钆络合物的新制造方法与流程

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明一般涉及从钆与dota的络合物中去除钆离子的方法。该方法使用活性炭去除过量的钆离子。还提供了制备gd-dota磁共振成像(mri)造影剂的方法，其包括本发明的钆去除方法。背景技术：2.镧系元素金属(尤其是钆)的金属络合物在体内医学成像领域中作为mri造影剂是令人感兴趣的。基于钆的金属络合物的mri造影剂已经被广泛综述[例如参见zhang等人, curr.med.chem., 12, 751-778 (2005)和aime等人, adv.inorg.chem., 57, 173-237 (2005)]。[0003]然而，游离的钆离子在体内可能表现出显著的毒性。us 5,876,695通过在钆金属络合物的制剂中包括添加剂解决了该问题，所述添加剂是例如与钙的“弱金属螯合物络合物(weak metal chelate complex)”。这种想法是过量的“弱金属螯合物络合物”将有效地络合可能偶然释放或存在的任何钆离子，并因此改进mri造影组合物的安全性。[0004]ep 2242515b9的参考实施例3包括实验室规模的制备，其通过dota (10 g，25 mmol)与化学计量的量的氧化钆(gd2o3，12.5 mmol)在80℃下在用naoh保持在ph 6-7的水中反应来制备gd-dota。然后用hcl将ph调节至5，并通过与钠离子形式的chelex树脂搅拌2小时，随后过滤去除残留的游离钆。ep 2242515 b9教导，然后从水性乙醇中沉淀gd-dota络合物，得到80%分离产率的作为白色粉末的钆特酸钠。ep 2242515 b9没有教导参考实施例3的方法如何可以适用于提供具有过量在0.002%至0.4%摩尔/摩尔范围内的大环螯合剂的液体药物组合物，特别是在工业规模上。此外，除非进行进一步的纯化步骤，否则如ep 2242515 b9的实施例3所教导的使用chelex树脂会提供钠盐形式的产物。ep 2242515 b9的实施例3也描述了特定钆络合物的制备，其需要不适合于液体药物制剂制备的工业制造方法的纯化和分离步骤。[0005]wo 2016/083597公开了制备包含镧系元素金属与大环螯合剂的金属络合物的液体药物制剂的方法，其包括通过与清除剂树脂接触一次或多次而去除过量的镧系元素的步骤，由此过量的镧系元素与所述清除剂树脂络合。[0006]与ep 2242515 b9的实验实施例不同，在wo 2016/083597中描述的方法可以在工业规模上进行。其避免了对测量和调节步骤的需要，因为镧系元素螯合剂金属络合物通过使用固相结合的清除剂螯合剂在不存在过量的镧系元素离子的情况下获得。由于该方法提供了不含游离镧系元素离子的镧系元素金属络合物的中间溶液，可以容易地计算为了得到具有限定过量的游离螯合剂的期望的制剂而加入的过量的大环螯合剂的量。[0007]然而，仍然需要从大环螯合剂的镧系元素金属络合物的制剂中去除过量的镧系元素金属的替代方法。所述方法应优选适于工业规模的药物制造，并且还适于提供包含这样的制剂的mri造影剂。技术实现要素：[0008]在一个方面，本发明涉及方法，包括以下步骤：(i)在合适的溶剂中，将螯合物与过量的钆络合，以得到包含gd-螯合物和游离的钆离子([gd游离])的第一溶液；(ii)通过使步骤(i)的所述第一溶液与一定量的活性炭接触一次或多次，从所述溶液中去除[gd游离]；(iii)从步骤(ii)的所述第一溶液中分离所述活性炭，以得到不含过量的[gd游离]的包含所述gd-螯合物的第二溶液。[0009]在另一方面，本发明涉及方法，包括以下步骤：(a)进行如本文所定义的方法步骤(i)-(iii)，以得到如本文所定义的所述第二溶液；(b)向来自步骤(a)的所述第二溶液中加入未络合形式的螯合物，以得到包含gd-螯合物以及未络合形式的螯合物的液体药物制剂。[0010]在另一方面，本发明提供了制备mri造影剂的方法，其包括：(a)进行如本文所定义的方法步骤(a)和(b)，以获得如本文所定义的液体药物制剂；(b)任选地用生物相容的载体稀释来自步骤(a)的所述液体药物制剂；(c)将来自步骤(b)的所述制剂分配到药学上可接受的容器或注射器中，以得到分配的容器或注射器；(d)在无菌制造条件下进行步骤(a)-(c)或终末灭菌来自步骤(c)的所述分配的容器或注射器，以在所述药学上可接受的容器或注射器中以适于哺乳动物施用的形式得到所述mri造影剂。[0011]在另一方面，本发明提供了不含过量的[gd游离]的gd-螯合物的溶液，可通过包括如本文所定义的步骤(i)-(iii)的方法获得。[0012]在另一方面，本发明提供了包含gd-螯合物以及未络合形式的螯合物的液体药物制剂，可根据包括如本文所定义的步骤(a)和(b)的方法获得。[0013]在另一方面，本发明提供了mri造影剂，可根据包括如本文所定义的步骤(a)-(d)的方法获得。[0014]本文已经证明，活性炭能够从gd-dota葡甲胺溶液中有效去除游离的钆离子。与已知的方法相比，本发明的方法代表相对便宜和不复杂的生产gd螯合物的方法。[0015]本文证明活性炭处理是在钆特酸葡甲胺制造条件的代表性浓度和ph范围下去除钆特酸葡甲胺溶液中的钆离子的有效方法。[0016]本发明的方法还代表前述方法(例如参见wo 2016/083597)的显著简化，因为不需要清除剂树脂的预处理步骤。附图说明[0017]图1显示在298k下gd3+水解物类在0.1m licl中的分布。cgd=1.00 mm。(来自djurdjevic等人acta. chim. slov. 2010, 386-397)。[0018]图2描绘滴定后在掺杂的0.5m gd-dota溶液中的钆浓度[gd]。[0019]图3说明活性炭处理的作用。为了清楚起见，在低钆浓度[gd]样品上包括放大的图。[0020]图4显示所选活性炭处理的样品的cad色谱图。*dota作为铜络合物洗脱。[0021]图5显示代表性校准曲线的吸光度比值相对于钆浓度[gd]。具体实施方式[0022]为了更清楚和简明地描述和指出所要求保护的发明的主题，在下文中提供了对在整个本说明书和权利要求书中使用的特定术语的定义。本文中特定术语的任何范例应被认为是非限制性实例。[0023]术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”在整个本技术中具有其常规含义，并且暗示该方法必须具有所列的基本特征或组分，但是另外可以存在其它的特征或组分。术语“包含”包括“基本上由……组成”作为优选的子集，这意味着该方法具有所列出的步骤，而不存在其它特征或步骤。[0024]对于在mri中的应用，顺磁性金属离子(例如钆)作为金属螯合物给予，以避免这些金属离子在其游离形式时的任何毒性作用。除了顺磁金属离子被稳定络合之外，螯合物的几何形状应使得金属离子的顺磁有效性得以保持。在本发明的上下文中，“螯合物”ꢀ(并且术语“螯合配体”用于定义不含金属的螯合物)是能够生产高度稳定的金属螯合物络合物(例如热力学稳定性常数为至少1012的络合物)的任何配体。在各种实施方案中，螯合物可以是直链、环状或支链螯合剂，例如直链单或多螯合剂、大环螯合剂或支链多螯合剂(例如树枝状多螯合剂)。在一个实施方案中，螯合物将是聚氨基聚含氧酸(polyaminopolyoxyacid)(例如聚氨基聚羧酸)。[0025]在本发明的一个实施方案中，螯合物选自以下(或其衍生物)：二乙撑三胺五乙酸(dtpa)；4-羧基-5,8,11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-酸(bopta)；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(do3a)；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dota)；亚乙基二氨基四乙酸(edta)；10-(2-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(hp-do3a)；2-甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(mcta)；四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dotma)；3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(pcta)；n,n'-双(2-氨基乙基)-1,2-乙二胺(teta)；1,4,7,10-四氮杂环十三烷-n,n',n",n"'-四乙酸(trita)；1,12-二羰基,15-(4-异硫氰酸基苄基) 1,4,7,10,13-五氮杂环十六烷-n,n',n"-三乙酸(heta)；[(2s,5s,8s,11s)-4,7-双-羧甲基-2,5,8,11-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环-十二烷-1-基]乙酸(m4do3a)；1-o-膦酰基甲基-1,4,7,1-o-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(mpdo3a)；羟基苄基-乙二胺-二乙酸(hbed)；n,n'-亚乙基双-[2-(邻羟基苯酚)甘氨酸](ehpg)；10-[(1sr,2rs)-2,3-二羟基-1-羟基甲基丙基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(bt-do3a)；和2-[双[2-[羧酸根甲基-[2-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代乙基]氨基]乙基]氨基]乙酸酯(dtpa-bmea)。[0026]在一个实施方案中，螯合物选自dtpa、dota或其衍生物。在又进一步的实施方案中，所述螯合物或其衍生物选自eob-dtpa、dtpa-bma、dtpa-bmea、dtpa、dota、bopta、hp-do3a和bt-do3a。在一个实施方案中，螯合物是dota。[0027]术语“未络合形式的螯合物”和ꢀ“不含配位的钆离子”的螯合物和“游离螯合物”是指其上没有配位钆的本发明的任何上述螯合物。例如，未络合形式的dota具有以下结构：“钆与螯合物的络合物”是指包括配位的金属的螯合物。例如，钆与dota的络合物(或“gd-dota螯合物”并且在本文中也称为gd-dota或钆特酸盐)是指以下：“gd-dota的葡甲胺盐”或“gd-dota螯合物的葡甲胺盐”是指以下：术语“活性炭(active carbon)”ꢀ(通常也称为活性炭(activated carbon)、木炭、活性粉末、炭黑、糖用活性炭、carborafine)是指本领域已知的任何活性炭，包括作为碳形式的活性炭，其被加工成具有小的、低体积的孔以提供大的表面积。本文所用的术语还包括活性炭的表面改性的形式。活性炭可以以颗粒、粒料或网的形式提供，所有这些都是容易可商购获得的。可商购获得的活性炭的一个非限制性实例是来自sigma aldrich的100目活性炭(161551-175-d)。活性炭通常用于实验室规模以纯化含有不需要的有色有机杂质的有机分子的溶液。在活性炭上过滤在大规模精细化学和制药方法中用于相同目的是众所周知的。[0028]本文所用的术语“纯化”是指获得基本上不含钆离子形式的期望的产物(即去除[gd游离]的gd-螯合物)的方法。术语“基本上”是指动作、特性、性质、状态、结构、项目或结果的完全或几乎完全的程度或度。本文中术语“基本上纯的”包括具有零[gd游离]的gd-螯合物以及其中仅保留极少量的[gd游离]使得任何随后的步骤可以成功进行的gd-螯合物。本文的短语“不含过量的[gd游离]”可以理解为与“基本上纯的”同义。[0029]本文中术语“游离的钆离子”或“[gd游离]”是指溶液中未与螯合物络合的gd3+。[0030]本文中术语“络合”是指金属离子(此处为钆离子)通过螯合剂的多个配体结合的过程。[0031]术语“合适的溶剂”是指螯合物与钆的络合可以在其中发生的任何溶剂或溶剂系统。水是合适的溶剂的实例，其中注射用水(wfi)是特别合适的。[0032]在使反应溶液与活性炭接触的上下文中，术语“接触”可以被认为是指将溶液加入到活性炭中或将活性炭加入到溶液中。在一个实施方案中，通过使溶液穿过含有活性炭的柱或筒进行将溶液加入到活性炭中，任选地其中通过使用泵促进溶液流动通过柱。[0033]短语“一次或多次”可以包括将钆离子浓度降低至期望的水平所需的一个或若干个接触步骤。理想地，较少的次数更好。[0034]术语“分离”是指从溶液中物理去除活性炭。在一个实施方案中，通过过滤进行分离。在某些实施方案中，在每个接触步骤之后进行分离。当活性炭包含在柱中时，随着溶液从柱中流出，自动实现分离。然而，当活性炭包含在柱中时，本发明的方法可以包括单独的分离步骤，由此去除可能存在的任何细活性炭颗粒。“药物制剂”可以理解为gd-螯合物或其盐或溶剂化物与生物相容的载体的组合物，以适于哺乳动物施用的形式。“生物相容的载体”是其中溶解gd-螯合物使得所得组合物是生理上可耐受的流体，特别是液体，即，可以施用给哺乳动物体而没有毒性或不适当的不适。短语“以适于哺乳动物施用的形式”是指无菌、无热原、缺乏产生毒性或不利影响的化合物并且在生物相容的ph下配制的组合物。这样的组合物缺乏有风险在体内引起栓塞的颗粒，并且被配制为使得在与生物流体(例如血液)接触时不发生沉淀。这样的组合物还仅含有生物相容的赋形剂，并且优选是等渗的。[0035]药物制剂适于用作“mri造影剂”，即进行人和非人动物体的mri。药物制剂包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。这些合适地不干扰最终组合物的制造、储存或使用。合适的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括缓冲剂、稳定剂、抗氧化剂、同渗重摩调节剂、ph调节剂、过量的游离螯合物和生理上可耐受的离子的弱络合物。这些和其它合适的赋形剂是本领域技术人员公知的，并且进一步描述于例如wo1990003804、ep0463644-a、ep0258616-a和us5876695中，其内容通过引用并入本文。在一个实施方案中，本发明的药物制剂是适于肠胃外施用(例如注射)的形式。因此，可以以完全在本领域技术范围内的方式使用生理学上可接受的赋形剂配制药物制剂用于施用。例如，gd-螯合物，任选地加入药学上可接受的赋形剂，可以悬浮或溶解在水性介质中，然后将所得溶液或悬浮液灭菌。[0036]合适的缓冲剂的非限制性实例是盐酸氨丁三醇。[0037]术语“过量的游离螯合物”ꢀ(也可以称为“过量的螯合配体”或“游离配体”)定义为能够清除游离的钆离子的任何化合物。过量的游离螯合物的存在确保在产品的认证储存期限期间将不形成游离钆。含钆配体的降解原则上可以导致游离钆，并且过量的游离螯合物将络合释放的钆离子，并确保游离gd浓度为零。此外，已知在顺磁性螯合物制剂中过量的游离螯合物的量与在动物模型中沉积的顺磁性金属的量之间存在相关性(sieber 2008 j mag res imaging；27 (5)：955-62)。选择过量的游离螯合物的量，其可以充当钆清除剂以减少或防止钆在其储存期限期间和从注射后的体内制剂中的释放。游离螯合物的最佳量将产生具有合适的物理化学性质(即粘度、溶解度和同渗重摩)的药物制剂，并且避免毒理学作用，例如在过多游离螯合物的情况下锌耗尽。在一个实施方案中，过量的游离螯合物如上文对“未络合形式的螯合物”所定义的。在本发明的一个实施方案中，过量的游离螯合物是未络合形式的dota。在一个实施方案中，当dota以过量的游离螯合物使用时，其在0.002-0.4摩尔/摩尔%范围内存在。[0038]在一个实施方案中，“生理上可耐受的离子”可以选自钙盐或钠盐，例如氯化钙、抗坏血酸钙、葡糖酸钙或乳酸钙。[0039]可肠胃外施用形式应该是无菌的并且不含生理上不可接受的试剂，并且应该具有低的同渗重摩以使施用时的刺激或其它不利影响最小化，并因此药物组合物应该是等渗的或稍微高渗的。合适的媒介物的非限制性实例包括通常用于施用肠胃外溶液的水性媒介物，例如氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸林格氏注射液和其它溶液，例如描述于remington's pharmaceutical sciences，第22版(2006 lippincott williams & wilkins)和the national formularynational+formulary&hl=en&sa=x&ved=0cc8q6aewagovchmimfphrdtqyaivjfnych1rjw_e)。[0040]对于待肠胃外(即，通过注射)施用的本发明的药物组合物，其制备进一步包含包括以下的步骤：去除有机溶剂，加入生物相容的缓冲液和任何任选的其它成分(例如赋形剂或缓冲液)。对于肠胃外施用，也需要采取确保药物组合物无菌和无热原的步骤。可以使用“无菌制造条件”实现无菌性，即在整个制造过程中保持无菌。或者，可以使用“终末灭菌”，即进行确保产品无菌性的最终步骤。“药学上可接受的容器或注射器”适当地确保患者安全性、药物制剂在预期的储存期限内的功效、药物制剂在不同生产批次内的均匀性、控制包装组分可能迁移到药物制剂中、控制药物制剂被氧气、水分、热等降解、防止微生物污染、无菌性等。合适的容器和注射器可以由药学上可接受的玻璃或塑料制成。示例性塑料瓶是pluspaktm。[0041]本文的术语“环境温度”可以指约18℃至30℃之间的任何温度。[0042]在一个实施方案中，目标[gd游离]在0.1-0.9 mm范围内，在一个实施方案中为0.2-0.85 mm，在另一个实施方案中为0.32-0.83 mm。在一个实施方案中，在与活性炭端点接触之后，产物中游离的钆离子的浓度不大于1.8 μg/ml。[0043]在一个实施方案中，所述gd-螯合物选自：钆特酸盐(dotarem)、钆双胺(omniscan)、钆贝酸盐(multihance)、钆喷酸盐(magnevist)、钆特醇(prohance)、钆磷维塞盐(ablavar，以前为vasovist)、钆弗塞胺(optimark)、钆塞酸盐(eovist或primovist)和钆布醇(gadavist)。[0044]在一个实施方案中，所述螯合物是大环螯合物。在一个实施方案中，所述大环螯合物是dota。在一个实施方案中，所述gd-螯合物是钆特酸盐。在一个实施方案中，所述gd-螯合物是钆特酸葡甲胺。[0045]在一个实施方案中，步骤(i)的过量的钆是0.001-5摩尔/摩尔%。[0046]在一个实施方案中，在络合步骤(i)之后并且在去除步骤(ii)之前，将ph调节至4.5-7.0，例如4.5-6.5。[0047]在一个实施方案中，所述gd-螯合物是钆特酸葡甲胺，并且使用葡甲胺调节所述ph。[0048]在一个实施方案中，每毫升第一溶液所述活性炭的量为200-400 mg/ml，在一个实施方案中为100-200 mg/ml，并且在另一个实施方案中为10-20 mg/ml。[0049]在一个实施方案中，所述活性炭为粉末或颗粒形式，或者它可以成型或合并成其它形式，例如粒料、盘或网。当活性炭成型成其它形式时，它可以通过粘结剂(例如纤维素)保持在一起。[0050]在一个实施方案中，所述活性炭为颗粒形式。[0051]在一个实施方案中，将所述活性炭填充到柱或筒中。在该实施方案中，活性炭可以是本文所述的任何形式。任选地，活性炭由柱内的支架支撑，其可用于成型或合并成如上所述形式的活性炭。[0052]在活性炭包含在柱中的一个实施方案中，柱是壳体，其中活性炭作为一个或多个静止盘存在，该静止盘由通过纤维素粘结剂保持在一起的活性炭制成。[0053]在一个实施方案中，步骤(ii)在环境温度下进行。[0054]为了制备根据本发明的一方面的包含gd-螯合物以及未络合形式的螯合物的液体药物制剂，所述gd-螯合物是gd-dota，并且所述螯合物是dota，并且所述未络合形式的dota的量在所述gd-dota的0.002-0.4摩尔/摩尔%的范围内。在一个实施方案中，未络合形式的dota的量在0.025-0.25摩尔/摩尔%范围内。[0055]在一个实施方案中，未络合形式的dota不含配位的钆离子，并且包含小于50 ppm m，其中m为选自钙、镁和锌的金属离子，或其混合物。[0056]如下面的实施例2所述，为了研究游离的钆离子的去除，使用水将葡甲胺gd-dota液体本体溶液稀释至0.5m (gd-dota)，随后加入钆离子(氯化钆)以形成钆掺杂的葡甲胺gd-dota溶液。获得的溶液理论上为0.5m (相对于[gd-dota])，并且根据分光光度分析，过量的游离的钆离子的浓度测定为1.4mm。[0057]方案1。钆掺杂络合。[0058]在将钆离子加入到gd-dota溶液期间，ph从7.3下降至4.8 (上面的方案1)。ph的这种下降确保掺杂的钆离子确实是游离离子形式，因为已知钆离子将在ph为6和更高时与氢氧根离子形成水解物类(图1)，其最终将形成不溶的氢氧化钆gd(oh)3。[0059]为了确保在实验期间在掺杂的葡甲胺gd-dota溶液中不形成不溶的氢氧化钆，滴定ph，并且在增加ph下抽取等分试样，并在分析游离钆含量之前使其静置》72小时。如在图2中可见，在与活性炭实验相关的ph范围内，游离钆浓度没有下降。另外，钆浓度[gd]在ph接近7时仅略微下降，指示在0.5m gd-dota溶液中形成不溶性络合物的倾向比在水性溶液中形成不溶性络合物的倾向更低(图1)，如djurdevic等人(acta. chim. slov. 2010, 386-397)报道的。[0060]使上述gd掺杂的gd-dota样品经受活性炭处理，并使用分光光度法确定剩余的游离gd。图3比较在活性炭处理之前(nt；未处理)掺杂的gd-dota溶液与用0.01-0.2g/ml活性炭处理接触时间10和50分钟之后的溶液的[gd]游离。数据指示，少至0.02g/ml的活性炭能够将游离钆的浓度从1.4mm降低到约0.02mm。与10分钟后相比，0.01g/ml样品在50分钟后显示更低的[gd]，不知道系统是否在此时已经达到平衡或者是否可以进一步吸附。其余样品(》0.01g/ml)在第一时间点之后已经达到平衡，指示过量的活性炭负载。[0061]如在图3中明显的，不可能通过加入更多的活性炭来进一步降低游离钆的浓度，并且可能的是，由于分光光度法的背景干扰，0.02mm是过高的估计。在用水稀释后但在加入钆之前，葡甲胺gd-dota溶液的参比样品(ref)指示确实存在一些较小的分光光度背景干扰。注意，参比溶液含有稍微过量的dota，并且这可能对背景干扰具有一些较小的不利影响。因此，游离钆的浓度低于该方法指示的0.02-0.01mm是很有可能的。然而，对于制造钆特酸葡甲胺，0.01mm的钆离子浓度仍然是可接受的，因为随后的dota加入(在0.35-0.87mm范围内)仍然被认为是实际上定量的。[0062]从图3可以看出，ph稍微受活性炭处理的影响，但是相对于方法要求和钆离子的溶解度，ph仍然在可接受的范围内(图2)。[0063]经活性炭处理的样品的hplc-cad-ms分析指示，由于降解或化学不相容性，没有新化合物形成(如在图4中说明的)。除了由活性炭(少量钠和未鉴定的杂质)或掺杂操作(氯离子)引入的少量杂质之外，没有发现新的峰。[0064]虽然本文呈现的具体实施例涉及葡甲胺gd-dota，这些数据支持本发明的应用，以从一系列包含gd-螯合物的不同的溶液中有效去除游离的钆离子。[0065]本书面描述使用实施例来公开本发明，并且还使任何本领域技术人员能够实践本发明，包括执行任何合并的方法。本发明的可专利范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其它示例。如果这样的其它示例具有不与权利要求的字面语言不同的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言无实质差异的等同结构要素，则这样的其它示例旨在处于权利要求的范围内。文本提及的所有专利和专利申请通过引用以其整体并入本文，如同它们被单独并入。[0066]实施例的简要说明实施例1是对比实施例，描述从葡甲胺gd-dota溶液中去除游离gd离子的已知的方法。[0067]实施例2是用于从葡甲胺gd-dota溶液中去除游离gd离子的本发明的方法。[0068]在实施例中使用的缩写列表cadꢀꢀꢀꢀꢀꢀ带电气溶胶检测器dadꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二极管阵列检测器diwꢀꢀꢀꢀꢀꢀ去离子水hplcꢀꢀꢀꢀꢀ高效液相色谱法mecnꢀꢀꢀꢀꢀ乙腈oacꢀꢀꢀꢀꢀꢀ乙酸酯rtꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ室温tofꢀꢀꢀꢀꢀꢀ飞行时间uplcꢀꢀꢀꢀꢀ超高效液相色谱法。实施例[0069]比较例1：根据现有技术方法从葡甲胺gd-dota溶液中去除gd离子。[0070]将dota (211 kg)溶解在沸水(1600 kg)中，并加入gd2o3 (94.8kg)。将温度设定为70℃并将浆液搅拌过夜。通过比色滴定确定溶液中游离的钆离子(1390 μg/g)的存在。[0071]将温度调节至50℃，并加入葡甲胺以实现溶液的ph为5.5。开始时加入94.8 kg葡甲胺，并用葡甲胺的水性溶液(1.5m)进行ph的最终调节。[0072]根据标准程序将清除剂树脂(puropack c150，50 l)调节为质子形式。用水冲洗树脂直到中性水从树脂床洗脱。葡甲胺溶液(400g/kg树脂)循环通过树脂床10小时，并且再次用水将树脂漂洗至中性ph。[0073]将葡甲胺化的树脂放置在柱中，并将gd-dota溶液以足以在2小时内使全部体积的溶液通过的流速泵送通过柱。使用比色分光光度法确定游离钆的浓度(45 μg/ml)。葡甲胺gd-dota溶液的离子交换继续进行，再一次通过柱，以通过比色滴定确立游离钆的水平(4 μg/g)低于检测极限，以得到gd-dota-葡甲胺溶液。[0074]实施例2：使用本发明的方法从葡甲胺gd-dota溶液中去除gd离子。[0075]由溶解于10ml去离子水的1.86g六水合gdcl3制备0.44m gdcl3溶液。用分光光度法确定钆的浓度([gd])。[0076]由50ml液体本体clariscantm葡甲胺gd-dota制备gd掺杂的(1.4mm)葡甲胺gd-dota溶液，向其中加入0.6ml gdcl3 (0.44m)，随后使用diw稀释至100ml。然后在用于实验之前使溶液静置》72小时以允许完全络合。[0077]向10ml的gd掺杂的(1.8mm)葡甲胺gd-dota溶液中加入0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1或2g活性炭(100目，sigma aldrich，161551-175-d)。将悬浮液放置在振荡块(shaking block)中，并且在10分钟和50分钟后取样。将所有样品在acrodisc尼龙膜上过滤，并分析[gd]和hplc纯度(在悬浮液中测量ph)。[0078]在agilent acquity uplc系统上进行hplc分析，该系统配备有二极管阵列检测器、waters premier tof质谱仪和dionex 带电气溶胶检测器。[0079]柱：zic-philic，4.6×150 mm，5μm流动相：a：100mm nh4oac；b：mecn，流速：1ml/min梯度：在40分钟内15%a至30%a (线性)。[0080]温度：(rt)检测器：dad (210-350nm)，cad (500 pa)注射：全环注射(20μl)。[0081]hplc样品制备：向380μl水中加入10μl样品，随后加入10μl cu(oac)2 (10mg/ml)和600μl mecn。[0082]使用稍微修改的公开方法(barge, a; contrast media & molecular imaging, 2006, 184-8)，基于游离和络合的二甲酚橙的可见光谱的差异来确定游离钆的浓度。在0-0.1mm范围内，波长573 nm和433nm的吸光度比值与[gd]成比例(图5)。在较高的范围，吸光度比值偏离线性，并显示与[gd]更复杂的关系。因此，所有测量的样品都被稀释至适合0-0.1mm的校准范围。[0083]由六水合gdcl3制备gdcl3标准溶液，并使用50mm hoac缓冲液系列稀释。[0084]通过将0.72ml hoac (浓)加入到200ml去离子水中，用1m naoh调节ph至5.9，然后用去离子水稀释至250ml来制备50 mm hoac缓冲液。[0085]通过将2mg二甲酚橙溶解于100 ml 50 mm hoac (ph 5.9)缓冲液中来制备二甲酚橙溶液。[0086]分光光度样品制备：向25μl样品溶液中加入975μl二甲酚橙溶液。[0087]实施例3：使用本发明的方法工业制造gd-dota葡甲胺。[0088]将dota (370 kg (范围：310-410 kg))溶解于沸水(2000 kg)中，并加入gd2o3 (162.8 kg (范围：135-190 kg))。将温度设定为至多80℃并搅拌过夜。通过比色滴定确定游离的钆离子的存在。[0089]将温度调节至50℃，并加入葡甲胺以实现ph 5.7 (范围：5.5-6.4)。开始时加入160 kg (范围：150-200 kg)葡甲胺，并用葡甲胺的水性溶液(1.5m)进行ph的最终调节。[0090]进一步将gd-dota葡甲胺溶液的温度调节至40℃。串联放置4个mcn活性炭模块。前3个过滤器室含有1.01 kg活性炭，而最后一个含有2.7 kg活性炭。在泵送gd-dota葡甲胺溶液之前预处理mcn活性炭。用水冲洗mcn活性炭，直到其电导率达到低于10 μs/cm。将gddota溶液以800-1000升/m2.hr的流速泵送通过4个系列活性炭。使用比色滴定确定游离钆的浓度。gddota溶液在通过活性炭之后通过比色滴定(1.8μg/ml)确立游离钆的水平低于检测极限，以得到gd-dota葡甲胺溶液。[0091]由工业制造生产的数据示于下表中。[0092]。









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