原发性和转移性癌症的治疗

有机化合物处理,合成应用技术原发性和转移性癌症的治疗1.相关申请的交叉引用2.本发明要求于2019年11月4日提交的美国临时申请第62/930,010号和2020年1月21日提交的美国临时申请第62/963,642号的优先权，其内容均通过引用整体并入。3.关于联邦资助研究的声明4.n/a5.序列表6.本技术随附序列表，并作为ascii文本文件提交，序列表的命名为“155554_00571_st25.txt”，其大小为676字节，创建于2020年11月4日。序列表通过efs-web与申请一起以电子方式提交，并通过引用整体并入本文。技术领域7.本发明涉及抗肿瘤疗法领域。特别地，涉及溶瘤病毒抗肿瘤治疗，包括治疗转移瘤或位于受治疗肿瘤远端的肿瘤。背景技术：8.pvsripo是重组溶瘤脊髓灰质炎病毒(在本文中也称为“嵌合脊髓灰质炎病毒”)。它由减毒的1型(沙宾)pv活疫苗组成，所述疫苗含有2型人鼻病毒(hrv2)的外源内部核糖体进入位点(ires)(图1)。ires是顺式作用遗传元件，其位于脊髓灰质炎病毒基因组的5'非翻译区，介导病毒m7g-cap的非依赖性翻译。pvsripo的抗肿瘤作用包括直接的、病毒介导的肿瘤细胞杀伤；和感染抗原呈递细胞以诱导有效的宿主介导的针对肿瘤的免疫应答。因此，pvsripo利用了其对感染和杀死实体癌的显著的嗜性，以及感染和激活抗原呈递细胞(例如树突状细胞、巨噬细胞)，其中所述的嗜性由肿瘤细胞表面人脊髓灰质炎病毒受体cd155(也称为粘连蛋白样(nectin-like)分子5(necl-5))的自然异位过表达所介导，所述的感染和激活是通过抗原呈递细胞表面cd155的自然表达；从而引发广泛的促炎和免疫原性事件，所述事件可以募集针对肿瘤的适应性免疫效应应答。pvsripo直接施用于肿瘤，不能扩散到远离瘤内施用位点的肿瘤。美国专利号10,398,743描述了通过向原发性肿瘤瘤内施用pvsripo在治疗原发性肿瘤中的用途。9.溶瘤病毒在影响抗肿瘤应答的能力方面差异很大，所述能力取决于病毒特性(例如感染和杀伤肿瘤细胞的能力、武装或非武装等)和诱导的免疫应答的特性(例如机制、效力、持久性和类型)。例如，溶瘤病毒可以武装或非武装。武装溶瘤病毒是编码人细胞因子以增强抗肿瘤免疫应答的病毒。例如，talimogene laherparepvec(也称为t-vec)是经过基因改造的单纯疱疹病毒1，其上附有粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)；tilt-123是编码人肿瘤坏死因子α(tnf-α)和白细胞介素2(il-2)的溶瘤腺病毒。pvsripo被认为是非武装病毒。与非武装病毒相比，武装病毒表现出远位效应，而非武装病毒则没有该效应(参见例如havunen等人，2018，molecular therapy：oncolytics，11：109-121)。远位效应是向第一肿瘤(也称为“局部肿瘤”)施用溶瘤病毒，其中所述病毒不能扩散到远离所述局部肿瘤的肿瘤(也称为远端肿瘤或转移瘤)；然而，将溶瘤病毒施用于第一肿瘤诱导有效治疗远端肿瘤的全身免疫应答。据估计，转移是约90％的癌症死亡的原因。因此，本领域持续需要识别和开发为人(特别是为具有转移瘤或其他远端肿瘤的个体)提供一种或多种改善的治疗益处的抗癌治疗。技术实现要素：10.提供了一种在个体中治疗远端肿瘤的方法，所述个体具有任选地表达necl5的第一肿瘤、和一个或多个位于所述第一肿瘤远端的肿瘤，所述方法包括：11.将第一肿瘤的肿瘤细胞与人嵌合脊髓灰质炎病毒接触，所述脊髓灰质炎病毒包含脊髓灰质炎病毒的沙宾i型毒株，其中所述脊髓灰质炎病毒5'非翻译区中的人鼻病毒2(hrv2)内部核糖体进入位点(ires)位于所述脊髓灰质炎病毒的四叶式结构(cloverleaf)和所述脊髓灰质炎病毒的开放阅读框之间，形成用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗的第一肿瘤，并且其中所述一个或多个远端肿瘤不与嵌合脊髓灰质炎病毒接触；12.其中在个体中治疗第一肿瘤导致一个或多个远端肿瘤的一个或多个肿瘤特性降低，包括肿瘤生长或增殖速率、肿瘤大小或肿瘤负荷中的一项或多项降低。所述第一肿瘤和远端肿瘤各自包括实体瘤。对于在同一器官上发生多次肿瘤(例如黑色素瘤和皮肤)的癌症，远端肿瘤可以包括距第一肿瘤数厘米(例如在同一肢体上)或更远(在不同肢体上)的肿瘤。远端肿瘤可以包括第一肿瘤的转移瘤；同一肿瘤类型的肿瘤(例如，第一肿瘤和远端肿瘤可以都是黑色素瘤)；或与第一肿瘤不同但与第一肿瘤共有一种或多种肿瘤抗原的肿瘤类型(例如，第一肿瘤可以是头颈部肿瘤，而远端肿瘤可以是神经胶质瘤)。所述方法可以进一步包括在第一肿瘤中降低肿瘤生长或增殖速率、肿瘤大小或肿瘤负荷中的一项或多项，作为用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗的结果。所述方法可以进一步包括在将嵌合脊髓灰质炎病毒施用至第一肿瘤之前的6个月至1周之间，施用脊髓灰质炎病毒疫苗加强剂(例如来自sanofi-pasteur的灭活脊髓灰质炎疫苗三价灭活ipol、或口服脊髓灰质炎疫苗加强剂)。所述方法可以进一步包括在用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗第一肿瘤之前、同时或之后，向个体施用治疗有效量的免疫检查点抑制剂。所述方法可以进一步包括将嵌合脊髓灰质炎病毒多次施用至第一肿瘤。所述方法可以进一步包括在远端肿瘤中实现完全病理应答。13.提供了一种在个体中治疗一个或多个远端肿瘤的方法，所述个体具有任选地表达necl5的第一肿瘤，所述方法包括：将第一肿瘤的肿瘤细胞与嵌合脊髓灰质炎病毒接触，所述脊髓灰质炎病毒包含脊髓灰质炎病毒的沙宾i型毒株，其中所述脊髓灰质炎病毒5'非翻译区中的人鼻病毒2(hrv2)内部核糖体进入位点(ires)位于所述脊髓灰质炎病毒的四叶式结构和所述脊髓灰质炎病毒的开放阅读框之间，形成用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗的第一肿瘤，并且其中所述一个或多个远端肿瘤不与嵌合脊髓灰质炎病毒接触；在将第一肿瘤的肿瘤细胞与嵌合脊髓灰质炎病毒接触后，监测个体中另一个远端肿瘤的肿瘤特性变化；其中在个体中治疗第一肿瘤导致一个或多个远端肿瘤的一个或多个肿瘤特性降低，其中所述一个或多个肿瘤特性包括肿瘤生长或增殖速率、肿瘤大小或肿瘤负荷中的一项或多项降低。所述第一肿瘤和远端肿瘤可以各自包括实体瘤。对于在同一器官上发生多次肿瘤(例如黑色素瘤和皮肤)的癌症，远端肿瘤可以包括距第一肿瘤数厘米(例如在同一肢体上)或更远(在不同肢体上)的肿瘤。远端肿瘤可以包括第一肿瘤的转移瘤；同一肿瘤类型的肿瘤(例如，第一肿瘤和远端肿瘤可以都是黑色素瘤)；或与第一肿瘤不同但与第一肿瘤共有一种或多种肿瘤抗原(“共有肿瘤抗原”)的肿瘤类型(例如，第一肿瘤可以是头颈部肿瘤，而远端肿瘤可以是神经胶质瘤)。所述方法可以进一步包括在第一肿瘤中降低肿瘤生长或增殖速率、肿瘤大小或肿瘤负荷中的一项或多项，作为用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗的结果。所述方法可以进一步包括在将嵌合脊髓灰质炎病毒施用至第一肿瘤之前的6个月至1周之间，施用脊髓灰质炎病毒疫苗加强剂(例如来自sanofi-pasteur的灭活脊髓灰质炎疫苗三价灭活ipol、或口服脊髓灰质炎疫苗加强剂)。所述方法可以进一步包括在用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗第一肿瘤之前、同时或之后，向个体施用治疗有效量的免疫检查点抑制剂。所述方法可以进一步包括将嵌合脊髓灰质炎病毒多次施用至第一肿瘤。所述方法可以进一步包括在远端肿瘤中实现完全病理应答。14.提供了一种嵌合脊髓灰质炎病毒，用于在具有表达necl5的第一肿瘤的个体中治疗远端肿瘤以及位于第一肿瘤远端的一个或多个肿瘤，所述脊髓灰质炎病毒包含脊髓灰质炎病毒的沙宾i型毒株，其中所述脊髓灰质炎病毒5'非翻译区中的人鼻病毒2(hrv2)内部核糖体进入位点(ires)位于所述脊髓灰质炎病毒的四叶式结构和所述脊髓灰质炎病毒的开放阅读框之间，其中所述嵌合脊髓灰质炎病毒施用于第一肿瘤。将嵌合病毒施用于第一肿瘤诱导抗肿瘤免疫应答，从而在个体中治疗远端肿瘤。可以通过在治疗第一肿瘤后监测远端肿瘤来检测观察到的对远端肿瘤的作用。观察到的作用可以包括在远端肿瘤中的完全病理应答。15.用本发明的任何方法治疗个体可以产生治疗益处，包括以下一项或多项：提高总生存期；提高无病生存期；降低复发的可能性(在原发性器官和/或远处复发)；降低转移性疾病的发生率；增强抗肿瘤免疫应答；或提高整体客观应答率，使用本领域技术人员已知的适当的应答评估标准并取决于所治疗的癌症类型进行评估(例如，对于淋巴瘤，参见cheson等人，2014，j.clin.oncology 32(27)：3059-3067；对于实体非淋巴肿瘤，实体瘤应答评估标准(recist))。16.本领域技术人员在阅读说明书后，这些和其他方面将是显而易见的，为本领域提供了用于治疗癌症的新型治疗方案。附图说明17.图1是描述溶瘤嵌合脊髓灰质炎病毒pvsripo的遗传结构的图。18.图2a是代表患者a颈部三个黑色素瘤在用pvsripo治疗之前的照片。19.图2b是代表患者a颈部三个黑色素瘤在用pvsripo治疗肿瘤1后二十一天的照片。20.图2c是代表患者a颈部三个黑色素瘤在用pvsripo治疗肿瘤1后四十二天、和在用pvsripo治疗肿瘤2后21天的照片。21.图2d是患者a颈部肿瘤1在用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗之前的ct扫描。肿瘤病变由圆圈表示。22.图2e是患者a颈部受治疗的肿瘤1在用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗后63天的ct扫描。代表受治疗的肿瘤的区域由圆圈表示。23.图3a是代表患者b一条腿上的黑色素瘤在用pvsripo治疗之前的照片。24.图3b是代表患者b一条腿上的黑色素瘤在用pvsripo治疗第一肿瘤后二十一天的1)、纳武单抗(nivolumab，pd-1)、阿维单抗(avelumab，pd-l1)、德瓦鲁单抗(durvalumab，pd-l1)、西米普利单抗(cemiplimab，pd-1)和替雷利珠单抗(tislelizumab，pd-1)。抑制剂不必是抗体，而可以是小分子或其他聚合物。已经发表了数种pd-l1小分子抑制剂的结构和效力(参见例如guzik等人，molecules2019，24：2071)。如果抑制剂是抗体，它可以是多克隆、单克隆、片段、单链或其他抗体变体构建体。抑制剂可以靶向本领域已知的任何免疫检查点，包括但不限于ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk 1、chk2、a2ar、和b-7家族的配体。可以使用针对单一靶点免疫检查点的抑制剂或针对不同免疫检查点的不同抑制剂的组合。此外，集落刺激因子1受体(csf-1r)阻断剂可以联合使用或作为免疫检查点抑制剂的替代物，以确保产生有效和持续的免疫，从而有效消除远处转移和复发性肿瘤。csf-1r特异性抗体或抑制或阻断csf-1r的药物可以用于此目的，包括但不限于依米妥珠单抗(emactuzumab，rg7155和ro5509554，celleron therapeutics，参见例如ries ch等人,(2014年6月)"targeting tumor-associated macrophages with anti-csf-1r antibody reveals a strategy for cancer therapy".cancer cell.25(6)：846–59；who.int/medicines/publications/druginformation/innlists/pl111.pdf p.232，通过引用整体并入)和amg820(参见例如wo2009026303，通过引用并入)。35.包含抗pd1抗体或抗pdl1抗体或其片段的检查点抑制剂是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于西米普利单抗、纳武单抗、派姆单抗、medi0680(amp-514)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、多塔利单抗(dostarlimab)和amp-224。包含本领域技术人员已知的抗pd-l1抗体的检查点抑制剂包括但不限于阿替利珠单抗、阿维单抗、德瓦鲁单抗和kn035。如本领域技术人员已知的，抗体可以包括单克隆抗体(mab)、嵌合抗体、抗体片段、单链或其他抗体变体构建体。pd-1抑制剂可以包括但不限于，例如pd-1和pd-l1抗体或其片段，包括：抗pd-1抗体纳武单抗，其可以从bristol-myers squibb co获得并描述于美国专利号7595048、8728474、9073994、9067999、8008449和8779105中；抗pd-1抗体派姆单抗，其可以从merck and co获得并描述于美国专利号8952136、83545509、8900587和ep2170959中；抗pd-l1抗体阿替利珠单抗，其可以从genentech，inc.(roche)获得并描述于美国专利号8217149中；阿维单抗(bavencio，pfizer，制剂描述于pct公布wo2017097407中)、德瓦鲁单抗(imfinzi，medimmune/astrazeneca，wo2011066389)、西米普利单抗(libtayo，regeneron pharmaceuticals inc.，sanofi，参见例如美国专利号9938345和9987500)、斯巴达珠单抗(pdr001，novartis)、卡瑞利珠单抗(airuika，hengrui medicine co.)、信迪利单抗(tyvyt，innovent biologics/eli lilly)、kn035(恩弗利单抗(envafolimab)，tracon pharmaceuticals，参见例如wo2017020801a1)；替雷利珠单抗，其可以从beigene获得并描述于美国专利号8735553中；诸如此类等。其他正在开发的pd-1和pd-l1抗体也可以用于实施本发明，包括例如pd-1抑制剂，包括：特瑞普利单抗(js-001，shanghai junshi biosciences)、多塔利单抗(glaxosmithkline)、incmga00012(incyte、marcogenics)、amp-224(astrazeneca/medimmune和glaxosmithkline)、amp-514(astrazeneca)；和pd-l1抑制剂，包括aunp12(aurigene and laboratoires)、ca-170(aurigen/curis)和bms-986189(bristol-myers squibb)，诸如此类(关于上述抗体的参考文献通过引用整体并入，其是关于抗体、它们的结构和序列)。pd-1或pd-l1抗体的片段包括那些保留其结合pd-1或pd-l1功能的抗体片段，如本领域已知的，例如描述于au2008266951和nigam等人，“development of high affinity engineered antibody fragments targeting pd-l1 for immunoped”，j nucl med，2018年5月1日，vol.59no.supplement 1 1101，其内容通过引用整体并入。36.任选地，本发明的方法可以进一步包括在用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗个体之前30天或更长时间施用治疗有效量的免疫检查点抑制剂。任选地，在用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗后，个体可以接受维持疗法，开始观察远端肿瘤的一个或多个肿瘤特性的降低。在维持疗法中施用有效量免疫检查点抑制剂的标准间隔是八周，但如医师所确定的，可以根据肿瘤应答和患者健康状况来调整频率(例如2、3、4或6周)。如医师所确定的，免疫检查点抑制剂的治疗有效量可以在以下范围内：约0.5mg/kg体重至约5mg/kg体重；从约1mg/kg体重至约5mg/kg体重；从约1mg/kg体重至约3mg/kg体重；从约500mg至约1500mg，或更小或更大的量。可以通过本领域已知的用于特定抑制剂的任何适当方式施用免疫检查点抑制剂。这些方式包括静脉内、口服、腹膜内、舌下、鞘内(intrathecal)、腔内、肌内、瘤内和皮下。免疫检查点抑制剂可以进一步包含药学上可接受的载体。37.在本发明的一方面，嵌合脊髓灰质炎病毒的治疗有效量是对接受嵌合脊髓灰质炎病毒的个体有效地产生治疗益处的量。在一方面，治疗益处包括远端肿瘤的一个或多个肿瘤特性降低，包括肿瘤生长或增殖速率、肿瘤大小或肿瘤负荷中的一项或多项降低。这样的有效量也可以根据个体的特征而不同，包括健康状况、性别、大小(例如体重)、年龄、癌症类型、癌症阶段、施用途径、对疗法的耐受性、毒性或副作用、以及熟练的医师在建立适当的治疗剂量和方案时会考虑的其他因素。例如，溶瘤嵌合脊髓灰质炎病毒的治疗有效量的范围可以从约1×108组织培养感染剂量(tcid)至约5×105tcid。嵌合脊髓灰质炎病毒可以进一步包含药学上可接受的载体。38.将通过本发明的方法治疗的人肿瘤包括实体瘤，并且可以包括小儿肿瘤或成人肿瘤。嵌合脊髓灰质炎病毒的独特能力是感染和激活抗原呈递细胞(例如，通过诱导抗原呈递细胞的持续的i型干扰素为主的促炎刺激)以诱导有效的抗肿瘤应答(例如，免疫细胞介导的肿瘤细胞的细胞毒性)，使得无论实体瘤的类型、无论肿瘤是否表达necl5，都可以采用治疗方法。肿瘤可以在任何器官中，例如肾、脑、前列腺、卵巢、乳房、肺、结肠和皮肤。可以治疗各种类型的肿瘤，包括例如胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、癌、腺癌等。肿瘤的其他例子包括：肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、i级(间变性)星形细胞瘤、ii级星形细胞瘤、iii级星形细胞瘤、iv级星形细胞瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、膀胱癌、乳腺癌、支气管癌、支气管肺泡癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、子宫内膜癌、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、感觉神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤、妊娠滋养细胞瘤、妊娠滋养细胞瘤、胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、肝门部胆管癌、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、大细胞未分化肺癌、喉癌、唇癌、肺腺癌、恶性纤维组织细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、内分泌肿瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢透明细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、胰腺癌、乳头状瘤病、鼻窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体瘤、胸膜肺母细胞瘤、肾细胞癌、15号染色体改变的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状非小细胞肺癌、鳞状颈癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和肾母细胞瘤。在一个实施方案中，所述肿瘤选自脑肿瘤、肾细胞癌、前列腺肿瘤、膀胱肿瘤、食管肿瘤、胃肿瘤、胰腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、肝肿瘤、胆囊肿瘤、乳腺肿瘤、肺肿瘤、头颈部肿瘤、皮肤肿瘤、黑色素瘤和肉瘤。39.在一些实施方案中，所述第一肿瘤和远端肿瘤可以各自包括实体瘤。对于在同一器官上发生多次肿瘤(例如黑色素瘤和皮肤)的癌症，远端肿瘤可以包括距第一肿瘤数厘米(例如在同一肢体上)或更远(在不同肢体上)的肿瘤。远端肿瘤可以包括第一肿瘤的转移瘤；同一肿瘤类型的肿瘤(例如，第一肿瘤和远端肿瘤可以都是黑色素瘤)；或与第一肿瘤不同但与第一肿瘤共有一种或多种肿瘤抗原(“共有肿瘤抗原”)的肿瘤类型(例如，第一肿瘤可以是头颈部肿瘤，而远端肿瘤可以是神经胶质瘤)。因此，术语远端肿瘤可以与术语转移瘤和转移性肿瘤互换使用。所述方法可以进一步包括在第一肿瘤中降低肿瘤生长或增殖速率、肿瘤大小或肿瘤负荷中的一项或多项，作为用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗的结果。所述方法可以进一步包括在将嵌合脊髓灰质炎病毒施用至第一肿瘤之前的6个月至1周之间，施用脊髓灰质炎病毒疫苗加强剂(例如来自sanofi-pasteur的灭活脊髓灰质炎疫苗三价灭活ipol、或口服脊髓灰质炎疫苗加强剂)。所述方法可以进一步包括在用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗第一肿瘤之前、同时或之后，向个体施用治疗有效量的免疫检查点抑制剂。所述方法可以进一步包括将嵌合脊髓灰质炎病毒多次施用至第一肿瘤。所述方法可以进一步包括在远端肿瘤中实现完全病理应答。40.任选地，可以根据本文所述的方法，在治疗之前基于个体肿瘤的necl5(cd155，脊髓灰质炎病毒受体)表达对患有肿瘤的个体进行分层以进行治疗。这可以在rna或蛋白质水平上进行测定，例如使用探针、引物或抗体。necl5表达可以指导用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗或不治疗的决定。necl5表达还可以用于指导治疗的积极性，包括治疗的剂量、频率和持续时间。necl5(cd155)的抗体是可商购的并且可以使用。也可以使用本领域已知的方法测定necl5的rna表达。在一个实施方案中，待治疗的受试者是其中已检测到necl5+远端肿瘤的受试者。在另一个实施方案中，待治疗的受试者是其中已检测到necl5+原发性肿瘤的受试者。在进一步的实施方案中，已检测到受试者necl5+原发性肿瘤和necl5+远端肿瘤。41.任选地，在观察到通过本发明的方法治疗而导致的远端肿瘤减少之后，对个体的治疗可以进一步包括通过化学疗法、生物疗法和放射疗法中的一种或多种进行治疗。可以由医师建议这种进一步的治疗，其中这种进一步的治疗代表了可以是治疗某些人类肿瘤的当前护理标准的形式。42.在使第一肿瘤的肿瘤细胞与嵌合脊髓灰质炎病毒接触后，可以通过本领域已知的任何方式监测个体中另一个远端肿瘤的肿瘤特性的变化。在一方面，使用本领域已知的用于肿瘤成像的技术，可以使用成像来监测远端肿瘤的这种变化。成像可以包括视觉成像(例如对于发生在皮肤上的远端肿瘤)、正电子发射断层扫描、磁共振成像、射线照相术、计算机断层扫描、超声成像和核医学成像。这种监测方法的使用在本领域技术人员的理解范围内。43.用本发明的任何方法治疗个体可以产生治疗益处，包括以下一项或多项：提高总生存期；提高无病生存期；降低复发的可能性(在原发性器官和/或远处复发)；降低转移性疾病的发生率；增强抗肿瘤免疫应答；或提高整体客观应答率，使用本领域技术人员已知的适当的应答评估标准进行评估，并取决于所治疗的癌症类型(例如，对于淋巴瘤，参见cheson等人，2014，j.clin.oncology 32(27)：3059-3067；对于实体非淋巴肿瘤，实体瘤应答评估标准(recist))。术语“治疗(treatment或treating)”还可以以下列至少之一为特征：(a)降低肿瘤(尤其是远端肿瘤)的一种或多种特性，(b)降低、减缓或抑制癌症和癌细胞的生长，包括减缓或抑制远端肿瘤细胞的生长；(c)防止远端肿瘤进一步生长；(d)减少受试者体内癌细胞的转移；(e)减少或改善癌症的至少一种症状。降低或抑制肿瘤或远端肿瘤的至少一种特性包括降低肿瘤生长或增殖速率、肿瘤大小或肿瘤负荷中的一项或多项。44.在一些实施方案中，治疗导致完全病理应答。术语“完全病理应答”是指治疗将肿瘤大小或负荷降低到无法检测到的水平的能力。45.本发明进一步提供一种嵌合人脊髓灰质炎病毒或包含本文所述嵌合脊髓灰质炎病毒的组合物，用于治疗远端肿瘤。所述组合物可以进一步包含药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指可用于以下一项或多项的任何化合物或组合物或载体介质：施用、递送、储存、稳定本文所述的免疫治疗剂、治疗剂、组合物或组合。这些载体是本领域已知的，包括但不限于：如制药领域中普遍已知的稀释剂、水、盐水、合适的载体(例如脂质体、微粒、纳米粒子、乳剂、胶囊)、缓冲剂、示踪剂、医用肠胃外载体、赋形剂、水溶液、悬浮液、溶剂、乳液、去污剂、螯合剂、增溶剂、盐、着色剂、聚合物、水凝胶、表面活性剂、乳化剂、助剂、填充剂、防腐剂、稳定剂、油、粘合剂、崩解剂、吸收剂、调味剂等。合适地，药学上可接受的载体是在施用前维持嵌合脊髓灰质炎病毒的结构和活性的载体。46.本文中所用的嵌合脊髓灰质炎病毒或嵌合人脊髓灰质炎病毒是包含脊髓灰质炎病毒的沙宾i型毒株的嵌合脊髓灰质炎病毒，其中所述脊髓灰质炎病毒5'非翻译区中的人鼻病毒2(hrv2)内部核糖体进入位点(ires)位于所述脊髓灰质炎病毒的四叶式结构和所述脊髓灰质炎病毒的开放阅读框之间，如描述于以下之中：美国专利号10,398,743、pct公布号wo2016201224和wo2014081937、和ochai等人，2006，clinical cancer research 12(4)：1350-1354，其关于嵌合脊髓灰质炎病毒的全部内容通过引用并入本文。所述嵌合脊髓灰质炎病毒优选为pvs-ripo。简要地，pvs-ripo源自重组病毒pv1(ripo)的先前版本，通过将1型脊髓灰质炎病毒(mahoney)的编码区替换为来自1型减毒沙宾[pv1(s)]活疫苗毒株的对应物而生成。先前报道了pvs-ripo的合成(ochiai h，moore sa，archer ge等人，treatment of intracerebral neoplasia and neoplastic meningitis with regional delivery of oncolytic recombinant poliovirus.clin cancer res 2004；10：4831-8.)。简要地，感染性pv1(s)cdna[克隆ps1(t7)]由a.nomoto(东京大学，日本)友情提供，用avai消化。得到7.0kb的限制性片段，使用引物(a)5v-gggtcgactaatacgactcctatagtaaaacagctctggggtt gt-3v(seq id no：1)和(b)5v-ccatttctcgggcactggagcg-3v(seq id no：2)和用avai和sali消化的pbs载体dna(new england biolabs，beverly，ma)，与扩增自pv1(ripos)的pcr片段连接。处理pvs-ripo cdna以用于病毒的再衍生(rederivation)，如之前所述(gromeier m，alexander l，wimmer e.internal ribosomal entry site substitution eliminates neurovirulence in intergeneric poliovirus recombinants.proc natl acad sci usa 1996；93：2370-5)。[0047]尽管相信肿瘤学和医学领域的普通技术人员很好地理解本发明的描述中使用的术语，但在本文中提供定义，以便于描述本发明并提供使用术语的说明性的例子。[0048]如本文所用，术语“一个(/种/项)(a，an)”和“所述……(the)”表示“一个(/种/项)或多个(/种/项)”，除非明确指定单数(例如在短语“一种单一试剂”中明确指定单数)。[0049]术语“第一”、“第二”和“另外的”在本文中用于区分两个肿瘤、或两种化合物、或两种或更多种组合物、或方法的两个或更多个步骤，如将从描述中更清楚。[0050]“维持疗法”在本文中用于指为降低疾病进展或复发的可能性而给予的治疗方案。可以以任何时间长度提供维持疗法，取决于临床参数的评估，所述临床参数是用于评估对疗法的应答。[0051]“共有肿瘤抗原”在本文中用于指多于一种肿瘤类型表达的肿瘤相关抗原。例如，癌症-睾丸抗原是在组织学不同的人肿瘤组织(例如黑色素瘤；乳腺癌、膀胱癌、结肠癌和肺癌)中表达的共有肿瘤抗原，包括bage、mage、gage、ny-eso-1和ssx。分化抗原是由黑色素瘤和上皮来源的肿瘤(例如前列腺癌、结肠癌和乳腺癌)表达的共有肿瘤抗原，包括cea、psa、酪氨酸酶、gp100、乳腺球蛋白-a和mart-1/melan-a。过表达的肿瘤相关抗原是已在不同类型的肿瘤(例如食道癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌和前列腺癌)以及许多正常组织中检测到的共有肿瘤抗原，包括p63、her-2/neu、livin、生存素(survivin)和muc-1。[0052]对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明概念的情况下，除了已经描述的那些修改之外，许多其他修改是可能的。在解释本公开时，所有术语都应以与上下文一致的最广泛的可能方式进行解释。术语“包含……”的变化形式应解释为以非排他的方式提及元素、成分或步骤，因此所提及的元素、成分或步骤可以与未明文提及的其他元素、成分或步骤组合。提及“包含”某些元素的实施方案也考虑“基本上由(那些元素)组成”和“由(那些元素)组成”。术语“基本上由……组成”和“由……组成”应根据mpep和相关的联邦巡回法院解释进行解释。过渡性短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限定为指定的材料或步骤“以及那些不实质性影响(要求保护的发明的)基本和新颖的特征”的材料或步骤。“由……组成”是封闭式术语，排除了权利要求中未指定的任何元素、步骤或成分。例如，对于序列，“由……组成”是指seq id no.中列出的序列，并且是指可以包含所述seq id作为其一部分的较大序列。[0053]本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用整体并入。在冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。[0054]以上公开概括地描述了本发明的各个方面。通过参考以下具体实施例可以获得更完整的理解，在本文中提供所述实施例仅是用于说明的目的，并不旨在限制这样的技术和方案的范围，其中如本领域技术人员将理解的并可以容易地实施的，本发明的组合物和方法可以找到实用性。已根据一个或多个优选的实施方案描述了本发明，并且应理解的是，除了明文陈述的那些之外，许多等同物、替代物、变化形式和修改是可能的并且在本发明的范围内。[0055]实施例1[0056]提供了治疗方法的说明性实施例，其中在个体中治疗第一肿瘤导致远端肿瘤的一个或多个肿瘤特性降低。在本实施例中，患者在i期研究中接受嵌合脊髓灰质炎病毒治疗。纳入标准包括患者在接受嵌合脊髓灰质炎病毒治疗之前至少1周接受了脊髓灰质炎病毒疫苗的加强免疫，并且患者必须针对该肿瘤类型的标准护理治疗失败。患者a于2019年3月诊断为患有黑色素瘤(活检证实，braf野生型)。患者a随后接受了3个周期的纳武单抗(抗pd-1检查点抑制剂抗体)治疗，然后是3个周期的派姆单抗(抗pd-1检查点抑制剂抗体)。尽管接受了免疫检查点抑制剂治疗，但患者a的肿瘤仍在进展，因此检查点抑制剂治疗失败。患者a的最后一剂抗pd-1抗体是在第一次pvsripo注射前1个月。患者a在第一次pvsripo注射前至少一周接受了脊髓灰质炎病毒疫苗加强剂。此时，患者a患有黑色素瘤，其包含4个可触及的颈部结节，也使用计算机断层扫描(ct)扫描了这些结节。向患者a的第一黑色素瘤(参见图2a，肿瘤标记为“1”)中施用pvsripo(滴度为1×108)。然后在向第一受治疗肿瘤施用pvsripo后第21天测量4个肿瘤的肿瘤大小。如表1和图2b所示，21天后与第一受治疗肿瘤相邻的肿瘤(肿瘤“2”)的测量肿瘤大小减小。然后向肿瘤“2”注射pvsripo(滴度为1×108；治疗第一肿瘤后第21天)。然后在第42天(治疗第二肿瘤后21天)测量4个肿瘤的肿瘤大小。如表1和图2c所示，除了受治疗的肿瘤大小减小之外，未接受pvsripo治疗的远端肿瘤大小也可测量地减小。[0057]表1[0058][0059]为了获得相对于嵌合脊髓灰质炎病毒治疗的客观应答，在开始使用pvsripo治疗后至少60天对患者a进行了随访，并比较了用pvsripo治疗前后的肿瘤ct扫描。如将图2d(嵌合脊髓灰质炎病毒治疗前的肿瘤ct扫描，由圆圈表示)与图2e(嵌合脊髓灰质炎病毒治疗后63天的肿瘤ct扫描)相比所示，含有肿瘤的最大结节的大小减小了约75％，并且注意到在治疗部位附近含有肿瘤的结节的大小也有所减小。[0060]实施例2[0061]提供了治疗方法的另一个说明性实施例，其中在个体中治疗第一肿瘤导致个体远端肿瘤的一个或多个肿瘤特性降低。患者b于2018年5月初步诊断为黑色素瘤，2019年4月诊断为同侧肢体(ipsilateral in extremity)第二原发性黑色素瘤。患者b接受了两个病灶(braf野生型)和前哨淋巴结的切除，两个前哨淋巴结均为阴性。患者b于2019年7月复发，肢体(右腿)有多处在途(in-transit)病变。患者b接受了4个周期的纳武单抗治疗。尽管接受了免疫检查点抑制剂治疗，患者b的肿瘤仍在进展，因此检查点抑制剂治疗失败。患者b的最后一剂抗pd-1抗体是在第一次pvsripo注射前15天。患者b在第一次pvsripo注射前至少一周接受了脊髓灰质炎病毒疫苗加强剂。此时，患者b的右腿有许多(》50个病灶)(见图3a)，但ct扫描未观察到其他转移性疾病。向患者b的第一黑色素瘤中施用pvsripo(滴度为1×108)。选择五个肿瘤进行测量，并使用针对皮肤疾病修改的应答标准的公认指南(irecist指南)进行跟踪。图3b显示了用pvsripo治疗第一肿瘤后9天所有肿瘤(受治疗肿瘤和远端肿瘤)的应答。如表2所示，21天后第一受治疗肿瘤远端的至少一个肿瘤的测量肿瘤大小减小。然后向第二肿瘤注射pvsripo(滴度为1×108；治疗第一肿瘤后第21天)。然后在第42天(治疗第二肿瘤后21天)测量肿瘤大小。如表2和图3c所示，未接受pvsripo治疗的远端肿瘤大小可测量地减小。[0062]表2[0063][0064]为了获得相对于嵌合脊髓灰质炎病毒治疗的客观应答，在开始使用pvsripo治疗后至少90天对患者b进行了随访。在注射治疗病灶后第53天，用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗的病灶1和远端病灶(未治疗)的活组织检查显示两个病灶都有完全病理应答(无肿瘤证据)。在第一次注射嵌合脊髓灰质炎病毒pvsripo治疗肿瘤病灶后2个月，进行重新分期(restaging)ct扫描，显示无其他转移性疾病的证据。如图3d所示，与图3a相比，在3个肿瘤病灶治疗后90天，由于远端病灶(未用嵌合脊髓灰质炎病毒治疗)表现为完全消退，明显显示出远位效应。仍然存在一些色素沉着，但对色素沉着的活组织检查仅显示巨噬细胞，没有存活的肿瘤细胞，从而确认完全病理应答(例如观察到没有存活的肿瘤)。此时，患者b显示无恶性疾病的证据。









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