含有西罗莫司或其盐的水性混悬组合物的制作方法

医药医疗技术的改进;医疗器械制造及应用技术1.本发明涉及含有西罗莫司或其盐(以下，也将它们简单统称为“西罗莫司”)的水性混悬组合物。另外，涉及抑制含有西罗莫司或其盐的水性混悬组合物中的西罗莫司的分解及/或凝集的方法。背景技术：2.西罗莫司(也称为雷帕霉素)是从放线菌的代谢产物中发现的大环内酯化合物，由于其具有免疫抑制作用，因此用于预防器官移植时的排斥反应或治疗淋巴管肌瘤病的经口剂已作为药物得到批准。另外，已知西罗莫司对于自身免疫疾病、炎症性疾病、真菌感染症、白血病·淋巴瘤、过度增殖性血管病等的治疗也有用。3.在眼科领域中，例如，专利文献1中记载了哺乳类的眼炎症处置方法，其需要进行包括向哺乳类施予抗炎症有效量的雷帕霉素的步骤的处置。专利文献2中记载了眼科用组合物，其含有西罗莫司、依维莫司、替西罗莫司等mtor抑制剂、具有大于约10的hlb指数的第一表面活性剂、及具有大于约13的hlb指数的第二表面活性剂。专利文献3中记载了睑板功能障碍的预防及/或治疗剂，其含有西罗莫司、42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素(deforolimus)等化合物或其药学上可允许的盐作为有效成分。另一方面，西罗莫司的化学结构中不含在弱酸性、中性、弱碱性的任一ph范围内发生离子化的官能团，因此几乎不溶于水。4.另外，第十七修订版日本药典的制剂总则中记载，作为通常惯例，混悬性滴眼剂中的粒子的最大粒径为75μm以下。5.现有技术文献6.专利文献7.专利文献1：日本特开平5-194212号公报8.专利文献2：日本特表2010-540682号公报9.专利文献3：国际公开wo2014/142146号公报技术实现要素：10.发明要解决的课题11.提供含有水难溶性的西罗莫司、且用于眼科用途、尤其是侵入性低的滴眼剂等的局部施予的水性混悬组合物是令人感兴趣的课题。12.用于解决课题的手段13.本技术的发明人判明，虽然通过向水难溶性的西罗莫司中添加增溶剂能够制备溶解型水性组合物，但组合物中的西罗莫司容易发生分解，另一方面，就仅使西罗莫司混悬于水中而得的水性组合物而言，混悬物容易凝集。本技术的发明人对含有西罗莫司的眼科用水性组合物进一步进行了深入研究，结果发现，含有西罗莫司的水性组合物的ph、西罗莫司的平均粒径、添加物的含量等对西罗莫司的分解、凝集带来影响，进而发现，下文中详细陈述的含有西罗莫司的水性混悬组合物能够将西罗莫司的分解、凝集抑制在最低限度，从而完成了本发明。14.具体而言，本发明提供以下的方案。15.(1)眼科用水性混悬组合物，其为含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物，16.该水性混悬组合物的ph为4～6。17.(2)如(1)所述的水性混悬组合物，相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份而言，表面活性剂相对于西罗莫司或其盐的含有比率大于0.01重量份，18.水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为45μm以下。19.(3)如(1)所述的水性混悬组合物，其中，相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份而言，表面活性剂相对于西罗莫司或其盐的含有比率大于0.01重量份，20.水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为15μm以下。21.(4)如(1)所述的水性混悬组合物，其中，相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份而言，表面活性剂相对于西罗莫司或其盐的含有比率大于0.01重量份，22.水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为10μm以下。23.(5)如(1)～(4)中任一项所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物的ph为5。24.(6)如(1)～(5)中任一项所述的水性混悬组合物，其中，西罗莫司或其盐的含量为0.01～1％(w/v)。25.(7)如(1)～(6)中任一项所述的水性混悬组合物，其中，西罗莫司或其盐的平均粒径为2.5μm以下。26.(8)如(1)～(7)中任一项所述的水性混悬组合物，其中，表面活性剂为选自由聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚磷酸盐组成的组中的1种以上。27.(9)如(1)～(7)中任一项所述的水性混悬组合物，其中，表面活性剂为选自由聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨酯80、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯鲸蜡基醚磷酸钠组成的组中的1种以上。28.(10)如(1)～(7)中任一项所述的水性混悬组合物，其中，表面活性剂为聚山梨酯80。29.(11)如(1)～(10)中任一项所述的水性混悬组合物，其含有分散剂。30.(12)如(11)所述的水性混悬组合物，其中，分散剂为选自由纤维素系高分子、多元醇、聚乙烯吡咯烷酮、粘多糖类组成的组中的1种以上。31.(13)如(1)～(12)中任一项所述的水性混悬组合物，其还含有选自由缓冲剂、等渗剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、ph调节剂组成的组中的1种以上。32.(14)如(13)所述的水性混悬组合物，其中，防腐剂为选自由转化皂类、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸或其盐、氯丁醇、硝酸银组成的组中的1种以上。33.(15)如(1)～(14)中任一项所述的水性混悬组合物，其为滴眼剂。34.(16)眼科用水性混悬组合物，其为含有西罗莫司或其盐、及聚山梨酯80的水性混悬组合物，35.西罗莫司或其盐的含量为0.01～1％(w/v)，36.相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份而言，聚山梨酯80相对于西罗莫司或其盐的含有比率为0.1～10重量份，37.该水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为2.5μm以下，38.该水性混悬组合物的ph为4～6。39.(17)抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的凝集的方法，其特征在于，将该水性混悬组合物的ph调节为4～6，使该水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为45μm以下。40.(18)抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的凝集的方法，其特征在于，将该水性混悬组合物的ph调节为4～6，使该水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为15μm以下。41.(19)抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的凝集的方法，其特征在于，将该水性混悬组合物的ph调节为4～6，使该水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为10μm以下。42.(20)抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫司的分解的方法，其特征在于，将该水性混悬组合物的ph调节为4～6。43.(21)抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的凝集的方法，其特征在于，将该水性混悬组合物的ph调节为4～6。44.(22)抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的凝集的方法，其特征在于，使该水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为45μm以下。45.(23)抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的凝集的方法，其特征在于，使该水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为15μm以下。46.(24)抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的凝集的方法，其特征在于，使该水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为10μm以下。47.此外，本发明还提供以下的方案。48.(25)眼科疾病的治疗方法，其特征在于，向需要治疗的患者施予治疗上的有效量的(1)～(16)中任一项所述的水性混悬组合物。49.(26)如(25)所述的治疗方法，其中，眼科疾病为前眼部疾病。50.(27)(1)～(16)中任一项所述的水性混悬组合物在制造用于治疗及/或预防眼科疾病的药物中的用途。51.(28)如(27)所述的用途，其中，眼科疾病为前眼部疾病。52.(29)如(1)～(16)中任一项所述的水性混悬组合物，其用于眼科疾病的治疗及/或预防。53.(30)如(29)所述的水性混悬组合物，其中，眼科疾病为前眼部疾病。54.需要说明的是，上述(1)至(30)的各构成可以任意地选择2种以上而组合。55.发明的效果56.本发明能够得到下述水性混悬组合物，其含有水难溶性的西罗莫司或其盐，用于眼科用途、尤其是侵入性低的滴眼剂等的局部施予。具体实施方式57.以下，详细地对本发明进行说明。58.本发明的水性混悬组合物中，“西罗莫司”也称为“雷帕霉素”，为由下式表示的化合物，59.[化学式1][0060][0061]本发明的水性混悬组合物中，所含有的西罗莫司可以为外消旋体，也可以为光学异构体。[0062]本发明的水性混悬组合物中，所含有的西罗莫司可以为盐，只要是作为药物可允许的盐即可，没有特别限制。西罗莫司或其盐可以按照有机合成化学领域中通常的方法制造，另外，也可以使用市售的物质。[0063]本发明的水性混悬组合物中，关于作为药物可允许的盐，例如，可举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1,2-乙二磺酸、羟乙磺酸、乳糖酸、油酸、帕莫酸(pamoic acid)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂基酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴甲烷、碘甲烷等形成的季铵盐；与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐；与钠、钾等碱金属形成的盐；与镁、钙等碱土金属形成的盐；等等。本水性混悬组合物中含有的西罗莫司优选为游离型(自由体)的西罗莫司。[0064]本发明的水性混悬组合物中，西罗莫司或其盐可以采取水合物或溶剂合物的形态。[0065]本发明的水性混悬组合物中，西罗莫司或其盐中存在几何异构体或光学异构体的情况下，该异构体或它们的盐也包括在本发明的范围内。另外，西罗莫司或其盐中存在质子互变异构体的情况下，该互变异构体或它们的盐也包括在本发明的范围内。[0066]本发明的水性混悬组合物中，西罗莫司或其盐(也包括水合物或溶剂合物)中存在多晶型及多晶型组(多晶型体系)的情况下，这些多晶型体及多晶型组(多晶型体系)也包括在本发明的范围内。此处，所谓多晶型组(多晶型体系)，是指根据上述晶体的制造、结晶、保存等的条件及状态(需要说明的是，本状态中也包括制剂化的状态)，晶型变化时的各阶段中各晶型及其过程整体。[0067]本发明的水性混悬组合物中，西罗莫司或其盐的含量(以下，也将“含量”称为“浓度”)的上限为5％(w/v)，优选为2％(w/v)以下。另外，西罗莫司或其盐的含量的下限只要为不完全溶解的量即可，优选为0.001％(w/v)以上。例如，西罗莫司或其盐的含量优选为0.001％～5％(w/v)，更优选为0.001％～2％(w/v)，进一步优选为0.01％～2％(w/v)，更进一步优选为0.01％～1％(w/v)，尤其优选为0.01％～0.1％(w/v)。另外，西罗莫司或其盐的含量具体可举出0.01％(w/v)、0.02％(w/v)、0.025％(w/v)、0.03％(w/v)、0.04％(w/v)、0.05％(w/v)、0.06％(w/v)、0.07％(w/v)、0.075％(w/v)、0.08％(w/v)、0.09％(w/v)、或0.1％(w/v)。[0068]需要说明的是，本发明中，“％(w/v)”是指本发明的水性混悬组合物100ml中包含的对象成分的质量(g)。本发明中，含有西罗莫司的盐的情况下，其值为西罗莫司的盐的含量。另外，本发明中，西罗莫司或其盐采取水合物或溶剂合物的形态而配合的情况下，其值为西罗莫司或其盐的水合物或溶剂合物的含量。以下，只要没有特别说明，为相同含义。[0069]本发明的水性混悬组合物中，西罗莫司或其盐的平均粒径大时，容易在水性混悬组合物中发生凝集，因此，水性混悬组合物中包含的西罗莫司或其盐的平均粒径越小越好，优选为45μm以下，更优选为15μm以下，进一步优选为10μm以下。西罗莫司或其盐的平均粒径可以为9μm、8μm、7μm、6.4μm、6μm、5μm、4μm或3μm以下，更优选为2.5μm以下或小于2.5μm，进一步优选为2μm、1.5μm或1μm以下，更进一步优选为0.5μm以下，尤其优选为0.3μm以下。平均粒径的下限只要为能够制造的平均粒径即可，没有特别限制，例如，大于0μm或为0.001μm以上。另外，西罗莫司或其盐的平均粒径可以为0.001～45μm，优选为0.001～15μm或0.001～10μm，更优选为0.001～8μm，进一步优选为0.001～5μm，更进一步优选为0.001～2.5μm，尤其优选为0.001～1μm，尤其更优选为0.01～0.5μm或0.1～1μm，特别优选为0.01～0.3μm。[0070]本发明中，平均粒径可以根据由激光衍射法等静态光散射技术测得的粒度分布而求出。粒度分布为利用激光衍射法等以各粉体的体积进行加权而得的分布，只要没有特别说明，本发明中的“平均粒径”为d50(将粉体按粒径分为两部分时，大的粒径和小的粒径各为50％时的直径。也称为中值粒径。)。[0071]本发明的水性混悬组合物中，就平均粒径小的西罗莫司或其盐而言，可以购入市售的物质，也可以用各种方法制造，例如，可以通过使用通用的粉碎机进行粉碎而得到所期望的平均粒径的西罗莫司或其盐。粉碎方法中，例如大致分为干式粉碎和湿式粉碎，另外，通过适当地分别使用球磨机、珠磨机、针磨机、喷射磨机、锤磨机等粉碎机，能够得到所期望的平均粒径的西罗莫司或其盐。本发明的水性混悬组合物中含有的西罗莫司或其盐的粉碎方法没有特别限制，优选利用珠磨机进行的粉碎，优选湿式粉碎。例如，在制备时，使西罗莫司或其盐及根据需要添加的各成分部分溶解或混悬于纯化水中，然后适当进行湿式粉碎处理，由此能够得到含有所期望的平均粒径的西罗莫司或其盐的水性混悬组合物。[0072]本发明的水性混悬组合物中，例如，为了维持分散性及再分散性、抑制凝集，可以配合表面活性剂。就向本发明的水性混悬组合物中配合表面活性剂时的表面活性剂而言，可以适当配合能够作为医药品的添加剂使用的表面活性剂，例如，可举出阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、两性表面活性剂、非离子性表面活性剂等，也可以为它们的水合物或溶剂合物。[0073]作为阳离子性表面活性剂，可举出烷基胺盐、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺单酯盐、酰基氨基乙基二乙基胺盐、脂肪酸多胺缩合物、烷基咪唑啉、1-酰基氨基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羟基乙基-2-烷基咪唑啉等胺盐；苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸氯己定等铵盐等。[0074]作为阴离子性表面活性剂，可举出烷基苯磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、α-磺基脂肪酸酯盐等磺酸或其盐；烷基硫酸酯盐、聚氧乙烯烷基硫酸酯盐等硫酸酯或其盐；聚氧乙烯烷基醚磷酸盐等磷酸或其盐等。作为聚氧乙烯烷基醚磷酸或其盐，具体而言，可举出聚氧乙烯烷基(12-15)醚磷酸、聚氧乙烯鲸蜡基醚磷酸钠、聚氧乙烯月桂基醚磷酸、聚氧乙烯月桂基醚磷酸钠、聚氧乙烯油基醚磷酸、聚氧乙烯油基醚磷酸钠等。[0075]作为非离子性表面活性剂，可举出聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯45硬脂酸酯、聚氧乙烯55硬脂酸酯等聚氧乙烯脂肪酸酯；聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚山梨酯65等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯10氢化蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯50氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油等聚氧乙烯氢化蓖麻油；聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油(也称为“co-35”)、聚氧乙烯40蓖麻油等聚氧乙烯蓖麻油；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等聚氧乙烯聚氧丙烯二醇；蔗糖硬脂酸酯等蔗糖脂肪酸酯；生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素e tpgs)等。[0076]作为本发明中的表面活性剂，优选非离子性表面活性剂，更优选聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油，进一步优选聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚山梨酯65、聚氧乙烯10氢化蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯50氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油，尤其优选聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨酯80、聚氧乙烯35蓖麻油。另外，也优选阴离子性表面活性剂，更优选聚氧乙烯烷基醚磷酸盐，进一步优选聚氧乙烯鲸蜡基醚磷酸钠、聚氧乙烯月桂基醚磷酸钠、聚氧乙烯油基醚磷酸钠，尤其优选聚氧乙烯鲸蜡基醚磷酸钠。[0077]向本发明的水性混悬组合物中配合表面活性剂时，可以将两种以上的表面活性剂一起使用。[0078]向本发明的水性混悬组合物中配合表面活性剂时的表面活性剂的含量可以根据西罗莫司或其盐的含量、表面活性剂的种类等而适当调整，例如，从维持该水性混悬组合物中的分散性及再分散性、抑制混悬物的凝集的观点考虑，其下限优选为0.0001％(w/v)或大于0.0001％(w/v)，更优选为0.001％(w/v)或大于0.001％(w/v)。优选为0.0001～5％(w/v)，更优选为0.001～2％(w/v)、0.001～1％(w/v)或0.002～1％(w/v)，进一步优选为0.005～1％(w/v)或0.005～0.5％(w/v)，更进一步优选为0.01～1％(w/v)或0.01～0.5％(w/v)，尤其优选为0.01～0.1％(w/v)。[0079]另外，本发明的水性混悬组合物中，表面活性剂相对于西罗莫司或其盐的含有比率可以根据表面活性剂的种类等而适当调整，例如，为了维持该水性混悬组合物中的分散性及再分散性、抑制凝集，相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份，作为表面活性剂的含量，其下限优选大于0.01重量份，其上限为100重量份。另外，优选大于0.01且为100重量份以下或0.02～100重量份，更优选为0.05～50重量份，进一步优选为0.1～10重量份，尤其优选为0.5～2重量份。另外，也优选为0.1～0.5重量份、0.1～1重量份、0.5～1重量份、1～5重量份、1～10重量份或5～10重量份。[0080]本发明的水性混悬组合物中，可以根据需要还使用医药品的添加剂。具体而言，可以加入分散剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、ph调节剂等。这些各自可以单独使用，另外，也可以将两种以上适当组合使用，可以配合适量。[0081]就向本发明的水性混悬组合物中配合分散剂时的分散剂而言，可以适当配合能够作为医药品的添加剂使用的分散剂。作为分散剂，例如，可举出甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素(也称为“hec”)、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(也称为“hpmc”或“羟丙甲纤维素”)、羧甲基纤维素(也称为“cmc”)、羧甲基纤维素钠(也称为“cmc钠”)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素等纤维素系高分子；聚乙烯吡咯烷酮(也称为“pvp”)；聚乙烯醇(也称为“pva”)、聚乙二醇等多元醇；羧基乙烯基聚合物；透明质酸钠(也称为“ha”)、硫酸软骨素等粘多糖类等，也可以为它们的水合物或溶剂合物。[0082]作为本发明的分散剂，优选纤维素系高分子、聚乙烯吡咯烷酮、多元醇、粘多糖类，更优选纤维素系高分子，进一步优选甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素，更进一步优选羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，尤其优选羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠。[0083]向本发明的水性混悬组合物中配合分散剂时，可以将两种以上的分散剂一起使用。[0084]向本发明的水性混悬组合物中配合分散剂时的分散剂的含量可以根据分散剂的种类等而适当调整，优选为0.0001～0.1％(w/v)，更优选为0.0001％～0.01％(w/v)。另外，也更优选为0.0001～0.001％(w/v)、0.0003～0.001％(w/v)或0.001～0.01％(w/v)。[0085]就向本发明的水性混悬组合物中配合缓冲剂时的缓冲剂而言，可以适当配合能够作为医药品的添加剂使用的缓冲剂。作为缓冲剂，例如，可举出氨丁三醇、磷酸或其盐、硼酸或其盐、碳酸或其盐或者有机酸或其盐等，也可以为它们的水合物或溶剂合物。[0086]作为磷酸或其盐，可举出磷酸、磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢钠(磷酸氢二钠)、磷酸三钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等。[0087]作为硼酸或其盐，可举出硼酸、硼酸钠、硼酸钾等。[0088]作为碳酸或其盐，可举出碳酸钠、碳酸氢钠等。[0089]作为有机酸或其盐，可举出柠檬酸、乙酸、ε-氨基己酸、葡萄糖酸、富马酸、乳酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、氨基酸类或它们的钠盐、钾盐等。[0090]向本发明的水性混悬组合物中配合缓冲剂时，可以将两种以上的缓冲剂一起使用。[0091]向本发明的水性混悬组合物中配合缓冲剂时的缓冲剂的含量可以根据缓冲剂的种类等而适当调整，优选为0.001～5％(w/v)，更优选为0.01～2％(w/v)，进一步优选为0.05～1％(w/v)，尤其优选为0.05～0.5％(w/v)。另外，也更优选为0.05～0.1％(w/v)、0.05～0.2％(w/v)、0.1～0.5％(w/v)或0.1～0.3％(w/v)。[0092]就向本发明的水性混悬组合物中配合等渗剂时的等渗剂而言，可以适当配合能够作为医药品的添加剂使用的等渗剂。作为等渗剂，例如，可举出离子性等渗剂、非离子性等渗剂等，也可以为它们的水合物或溶剂合物。[0093]作为离子性等渗剂，可举出氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等。[0094]作为非离子性等渗剂，可举出甘油、浓甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、海藻糖、麦芽糖、蔗糖和木糖醇等。[0095]向本发明的水性混悬组合物中配合等渗剂时，可以将两种以上的等渗剂一起使用。[0096]向本发明的水性混悬组合物中配合等渗剂时的等渗剂的含量可以根据等渗剂的种类等而适当调整，优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01％～5％(w/v)，进一步优选为0.1～3％(w/v)，尤其优选为0.5～3％(w/v)。[0097]就向本发明的水性混悬组合物中配合稳定剂时的稳定剂而言，可以适当配合能够作为医药品的添加剂使用的稳定剂。作为稳定剂，例如，可举出乙二胺四乙酸或其盐等，也可以为它们的水合物或溶剂合物。[0098]作为乙二胺四乙酸或其盐，可举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠等。[0099]向本发明的水性混悬组合物中配合稳定剂时，可以将两种以上的稳定剂一起使用。[0100]向本发明的水性混悬组合物中配合稳定剂时的稳定剂的含量可以根据稳定剂的种类等而适当调整，优选为0.001～1％(w/v)，更优选为0.005％～0.1％(w/v)，进一步优选为0.01～0.05％(w/v)。[0101]就向本发明的水性混悬组合物中配合抗氧化剂时的抗氧化剂而言，可以适当配合能够作为医药品的添加剂使用的抗氧化剂。作为抗氧化剂，例如，可举出抗坏血酸、生育酚、二丁基羟基甲苯、亚硫酸钠等，也可以为它们的水合物或溶剂合物。[0102]向本发明的水性混悬组合物中配合抗氧化剂时，可以将两种以上的抗氧化剂一起使用。[0103]向本发明的水性混悬组合物中配合抗氧化剂时的抗氧化剂的含量可以根据抗氧化剂的种类等而适当调整，优选为0.001～5％(w/v)，更优选为0.01％～3％(w/v)，进一步优选为0.1～2％(w/v)。[0104]就向本发明的水性混悬组合物中配合防腐剂时的防腐剂而言，可以适当配合能够作为医药品的添加剂使用的防腐剂。作为防腐剂，例如，可举出转化皂类、对羟基苯甲酸酯类、有机酸或其盐、氯丁醇及硝酸银，也可以为它们的水合物或溶剂合物。[0105]作为转化皂类，例如，可举出苯扎氯铵、苯扎溴铵、苄索氯铵、苄索溴铵、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定。[0106]作为对羟基苯甲酸酯类，例如，可举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯。[0107]作为有机酸或其盐，例如，为山梨酸或其盐、脱氢乙酸钠，作为其中的山梨酸或其盐，例如，可举出山梨酸钠、山梨酸钾。[0108]向本发明的水性混悬组合物中配合防腐剂时，可以将两种以上的防腐剂一起使用。[0109]向本发明的水性混悬组合物中配合防腐剂时的防腐剂的含量可以根据防腐剂的种类等而适当调整。防腐剂的含量只要为不对安全性造成不良影响的程度的量即可，其上限例如为1％(w/v)，优选为1％(w/v)以下，更优选为0.5％(w/v)以下，进一步优选为0.1％(w/v)以下，更进一步优选为0.01％(w/v)以下。另外，只要为能够发挥防腐作用的量即可，其下限例如为0.0001％(w/v)，优选为0.0001％(w/v)以上，更优选为0.001％(w/v)以上。作为防腐剂的含量，优选为0.0001～1％(w/v)，更优选为0.001～0.5％(w/v)，进一步优选为0.001～0.1％(w/v)。[0110]就向本发明的水性混悬组合物中配合ph调节剂时的ph调节剂而言，可以适当配合能够作为医药品的添加剂使用的ph调节剂，例如为酸或碱，作为酸，例如可举出盐酸、磷酸、柠檬酸、乙酸等，作为碱，例如可举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，也可以为它们的水合物或溶剂合物。[0111]向本发明的水性混悬组合物中配合ph调节剂时，可以将两种以上的ph调节剂一起使用。[0112]本发明的水性混悬组合物的ph在作为医药品可允许的范围内即可，从该水性混悬组合物的稳定性的观点考虑，优选为5左右。更优选为4～6，进一步优选为4.0～6.0，更进一步优选为4.1～5.9，尤其优选为4.5～5.5，尤其更优选为4.7～5.3，特别优选为5.0。更具体而言，可举出4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0。[0113]本发明的水性混悬组合物的渗透压比在作为医药品可允许的范围内即可，例如为0.5～2.0，优选为0.7～1.6，更优选为0.8～1.4，进一步优选为0.9～1.2。[0114]本发明中，水性混悬组合物是指含有水作为溶剂的混悬组合物，该水性混悬组合物优选含有80质量％以上的水，更优选含有90质量％以上的水，进一步优选含有95质量％以上的水。[0115]本发明中，水性混悬组合物是固体粒子分散于液体中而得的分散体系，该水性混悬组合物的构成成分可以完全不溶解，或者也可以部分溶解。另外，在将水性混悬组合物静置的情况下，可以是固体粒子沉淀的状态，即使为固体粒子沉淀的状态，通过将该组合物震荡混合，能够再次恢复为分散体系(也称为再分散)。本发明的水性混悬组合物不包括构成成分完全溶解的液状。[0116]只要没有特别说明，本发明的水性混悬组合物可以包含西罗莫司或其盐以外的用于滴眼剂的有效成分，但也可以包含西罗莫司或其盐作为唯一的有效成分。[0117]本发明的水性混悬组合物例如可以对患者进行经口施予或非经口施予，优选进行非经口施予。本发明的水性混悬组合物用于眼科用途，因此，作为非经口施予，优选为眼局部施予，更优选为滴眼施予、结膜下施予、结膜囊内施予、特农氏囊下施予、皮肤施予，从低侵入性的观点考虑，也进一步优选为滴眼施予。另外，作为皮肤施予，优选眼睑皮肤施予。[0118]本发明的水性混悬组合物用于眼科。因此，本发明的水性混悬组合物可以作为眼科用制剂使用，其剂型只要能够作为医药品使用即可，没有特别限制。作为剂型，例如，可举出滴眼剂、软膏剂、乳霜剂、凝胶剂、经皮吸收型制剂、贴附剂、注射剂等。尤其优选为滴眼剂。[0119]本发明的水性混悬组合物优选按1天1次或分2次～6次施予适量。尤其在该水性混悬组合物为滴眼剂的情况下，优选以每1眼1滴或2滴为1次，按1天1次或分2次～4次进行滴眼，进一步优选以每1眼1滴为1次，按1天1次或分2次～4次进行滴眼，更优选以每1眼1滴为1次，按1天1次或分2次进行滴眼，尤其优选以每1眼1滴为1次，按1天1次进行滴眼。需要说明的是，在将本发明的水性混悬组合物1天分2次～4次进行滴眼的情况下，其滴眼间隔可以为至少1小时以上，优选为2小时以上，更优选为3小时以上。1滴通常为约0.01～约0.1ml，优选为约0.015～约0.07ml，更优选为约0.02～约0.05ml，尤其优选为约0.03ml。[0120]容纳本发明的水性混悬组合物的容器只要是作为容纳药物的容器而通常使用的容器即可，没有特别限制，尤其在该水性混悬组合物为滴眼剂的情况下，可以为多剂量型容器、使用1次即扔掉的单剂量型容器或pfmd(preservative free multi dose)容器中的任意容器。需要说明的是，容器的原材料没有特别限制，为通常使用的滴眼剂的容器即可，优选为树脂制容器，例如，可以使用聚乙烯(pe)制、聚丙烯(pp)制、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)制、聚对苯二甲酸丁二醇酯(pbt)制、聚丙烯-聚乙烯共聚物制、聚氯乙烯制、丙烯酸制、聚苯乙烯制、聚环状烯烃共聚物制等的容器。另外，树脂制容器的材质例如为聚乙烯时，聚乙烯根据其密度而分类，可以使用低密度聚乙烯(ldpe)制、中密度聚乙烯(mdpe)制、高密度聚乙烯(hdpe)制等的容器。[0121]本发明的水性混悬组合物可以利用通用的方法制备。例如，使西罗莫司或其盐及根据需要添加的各成分部分溶解或混悬于纯化水中，根据需要进行湿式粉碎处理，将渗透压、ph等调整至规定的范围内，由此能够制备。[0122]如前文所述，本发明的水性混悬组合物可用于眼科，例如对于眼科疾病的治疗及/或预防有用，因此，例如为用于眼科疾病的治疗及/或预防的水性混悬组合物。将本发明的水性混悬组合物用于眼科疾病的治疗及/或预防的情况下，对象可以为前眼部的疾病，也可以为后眼部的疾病，没有特别限制，由于也能够作为侵入性低的滴眼剂进行局部施予，因此，尤其优选用于前眼部的疾病的治疗及/或预防，作为具体的疾病，例如，可举出角膜炎、角膜内皮障碍(角膜内皮炎、斑状角膜营养不良、fuchs角膜内皮营养不良、大泡性角膜病变(bullous keratopathy))、角结膜炎、结膜炎、眼睑炎、睑板腺功能障碍(也称为“mgd”)、眼干燥综合征(也称为“干眼症”)、舍格伦综合症、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、眼内炎、移植物抗宿主病(也称为“gvhd”)、前眼部的手术后炎症、由眼组织移植排斥反应引起的炎症、角膜感染症(细菌性、真菌性、阿米巴(amoeba))等。将本发明的水性混悬组合物用于眼科疾病的治疗的情况下，典型而言，向患者施予治疗上的有效量的本发明的水性混悬组合物而使用。[0123]本发明中，“患者”不仅仅限于人类，也指其他动物，例如狗、猫、马等。本发明中，患者优选为哺乳动物，更优选为人类。本发明中，所谓“治疗上的有效量”，是指与未治疗对象相比，对疾病及其症状产生治疗效果的量、或者使疾病及其症状的进展延迟的量等。[0124]本发明的一个方式为抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的凝集的方法，其特征在于，将该水性混悬组合物的ph调节为4～6，以及/或者使该水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为45μm以下。如前文所述，本发明的方法的特征在于，在含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中，将ph调整为4～6，以及/或者使西罗莫司或其盐的平均粒径为45μm以下。需要说明的是，上述本发明的水性混悬组合物的详细说明也适用于本发明的抑制西罗莫司或其盐的凝集的方法。[0125]本发明的一个方式为抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫司的分解的方法，其特征在于，将该水性混悬组合物的ph调节为4～6。如前文所述，本发明的方法的特征在于，在含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中，将其ph调节为4～6。需要说明的是，上述本发明的水性混悬组合物的详细说明也适用于本发明的抑制西罗莫司的分解的方法。[0126]本发明的一个方式为眼科疾病的治疗方法，其特征在于，向需要治疗的患者施予治疗上的有效量的本发明的水性混悬组合物。如前文所述，本发明的眼科疾病的治疗方法的特征在于，向需要治疗眼科疾病的患者施予治疗上的有效量的本发明的水性混悬组合物。本发明的眼科疾病的治疗方法中，眼科疾病优选为前眼部疾病。需要说明的是，上述本发明的水性混悬组合物的详细说明也适用于本发明的眼科疾病的治疗方法。[0127]本发明的一个方式为本发明的水性混悬组合物在制造用于治疗及/或预防眼科疾病的药物中的用途。如前文所述，本发明的用途的特征在于，将本发明的水性混悬组合物用于制造用于治疗及/或预防眼科疾病的药物。本发明的用途中，眼科疾病优选为前眼部疾病。需要说明的是，上述本发明的水性混悬组合物的详细说明也适用于本发明的用途。[0128]实施例[0129]以下示出制剂例及试验例，但这些是为了更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。[0130]制剂例[0131]以下示出本发明的代表性制剂例。需要说明的是，下述制剂例中，各成分的配合量为100ml制剂中的含量。[0132]制剂例1[0133][0134][0135]制剂例2[0136][0137]制剂例3[0138][0139]制剂例4[0140][0141][0142]制剂例5[0143][0144]制剂例6[0145][0146]制剂例7[0147][0148]制剂例8[0149][0150]制剂例9[0151][0152][0153]制剂例10[0154][0155]制剂例11[0156][0157]制剂例12[0158][0159][0160]制剂例13[0161][0162]制剂例14[0163][0164]制剂例15[0165][0166][0167]制剂例16[0168][0169]制剂例17[0170][0171]制剂例18[0172][0173][0174]制剂例19[0175][0176]制剂例20[0177][0178]试验例[0179]1.稳定性试验[0180](1)受试制剂的制备[0181]以含有的各成分的浓度成为设定值的方式，将粉碎完成的西罗莫司(平均粒径：15μm)、聚山梨酯80、羟丙甲纤维素tc5(注册商标)、浓甘油、磷酸二氢钠水合物、乙二胺四乙酸钠水合物及纯化水混合，加入ph调节剂(盐酸及/或氢氧化钠)和纯化水而使其总量为100ml，制备了组合物1的受试制剂(ph3.0；混悬)。另外，除了ph的调节以外，利用与组合物1的受试制剂同样的方法，制备了组合物2～4(ph5.0～ph9.0；均混悬)。各受试制剂中包含的各成分的浓度如表1所示。[0182][表1][0183][0184](2)试验方法[0185]将组合物1～4的受试制剂各5ml分别填充于灭菌完成的容器中，进行密闭，在温度为60℃(湿度自然变化)的保温库或温度为40℃、湿度为20％的保温库中各自保存4周。在刚填充后和保存4周后的时间点，在使组合物中的固体粒子充分分散后取出少量作为样品，利用使用了超高效液相色谱(uplc)的通用方法，对组合物中含有的西罗莫司的残留量进行测定，进而算出西罗莫司的残留率。关于西罗莫司的残留率，由下式算出。[0186]残留率(％)＝100×[(保存后的西罗莫司的残留量)/(刚填充后的西罗莫司的残留量)][0187]需要说明的是，uplc的更详细的测定条件如下所述。[0188][柱]acquity uplc beh c18(1.7μm，2.1mm×50mm)[0189][保护柱]acquity uplc beh c18 vangurardpre-column(1.7μm，2.1mm×5mm)[0190][柱温]45℃[0191][流动相]基于a液(20mm乙酸铵缓冲液)及b液(甲醇-乙腈混合液(1：1))的梯度[0192](3)试验结果及考察[0193]将试验结果示于表2。[0194][表2][0195][0196]如表2所示，明确了含有西罗莫司的组合物的稳定性依赖于ph，表明尤其在ph5左右稳定。[0197]2.凝集评价及稳定性试验[0198](1)受试制剂的制备[0199]将未粉碎的西罗莫司、聚山梨酯80及纯化水混合后，使用珠磨机进行湿式粉碎，直至平均粒径成为0.50μm以下，然后，将羟丙甲纤维素tc5(注册商标)、柠檬酸钠水合物、乙二胺四乙酸钠水合物、氯化钠混合，加入ph调节剂(盐酸及/或氢氧化钠)和纯化水而使其总量为100ml，制备了组合物5的受试制剂(ph3.0；混悬)。另外，除了ph的调节以外，利用与组合物5的受试制剂同样的方法，制备了组合物6～10(ph4.0～ph6.0；均混悬)。针对组合物11的受试制剂，使用珠磨机进行湿式粉碎，直至平均粒径成为0.30μm以下，除此以外，利用与组合物8的受试制剂同样的方法进行制备。另外，针对组合物12的受试制剂，使用粉碎完成的西罗莫司(平均粒径：2.5μm)，但未进行湿式粉碎，除此以外，利用与组合物8的受试制剂同样的方法进行制备。各受试制剂中包含的各成分的浓度如表3所示。[0200][表3][0201][0202](2)试验方法[0203]将组合物5～12的受试制剂各5ml分别填充于灭菌完成的容器中，并进行密闭。在温度为60℃(湿度自然变化)的保温库中保存4周，或者在温度为40℃、湿度为20％的保温库中保存2周。在刚填充后和保存4周或2周后的时间点，针对各受试制剂，使用zeta电位·粒径测定系统(大塚电子株式会社制，elsz-1000zs)测定平均粒径，算出粒径增加比。关于粒径增加比，按下式算出。[0204]粒径增加比＝(保存后的平均粒径)/(刚填充后的平均粒径)[0205]需要说明的是，平均粒径的更详细的测定条件如下所述。[0206][测定条件]温度：25℃，溶剂的折射率：1.3328，溶剂的粘度：0.89，散射强度：自动，入射光滤波器：自动[0207][样品池(cell)条件]累计次数：70次，粉尘截断：10次[0208][分析条件]平均粒径分析：累积法，粒度分布分析：marquardt法[0209]另外，关于于温度60℃(湿度自然变化)保存的情况，针对各受试制剂，与上述“1.稳定性试验”同样地算出西罗莫司的残留率。[0210](3)试验结果及考察[0211]将试验结果示于表4。需要说明的是，表中的“‑”表示未实施。[0212][表4][0213][0214]如表4所示，明确了粒径增加比依赖于ph，表明尤其在ph5左右时极小，随着ph偏离5，粒径增加比增大。粒径增加比也可以视为显示粒子凝集程度的指标，即教导了若为ph5左右则不易凝集，随着ph偏离5，在保存期间容易凝集。另外，教导了在受试制剂所使用的西罗莫司的粒径大的情况(组合物12)下，在受试制剂的制备时间点时容易凝集，另一方面表明，在制备时间点，即使粒径大，若为ph5左右，则在保存期间也不易凝集。[0215]另外，由表4及上述“1.稳定性试验”的表2的结果表明，含有西罗莫司的水性混悬组合物在ph5左右稳定并且不易凝集。[0216]3.凝集试验[0217](1)受试制剂的制备[0218]将未粉碎的西罗莫司、各种表面活性剂及纯化水混合后，使用珠磨机进行湿式粉碎，直至平均粒径成为0.50μm以下，然后混合其他各成分，加入ph调节剂(盐酸及/或氢氧化钠)和纯化水而使其总量为100ml，制备了组合物13～24(均为混悬)。各受试制剂中包含的各成分的浓度如表5及表6所示。需要说明的是，表5中的“mys40”是指聚氧乙烯40硬脂酸酯，“tcp5”是指聚氧乙烯鲸蜡基醚磷酸钠。[0219][表5][0220][0221][表6][0222][0223](2)试验方法[0224]将组合物13～24的受试制剂各5ml分别填充于灭菌完成的容器中，并进行密闭。在温度为40℃、湿度为20％的条件下保存4周，在刚填充后和保存4周后的时间点，利用与上述“2.凝集评价及稳定性试验”同样的方法，测定平均粒径，并算出粒径增加比。[0225](3)试验结果及考察[0226]将试验结果示于表7及表8。需要说明的是，表中的“不合适”表示：在受试制剂的制备时间点，通过目视确认到生成大量凝集，因此未进行保存。[0227][表7][0228][0229][表8][0230][0231]如表7及表8所示，表明在表面活性剂的量相对于西罗莫司的量足够少、相对于西罗莫司1重量份而言含有0.01重量份的表面活性剂的情况(组合物13、组合物19、组合物23)下，凝集均变多。另外，表明表面活性剂的种类、分散剂的种类不对粒子的凝集产生大的影响。[0232]4.凝集试验[0233](1)受试制剂的制备[0234]将未粉碎的西罗莫司、聚山梨酯80、羟丙甲纤维素tc5(注册商标)、氯化钠、柠檬酸钠水合物、乙二胺四乙酸钠水合物及纯化水混合，加入ph调节剂(盐酸及/或氢氧化钠)和纯化水而使其总量为100ml，制备了组合物25的受试制剂(混悬)。另外，除了不包括聚山梨酯80以外，利用与组合物25的受试制剂同样的方法，制备了组合物26(混悬)。另外，将未粉碎的西罗莫司、聚山梨酯80及纯化水混合后，使用珠磨机进行湿式粉碎约1分钟，然后，将羟丙甲纤维素tc5(注册商标)、柠檬酸钠水合物、乙二胺四乙酸钠水合物、氯化钠混合，加入ph调节剂(盐酸及/或氢氧化钠)和纯化水而使其总量为100ml，制备了组合物27的受试制剂(混悬)。各受试制剂中包含的各成分的浓度如表9所示。[0235][表9][0236][0237](2)试验方法[0238]将组合物25～27的受试制剂各5ml分别填充于灭菌完成的容器中，并进行密闭。在温度为40℃、湿度为20％的条件下保存2周，在刚填充后和保存2周后的时间点，利用与上述“2.凝集评价及稳定性试验”同样的方法，测定平均粒径，并算出粒径增加比。[0239](3)试验结果及考察[0240]将试验结果示于表10。[0241][表10][0242][0243]如表10所示，表明就包含未粉碎的西罗莫司的受试制剂、或进行了短时间的粉碎处理的受试制剂而言，从刚填充后起平均粒径大，并且在保存期间也容易发生凝集。因此，表明西罗莫司的平均粒径越大，则越容易发生凝集。[0244]5.凝集试验[0245](1)受试制剂的制备[0246]利用与上述“2.凝集评价及稳定性试验”的组合物5的受试制剂同样的方法，制备了组合物28及29的受试制剂(均混悬)。各受试制剂中包含的各成分的浓度如表11所示。[0247][表11][0248][0249](2)试验方法[0250]将组合物28及29的受试制剂各5ml分别填充于灭菌完成的容器中，并进行密闭。在温度为40℃、湿度为20％的条件下保存2周，在刚填充后和保存2周后的时间点，利用与上述“2.凝集评价及稳定性试验”同样的方法，测定平均粒径，并算出粒径增加比。[0251](3)试验结果及考察[0252]将试验结果示于表12。[0253][表12][0254][0255]如表12所示，表明在相对于1重量份西罗莫司而言含有1重量份表面活性剂的情况(组合物28)、相对于1重量份西罗莫司而言含有0.1重量份表面活性剂的情况(组合物29)下，即使受试制剂中的表面活性剂的浓度低，也不易发生凝集。[0256]6.凝集试验[0257](1)受试制剂的制备[0258]利用与上述“2.凝集评价及稳定性试验”的组合物5的受试制剂同样的方法，准备了含有表13所示的成分的组合物30～35的受试制剂(均混悬)。各受试制剂中包含的各成分的浓度如表13所示。[0259][表13][0260][0261](2)试验方法[0262]将组合物30～35的受试制剂各5ml分别填充于灭菌完成的容器中，并进行密闭。组合物30及31于室温保存19个月，组合物32～35于室温保存28个月，在刚填充后和保存后的时间点，利用与上述“2.凝集评价及稳定性试验”同样的方法，测定平均粒径，并算出粒径增加比。[0263](3)试验结果及考察[0264]将试验结果示于表14。[0265][表14][0266][0267]如表14所示，表明表面活性剂的种类、分散剂的种类不对粒子的凝集产生大的影响。[0268]产业上的可利用性[0269]本发明提供水性混悬组合物，其含有水难溶性的西罗莫司，用于眼科用途、尤其是侵入性低的滴眼剂等的局部施予。









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