液体系的形式，包括但不限于水包油、油包水、水包油包水和硅氧烷包水包油乳液。所述乳液可涵盖广泛的稠度，包括稀薄洗剂(其也可适合于喷雾或气雾剂递送)、乳膏状洗剂、轻乳膏和重乳膏。乳液也可以包括微乳液体系。其他合适的局部载体包括无水的固体和半固体(例如凝胶和棒)；基于无水的摩丝体系。在下文中描述了可用于本发明的局部载体体系的非限制性实例。19.通过阅读以下详细描述和所附权利要求，这些和其他方面、特征和优点将对于本领域普通技术人员而言变得显而易见。为了避免疑问，可以在本发明的任何其他方面中使用本发明的一个方面的任何特征。词语“包含”旨在表示“包括”，但不一定是“由……组成”或“由……构成”。换句话说，所列出的步骤或选项不必是穷举的。应指出的是，以下说明书中给出的实施例旨在阐明本发明，而不旨在将本发明限制于那些实施例本身。类似地，除非另有说明，否则本文所包含的所有百分比和比率均为重量/重量百分比。20.除了在操作和对比实施例中，或在另有明确说明的情况下，本说明书中所有表示材料量或反应条件、材料的物理性质和/或用途的数字均应理解为由单词“约”进行修饰。除非另有说明，否则以“x至y”格式表示的数值范围应理解为包括x和y。当对于特定特征以“x至y”的格式描述多个优选范围时，应理解的是，也考虑了组合不同端点的所有范围。在适当情况下，参考上文单个章节的本发明的各种特征经适当改变也适用于其他章节。因此，一个章节中指定的特征可以与其他章节中指定的特征进行适当的组合。添加任何章节标题仅出于方便起见，而无意以任何方式限制本公开。21.局部组合物是指以免洗或洗去型的形式用于外部施用的组合物，其用于清洁或消毒局部区域，例如哺乳动物，尤其是人类的皮肤和/或毛发和/或口腔。这种组合物包括应用于人体的任何产品，其也用于改善外观、清洁、气味控制或总体美观。根据一个方面，根据本发明的组合物是洗去型组合物。或者，它们是免洗型组合物。本发明的组合物可以呈液体、洗剂、乳膏、泡沫或凝胶或者化妆水的形式，或用工具或经由面膜、护垫或贴剂施用。如本文所用，“皮肤”是指包括脸部和身体上的皮肤(例如颈部、胸部、背部、手臂、腋下、手、腿、臀部和头皮)。本发明的组合物也与除皮肤以外的人体的任何其他外部基质(例如毛发)上的应用有关。22.本文所用的“抗微生物组合物”是指包括用于局部施用于哺乳动物，特别是人类的皮肤、毛发和/或头皮的组合物。这种组合物通常在几秒钟至长达24小时的时间内施用于人体的所需局部表面上。当施用时间短，例如约几秒钟到几分钟，然后用水冲洗掉或擦掉该组合物时，这种组合物称为清洁组合物或洗去型组合物。当将组合物施应较长时间，例如几分钟至长达24小时，且通常在常规个人清洁过程中洗掉时，这种组合物称为免洗型组合物。更优选用于预防或减轻头皮和/或毛发上的头皮屑的症状，用于抗痤疮益处或用于对人体的手或其他部位进行消毒。23.如本文所用，“毛发护理组合物”旨在包括局部施用于毛发的组合物。该类组合物的非限制性实例包括免洗型洗发液、乳膏、干燥的洗去型洗发剂、调理剂、沐浴露或皂条。当本发明的组合物是毛发护理组合物时，它优选为洗去型组合物，尤其是洗发剂或调理剂。24.本发明涉及一种局部组合物，其包含：25.(i)抗微生物活性物质，其是异羟肟酸或异羟肟酸衍生物中的至少一种；和26.(ii)白术内酯化合物；其中所述白术内酯化合物的量与所述抗微生物活性剂的量的重量比至少为5:1。27.异羟肟酸和异羟肟酸衍生物28.异羟肟酸是一类带有官能团rc(o)n(oh)r'的有机化合物，其中r和r'为有机残基，和co为羰基。29.本发明的异羟肟酸衍生物是指一类带有官能团rc(o)n(o)r'的有机化合物，其中r和r'为有机残基。优选地，异羟肟酸衍生物是异羟肟酸的盐。更优选地，异羟肟酸衍生物是异羟肟酸的醇胺盐。30.根据本发明的抗微生物活性物质是异羟肟酸或异羟肟酸衍生物中的至少一种。异羟肟酸优选为吡罗克酮、辛酰羟肟酸或苯并羟肟酸，更优选为辛酰羟肟酸。羟肟酸衍生物优选为吡罗克酮乙醇胺。31.因此，优选的是根据本发明的抗微生物活性物质是吡罗克酮、辛酰羟肟酸、苯并羟肟酸或吡罗克酮乙醇胺中的至少一种。更优选的是根据本发明的抗微生物活性物质是辛酰羟肟酸或吡罗克酮乙醇胺中的至少一种。最优选的是抗微生物活性物质是吡罗克酮乙醇胺。32.吡罗克酮是一种环状异羟肟酸，其由分别在4位和6位带有甲基和2,4,4-三甲基戊基取代基的1-羟基吡啶-2-酮组成。cas号为50650-76-5，且该化合物具有如下通式(a)：[0033][0034]辛酰羟肟酸是一种源自椰子油的氨基酸。它是一种防腐剂和广谱抗真菌剂。cas号为7377-03-9，且该化合物具有如下通式(b)：[0035][0036]苯并羟肟酸是异羟肟酸中的一种。cas号为495-18-1，且该化合物具有如下通式(c)：[0037][0038]吡罗克酮乙醇胺是异羟肟酸衍生物吡罗克酮的醇胺盐，其为典型的抗微生物活性物质。其通常被称为吡罗克酮乙醇胺，商品名为[0039]根据本发明的吡罗克酮乙醇胺是1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2(1h)-吡啶酮与2-氨基乙醇的1:1化合物，也称为1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2(1h)吡啶酮单乙醇胺盐。cas号为68890-66-4，且该化合物具有如下通式(d)：[0040][0041]本发明的组合物中作为异羟肟酸或异羟肟酸衍生物中的至少一种的抗微生物活性物质的量取决于局部组合物的类型和所用其他抗微生物活性物质的确切性质。所述组合物优选包含以所述组合物的重量计0.01至10重量％的所述抗微生物活性物质，更优选0.1至5重量％，进一步优选0.5至3重量％。[0042]白术内酯化合物[0043]根据本发明的组合物包含白术内酯化合物。白术内酯化合物是可存在于苍术属中的桉叶烷型类倍半萜烯内酯，包括白术内酯i、白术内酯ii、白术内酯iii、白术内酯iv和4(r),15-环氧-8β-羟基白术内酯ii。表达“白术内酯化合物”用于表示属于可在苍术属中发现的具有桉叶烷型类倍半萜烯内酯的基本结构式的一类广义化合物中的一种或多种化合物的存在。此类白术内酯化合物也可存在于植物(草珊瑚或及己)中。[0044]优选地，本发明组合物中白术内酯化合物的量为0.01至10wt％。更优选地，所述量为组合物重量的0.01-5％，最优选0.1-2％。当本发明的组合物中存在两种或更多种白术内酯化合物时，它们的总量如上所述。[0045]本发明的白术内酯化合物优选为白术内酯i(cas 73069-13-3)、白术内酯ii(cas 73069-14-4)或白术内酯iii(cas 73030-71-4)中的至少一种。白术内酯化合物i、ii、iii具有对应的通式(i、ii、iii)如下：[0046][0047]本发明的白术内酯化合物特别优选为白术内酯i或白术内酯ii中的至少一种。或者，并且进一步优选地，该组合物包含白术内酯i和白术内酯ii。优选地，所述组合物包含0.01至10wt％的所述白术内酯i或0.01至10wt％的所述白术内酯ii，条件是在所述组合物包含白术内酯i和白术内酯ii两者的时，其总量为所述组合物的0.01至10wt％。[0048]优选地，本发明的组合物包含苍术属的提取物，或草珊瑚或及己的提取物，其又包含所述白术内酯化合物。选择测定量的提取物，使得其中所包含的所需量的白术内酯化合物包含在组合物中。[0049]通常，苍术属是菊科(asteraceae)植物中的一个属。苍术属提取物可从苍术属内的物种获得。这些物种的非限制性实例包括atractylodes amurensis、茅苍术(atractylodes iancea)、鄂西苍术(atractylodes carlinoides)、白术(atractylodes macrocephala)、关苍术(atractylodes japonica)、朝鲜苍术(atractylodes koreana)、atractylodes ovata、苍术(atractylodes chinensis)。[0050]含有白术内酯化合物的苍术属提取物可从多种不同来源购得。例如，包含白术内酯i和白术内酯ii二者的白术根提取物可从杭州辽源购得。单独的白术内酯i和白术内酯ii可从mce获得。或者，本领域普通技术人员能够通过使用本领域已知的任何合适的分离和纯化方法从苍术属根分离苍术属提取物。在一些实施方案中，苍术属提取物可从干燥的苍术属植物根获得，并且可通过本领域已知或将开发的任何方式制备。[0051]由于该组合物包含吡罗克酮乙醇胺和白术内酯化合物，保持活性成分的量之间的比率以得到功效。所述白术内酯化合物的量与所述抗微生物活性物质的重量比至少为5:1。优选地，所述白术内酯化合物的量与所述抗微生物活性物质的重量比为5:1至1280:1，更优选5:1至100:1，更优选5:1至50:1，甚至更优选5:1至40:1，进一步优选5:1至20:1，特别优选5:1至10:1。[0052]分数抑制浓度之和(σfic)广泛用于抗微生物成分的组合的情况中。它是确定抗微生物成分(当组合使用时)是否具有协同作用或拮抗作用或两者都不具有(即加和效应)的工具。本发明人已利用σfic测试来评估抗微生物活性物质与苍术内酯i或苍术内酯ii对糠秕马拉色菌(m.furfur)的组合作用。[0053]据信，当根据本发明的抗微生物活性物质和白术内酯化合物存在于本发明的组合物中，所述白术内酯化合物与抗微生物活性物质协同地相互作用以使其甚至更为有效。[0054]优选地，本发明的局部组合物包含吡罗克酮乙醇胺和白术内酯i。在这种情况下，白术内酯i的量与吡罗克酮乙醇胺的量的重量比至少为5:1。这种情况下，优选白术内酯i的量与吡罗克酮乙醇胺的量的重量比为5:1至1280:1，或者5:1至100:1，或者5:1至50:1，或者5:1到40:1，再或者5:1到10:1。[0055]或者，所述组合物包含吡罗克酮醇胺和白术内酯ii。在这种情况下，白术内酯ii的量与吡罗克酮醇胺的量的重量比至少为5:1。在这种情况下，优选白术内酯ii的量与吡罗克酮醇胺的量的重量比为5:1至2560:1，或者5:1至100:1，或者5:1至80:1，或者5:1到50:1，再或者5:1到10:1。[0056]优选地，本发明的局部组合物包含辛酰羟肟酸和白术内酯i。在这种情况下，白术内酯i的量与辛酰羟肟酸的量的重量比至少为5:1。在这种情况下，优选白术内酯i与辛酰羟肟酸的重量比为5:1至1280:1，或者5:1至100:1，或者5:1至50:1，或者5:1到40:1，再或者5:1到10:1。[0057]或者，所述组合物包含辛酰羟肟酸和白术内酯ii。在这种情况下，白术内酯ii的量与辛酰羟肟酸的量的重量比至少为5:1。在这种情况下，优选白术内酯ii与辛酰羟肟酸的重量比为5:1至2560:1；或者5:1到100:1，或者5:1到80:1，或者5:1到50:1，再或者5:1到10:1。[0058]其他成分[0059]本发明的组合物优选包含化妆品可接受的赋形剂。化妆品可接受的媒介使得组合物可以例如作为洗发剂、调理剂、沐浴露、洗手或洗面奶产品、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、软膏、洗手液或肥皂条制备，并且其余成分会相应地变化。[0060]在一个方面，根据本发明的局部组合物是毛发护理组合物。优选地，这种组合物是洗发剂、毛发调理剂、发乳或发油。最优选地，所述局部用组合物是对至少某些马拉色菌属(malessezia spp)有效的抗头皮屑组合物。[0061]当本发明的组合物是洗发剂时，它优选包含通常包含在这种组合物中的其他成分。[0062]洗发剂优选包含1至20重量％，更优选2至16重量％，进一步优选3至16重量％的阴离子表面活性剂，例如烷基硫酸盐和/或乙氧基化的烷基硫酸盐表面活性剂。优选的烷基硫酸盐为c8-18烷基硫酸盐，更优选为c12-18烷基硫酸盐，优选为与增溶阳离子如钠、钾、铵或取代铵的盐的形式。[0063]特别优选的烷基醚硫酸盐为具有下式的那些：ro(ch2ch2o)nso3m；其中r为具有8至18个(优选12至18个)碳原子的烷基或烯基；n是具有大于至少0.5，优选为1至3，更优选2至3的平均值的数；m是增溶阳离子，例如钠、钾、铵或取代的铵。一个实例是月桂基醚硫酸钠(sles)。特别优选平均乙氧基化度为0.5至3，优选1至3的sles。[0064]根据本发明的洗发剂组合物可以包含一种或多种化妆品上可接受且适于局部施用于毛发的其他阴离子清洁表面活性剂。实例包括烷芳基磺酸盐、烷基琥珀酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、烷基醚磺基琥珀酸盐、n-烷基肌氨酸盐、烷基磷酸盐、烷基醚磷酸盐和烷基醚羧酸及其盐，特别是它们的钠、镁、铵及单乙醇胺盐、二乙醇胺盐和三乙醇胺盐。烷基和酰基通常含有8至18个、优选10至16个碳原子，并且可以是不饱和的。烷基醚磺基琥珀酸盐、烷基醚磷酸盐和烷基醚羧酸及其盐每个分子可以包含1至20个环氧乙烷或环氧丙烷单元。[0065]通常，合适的阴离子表面活性剂包括油基琥珀酸钠、月桂基磺基琥珀酸铵、月桂基醚磺基琥珀酸钠、十二烷基苯磺酸钠、三乙醇胺十二烷基苯磺酸、月桂基醚羧酸和n-月桂基肌氨酸钠。合适的优选的其他阴离子清洁表面活性剂是月桂基醚磺基琥珀酸(n)eo钠(其中n为1至3)、月桂基醚羧酸(n)eo(其中n为10至20)。[0066]任何前述阴离子清洁表面活性剂的混合物也是合适的。本发明的洗发剂组合物优选额外包含0.1至10重量％，更优选0.5至8重量％的两性表面活性剂，优选甜菜碱表面活性剂，例如烷基酰胺丙基甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺基丙基甜菜碱。[0067]所述组合物的ph优选等于或高于4.0，更优选在5.0至10.0的范围内。[0068]优选地，洗发剂组合物还包含0.1至3重量％、更优选0.1至1.5重量％的锌化合物。据信在组合物中锌的存在改善抗头皮屑功效。合适的锌化合物是zpto、氧化锌、柠檬酸锌、丙二酸锌、碳酸锌或其组合。[0069]优选地，洗发剂组合物还包含0.01至2重量％，更优选0.025至0.75重量％的康唑杀真菌剂。优选地，所述康唑杀真菌剂是酮康唑或氯咪巴唑或其混合物。据信康唑杀真菌剂的存在改善吡啶硫酮锌(zpto)的沉积。[0070]洗发剂组合物还优选包含悬浮剂。合适的悬浮剂是聚丙烯酸、丙烯酸的交联聚合物、丙烯酸与疏水性单体的共聚物、含羧酸的单体与丙烯酸酯的共聚物、丙烯酸和丙烯酸酯的交联共聚物、杂多糖胶和结晶长链酰基衍生物。所述长链酰基衍生物理想地选自乙二醇硬脂酸酯、具有16至22个碳原子的脂肪酸的链烷醇酰胺及其混合物。乙二醇二硬脂酸酯和聚乙二醇二硬脂酸酯是优选的长链酰基衍生物，因为它们赋予组合物珠光性。聚丙烯酸可作为420、488或493购得。也可以使用与多官能剂交联的丙烯酸的聚合物；它们可以910、934、941和980购得。含有羧酸的单体和丙烯酸酯的合适共聚物的实例为1342。所有的carbopol(商标)材料都可以购自goodrich。[0071]合适的丙烯酸和丙烯酸酯的交联聚合物是tr1和tr2。合适的杂多糖胶是黄原胶，例如可作为kelzan购得。[0072]可以使用任何以上悬浮剂的混合物。优选丙烯酸的交联聚合物和结晶长链酰基衍生物的混合物。[0073]悬浮剂(如果包含)通常以0.1至10重量％，优选0.5至6重量％存在。[0074]本发明的组合物可以包含其他成分以提高性能和/或消费者可接受性。这样的成分包括香料、染料和颜料、ph调节剂、珠光剂或遮光剂、粘度调节剂、防腐剂和天然毛发营养成分，例如植物制剂、水果提取物、糖衍生物和氨基酸。[0075]优选地洗发剂组合物是水基的。它优选包含70至95重量％的水。[0076]毛发调理剂[0077]或者，本发明的局部组合物是毛发调理剂。[0078]当通过本发明的组合物提供调理益处时，该组合物称为毛发调理剂。通常，用于毛发护理组合物中的最流行的调理剂是水不溶性的油性材料，例如矿物油、天然存在的油如甘油三酸酯和硅氧烷聚合物。通过将油性材料沉积在毛发上导致形成膜而获得调理益处，这使得毛发在湿润时更容易梳理，且在干燥时更易于管理。特别有用的调理剂是硅氧烷，优选非挥发性硅氧烷。有利的是，本文的组合物可包含一种或多种硅氧烷。硅氧烷是以分散或悬浮颗粒形式存在的调理剂。它们旨在沉积在毛发上，从而在用水冲洗毛发后残留。合适的硅油可包括聚烷基硅氧烷、聚芳基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷、聚醚硅氧烷共聚物及其混合物。氨基硅氧烷通常与洗发剂组合物一起进行配制。氨基硅氧烷是含有至少一个伯胺、仲胺、叔胺或季铵基团的硅氧烷。也可以使用高分子量硅橡胶。另一种有用的类型是交联的硅氧烷弹性体，例如聚二甲基硅氧烷/乙烯基/聚二甲基硅氧烷交联聚合物(例如dow corning 9040和9041)。[0079]本发明的毛发调理剂组合物优选包含0.1至10重量％、更优选约0.1至约8重量％的硅氧烷。或者，该毛发调理剂是不含硅氧烷的，从而包含不超过1重量％的硅氧烷。所述组合物的ph优选大于4.0，更优选5.0至7.0。[0080]本发明的毛发调理剂组合物优选还可以包含0.5至10重量％的脂肪醇。据信在护理组合物中组合使用脂肪醇和阳离子表面活性剂是特别有利的，因为这导致形成阳离子表面活性剂分散在其中的层状相。[0081]代表性的脂肪醇包含8至22个碳原子、更优选16至22个碳原子。脂肪醇通常是含有直链烷基的化合物。合适的脂肪醇的实例包括鲸蜡醇、硬脂醇及其混合物。这些材料的使用也是有利的，因为它们有助于本发明组合物的整体调理性能。[0082]皮肤清洁[0083]本发明的组合物可用于皮肤护理，例如，身体或面部清洗。所述局部组合物还可包含表面活性剂。优选的表面活性剂是非离子表面活性剂。[0084]因此，在高度优选的方面，所述局部组合物包括选自阴离子表面活性剂的组的表面活性剂。[0085]当存在表面活性剂时，所述局部组合物优选包含按组合物的重量计1至90％的表面活性剂。[0086]当使用表面活性剂时，特别优选的表面活性剂是皂。皂是适用于本发明局部组合物的个人清洁应用的表面活性剂。[0087]当存在时，皂在本发明中优选以组合物重量的1至90％的量存在，优选10至85％，更优选25至75％。[0088]优选的组合物可以包含其他已知成分，例如香料、颜料、防腐剂、润肤剂、防晒剂、乳化剂、胶凝剂和增稠剂。这些成分的选择很大程度上取决于组合物的形式。[0089]水是优选的载体。当水存在时，它优选以组合物重量的至少1％，更优选至少2％，进一步优选至少5％存在。当水是载体时，优选的液体组合物包含10至99.8重量％的水。该液体局部组合物可用作皮肤消毒液，用于皮肤清洁，特别是用于洗手或面部清洗。当水是载体时，优选的固体组合物包含5至30重量％的水。[0090]固体局部组合物优选为成型固体的形式，更优选为条。所述固体局部组合物特别适用于皮肤清洁，特别是用于洗手或面部清洗。[0091]根据另一方面，无机颗粒材料也是合适的载体。当无机颗粒材料为载体时，所述局部组合物为固体形式。优选地，无机颗粒材料是滑石。当无机颗粒材料是滑石时，固体抗微生物组合物作为滑石粉特别适用于面部或身体应用。[0092]在本发明的另一个方面，本发明的组合物适合用于个人卫生的擦巾。[0093]根据本发明的用途和方法[0094]根据第二方面，公开了第一方面的局部组合物用于在人体或动物体的局部表面上提供抗微生物益处的用途。还公开了局部组合物用于在人体或动物体的局部表面上对抗至少某些马拉色菌属的局部组合物。优选地，所述局部组合物是有效对抗人体或动物体局部表面上的至少一些马拉色菌属的抗头皮屑组合物。或者，所述局部组合物是至少有效对抗痤疮丙酸杆菌的抗痤疮组合物。再或者，所述局部组合物是至少有效对抗金黄色葡萄球菌的洗去型或免洗型组合物。[0095]根据另一方面，公开了一种在人体或动物体的局部表面上提供局部抗微生物益处的非治疗性方法，包括施用安全和有效量的第一方面的局部抗微生物组合物的步骤。术语“安全和有效量”是本领域技术人员所公知的，并且该量可以根据产品形式而变化，例如，在免洗组合物的情况下，所述量可以是每次应用1到2毫升，而在洗发剂的情况下，该量可以是每次应用5到10毫升。该方法可用于预防或治疗痤疮、头皮屑或用于维持一般卫生。[0096]优选地，所述局部组合物是有效对抗至少某些马拉菌属的抗头皮屑组合物。或者，所述局部组合物是至少有效对抗痤疮丙酸杆菌的抗痤疮组合物。再或者，所述局部组合物是至少有效对抗金黄色葡萄球菌的洗去型或免洗型组合物。[0097]当所述白术内酯化合物为白术内酯i或ii时，该方法在所述白术内酯化合物与对糠秕马拉色菌细胞的抗微生物活性物质的重量比在5:1至1280:1范围内时更有效，在40:1到100:1的范围内时甚至更为有效。[0098]根据另一方面，公开了一种局部组合物，其用作至少对一些马拉色菌属有效的抗头皮屑组合物。根据又一方面，公开了一种局部组合物，其用作至少对痤疮丙酸杆菌有效的抗痤疮组合物。根据又一方面，公开了一种至少对金黄色葡萄球菌有效的洗去型或免洗型组合物。[0099]现在将在如下非限制性实施例的帮助下对本发明进行详细描述。[0100]实施例[0101]根据本发明的示例性组合物的抗微生物功效是针对糠秕马拉色菌测定的。[0102]现简要说明相关程序。[0103]方法1：针对糠秕马拉色菌的σfic分析[0104]步骤1：微生物培养和准备[0105]将糠秕马拉色菌(cbs1878)保持在md琼脂平板(溶液a)上，在20ml生长培养基皮屑芽胞菌(pityrosporum)液体培养基(pb，溶液b)中培养。然后将它们在32℃下伴随振荡培养48小时。然后，将1ml的第一肉汤培养物转移到9ml新鲜pb中，并在32℃下伴随振荡培养48小时。最终培养物应包含2至6×106个细胞/ml。这是通过使用pb稀释至5×105个细胞/ml来实现的。[0106]溶液a的制备[0107]改良 dixon琼脂(md)[0108]36g 麦芽提取物(oxoid)[0109]6g 真菌蛋白胨(oxoid)[0110]10 纯化琼脂(oxoid)[0111]20g 牛胆汁(ox-bile)(oxoid)[0112]2ml 油酸(sigma)[0113]2ml 甘油(sigma)[0114]10ml tween 40(sigma)[0115]去离子水至1000ml[0116]50mg(1小瓶)溶解在2ml 95％乙醇中氯霉素(oxoid sr078e)[0117](确保彻底搅拌，包括高压灭菌后。)[0118]溶液b的制备[0119]皮屑芽胞菌液体培养基(pb)[0120]10g 细菌蛋白胨[0121]0.1g 酵母提取物[0122]10g 牛胆汁[0123]2.5g 牛磺胆酸[0124]10g 葡萄糖[0125]1l 去离子水[0126]0.5ml tween60[0127]1ml 甘油[0128]调节ph至6.2[0129]除菌后[0130]0.5ml uht奶[0131]步骤2：体外药敏试验[0132]被连续稀释(2倍)以在生长培养基中以60-1000ppm的范围制备。测试的白术内酯化合物(原液：4mg/ml)在dmso中连续2倍稀释而以40000-10ppm范围制备。通过将10μl羟甲辛吡酮溶液与10μl测试化合物混合，在96孔板中制备羟甲辛吡酮和测试化合物的二元组合。将每个孔中的溶液进一步与180μl的糠秕马拉色菌菌株悬浮液在pb中混合。[0133]测试板中的最终细胞密度约为5*104细胞/ml。(20倍稀释)后以ppm(百万分率)计的每种成分的最终浓度如下。这些浓度中的每一个均被测试以确定与白术内酯化合物之一的组合(中任何一种)的fic值。液体培养基和溶剂对照(作为阴性对照)用于结果比较。[0134]-50、25、12.5、6、3和0。[0135]白术内酯i-2000、1000、500、250、125、62.5、31.25、15.63、7.8、3.9、2.0、1.0、0.5和0。[0136]白术内酯ii-2000、1000、500、250、125、62.5、31.25、15.63、7.8、3.9、2.0、1.0、0.5和0。[0137]使用多通道移液器混合化合物和菌株悬浮液。随后将96孔板在培养箱中孵育。根据所使用的测试方案，糠秕马拉色菌在32℃下有氧孵育1天。然后，在每个孔中分配20μl的阿尔玛蓝(alamar blue)(0.1％)，并重复孵育步骤(如上所述)。最后，监测指示剂的颜色变化以检查微生物生长或生长抑制的可见迹象。如果颜色变为红色，则表示(微生物的)生长，而蓝色表示无生长或生长受到抑制。[0138]步骤3：计算：∑fic测试[0139](1)最低抑制浓度(mic)：[0140]mic定义为在测试条件下提供完全微生物生长抑制(如阿尔玛蓝的蓝色所指示)的活性物质的绝对最低浓度。[0141](2)分数抑制浓度(fic)：[0142]∑fic测试是基于先前在hall mj,middleton rf,&westmacott d(1983),the fractional inhibitory concentration(fic)index as a measure of synergy.journal of antimicrobial chemotherapy 11(5):427-433中描述的原理进行的。其程序如下：[0143]使用分数浓度(fc)和分数抑制浓度(fic)的概念广泛研究了抑制性抗微生物剂在分离物和混合物中的不同作用。参数可被定义如下：[0144][0145](3)协同性和加和性[0146]抗微生物剂之间的相互作用可以是加性的、协同的或拮抗的，这取决于组合的功效是否等同于、大于或小于单独测试时单个组分的相同总浓度所获得的功效。[0147]在记录所有观察结果并制成表格后，计算分数抑制浓度(fic)。[0148]使用分数浓度(fc)和分数抑制浓度(fic)的概念广泛研究了抑制性抗微生物剂的组合效果。该参数定义如下：[0149]∑fic＝fic(组分1)+fic(组分2)[0150]此外，下表总结了可以从∑fic的值得出的推论。学术或专利文献中并无一致的方法来精确限制∑fic值，其区分协同性与加性或拮抗作用。在这项研究中，我们采用了一种自由的方式，将∑fic《0.9的任何二元混合物定义为显示协同行为的证据。[0151]∑fic＝1加性的抗微生物活性不可接受∑fic》1拮抗的抗微生物活性不可接受∑fic《0.9协同的抗微生物活性本发明的[0152]在(稀释10倍)后每种成分以ppm(百万分率)计的最终浓度如下。这些浓度中的第一个进行了试验以确定羟甲辛吡酮与白术内酯化合物之一的组合(中任一种)的fic值。[0153]结果：[0154]观察到羟甲辛吡酮与白术内酯化合物对糠秕马拉色菌具有协同作用(表1)。[0155]表1：羟甲辛吡酮与白术内酯化合物对糠秕马拉色菌的作用[0156][0157]数据表明，制剂学家可随意使用的相关白术内酯化合物的极为广泛的浓度范围以发挥其优势。当与羟甲辛吡酮结合使用时，在白术内酯化合物的宽范围内∑fic小于0.9的事实意味着，在充分考虑到实验在测试条件下进行且成分的量可能不匹配或没有反映使用条件下的实际量的事实后，有可能配制包含这两种活性成分的高效抗微生物组合物，即，如洗发剂或护肤霜的组合物。[0158]因此，总而言之，表1中制表的观察结果清楚地表明白术内酯化合物与根据本发明的抗微生物活性物质协同地相互作用。它们在宽浓度范围内是协同的，并且其协同相互作用被∑fic小于0.9的事实所证明。[0159]方法2：抑菌带(zoi)试验[0160]在50％水/dmso中制备浓度为0.75％和1.5％的白术(am)根水提取物(购自中国湖州辽源)。在dmso中制备浓度为0.1％和0.2％的羟甲辛吡酮(oct)。准备马拉色菌生长琼脂板，然后将200μl糠秕马拉色菌(106cfu)(cbs1878)涂布在琼脂上。将几张无菌滤纸(直径＝6mm)放在琼脂板上。在滤纸上添加10μl的化合物溶液。将板在32℃下孵育2天。记录清晰的抑菌带。[0161]计算公式：[0162]协同抗微生物活性：化合物1+化合物2组合的抑制距离》单独化合物1的抑制距离+单独化合物2的抑制距离[0163]结果：[0164]观察到羟甲辛吡酮与白术(am)根水提取物对糠秕马拉色菌具有协同作用(表2)。[0165]表2：羟甲辛吡酮与白术(am)根水提取物对糠秕马拉色菌的作用[0166][0167][0168]表2中列出的观察结果清楚地表明，白术根水提取物形式的白术内酯化合物与羟甲辛吡酮协同地相互作用。这表明白术内酯化合物与根据本发明的抗微生物活性物质协同地相互作用。[0169]与其他已知抗微生物活性物质zpto[0170]类似于上述使用的针对糠秕马拉色菌的体外∑fic试验用于进行确定和其他已知抗微生物活性物质(如吡啶硫酮锌)之间的相互作用是否产生协同的抗微生物活性的实验。实验是在以下的成分浓度范围内进行：[0171]-50、25、12.5、6、3和0。[0172]znpt：50、25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78、0.39、0.2、0.1、0.05和0。[0173]进行了∑fic试验，且数据表明不能与zpto协同地相互作用以产生协同抗微生物活性。因此，不能得出吡罗克酮乙醇胺与任何已知的抗微生物活性物质的组合总是产生协同作用的结论。令人惊讶的是，白术内酯化合物与本发明要求保护的抗微生物活性物质的组合显示出协同性能。[0174]上文公开的所有实验均在体外条件下进行，以确定特定的抗微生物活性物质-吡罗克酮乙醇胺和白术内酯化合物的组合相对于它们对相关微生物的单独活性是否是协同的、加性的或拮抗的。就实验而言，成分的浓度选择为在相关测试允许的可允许限值内，并且可以记录技术效果。因此，进行测试的浓度可能看起来并未落在化妆品组合物中通常使用的这些成分的范围内(通常以重量％计)。[0175]本发明的组合物可以与其他常用成分一起配制成乳液或凝胶，这些成分可以影响油相和水相中所需活性物质的浓度。这类组合物还可能具有不同的一组物理和流体动力学性质，例如分配系数、扩散速率、对流传输速率和流变性质。因此，预期在配制为组合物时使用的浓度可能与进行实验的细胞水平的浓度不同，且通常使用的浓度要高几个数量级。[0176]和白术内酯化合物的比率对抑制功效的影响[0177]如表3和表4所示制备含有和白术内酯化合物的组合物。将溶液用培养生长培养基稀释8倍，并进一步与9倍体积的糠秕马拉色菌悬浮液在pb中混合以根据试验要求观察马拉色菌的生长差异。使用如上所示的相同试验。将混合物在32℃下孵育48小时以监测马拉色菌的生长。观察到的结果总结在表3和表4中。由于fic被定义为分数抑制浓度，因此这里报告了抑制马拉色菌生长的那些组合物的∑fic，但那些没有抑制功效的组合物不可得。[0178]表3：和白术内酯化合物的比率对糠秕马拉色菌的影响[0179][0180]表3中列出的观察结果清楚地表明，只有当白术内酯i和吡罗克酮乙醇胺之间的重量比至少为5:1时，白术内酯i才与吡罗克酮乙醇胺协同地相互作用用于抑制糠秕马拉色菌的生长(∑fic《0.9)(实施例1-3)。[0181]表4：和白术内酯ii之间的比率对糠秕马拉色菌的影响[0182][0183]表4中列出的观察结果清楚地表明，只有当白术内酯ii和吡罗克酮乙醇胺之间的重量比至少为5:1时，白术内酯ii与吡罗克酮乙醇胺协同地相互作用用于抑制糠秕马拉色菌的生长(∑fic《0.9)(实施例4-6)。









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