降低溶胶-凝胶转变温度的方法与流程

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本公开大体上涉及通过添加疏水性邻二醇来降低水性泊洛沙姆表面活性剂组合物的溶胶-凝胶温度。疏水性邻二醇包括单烷基二醇、单烷基甘油和单酰基甘油。溶胶-凝胶温度的降低有利于更高的组合物粘度，其中这样的更高的粘度允许表面(特别是生物来源的表面)上的更长的停留时间。背景技术：2.泊洛沙姆是聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的三嵌段共聚物，其具有热可逆特性，其中它们在水性体系中在高于一定的温度和一定的百分比组成时从类液体性能转变成类凝胶性能。这种现象被称为溶胶-凝胶转变，最常由溶胶-凝胶转变温度tsol-gel表示。某些赋形剂也可以改变溶胶-凝胶转变。通过改变泊洛沙姆和其他赋形剂的浓度，可以获得溶胶-凝胶转变点接近体温的水凝胶。这种转变通过降低温度、泊洛沙姆浓度或改变赋形剂，是可逆的。3.泊洛沙姆的结构通常排列为聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷-共-环氧乙烷)或相反的聚(环氧丙烷-共-环氧乙烷-共-环氧丙烷)。泊洛沙姆通常表现为白色、蜡状、自由流动的表面活性剂。对于水溶性泊洛沙姆，在低浓度(10-4–10-5wt.％)下形成单分子胶束，但较高浓度导致多分子聚集体，其由疏水性中心核和其面向外的亲水性聚(环氧乙烷)链组成。在给定的温度下，在高于临界胶束浓度时，选定溶剂中的稀释的组合物发生胶束化。在高于临界凝胶浓度的较高浓度下，胶束可以有序排列成晶格。4.常用的泊洛沙姆类型包括泊洛沙姆188(也称为f-68)、泊洛沙姆237(也称为f-87)、泊洛沙姆338(也称为f-108)和泊洛沙姆407(也称为f-127)，它们易溶于水。“f”名称是指产品的薄片形式。poloxomer 407(f-127)具有良好的溶解能力和低毒性，且已用于生物医学应用。5.泊洛沙姆407的hlb(亲水-亲油)值为22。通常地，hlb数》10对水有亲和力(亲水性的)，且数《10对油有亲和力(亲油性的)。泊洛沙姆407的水性组合物显示出热可逆特性，其中在高于溶胶-凝胶温度时，它们从液体样性能转变为凝胶样性能。高于溶胶-凝胶转变温度，该组合物表现得更具固体样，而低于溶胶-凝胶温度，组合物表现得更具液体样(流体)。基于聚合物的温度和浓度，泊洛沙姆组合物的流变流动性能可以是牛顿型(液体样)或非牛顿型(凝胶样)。低于溶胶-凝胶转变温度，泊洛沙姆组合物显示牛顿特性，而高于溶胶-凝胶转变点，它们显示非牛顿特性。6.除了温度，凝胶化还取决于组合物中泊洛沙姆的浓度。当泊洛沙姆的浓度高于临界胶束浓度时，发生凝胶形成。20-30wt％浓度的泊洛沙姆组合物在4–5℃的低温下形成透明液体，但在室温(～22–25℃)下形成凝胶。凝胶可以通过冷却恢复成液体。7.溶胶-凝胶转变温度随着泊洛沙姆浓度的增加而降低。8.赋形剂也可以影响泊洛沙姆的溶胶-凝胶转变温度。例如，盐酸、丙二醇和乙醇提高溶胶-凝胶转变温度，而氯化钠、na2hpo4和海藻酸钠以及ph和离子强度的增加降低凝胶-溶胶转变温度。凝胶体系主要用于外部生物材料，以持续释放活性药物剂。这样的药物的持续释放有助于在较长时间段内维持治疗药物浓度，并有助于减少给药间隔，从而增加患者依从性。9.已经对泊洛沙姆进行了广泛的研究，这导致了各种专利申请，其包括但不限于美国专利7,879,320、美国专利4,188,373、美国专利6,482,435、欧洲专利公开号1982696、美国专利申请公开号2016/0144038、美国专利申请公开号2009/0017120、美国专利申请公开号2012/0277199、美国专利申请公开号2015/0071864、pct公开号wo2014/027006、美国专利号8,829,053和欧洲专利公开号2490722。技术实现要素：10.在各种实施方案中，提供了将水性泊洛沙姆凝胶组合物的溶胶-凝胶温度降低至高12℃的方法。该方法包括向水性泊洛沙姆凝胶组合物中加入0.1至1.8wt.％的疏水性邻二醇，其中疏水性邻二醇是6-碳至16-碳长度的单烷基二醇、单烷基甘油、单酰基甘油或其组合。11.另外的特征和优点将在以下的详细描述中阐述，并且对于本领域的技术人员来说，部分特征和优点将从该描述中变得显而易见，或者通过实施本文所述的实施方案(包括以下的详细描述、权利要求以及附图)而被认识到。12.应当理解，前面的一般描述和以下的详细描述都仅仅是示例性的，并且旨在提供理解权利要求的性质和特征的概述或框架。附图被包括以提供进一步的理解，并且被并入并构成本说明书的一部分。附图图示了一个或多个实施方案，并且与描述一起用于解释各种实施方案的原理和操作。附图说明13.图1是示出添加0–1.8wt.％六碳(c6)链的单烷基二醇和单烷基甘油后的泊洛沙姆407的平均溶胶-凝胶温度的图。14.图2是示出添加0–1.8wt.％的c8单烷基二醇、c8单烷基甘油和c8单酰基甘油后的泊洛沙姆407的平均溶胶-凝胶温度的图。15.图3是示出添加0–1.8wt.％的c12单烷基二醇、c12单烷基甘油和c12单酰基甘油后的泊洛沙姆407的平均溶胶-凝胶温度的图。16.图4是示出利用c0溶胶-凝胶温度的邻二醇(c8至c16)的溶胶-凝胶温度变化的归一化数据的图。17.图5是示出17wt％泊洛沙姆407与加入0.9wt％的c8直链和非直链的单烷基甘油后的泊洛沙姆407比较的测量流量(以厘米计)的图。具体实施方式18.现在将详细参考本优选实施方案，其示例图示在附图中。19.本公开大体上涉及通过添加疏水性邻二醇来降低水性泊洛沙姆表面活性剂组合物(其可以是泊洛沙姆凝胶溶液、泊洛沙姆凝胶悬浮液、泊洛沙姆凝胶混合物等)的溶胶-凝胶温度。已经令人惊奇地发现，通过添加少量的至少一种疏水性邻二醇，显著改善了聚环氧乙烷-b-聚环氧丙烷-b-聚环氧乙烷的水溶性泊洛沙姆嵌段共聚物的溶胶-凝胶温度的降低和胶凝效率。对用于泊洛沙姆凝胶组合物有用的疏水性邻二醇的示例包括单烷基二醇、单烷基甘油、单酰基甘油及其组合。溶胶-凝胶温度的降低促进了凝胶形成(例如，在生物表面上)，其中这样的凝胶允许应用环境中的表面，特别是那些具有生物特性的表面上的更长的停留时间。如果将活性成分(例如美容剂、生物剂、药物剂、伤口愈合剂、酶试剂或抗微生物剂)添加到这样的体系中，那么活性剂将因此在延长的时间段内接近生物表面。20.与外用应用于身体的制剂相关的问题之一是它们的作用持续时间短，这通常是由它们在目标部位的有限停留时间造成的。因此，将活性剂(例如，伤口愈合剂和药物)递送至体腔和体表的主要问题是将活性剂维持在预期的作用位点足够的时间段，以实现活性剂的靶向递送，且从而高效治疗医学或美容病症。21.在一些实施方案中，公开了一种包含0.05至5wt.％疏水性邻二醇组分以及10至65wt.％泊洛沙姆组分的泊洛沙姆凝胶组合物。疏水性邻二醇组分是6-碳至16-碳长度的单烷基二醇、单烷基甘油、单酰基甘油或其组合，且其中疏水性邻二醇组分使水性泊洛沙姆等同物的溶胶-凝胶温度降低至少1.0℃。22.在一些实施方案中，疏水性邻二醇组分占泊洛沙姆凝胶组合物的至少0.075wt％，或至少0.1wt％，或至少0.15wt％，或至少2.0wt％。在一些实施方案中，疏水性邻二醇组分小于泊洛沙姆凝胶组合物的5wt.％，或小于4wt.％，或小于3.5wt.％，或小于3.0wt.％，或小于2.5wt.％，或小于2.0wt.％，或小于1.8wt.％。23.在一些实施方案中，疏水性邻二醇组分完全溶解在泊洛沙姆凝胶组合物中。在一些实施方案中，疏水性邻二醇组分完全溶解在没有任何非泊洛沙姆表面活性剂的泊洛沙姆凝胶组合物中。24.在一些实施方案中，泊洛沙姆组分选自由泊洛沙姆108、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆127、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆288、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407及其组合组成的组。25.在一些实施方案中，该组合物是水性的。26.在一些实施方案中，疏水性邻二醇组分将水性泊洛沙姆等同物的溶胶-凝胶温度降低至少1.0℃。在一些实施方案中，疏水性邻二醇组分将水性泊洛沙姆等同物的溶胶-凝胶温度降低至少1.5℃、至少2.0℃、至少2.5℃、至少3.0℃、至少3.5℃、或至少4.0℃、或至少4.5℃、或至少5.0℃。如本文所用，“水性泊洛沙姆等同物”是指仅由水和特定百分比的泊洛沙姆组分组成而没有其它组分或成分的水性组合物。27.在一些实施方案中，水性泊洛沙姆等同物的溶胶-凝胶温度为至少26.5℃。在一些实施方案中，水性泊洛沙姆等同物的溶胶-凝胶温度为至少27.0℃，或至少27.5℃，或至少28.0℃，或至少28.5℃，或至少29℃。28.可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的邻二醇包括疏水性单烷基二醇、单烷基甘油和单酰基甘油。单烷基甘油也被称为甘油烷基醚，而单酰基甘油也被称为甘油烷基酯。单烷基二醇、单烷基甘油和单酰基甘油上的取代基优选是脂肪族的，并且可以是直链或支链的，饱和或不饱和的，并且两个羟基彼此相邻。29.可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的单烷基二醇可以具有如下式1所示的结构：[0030][0031]其中r＝c6-c16支化或未支化的烷基或亚烷基。在一些实施方案中，r＝c6-c14支化或未支化的烷基或亚烷基，或r＝c8-c12支化或未支化的烷基或亚烷基。[0032]可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的单烷基甘油(或者称为甘油烷基醚)可以具有如下式2所示的结构：[0033][0034]其中r＝c6-c16支化或未支化的烷基或亚烷基。在一些实施方案中，r＝c6-c14支化或未支化的烷基或亚烷基，或r＝c8-c12支化或未支化的烷基或亚烷基。[0035]可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的单酰基甘油可以具有如下式3所示的结构：[0036][0037]其中r＝c6-c16支化或未支化的烷基或亚烷基。在一些实施方案中，r＝c6-c14支化或未支化的烷基或亚烷基，或r＝c8-c12支化或未支化的烷基或亚烷基。[0038]对于邻二醇中的每一个，当r是支化的时，相应的化合物可以作为r、s组分的外消旋混合物，作为r或s构型的纯对映体，或者作为富含r、s对映体的混合物存在。[0039]具体的单烷基二醇的示例包括，但不限于1,2-己二醇、1,2-庚二醇、1,2-辛二醇(辛基二醇)、1,2-壬二醇、1,2-癸二醇、1,2-十一烷二醇、1,2-十二烷二醇、1,2-十三烷二醇、1,2-十四烷二醇、1,2-十五烷二醇和1,2-十六烷二醇。[0040]具体的单烷基甘油的示例包括，但不限于甘油1-己基醚、甘油1-庚基醚、甘油1-辛基醚、甘油1-(2-乙基己基)醚(也称为辛氧基甘油、2-乙基己基甘油、3-(2-乙基己氧基)丙烷-1，2-二醇和sc 50)、甘油1-壬基醚、甘油1-癸基醚、甘油1-十一烷基醚、甘油1-十二烷基醚、甘油1-十三烷基醚、甘油1-十四烷基醚、甘油1-十五烷基醚和甘油1-十六烷基醚。[0041]具体的单酰基甘油的示例包括，但不限于，单己酸甘油酯(2,3-二羟丙基己酸酯)、单庚酸甘油酯(2,3-二羟丙基己酸酯)、单辛酸甘油酯(2,3-二羟丙基辛酸酯、辛酸甘油酯)、单壬酸甘油酯、单癸酸甘油酯(甘油1-癸酸酯)、单十一酸甘油酯(2,3-二羟丙基十一酸酯)，单十二酸甘油酯(单月桂酸甘油酯，也称为甘油单月桂酸酯和月桂酸甘油酯)、单十三酸甘油酯、单十四酸甘油酯(豆蔻酸甘油酯)、单十五酸甘油酯、单十六酸甘油酯、单十七酸甘油酯、单十五酸甘油酯和单十六酸甘油酯。[0042]在一些实施方案中，邻二醇是单烷基二醇和单烷基甘油的组合，在一些实施方案中，邻二醇是单烷基二醇和单酰基甘油的组合。在一些实施方案中，邻二醇是单烷基甘油和单酰基甘油的组合。在一些实施方案中，邻二醇是单烷基二醇、单烷基甘油和单酰基甘油。[0043]尽管长链邻二醇在水中可能具有差的溶解度，但泊洛沙姆起到了增容剂(例如表面活性剂)的作用，因此加入高浓度的泊洛沙姆有利于本文所述组合物中邻二醇的整体溶解度。[0044]如本文所用，“泊洛沙姆”是指无毒、非离子的三嵌段共聚物，其由聚氧丙烯(聚环氧丙烷)的中心疏水性链和聚氧乙烯(聚环氧乙烷)的两个亲水性链在α、ω位点偶联而组成。因为聚合物嵌段的长度可以定制，所以存在许多具有略微不同特性的不同泊洛沙姆。对于通用术语泊洛沙姆，这些共聚物通常用字母p(泊洛沙姆)后跟三个数字来命名：前两个数字乘以100得到聚氧丙烯核的近似分子量，且最后一个数字乘以10得到聚氧乙烯含量的百分比(例如p407＝聚氧丙烯分子量为4000g/mol且聚氧乙烯含量为70％的泊洛沙姆)。对于pluronic和synperonic商品名，这些共聚物的编码以字母开始，以定义其在室温下的物理形态(l＝液体，p＝糊状，f＝片状(固体))，后跟两个或三个数字，数字名称中的第一个数字(三位数中的前两个数字)乘以300，表示疏水物的近似分子量；且最后一个数字x10得到聚氧乙烯含量的百分比(例如，f-108表示聚氧丙烯分子量为3000g/mol，且聚氧乙烯含量为80％)。[0045]在一些实施方案中,泊洛沙姆表面活性剂或表面活化剂可以是泊洛沙姆108、泊洛沙姆127、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆288、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407或其组合。在某些实施方案中，表面活性剂可以是泊洛沙姆338。在某些其他实施方案中，表面活性剂可以是泊洛沙姆407。在室温(～24℃)下在水中，已经显示出泊洛沙姆338(f-108)在30wt％时胶凝，而泊洛沙姆407(f-127)在20wt.％时胶凝。[0046]本文所述的任何组合物可以是水性组合物。如本文所用，“水性”组合物是指一系列水基组合物，包括但不限于具有可溶组分的均质水溶液、由表面活性剂或亲水性聚合物稳定的乳化的水中的组合物，以及粘稠的或凝胶状均质的或乳化的水中的组合物。[0047]如果需要维持渗透压，可以包含在泊洛沙姆凝胶组合物中的合适的张力调节剂的示例包括但不限于：氯化钠和氯化钾、甘油、丙二醇、甘露醇和山梨醇。这些试剂通常以约0.01-2.5％(w/v)，优选约0.05-1.5％(w/v)范围内的量单独使用。优选地，张力剂的用量为提供10至320mosm/kg，且更优选约200至约300mosm/kg，且最优选约260至约290mosm/kg的最终渗透值。最优选氯化钠来调节组合物的张力。[0048]泊洛沙姆凝胶组合物的ph优选调节至4.5至7.0之间。调节ph的合适的缓冲剂可以包括柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸二钠、硼酸、硼酸钠、酒石酸盐、邻苯二甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、丙酸盐、马来酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基醇缓冲剂和good缓冲剂(例如aces、pipes和moposo)及其混合物。一种或多种缓冲剂可以以约0.01至2.0重量体积百分比，但更优选约0.05至0.5重量体积百分比范围内的量加入到本公开的组合物中。[0049]可以向泊洛沙姆凝胶组合物中加入润肤剂/保湿剂(moisturizers)和润湿剂(humectants)，以提供舒缓组合物。润肤剂/保湿剂通过在皮肤顶部形成一层油脂层，将水分截留在皮肤中来发挥作用。凡士林、羊毛脂、矿物油、二甲基硅油和硅氧(siloxy)化合物是常见的润肤剂。其他润肤剂包括棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂酸酯、癸二酸二异丙酯、二壬酸丙烯酯、异壬酸2-乙基己酯、硬脂酸2-乙基己基酯、乳酸十六酯、乳酸月桂酯、羊毛脂酸异丙酯、水杨酸2-乙基己酯、肉豆蔻酸十六酯、肉豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯、油酸油醇酯、月桂酸己酯和月桂酸异己酯、羊毛脂、橄榄油、可可脂、牛油树脂、辛基十二醇、己基癸醇二辛酰基醚和油酸癸酯。润湿剂包括卵磷脂和聚乙二醇。润湿剂通过将水分吸入皮肤外层来发挥作用。[0050]通常希望在本公开的泊洛沙姆凝胶组合物中包含水溶性增粘剂。由于它们的缓和作用和与生物组织可能的疏水相互作用，有助于将组合物保留在表面上，特别是生物来源的表面上，水溶性聚合物可以增强组合物与表面的相互作用。由于这种性能，这样的水溶性聚合物可以增加组合物在表面上的停留时间。[0051]可用于本文的水溶性聚合物包括但不限于芦荟、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚季铵盐-1、聚季铵盐-6、聚季铵盐-10、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、羟丙基甲基瓜尔胶、阳离子瓜尔胶、羧甲基瓜尔胶、羟甲基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、n-[(2-羟基-3-三甲基铵)丙基]氯化壳聚糖、水溶性壳聚糖、透明质酸及其盐，硫酸软骨素、肝素、硫酸皮肤素、直链淀粉、支链淀粉、果胶、刺槐豆胶、褐藻胶、葡聚糖、卡拉胶、黄原胶、结冷胶、硬葡聚糖、裂褶菌多糖、阿拉伯树胶、印度树胶、刺梧桐胶、黄芪胶、果胶、淀粉及其改性物、罗望子胶、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(甲基乙烯基醚)、聚丙烯酰胺、聚(n,n-二甲基丙烯酰胺)、聚(n-乙烯基乙酰胺)、聚(n-乙烯基甲酰胺)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)、聚(甲基丙烯酸甘油酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚(n,n-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(n,n-二甲氨基丙基丙烯酰胺)、聚乙烯胺、聚(n-异丙基丙烯酰胺)和聚(n-乙烯基己内酰胺)(后两者在其低临界溶解温度下的水合)等，以及它们的组合。这样的水溶性聚合物可以以约0.01至约10.0重量％范围的量使用。[0052]更优选的亲水性聚合物包括羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基瓜尔胶、羟甲基壳聚糖、聚(环氧乙烷)、n-[(2-羟基-3-三甲基铵)丙基]氯化壳聚糖，最优选羟乙基纤维素和羟甲基丙基纤维素。[0053]如果需要螯合剂来螯合金属离子(例如在基质金属蛋白酶(mmp)中发现的，该酶可以通过分解胶原蛋白来阻止组织形成和愈合)，或者除去结构上的这样的金属离子沉积物，则螯合剂选自能够螯合单价或多价金属离子(例如优选包括钙、镁、钡、铈、钴、铜、铁、锰、镍、锶或锌)的任何化合物，并且如果用于生物组织，则在药学上或兽医学上是可接受的。[0054]合适的螯合剂包括但不限于柠檬酸、柠檬酸盐、氨基羧酸、乙二胺四乙酸(edta)、次氮基三乙酸、次氮基三丙酸、二乙基三胺五乙酸、2-羟乙基乙二胺三乙酸、1,6-二氨基六亚甲基四乙酸、1,2-二氨基环己烷四乙酸、o,o′‑双(2-氨基乙基乙二醇四乙酸、1,3-二氨基丙烷四乙酸、n,n′‑双(2-羟基苄基)乙二胺-n,n′‑二乙酸、乙二胺-n,n′‑二乙酸、乙二胺-n,n′‑二丙酸、三亚乙基四胺六乙酸、乙二胺-n,n′‑双(亚甲基膦酸)、亚氨基二乙酸、n,n-双(2-羟乙基)甘氨酸、1,3-二氨基-2-羟基丙烷四乙酸、1,2-二氨基丙烷四乙酸、乙二胺四(亚甲基膦酸)、n-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸和双膦酸盐(例如依替膦酸盐)，及其盐。合适的螯合剂包括例如但不限于美国专利号5,858,937中公开的羟烷基膦酸盐，特别是1-羟基亚乙基-1,1-二膦酸的四钠盐，也称为依替膦酸四钠，可作为dequest 2016二膦酸钠盐或膦酸盐从monsanto company商购。[0055]特别优选的螯合剂是edta的混合盐，例如二钠、三钠、四钠、二钾、三钾、四钾、锂、二锂、铵、二铵、三铵、四铵、钙和钙-二钠，更优选edta的二钠、三钠或四钠盐，且最优选edta二钠和edta三钠。螯合剂的浓度范围可以为0.01重量％至1.0重量％，或0.025至0.5重量％，或0.05至0.15重量％。[0056]除了均质溶液之外，泊洛沙姆凝胶组合物也可以是乳液、细乳液、微乳液或反相乳液，其利用泊洛沙姆表面活性剂来溶解通常不溶于水或难以溶解的活性剂。可以溶解的有机和无机活性剂包括但不限于抗生素、银盐和银纳米颗粒、锌和锌盐、镁盐、含磷化合物、碘化合物、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、抗微生物剂、镇痛剂、蛋白酶抑制剂、抗过敏剂、抗炎剂、血管收缩剂、血管扩张剂、抗凝血剂、激素、肽、核酸、糖类、脂类、糖脂、糖蛋白、内分泌激素、生长激素、生长因子、低分子量水溶性胶原蛋白、胶原蛋白肽、明胶、热休克蛋白、免疫反应调节剂、抗癌剂、细胞因子及其混合物，以及为缺血性伤口提供更多氧气的有机溶剂。重要的是添加有机溶剂，如硅氧烷和碳氟化合物，这增加了氧的溶解度和运输。特别重要的是使用挥发性、不燃烧、不刺痛、不敏化的六甲基二硅氧烷(hmds)的硅氧烷溶剂。通过将hmds缓慢加入到复合组合物中直至有机溶剂和乳化的组合物之间发生相分离的浓度来制备乳液。[0057]精油也可以作为芳香剂或芳香疗法剂，和/或作为抗微生物剂，加入到泊洛沙姆凝胶组合物中，该精油包括百里香酚精油、薄荷醇(menthol)、檀香精油、樟脑精油、布枯精油、小豆蔻精油、肉桂精油、茉莉精油、薰衣草精油、乳香精油、没药精油、天竺葵精油、杜松精油、薄荷醇、松树精油、柠檬精油、玫瑰精油、桉树精油、丁香精油、橘子精油、薄荷精油、芳樟醇、留兰香精油、胡椒薄荷精油、柠檬香茅精油、佛手柑精油、香茅精油、丝柏精油、肉豆蔻精油、云杉精油、茶树精油、冬青(水杨酸甲酯)精油、香草精油、大麻精油等。[0058]在外用应用中，泊洛沙姆凝胶组合物可以以不同的形式递送。示例性的形式包括但不限于液体、乳膏、泡沫、洗剂、凝胶和气溶胶。这些组合物也可以通过药签、布、海绵、泡沫、敷料材料和非织造品和纸制品(例如纸巾和湿巾)吸收。[0059]如本文所用，“疏水性”是指排斥水，不溶于或相对不溶于水，并且对水缺乏亲和力。当疏水性化合物与亲水性取代基(例如具有两亲性的邻二醇)混合时，混合物可以在有或没有添加的活性剂的情况下在水中形成乳液。[0060]如本文所用，hlb(亲水亲油平衡)是亲水性(亲水)和疏水性(憎水)表面活性剂特性之间关系的经验表达式，hlb》10对水有亲和力，而数值《10对油有亲和力(亲油)。[0061]如本文所用，“水凝胶”是指不溶于水性介质的水溶胀三维聚合物网络。[0062]如本文所用，“热敏聚合物”是指响应温度变化而改变其物理、化学或机械特性中至少一种的聚合物。由热敏材料制成的水凝胶表现出由温度介导的相转变，该相转变导致其体积和流变特性(例如粘度和粘弹性)的变化。[0063]如本文所用，术语“室温”可以是18℃至27℃，更具体地20℃至25℃的范围。[0064]如本文所用，术语“体温”是人体的平均温度，通常包括36.0℃至37.5℃的范围。[0065]如本文所用，“抗微生物剂”杀死或抑制微生物的生长。抗微生物剂可以根据其主要作用的微生物进行分类。例如，抗菌剂作用于细菌，抗真菌剂作用于真菌，抗病毒剂作用于病毒，抗原生动物剂作用于原生动物。[0066]如本文所用，“抗炎剂”包括但不限于阿司匹林的水溶性衍生物、维生素c、甲磺酰甲烷、茶树油和非甾体抗炎药。[0067]如本文所用，“防腐剂”在外用时抑制微生物的生长。[0068]如本文所用，“抗病毒剂”治疗由病毒引起的感染。抗病毒剂不破坏目标病原体，但抑制其发展。[0069]如本文所用，“抗真菌剂”破坏或阻止真菌的生长。[0070]如本文所用，“活性药物成分(api)”是指治疗或预防方面有效的并诱导所期望的生物效应的化合物。[0071]在一些实施方案中，本文所述的凝胶形成组合物可以向伤口表面提供持续递送和/或释放抗微生物剂。[0072]在一些实施方案中，本文所述的凝胶形成组合物可以提供弱酸性的ph，以促进伤口愈合。[0073]如本文所用，低分子量水溶性胶原蛋白通常被称为胶原蛋白肽，其是小的生物活性肽，通常来自胶原蛋白的酶水解。[0074]在一些实施方案中，生物活性剂可被人类细胞和动物细胞生物降解。[0075]在一些实施方案中，生物活性剂对人类细胞和动物细胞既可生物降解又是非细胞毒性的。[0076]在一些实施方案中，泊洛沙姆凝胶组合物含有一种或多种生物活性剂。在一些实施方案中，生物活性剂中的任何一种可以独立地以0.001wt-％至25wt-％，或0.01wt-％至20wt-％，或0.1wt-％至10wt-％，或1wt-％至5wt-％范围的，或这些起点和终点的任意组合的量存在。[0077]生物活性剂的非限制性示例包括但不限于抗生素、抗微生物剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗原生动物剂、止痒剂、抗痤疮剂、关节炎剂、红斑痤疮剂、银屑病剂、镇痛剂、麻醉剂、收敛剂、肛门直肠药、抗组胺药、抗炎药、非甾体抗炎药(nsaids)、保湿剂、抗有丝分裂剂、抗癌活性剂、杀疥剂、杀虱剂、止汗剂、除臭剂、湿疹剂、抗银屑病剂、抗皮脂溢剂、生物活性蛋白和肽、低分子量水溶性胶原蛋白、胶原蛋白肽、明胶、热烧伤和辐射烧伤治疗剂、癌症治疗剂、疣去除剂、脱色剂、尿疹治疗剂、角质层分离剂、酶、关节痛剂、毛发生长刺激剂、维生素、止血剂、溃疡治疗剂、冷疮治疗剂、牙科和牙周治疗剂、光敏活性剂、皮肤保护剂/屏障剂、皮肤治疗剂、类固醇包括激素和皮质类固醇、晒伤治疗剂、防晒霜、透皮活性剂、鼻活性剂(nasal actives)、阴道活性剂、疣治疗剂、伤口清创剂、伤口治疗剂、伤口愈合剂、伤口抗微生物剂和类视黄醇(包括视黄醇、视黄酸和视黄酸衍生物)。[0078]在一些实施方案中，低分子量水溶性胶原蛋白，也称为胶原蛋白肽，作为可生物降解的凝胶或粉末添加，以帮助伤口愈合。在一些实施方案中，低分子量水溶性胶原蛋白的百分比小于泊洛沙姆凝胶组合物的60wt％，或小于50wt％，或小于40wt％。在一些实施方案中，低分子量水溶性胶原蛋白的百分比为泊洛沙姆凝胶组合物的至少2wt％，或至少5wt％，或至少7wt％。[0079]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用抗生素剂包括，但不限于，新霉素、卡那霉素(kynamycin)、链霉素、红霉素、克林霉素、利福平、利福霉素、青霉素g、青霉素v、氨苄西林、阿莫西林、枯草杆菌素、多粘菌素、四环素、金霉素、土霉素、多西环素、头孢氨苄、头孢噻吩、氯霉素、庆大霉素、新霉素、卡那霉素、链霉素、红霉素、克林霉素、利福霉素、枯草杆菌素(bacitracin)、多粘菌素、金霉素、土霉素、多西环素；头孢氨苄和头孢噻吩。[0080]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物中的浮游细菌和生物膜的外用抗微生物剂包括但不限于：双双胍，例如阿来西定和氯己定及其各自的盐；聚合双胍，例如聚(六亚甲基双胍)及其盐；以及其它阳离子聚合物，例如聚季铵盐-1、聚季铵盐-6、聚季铵盐-10、阳离子瓜尔胶、壳聚糖的水溶性衍生物、聚二烯丙基二甲基铵盐、聚(n,n-甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯)、聚(n,n-二甲氨基丙基丙烯酰胺)、聚乙烯胺及其组合。抗微生物金属如铜、锌、锡和银及其盐也可以作为分散的或胶束化的组分掺入制剂中。[0081]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用抗真菌剂包括但不限于克霉唑、咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、甲硝唑、阿司咪唑、奥美拉唑、益康唑、奥昔康唑、舒康唑、酮康唑、特比萘芬、托萘酯、十一碳烯酸、萘替芬、布替萘芬及其混合物。[0082]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物中的外用抗病毒剂包括但不限于阿昔洛韦、膦甲酸钠、利巴韦林、阿糖腺苷、更昔洛韦钠、齐多夫定、苯酚、盐酸金刚烷胺、干扰素α-n3和鬼臼毒素。[0083]在一些实施方案中，可用于本文所述的泊洛沙姆凝胶组合物的外用热烧伤治疗剂包括但不限于，磺胺嘧啶银、硝酸铈-磺胺嘧啶银、醋酸磺胺米隆、0.5％硝酸银溶液、清创剂、氯己定、聚维酮碘、莫匹罗星、水胶体敷料、水凝胶敷料、庆大霉素、枯草杆菌素、诺氟沙星和三溴酚铋石油混合物。[0084]伤口是生物膜群落形成的理想环境，因为它们易受污染，并且可获得生物膜附着的底物和营养物。慢性伤口感染与其他生物膜疾病共有两个重要属性：未被宿主免疫系统清除的持续感染，以及对全身和外用抗微生物剂的耐药性。[0085]在生物膜中发现的常见细菌包括革兰氏阳性粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、微球菌属和β溶血性链球菌(化脓性链球菌、无乳链球菌)以及大肠杆菌革兰氏阴性菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌、变形杆菌属、柠檬酸杆菌属和肠杆菌属。此外，在伤口生物膜中检测到兼性且严格厌氧细菌属，包括厌氧球菌属、大芬戈尔德菌属、小单胞菌属、嗜胨菌属、消化链球菌属、葡萄球菌属、拟杆菌属、厌氧球菌属、嗜胨菌属、卟啉单胞菌属、梭杆菌属、普雷沃氏菌属和大芬戈尔德菌属。[0086]伤口中也发现真菌。除曲霉属、青霉属、链格孢菌属、格孢腔菌属、镰刀菌属、阿萨希毛孢子菌、红酵母菌属和毛癣菌属等外，这样的真菌还包括念珠菌属和枝孢菌属。[0087]伤口环境可促进伤口中细菌和真菌之间多物种生物膜的形成。[0088]本文所述的公开内容的实施方案也适用于通过将微生物生物膜与组合物接触来治疗患者或无生命表面上的微生物生物膜，所述组合物包含在含有抗微生物剂和/或活性药物成分(api)的水性介质中的凝胶化泊洛沙姆组合物。[0089]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用抗原生动物药物包括但不限于氯喹、乙胺嘧啶、甲氟喹、羟氯喹；甲硝唑、依氟鸟氨酸、呋喃唑酮、美拉胂醇、硝呋米腙、硝唑尼特、奥硝唑、硫酸巴龙霉素、喷他脒、喹嘧胺和替硝唑。[0090]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用抗炎剂包括但不限于阿司匹林的水溶性衍生物、维生素c、甲磺酰甲烷、乙酰水杨酸、塞来昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酸盐、舒林酸、托美汀、吲哚美辛、甲氯芬酸钠、非诺洛本钙、甲芬那酸、萘丁美酮、酮咯酸氨丁三醇、月见草油、霍霍巴油、美沙拉嗪、水杨酰水杨酸、胆碱三水杨酸镁、氟尼缩松、曲安西龙、曲安奈德、倍氯米松二丙酸酯、倍他米松二丙酸酯、氢化可的松、可的松、地塞米松、强的松、甲基强的松龙、锌和强的松龙。[0091]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用辐射烧伤治疗剂包括但不限于皮质类固醇、外用抗生素、芦荟和金盏花软膏。[0092]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的用于缓解疼痛的外用镇痛剂包括但不限于对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、阿片类药物、cox-2抑制剂、大麻二酚和nsaids。[0093]在一些实施方案中,可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用关节炎剂和关节痛剂包括但不限于大麻二酚、非甾体抗炎药、皮质类固醇、tnf-抑制剂、改善病情的抗风湿药、对乙酰氨基酚、可待因、辣椒素、水杨酸甲酯、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和镇痛剂。[0094]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的关节痛剂包括但不限于对乙酰氨基酚、可待因、皮质类固醇、辣椒素、水杨酸甲酯、nsaids、甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。[0095]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的通常由单纯疱疹病毒1(hsv-1)引起的唇疱疹(也称为发热性疱疹)的外用治疗剂包括但不限于阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、二十二醇、芦荟、阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、利多卡因、苯佐卡因、地布卡因、薄荷醇、樟脑、苯甲醇、尿囊素、凡士林、可可脂、甘油、锌组合物、抗微生物剂、茶树油、氢化可的松、苯佐卡因、樟脑酚、二甲基硅氧烷、利多卡因和尿囊素。[0096]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用口腔溃疡(canker sore)(口腔溃疡(mouth ulcer))治疗包括但不限于苯佐卡因、利多卡因、过氧化氢、过氧化脲、醋酸氟轻松、氯己定、多西环素、四环素、二甲胺四环素、氢化可的松琥珀酸单酯、桉树、薄荷醇、倍氯米松、地塞米松、皮质类固醇、苄达明、双氯芬酸和抗真菌剂。[0097]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的牙周治疗包括但不限于氯己定、多西环素、米诺环素、阿莫西林、甲硝唑、四环素和过氧化氢。[0098]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物中的用于治疗特征为瘙痒、皮肤发红、水疱和皮疹的皮肤炎症的外用湿疹剂包括但不限于皮质类固醇乳膏、他克莫司、吡美莫司、克瑞沙硼和保湿剂。[0099]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的用于杀死疥螨的外用杀疥螨剂包括但不限于氯菊酯、克罗米通、硫磺软膏、林丹、苯甲酸苄酯和角质层分离乳膏。[0100]在一些实施方案中，可用于本文所述的泊洛沙姆凝胶组合物的用于治疗头虱的外用杀虱剂包括但不限于林丹、马拉硫磷、西维因、除虫菊、氯菊酯、苯醚菊酯和丙烯菊酯、蛋白酶和二甲基硅氧烷。[0101]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的对脂溢性皮炎(头皮屑)有效的外用抗脂溢剂包括但不限于硫化硒、吡啶硫酮锌、皮质类固醇、咪唑抗真菌剂、水杨酸、磺胺醋酰钠、茶树油、桉树油、酮康唑、硫磺和煤焦油。[0102]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用疣去除剂包括但不限于水杨酸、斑蝥素、维甲酸和乙醇酸。[0103]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的抑制黑色素生成(细胞产生黑色素的色素沉着途径)的外用脱色剂包括但不限于氢醌、4-羟基茴香醚、氟轻松、维甲酸、阿达帕林、氢醌单苯甲醚、壬二酸、曲酸、烟酰胺和丝氨酸蛋白酶抑制剂。[0104]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用止痒剂包括但不限于抗组胺药(苯海拉明、羟嗪)、酶、皮质类固醇、多塞平、麻醉剂，例如利多卡因、丙胺卡因、普拉莫辛、辣椒素、聚多卡醇、薄荷醇、n-棕榈酰乙醇胺、外用钙调神经磷酸酶抑制剂和外用维生素d调节剂。[0105]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的尿布疹(或刺激性尿布皮炎)的外用治疗包括但不限于屏障霜、凡士林、温和的外用可的松、锌霜、外用抗生素、金盏花提取物和抗真菌剂。[0106]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用皮肤治疗的酶包括但不限于菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶、淀粉酶、猕猴桃蛋白酶、胶原酶、磷脂酶和脂肪酶。[0107]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用红斑痤疮剂包括但不限于溴莫尼定、壬二酸、甲硝唑和磺胺醋酰。[0108]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用银屑病剂，特别是用于斑块型银屑病的外用银屑病剂包括但不限于外用皮质类固醇、外用类视黄醇、蒽林、维生素d3、水杨酸和保湿剂。[0109]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用肛门直肠药，特别是用于痔疮的外用肛门直肠药包括但不限于氢化可的松、金缕梅酊剂、芦荟和利多卡因。[0110]在一些实施方案中，可用于本文所述的泊洛沙姆凝胶组合物的用于软化和促进表皮细胞脱落的外用角质层分离剂包括但不限于水杨酸、尿素、乳酸、尿囊素、乙醇酸、间苯二酚、过氧化苯甲酰和三氯乙酸。[0111]在一些实施方案中，可用于本文所述的泊洛沙姆凝胶组合物的外用收敛剂(使蛋白质沉淀并使皮肤皱缩和收缩的干燥剂)包括但不限于三醋酸铝、硫酸铝加醋酸钙、明矾、炉甘石、阿拉伯树胶、鼠尾草、蓍草、金缕梅酊剂、杨梅、蒸馏醋、极冷水、摩擦醇、甘油、硝酸银、高锰酸钾、氧化锌、硫酸锌、安息香酊剂以及鞣酸和没食子酸。[0112]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的用于保护、保湿和润滑皮肤的外用保湿剂包括但不限于：(i)润肤剂，包括胆固醇、脂肪酸、脂肪醇、角鲨烯和假神经酰胺，(ii)润湿剂，包括甘油、丙二醇、泛醇、山梨醇、尿素、α-羟基酸和透明质酸，(iii)封闭剂，包括凡士林、蜂蜡、矿物油、有机硅、环聚甲基硅氧烷、羊毛脂和氧化锌，和(iv)蛋白质再生剂，包括胶原蛋白、明胶、弹性蛋白和角蛋白。[0113]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用皮质类固醇(类固醇激素中的一类)包括但不限于，皮质醇、皮质酮、醛固酮、氢化可的松、甲基强的松龙、强的松龙、强的松、曲安奈德、安西奈德、布地奈德、地奈德、氟轻松(fluocinolone)、丙酮化合物、氟轻松(fluocinonide)、哈西奈德、曲安奈德、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、卤米松和莫米松、双丙酸阿氯米松、双丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他松、丁酸氯倍他松、氟强的松醋酸酯、糠酸莫米松、氟替卡松、环索奈德、乙酸可的松、乙酰氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁烯氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、泼尼卡酯和巯氢可的松新戊酸酯。[0114]在一些实施方案中，可用于本文所述的泊洛沙姆凝胶组合物的外用抗痤疮剂包括但不限于过氧化苯甲酰、乙醇酸、乳酸、水杨酸、硫磺、茶树油、维甲酸、红霉素、克林霉素、四环素、多西环素、米诺环素、壬二酸、异维甲酸、维甲酸、阿达帕林、他扎罗汀和麦卢卡精油。[0115]在一些实施方案中，可用于本文所述的泊洛沙姆凝胶组合物的作为直接施用于皮肤的抗癌药的外用治疗化疗药物包括但不限于5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)和咪喹莫特。[0116]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的试图停止或显著减少出汗的外用止汗剂包括但不限于氯化羟铝、四羟基氯化铝锆甘氨酸络合物和三羟基氯化铝锆甘氨酸络合物。[0117]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的设计用于消除气味的外用除臭剂包括但不限于香料、精油、硬脂酸钠、硬脂醇、钾明矾和铵明矾。[0118]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的毛发生长刺激剂包括但不限于米诺地尔、非那雄胺、生物素和二氢睾酮。[0119]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的用于皮肤治疗的维生素包括但不限于维生素a、维生素c、维生素e、维生素d、维生素k、维生素b1、维生素b3、维生素b5、维生素b6、生物素、胆碱、叶酸和维生素e类似物(6-羟基-2,5,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸)。[0120]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用抗氧化剂包括但不限于，硒、维生素a、维生素c、维生素e、维生素k、辅酶q10、姜黄素、白藜芦醇、视黄醇、表没食子儿茶素-3没食子酸酯、多酚、类黄酮、谷胱甘肽、β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、玉米黄质、白藜芦醇、锌、锰、半胱氨酸、姜黄素、虾青素、α硫辛酸、肌肽、谷胱甘肽、多酚、槲皮素、大豆异黄酮、超氧化物歧化酶、葱属植物、过氧化氢酶、鞣花酸和褪黑素。[0121]在一些实施方案中，防晒剂可以是化学或物理防晒剂。可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的物理防晒剂包括但不限于氧化锌和二氧化钛，它们提供广谱uva(320-400纳米)和uvb(290-320纳米)保护，并且对皮肤温和。然而，化学防晒剂可以溶解或悬浮并加入防晒制剂中，在皮肤上形成透明或半透明的涂层。在一些实施方案中，化学防晒成分包括但不限于阿伏苯宗(丁基甲氧基二苯酰甲烷；4-叔丁基-4′‑甲氧基二苯酰甲烷)、胡莫柳酯(水杨酸高薄荷酯；2-羟基苯甲酸3,3,5-三甲基环己酯)、水杨酸盐(水杨酸辛酯；水杨酸2-乙基己酯；2-羟基苯甲酸2-乙基己酯)、奥克立林(2-氰基-3,3-二苯基-2-丙烯酸-2-乙基己酯(2-ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenyl-2-acrylate)；2-氰基-3,3-二苯基-2-丙烯酸-2-乙基己酯(2-ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenyl-2-propenoate))、羟苯甲酮(二苯甲酮-3；(2-羟基-4-甲氧基苯基)苯甲酮)；2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)、奥西诺酯(甲氧基肉桂酸乙基己酯；甲氧基肉桂酸辛酯)及其组合。阿伏苯宗在uva中吸收，高水杨酸酯在uvb中吸收，辛酯在uvb中吸收，辛丙烯在uvb中吸收，羟苯甲酮在uva和uvb中吸收，奥西诺酯在uvb中吸收。为了减缓阿伏苯宗和奥西诺酯的光降解，可以加入光稳定剂，例如聚硅氧烷-15(基于聚二甲基硅氧烷的低聚uv吸收剂)、十一烷基丙烯二甲基硅氧烷、2,6-萘二甲酸二乙基己酯、甲氧基丙烯乙基己酯等。[0122]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用晒伤剂包括但不限于润肤乳膏、外用芦荟和非处方镇痛剂。[0123]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的外用伤口愈合剂包括，但不限于，透明质酸、抗菌敷料、生长因子、干细胞、胶原蛋白、氧气、营养素(包括蛋白质、碳水化合物、精氨酸、谷氨酰胺、多不饱和脂肪酸、维生素a、维生素c、维生素e、镁、铜、锌和铁)、可生物降解支架、硫酸乙酰肝素、金纳米颗粒、生物膜破坏和消除、一氧化氮、聚合生物材料、聚六亚甲基双胍、氯己定盐、银和银盐。[0124]在一些实施方案中，可用于本文所述的泊洛沙姆凝胶组合物中的用于调节上皮细胞生长的外用类视黄醇包括但不限于视黄醇、视黄酸、阿利维a酸、异维a酸、阿维a酸、阿达帕林、贝沙罗汀、他扎罗汀和视黄酸衍生物。[0125]在一些实施方案中，可用于本文所述泊洛沙姆凝胶组合物的阴道活性剂包括但不限于克霉唑、硝酸咪康唑、壬苯醇醚-9、地喹氯铵、咪喹莫特和氢化可的松。[0126]实施例[0127]将通过以下实施例进一步阐明各个实施方案。[0128]所有制剂都是以原样使用泊洛沙姆和增粘剂(包括来自表1中所列制造商的单烷基二醇、单烷基甘油和单酰基甘油)制备的。由于表面活性剂是热响应性的，并且在特定的浓度和温度下确实增加了粘度以形成不可流动的凝胶，因此在比较浓度为0.1wt.％、0.3wt.％、0.6wt.％、0.9wt.％、1.2wt.％、1.5wt.％和1.8wt.％的本公开的c6、c8、c12和c16邻二醇时，使用其溶胶-凝胶温度作为阳性对照。泊洛沙姆407的浓度选择为17wt％，平均溶胶-凝胶温度为29.7℃。泊洛沙姆188的浓度选择为46wt.％，平均溶胶-凝胶温度为29℃。[0129]表1：邻二醇成分和泊洛沙姆的列表[0130][0131][0132]表2.添加的悬浮或溶解的成分列表:[0133] 名称公司lot#1edtaspectrumidk06882瓜尔胶sigmaslbh5231v3pegsigmamkbh6594v4阿伏苯宗merck5844g1243135利多卡因topicaine196716phmblonza14gr1002307氧化锌spectrum1gg02748硝酸咪康唑sigmabcbd5966v9特比萘芬sigmaslbr5903v10乙酰水杨酸spectrum2gc011511medihoneydermascienceswpyj544b12磺胺嘧啶银sigma aldrichmkbp8119v13淀粉酶deerland133806[0134]所研究的每一种邻二醇都有多个化学名称。因此，因此，为了便于表示由符号c6、c8、c12和c16表示的各种疏水性邻二醇，用c8二醇、c8醚和c8酯分别表示8-碳单烷基二醇、8-碳单烷基甘油和8-碳单酰基甘油，用c12二醇、c12醚和c12酯分别表示12-碳单烷基二醇、12-碳单烷基甘油和12-碳单酰基甘油。c6邻二醇和c16邻二醇使用相同的术语。所研究的泊洛沙姆是泊洛沙姆407(也称为f-127)和泊洛沙姆188(也称为p 188和f-68)。[0135]溶胶-凝胶转变的测量：[0136]通过试管倒置法以每步1℃的温度增量来测定溶胶-凝胶转变温度。在内径为11mm的4ml小瓶中制备泊洛沙姆水溶液(0.5g)。在每步中将小瓶浸入水浴中15分钟。通过倒置小瓶监测溶胶-凝胶转变温度，如果30秒内没有流动，则认为是凝胶。转变温度的测定精度为±1℃。[0137]制备并分析样品和溶胶-凝胶温度。数据显示出加入单烷基二醇、单烷基甘油和单酰基甘油可以影响特定泊洛沙姆和其他泊洛沙姆的溶胶-凝胶温度。表3显示出，在这种情况下，辛基甘油在所用浓度下将46％泊洛沙姆188的总体溶胶-凝胶温度降低约5℃，而将17％泊洛沙姆407的溶胶-凝胶温度降低至高10℃。这表明基于hlb值，c8醚单烷基甘油能够降低更疏水的泊洛沙姆(如泊洛沙姆407，hlb 22)和更亲水的泊洛沙姆(如泊洛沙姆188，hlb 29)的溶胶-凝胶温度。[0138]表3.在浓度为0-1.2w％的辛基甘油(c8醚)存在下，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的溶胶-凝胶温度的变化。[0139][0140]样品制备[0141]使用表1中的材料列表制备样品。[0142]六碳链和八碳链(c6和c8)：使用水作为稀释剂制备上述重量百分比的c6二醇、c6醚、c8二醇、c8醚或c8酯的各10ml样品。称量计算量的水并放入烧杯中。将烧杯放在冰浴中(大约13℃-15℃)，并添加所需wt.％的表面活性剂泊洛沙姆407或泊洛沙姆188，并搅拌直至完全溶解。将c6或c8单烷基二醇、单烷基甘油或单酰基甘油放入烧杯中，并缓慢搅拌。将烧杯从冰浴中取出，放在搅拌盘上，在rtp下持续搅拌，直到邻二醇完全溶解。然后将该组合物放入一次性试管中，在其中它可以在室温下形成凝胶。[0143]十二碳链和十六碳链(c12和c16)：使用水作为稀释剂制备上述重量百分比的c12二醇、c12醚、c12酯、c16二醇、c16醚或c16酯的各10ml样品。称量计算量的水并将其放入烧杯中，然后将称量的所需的wt.％的c12或c16单烷基二醇、甘油单烷基醚或单酰基甘油以及17％表面活性剂的1/3放入烧杯中，并在50℃-70℃下搅拌，以使其完全溶解。关闭温度，将烧杯放在冰浴中，并将剩余的17wt.％表面活性剂的2/3加入，并搅拌直至完全溶解。然后将该组合物放入一次性试管中，在其中它可以在室温下形成凝胶。[0144]图1示出了使用c6邻二醇按规定制备的组合物的溶胶-凝胶温度结果，该图还示出了泊洛沙姆407的溶胶-凝胶温度与6碳单烷基二醇或单烷基甘油的增加量之间的间接关系。[0145]从己二醇和己基甘油的加入分别观察到1.5℃和2.7℃的总温降。因此，说明了6-碳邻二醇降低泊洛沙姆407的溶胶-凝胶温度的能力。[0146]图2示出了使用具有增加量的c8单烷基二醇、c8单烷基甘油和c8单酰基甘油的泊洛沙姆407的溶胶-凝胶温度结果。17wt.％泊洛沙姆407样品的阳性对照由图上的最高点表示，其示出平均溶胶-凝胶温度为29.7℃(来自三次读数)。在加入0.1％辛二醇、辛基甘油和辛酰甘油后，对于测试的每种c8邻二醇，观察到溶胶-凝胶温度最初急剧下降约5-6℃。通常，在最初5-6℃下降后，溶胶-凝胶温度继续随着c8单烷基二醇、c8单烷基甘油或c8单酰基甘油的wt.％增加而逐渐降低。[0147]图3示出了使用具有增加量的添加的c12单烷基二醇、c12单烷基甘油和c12单酰基甘油的泊洛沙姆407的溶胶-凝胶温度结果。如同图1和图2，单独的泊洛沙姆407(没有加入邻二醇)的阳性对照由图中的最高点表示，其示出平均溶胶-凝胶温度为29.7℃。至于c8邻二醇，在加入0.1％的十二烷二醇、十二烷基-1-甘油和十二烷酰基-1-甘油后，对于测试的每种c12邻二醇，发现溶胶-凝胶温度急剧降低约5-7℃。通常，在最初5-7℃下降后，溶胶-凝胶温度继续随着c12单烷基二醇、单烷基甘油或单酰基甘油的wt.％增加而逐渐降低。[0148]由此可见，用少至0.1wt.％邻二醇，泊洛沙姆407的平均溶胶-凝胶温度可降低至多7℃，表观最大降低为10-12℃。[0149]图4示出了具有8-碳至16-碳的邻二醇的归一化数据。使用每种制剂中泊洛沙姆407的溶胶-凝胶温度将数据归一化。因此，一(1)的初始读数对应于阳性对照(没有添加的邻二醇的泊洛沙姆(c0))。随着0.1wt.％c8和c12邻二醇的加入，泊洛沙姆407的溶胶-凝胶温度最初降低约5℃。此外，当c8和c12以1.8wt.％存在时，泊洛沙姆407的溶胶-凝胶温度总体降低约10℃。c16邻二醇溶胶-凝胶温度最初降低约2℃，而在1.8wt.％下总体降低约3℃，这与c6邻二醇的效果相似，表明8-碳和12-碳在降低溶胶-凝胶温度方面比6-碳或16-碳更有效。尽管如此，c6或c16的加入仍然带来溶胶-凝胶温度的降低；因此，邻二醇(c6到c16)在降低泊洛沙姆例如泊洛沙姆407的溶胶-凝胶温度方面都是有效的，其中c8和c12是最有效的。[0150]使用滴流法的溶胶-凝胶测定[0151]通过将0.24g泊洛沙姆凝胶组合物移液到以约90°角倾斜的玻璃表面上来确定是否形成溶胶-凝胶。用黑色记号笔将玻璃表面划成0.5cm的线，以确定泊洛沙姆凝胶组合物在室温下(23.5℃)沿玻璃表面向下流动的距离。被移液的泊洛沙姆凝胶组合物作为圆形液滴沉积在最高高度(刚好在高于线0cm处)。在第0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30和60分钟时读取读数。在第60分钟时0cm的读数表明泊洛沙姆凝胶组合物没有流动，因此该组合物高于其溶胶-凝胶温度，被认为是凝胶。在第0分钟时6cm的读数(立即流动)表明该组合物容易流动，因此低于其溶胶-凝胶温度，被认为是液体。[0152]使用直链甘油(辛基甘油)或支链甘油(乙基己基甘油)制备并分析样品和溶胶-凝胶温度。数据示出加入直链或支链邻二醇可以影响泊洛沙姆凝胶组合物的溶胶-凝胶温度。图5示出向17％泊洛沙姆407中加入辛基甘油或乙基己基甘油提供了不流动的凝胶，而17％泊洛沙姆407本身流过了6cm的划线玻璃表面的全部范围。结果在即时(0分钟)和第60分钟之间的所有时间点都是相同的。换句话说，17％泊洛沙姆407立即流过玻璃表面的全部长度(6cm)，而含有邻二醇的泊洛沙姆凝胶组合物是在被评估的任何时间点都不流动的凝胶。[0153]样品制备[0154]使用表1中的材料列表制备样品。[0155]使用水作为稀释剂制备每个样品。称量计算量的水并放入烧杯中。将烧杯放在冰浴中(大约13℃-15℃)，并添加17wt.％的表面活性剂泊洛沙姆407，并搅拌直至完全溶解。将0.9wt％的c8单烷基甘油、辛基甘油或乙基己基甘油放入烧杯中，并缓慢搅拌。将烧杯从冰浴中取出，放在搅拌盘上，在rtp(室温和压力)下持续搅拌，直到邻二醇完全溶解。[0156]图5示出了使用滴流法的溶胶-凝胶测定结果。在室温下，17％泊洛沙姆407本身是溶液，而向泊洛沙姆中加入直链或非直链邻二醇提供了凝胶。因此，这种进一步的测量方法(滴流)也表明了邻二醇，包括支链邻二醇，在降低泊洛沙姆的溶胶-凝胶温度中的作用。[0157]重要的是，溶胶-凝胶温度的降低导致相同量的泊洛沙姆的在进一步低于体温时的凝胶行为。这提供了在生物表面上具有更长停留时间的组合物的产生，使得凝胶化的泊洛沙姆中的生物活性剂可以在延长的时间段内有效地递送至需要治疗的生物表面。[0158]表2列出了多种可以悬浮或溶解在17wt.％泊洛沙姆407中的c12二醇(c12酯)溶液中的活性剂。这些活性剂包括:[0159]药剂制剂：乙酰水杨酸[0160]伤口愈合剂：麦卢卡蜂蜜[0161]酶剂：淀粉酶[0162]抗微生物剂：phmb、硝酸咪康唑、特比萘芬[0163]止痒剂：利多卡因[0164]抗烧伤剂：磺胺嘧啶银[0165]螯合剂：edta(乙二胺四乙酸)[0166]亲水性聚合物：瓜尔胶[0167]uv吸收剂：阿伏苯宗、氧化锌[0168]当将不同重量百分比的活性剂加入到17％泊洛沙姆407+0.9％十二烷二醇凝胶中时，进行观察。24小时后的结果报道在下表4中。[0169]表4.活性剂和观察结果[0170]编号名称观察结果10.5％edta凝胶20.5％瓜尔胶凝胶33％阿伏苯宗凝胶45％利多卡因凝胶50.1％phmb凝胶61％phmb凝胶720％氧化锌悬浮液、凝胶82％硝酸咪康唑悬浮液、凝胶90.5％特比萘芬凝胶101％乙酰水杨酸凝胶1110％medihoney凝胶121％磺胺嘧啶银悬浮液、凝胶1310％淀粉酶悬浮液、凝胶[0171]如表4所示，这些制剂中的每一种都表现出至少24小时的稳定性。值得注意的是，甚至悬浮液也稳定了至少24小时。[0172]具体实施方案[0173]在第一具体实施方案中，描述了一种泊洛沙姆凝胶组合物。该泊洛沙姆凝胶组合物包括0.05至5wt.％疏水性邻二醇组分；和10至65wt％的泊洛沙姆组分，其中所述疏水性邻二醇组分是6-碳至16-碳长度的单烷基二醇、单烷基甘油、单酰基甘油或它们的组合，且其中所述疏水性邻二醇组分使水性泊洛沙姆等同物的溶胶-凝胶温度降低至少1℃。[0174]第二具体实施方案包括第一具体实施方案，其中所述泊洛沙姆组分包括选自由泊洛沙姆108、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆127、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆288、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407或其组合组成的组的泊洛沙姆。[0175]第三具体实施方案包括第一至第二具体实施方案中的任一个，其中所述疏水性邻二醇组分包括具有式1结构的疏水性单烷基二醇：式1，其中r＝c6-c16支化或未支化的烷基或亚烷基。[0176]第四具体实施方案包括第三具体实施方案，其中所述疏水性单烷基二醇选自由1,2-己二醇、1,2-辛二醇、1,2-壬二醇、1,2-癸二醇、1,2-十一烷二醇、1,2-十二烷二醇、1,2-十三烷二醇、1,2-十四烷二醇、1,2-十五烷二醇、1,2-十六烷二醇及其组合组成的组。[0177]第五具体实施方案包括第一至第四具体实施方案中的任一个，其中所述疏水性邻二醇组分包括具有式2结构的疏水性单烷基甘油:式2，其中r＝c6-c16支化或未支化的烷基或亚烷基。[0178]第六具体实施方案包括第五具体实施方案，其中所述疏水性单烷基二醇选自由甘油1-己基醚、甘油1-庚基醚、甘油1-辛基醚、甘油1-(2-乙基己基)醚(也称为辛氧基甘油、2-乙基己基甘油、3-(2-乙基己氧基)丙烷-1，2-二醇和sc sc 50)、甘油1-壬基醚、甘油1-癸基醚、甘油1-十一烷基醚、甘油1-十二烷基醚、甘油1-十三烷基醚、甘油1-十四烷基醚、甘油1-十五烷基醚和甘油1-十六烷基醚及其组合组成的组。[0179]第七具体实施方案包括第一至第六具体实施方案中的任一个，其中所述疏水性邻二醇组分包括具有式3结构的疏水性单酰基甘油:式3，其中r＝c6-c16支化或未支化的烷基或亚烷基。[0180]第八具体实施方案包括第七具体实施方案，其中所述疏水性单酰基甘油选自由单己酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单壬酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单十一酸甘油酯、单十二酸甘油酯、单十三酸甘油酯、单十四酸甘油酯、单十五酸甘油酯、单十六酸甘油酯及其组合组成的组。[0181]第九具体实施方案包括第一至第四具体实施方案中的任一个，其中所述组合物是水性的。[0182]第十具体实施方案包括第一至第九具体实施方案中的任一个，其中所述疏水性邻二醇组分将水性泊洛沙姆等同物的溶胶-凝胶温度降低至少3℃。[0183]第十一具体实施方案包括第十具体实施方案，其中所述水性泊洛沙姆等同物的溶胶-凝胶温度为至少26.5℃。[0184]第十二具体实施方案包括第一至第十一具体实施方案中的任一个，其中所述水性泊洛沙姆凝胶组合物进一步包括溶解的或悬浮的银盐、银纳米颗粒、锌纳米颗粒、锌盐、钙盐、金盐、金纳米颗粒、镁盐纳米颗粒、钛盐纳米颗粒、磷化合物、硅氧化合物、碘化合物、钡盐、铈化合物、钴化合物、铜化合物、铁化合物、锰化合物、镍化合物、锶化合物或其组合。[0185]第十三具体实施方案包括第一至第十二具体实施方案中的任一个，其中所述泊洛沙姆凝胶组合物进一步包括溶解的或悬浮的生物活性剂，该生物活性剂是抗生素、抗微生物剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗痤疮剂、抗过敏剂、银屑病剂、镇痛剂、麻醉剂、抗凝血剂、抗组胺剂、抗原生动物剂、抗寄生虫剂、止痒剂、关节炎剂、收敛剂、肛门直肠剂、抗炎剂、抗有丝分裂剂、止汗剂、螯合剂、除臭剂、精油、湿疹剂、抗皮脂溢出剂、癌症治疗剂、口腔溃疡治疗剂、唇疱疹治疗剂、皮质类固醇、细胞因子、牙科剂、脱色剂、尿布疹治疗剂、内分泌激素、酶、糖脂、免疫反应调节剂、角质层分离剂、关节痛剂、毛发生长刺激剂、热休克蛋白、糖蛋白、生长因子、生长激素、止血剂、脂质、保湿剂、鼻活性物质、非甾体抗炎药(nsaid)、蛋白质、肽、灭虱剂、牙周治疗剂、核酸、蛋白酶抑制剂、光敏活性物质、多糖、类视黄醇、红斑痤疮剂、皮肤保护剂/屏障剂、皮肤治疗剂、糖类、杀疥剂、类固醇、晒伤治疗剂、防晒剂、热烧伤和辐射烧伤治疗剂、透皮活性物质、阴道活性物质、血管收缩剂、血管扩张剂、维生素、疣治疗剂、疣去除剂、伤口清创剂、伤口治疗剂、伤口愈合剂、伤口抗微生物剂或其组合。[0186]第十四具体实施方案包括第一至第十三具体实施方案中的任一个，其中泊洛沙姆凝胶组合物进一步包括水溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自由芦荟、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚季铵盐-1、聚季铵盐-6、聚季铵盐-10、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、羟丙基甲基瓜尔胶、阳离子瓜尔胶、羧甲基瓜尔胶、麦芽糖糊精、羟甲基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、n-[(2-羟基-3-三甲基铵)丙基]氯化壳聚糖、水溶性壳聚糖、透明质酸及其盐，硫酸软骨素、肝素、硫酸皮肤素、直链淀粉、支链淀粉、果胶、刺槐豆胶、褐藻胶、葡聚糖、卡拉胶、黄原胶、结冷胶、硬葡聚糖、裂褶菌多糖、阿拉伯树胶、印度树胶、刺梧桐胶、黄芪胶、果胶、淀粉及其衍生物、罗望子胶、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(甲基乙烯基醚)、聚丙烯酰胺、聚(n,n-二甲基丙烯酰胺)、聚(n-乙烯基乙酰胺)、聚(n-乙烯基甲酰胺)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)、聚(甲基丙烯酸甘油酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)、聚(二甲氨基丙基丙烯酰胺)、聚乙烯胺、聚(二烯丙基二甲基氯化铵)、聚(n-异丙基丙烯酰胺)、聚(n-乙烯基己内酰胺)及其组合组成的组，只要保持凝胶形成。[0187]第十五具体实施方案包括第五至第十四具体实施方案中的任一个，其中所述泊洛沙姆凝胶组合物进一步包括抗微生物剂，所述抗微生物剂是氯己定盐、阿来西定盐、聚(六亚甲基双胍)盐、苄烷铵盐、苄乙铵盐、十六烷基三甲基铵盐、十六烷基吡啶盐、双十二烷基二甲基铵盐、n-庚基-n-十二烷基溴化哌啶鎓、n-己基-n-十二烷基溴化哌啶鎓、单月桂酸甘油酯、山梨酸或其组合。[0188]第十六具体实施方案涉及将泊洛沙姆凝胶组合物的溶胶-凝胶温度降低至少3℃的方法，其包括：向水性泊洛沙姆凝胶组合物中加入0.1-1.8wt.％的疏水性邻二醇组分，其中所述疏水性邻二醇组分是6-碳至16-碳长度的单烷基二醇、单烷基甘油、单酰基甘油或其组合。[0189]第十七具体实施方案包括第十六具体实施方案，其中所述疏水性邻二醇组分包括疏水性单烷基二醇、单烷基甘油和单酰基甘油；其中疏水性取代基是脂肪族的、直链的或支链的、饱和的或不饱和的。[0190]第十八具体实施方案包括第十六至第十七具体实施方案中的任一个，其中所述疏水性邻二醇组分包括具有式1结构的疏水性单烷基二醇：式1，其中r＝c6-c16支化或未支化的烷基或亚烷基。[0191]第十九具体实施方案包括第十六至第十八具体实施方案中的任一个，其中所述疏水性邻二醇组分包括具有式2结构的疏水性单烷基甘油：式2，其中r＝c6-c16支化或未支化的烷基或亚烷基。[0192]第二十具体实施方案包括第十六至第十九具体实施方案中的任一个，其中所述疏水性邻二醇组分包括具有式3结构的疏水性单酰基甘油:式3，其中r＝c6-c16支化或未支化的烷基或亚烷基。[0193]第二十一具体实施方案包括第十六至第二十具体实施方案中的任一个，其中泊洛沙姆凝胶组合物进一步包括活性成分，该活性成分选自由至少0.4％edta、至少0.4％瓜尔胶、至少2％阿伏苯宗、至少2.5％利多卡因、0.1％至1％phmb、至少10％氧化锌、至少1％硝酸咪康唑、至少0.4％特比萘芬、至少0.5％乙酰水杨酸、至少5％medihoney、至少0.5％磺胺嘧啶银、至少0.5％淀粉酶及其组合组成的组。[0194]尽管以上说明书含有许多细节，但是这些细节不应被解释为对本公开范围的限制，而是作为其优选实施方案的示例。许多其他变型是可能的。因此，本公开的范围不应由所示实施方案来确定，而应由所附权利要求及其法律等同物来确定。









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