噁拉戈利中间体的盐、晶体及其制备方法和应用与流程

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明涉及新型口服gnrh拮抗剂噁拉戈利(elagolix)的关键中间体的盐及晶型的技术领域。背景技术：2.子宫内膜异位症(ems)是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通，因此使得内膜细胞可经由输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长。ems是育龄期女性较为常见的临床良性疾病，其发生率达10.0％，且呈明显上升趋势，该病以痛经、盆腔疼痛及不孕不育为主要特征，严重影响女性的生殖健康和生活质量。3.2018年7月23日，艾伯维的重要产品elagolix sodium(噁拉戈利钠) 获得了美国食品和药物管理局的批准，该药物将可用于治疗因ems导致的疼痛，并成为此类适应证10多年来第一种新的口服药物，2022年预计销售额可达 12.1亿美元。4.噁拉戈利化学名为：4-[[(1r)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟ꢀ‑6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2h)-嘧啶基]-1‑ꢀ苯乙基]氨基]丁酸。[0005]wo2005007165a报道了一种噁拉戈利的合成方法，该路线以2-氟-6-三氟甲基苯腈为起始物料，依次经过硼烷还原，与脲缩合、与二乙烯酮环合等步骤得到中间体1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮，后者再经溴代、胺烷基化等步后，再与2-氟-3-甲氧基苯硼酸发生suzuki偶联反应，最后再脱boc保护基得到关键中间体化合物1，该中间体再与4-溴代丁酸甲酯经缩合、水解反应即得噁拉戈利，合成路线如下所示：[0006][0007]美国专利us8765948b报道了噁拉戈利的新合成方法，该路线以邻氟苯甲醚为原料，依次经过与草酸二乙酯缩合、硼氢化钠还原、溴化锂溴代、与乙腈在锌粉作用下缩合得到烯胺中间体，然后氨基经氯甲酸苯酯保护后与(r)-叔丁基 (2-氨基-1-苯乙基)氨基碳酸酯在碱作用下环合反应得到母环分子，再与苄溴中间体完成n-烷基化反应并经脱保护得到噁拉戈利关键中间体1、该中间体再与4‑ꢀ溴代丁酸乙酯经缩合、水解反应即得噁拉戈利，合成路线如下所示：[0008][0009]在现有的噁拉戈利的合成工艺中，从关键中间体1到噁拉戈利每一步中间体均存在熔点较低，粗品均呈油状物，无法通过结晶工艺进行纯化的问题。而中间体粗品在常温下稳定性差，易降解产生杂质，其纯化和存储均存在较大困难。噁拉格利和噁拉格利钠均为无定型化合物，这给原料药(api)的质量造成巨大的困难。目前文献报道相关中间体的纯化大多采用柱层析方式进行分离，无法实现工业化放大生产。[0010]wo2018189212报道了噁拉戈利与强无机酸成盐的纯化方案，其中噁拉戈利硫酸盐由于具有结晶形式能从母液中以较高纯度析出，噁拉戈利盐酸盐不具有结晶形式，从母液中析出无定型物而不具备纯化效果。但是在噁拉戈利成硫酸盐过程中会产生大量的内酰胺杂质(反应液中色谱峰面积占比34％)，且结晶滤饼中无法完全除去，严重影响产品收率和质量，该副反应如下式所示：[0011][0012]cn110483415报道了噁拉戈利中间体1与草酸、帕莫酸成盐进行纯化的方案，但在实际实验中发现与草酸成盐得到固体并非晶体形式，纯化效果较差；与帕莫酸成盐得到晶体形式，有一定纯化效果。但是由于帕莫酸的溶解性极差，在将帕莫酸盐游离后得到的中间体1中会残留帕莫酸，后续难以除去，最终仍会影响产品质量。技术实现要素：[0013]本发明的目的就是解决现有技术中存在的不足之处，提供一种新的噁拉戈利重要中间体1的盐，能形成晶体，纯化效果好。[0014]申请人为了探索更有效的噁拉戈利及其中间体1的成盐纯化新方案，进行了大量的实验研究，惊喜的发现，羟基萘甲酸与噁拉戈利及其中间体1形成的盐具有稳定的结晶形式，hplc显示具有高纯度，且成盐收率高。[0015]本发明的技术方案如下：[0016]如下式的噁拉戈利中间体羟基萘甲酸盐，[0017][0018]结构式所代表的酸选自1-羟基2-萘甲酸、1-羟基-3-萘甲酸、1‑ꢀ羟基-7-萘甲酸、2-羟基-1-萘甲酸、2-羟基-3-萘甲酸、2-羟基-5-萘甲酸和2-羟基ꢀ‑6-萘甲酸。优选1-羟基-2萘甲酸或2-羟基-1萘甲酸。[0019]噁拉戈利中间体(化合物1)的羟基萘甲酸盐具有结晶形式，其晶型能通过 x射线粉末衍射进行表征。[0020]例如，实施例提供的化合物1的1-羟基-2-萘甲酸盐晶型a，其x射线粉末衍射图谱在2θ值为5.9、7.6、12.0、14.6、15.2、20.4、21.7、24.4、25.8的位置对应有特征衍射峰。[0021]上述的化合物1的1-羟基-2-萘甲酸盐晶型a，其x射线粉末衍射图谱还进一步包括在2θ值约为8.0、9.0、10.9、13.3、16.1、17.0、18.3、18.6、23.2、26.3、 29.8、32.4的位置对应有特征衍射峰。[0022]本发明实施例提供的化合物1的1-羟基-2-萘甲酸盐晶型a，其x射线衍射数据为：[0023]indexanglenet intensityrel.intensity15.870°159629.1％27.575°513993.7％37.998°119321.7％48.952°78414.3％510.265°1382.5％610.925°3095.6％712.045°5487100.0％813.260°56810.4％914.624°287852.4％1015.240°293953.6％1116.124°106719.5％1217.041°3626.6％1318.313°81114.8％1418.644°100418.3％1519.332°2194.0％1620.412°143326.1％1721.650°192535.1％1823.167°4828.8％1924.352°200736.6％2025.754°292753.3％2126.330°82115.0％2226.887°4007.3％2327.769°1292.4％2428.295°2875.2％2529.787°76413.9％2630.365°3947.2％2732.354°61211.1％[0024]实施例提供的另一种化合物1的2-羟基-1-萘甲酸盐晶型a，其x射线粉末衍射图谱在2θ值为7.9、11.9、12.7、13.5、16.1、17.5、22.8、23.6、25.9 的位置对应有特征衍射峰。[0025]上述的化合物1的2-羟基-1-萘甲酸盐晶型a，其x射线粉末衍射图谱还进一步包括在2θ值约为9.1、10.3、11.3、16.2、18.0、20.0、20.7、21.9、26.6、 29.5、31.4的位置对应有特征衍射峰。[0026]实施例提供的化合物1的2-羟基-1-萘甲酸盐晶型a，其x射线衍射数据为：[0027]indexanglenet intensityrel.intensity15.596°99522.7％27.874°401091.7％39.134°82518.9％410.256°69715.9％511.307°67915.5％611.878°227151.9％712.698°246956.5％813.461°223051.0％914.594°1553.5％1016.055°330475.5％1116.198°191143.7％1217.469°155635.6％1318.034°89920.6％1418.562°2746.3％1519.947°120827.6％1620.690°106624.4％1721.883°65515.0％1822.819°211948.4％1923.583°161236.9％2024.081°69515.9％2125.205°135430.9％2225.946°4374100.0％2326.640°60213.8％2428.291°2575.9％2529.488°95621.9％2631.418°71516.3％2736.419°1292.9％2837.572°1112.5％2943.576°1323.0％[0028] 下式化合物1的1-羟基-2-萘甲酸盐晶型a的制备方法，包括如下步骤：[0029]1)在化合物1溶液中加入1-羟基-2-萘甲酸，搅拌使其溶清；[0030]2)逐步降温至10-30℃，同时持续搅拌，至析出固体；[0031]3)过滤析出的固体，洗涤烘干后得到白色粉末[0032][0033]上述的步骤1)中，化合物1溶液可使用的溶剂包括甲醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、水等，或它们的任意混合物；优选为甲醇、甲基叔丁基醚、乙醇、异丙醇、水，或它们的任意混合物。[0034]上述的步骤1)中，1-羟基-2-萘甲酸与化合物1的摩尔比优选范围为 1:0.9-1:2.5，进一步优选的摩尔比为1:1.0-1:1.2。[0035]上述的步骤1)中，优选在40-60℃条件下搅拌至溶清。[0036]上述的步骤2)中，降温速度宜缓慢进行。持续搅拌，至不能析出更多的固体为止。[0037]下式化合物1的2-羟基-1-萘甲酸盐晶型a的制备方法，包括如下步骤：[0038]a、在化合物1溶液中加入2-羟基-1-萘甲酸，搅拌使其溶清；[0039]b、逐步降温至10-30℃，同时持续搅拌，至析出固体；[0040]c、过滤析出的固体，洗涤烘干后得到白色粉末[0041][0042]上述的步骤a中，化合物1溶液采用的溶剂包括甲醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、水等或它们的任意混合物；优选为甲醇、甲基叔丁基醚、乙醇、异丙醇、水或它们的任意混合物。[0043]上述的步骤a中，2-羟基-1-萘甲酸与化合物1的摩尔比优选范围为 1:0.9-1:2.5，进一步优选的摩尔比为1:1.0-1:1.2。[0044]上述的步骤a中，优选在40-60℃条件下搅拌至溶清。[0045]上述的步骤b中，降温速度宜缓慢进行。持续搅拌，至不能析出更多的固体为止。[0046]本发明的有益效果：[0047]1、本发明实施例提供的噁拉戈利中间体1的羟基萘甲酸盐均有99.0％以上的色谱纯度，单杂小于0.2％；所得的盐经过游离后得到的中间体1有99.5％以上的色谱纯度，单杂小于0.1％，符合药用要求；经纯化后的中间体1再经两步反应得到的噁拉戈利钠纯度高达99.92％，符合药用要求。[0048]2、本发明实施例提供的噁拉戈利中间体1的羟基萘甲酸盐均为结晶形式，稳定性大大提高，解决了噁拉戈利中间体的无定形物易降解问题，保证了中间体在储存和运输中的质量。[0049]下面结合附图对本发明的具体实施方式举例说明：附图说明[0050]附图1为实施例噁拉戈利中间体化合物1的1-羟基-2-萘甲酸盐x射线粉末衍射(xrpd)图谱。[0051]附图2为实施例噁拉戈利中间体化合物1的2-羟基-1-萘甲酸盐x射线粉末衍射(xrpd)图谱。1-萘甲酸(1.7g，1.0eq)，升至50℃，保温滴入纯水(15ml)，缓慢降至室温并持续搅拌至24h，大量白色固体析出，过滤所得固体，烘干得白色粉末6.2g，色谱纯度99.45％(附图10)，收率92.54％，dsc图谱见附图5，tga 图谱见附图6，1hnmr:δ2.23(3h，s)，3.48-3.79(2h，m)，3.83(3h，s)， 4.45(2h，s)，4.52(1h，m)，6.84-7.27(3h，m)，7.28-7.66(8h，m)，7.71-8.23 (6h，m)。[0071]实施例5：[0072]称取噁拉戈利中间体1(5g，1eq，色谱纯度95.51％)溶于甲基叔丁基醚(40ml)，加入2-羟基-1-萘甲酸(1.7g，1.0eq)和甲醇(5ml)组成的溶液，升至50℃搅拌1h，缓慢降至室温并持续搅拌至24h，大量白色固体析出，过滤所得固体，烘干得白色粉末5.9g，色谱纯度99.16％(附图11)，收率88.06％。[0073]实施例6：[0074]称取噁拉戈利中间体1(5g，1eq，色谱纯度95.51％)溶于甲基叔丁基醚 (40ml)，加入2-羟基-1-萘甲酸(3.4g，2.0eq)和甲醇(5ml)组成的溶液，升至50℃搅拌1h，缓慢降至室温并持续搅拌至24h，大量白色固体析出，过滤所得固体，烘干得白色粉末7.6g，色谱纯度99.25％(附图12)，收率90.48％。[0075]实施例7：[0076]称取噁拉戈利中间体1的1-羟基-2-萘甲酸盐(5g，1eq，色谱纯度99.58％)，加入乙酸异丙酯(30ml)，搅拌下加入氢氧化钠(0.27g，1eq)和纯水(30ml) 组成的溶液，加毕室温搅拌10min，静置后分液，有机相以饱和食盐水洗涤，蒸干得白色泡沫状固体(即纯化后的噁拉戈利中间体1)3.56g，色谱纯度99.07％ (附图13)，收率95.76％。[0077]实施例8：[0078]称取噁拉戈利中间体1的2-羟基-1-萘甲酸盐(5g，1eq，色谱纯度99.45％)，加入乙酸异丙酯(30ml)，搅拌下加入氢氧化钠(0.27g，1eq)和纯水(30ml) 组成的溶液，加毕室温搅拌10min，静置后分液，有机相以饱和食盐水洗涤，蒸干得白色泡沫状固体(即纯化后的噁拉戈利中间体1)3.63g，色谱纯度99.07％ (附图14)，收率97.64％。[0079]实施例9：[0080]称取噁拉戈利中间体1(3g，1eq)溶于无水dmf(6ml)，依次加入溴代丁酸乙酯(0.79ml，1.0eq)和dipea(1.44ml，1.5eq)，50℃搅拌反应24h，降至室温，加入醋酸异丙酯(30ml)和水(30ml)，搅拌萃取后分液，有机相水洗 (30ml)一次，加入10％磷酸(45g)，搅拌萃取后分液，水层备用；有机相以 10％磷酸(6g)提取一次，合并水层并以醋酸异丙酯(8ml)洗涤一次，向水相中加入醋酸异丙酯(30ml)，以碳酸钾固体调节ph至8～9，搅拌萃取后分液；有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液蒸干得无色油状3.23g，色谱纯度99.23％，收率88.98％。[0081]实施例10：[0082]向实施例9得到的产物噁拉戈利中间体2(2.3g，1eq)的乙醇溶液(11.5ml) 中加入由氢氧化钠(0.29g，2.1eq)和水(9.2ml)组成的溶液，加毕保持25℃搅拌反应，tlc跟踪反应进程，4h后噁拉戈利中间体2转化完全。将反应混合物浓缩，残留物加入纯水(7ml，3eqv)，蒸至11.5ml，加入ea(7ml，3eqv) 和纯水(11.5ml，5eqv)，搅拌萃取后分液，水相加入mibk(7ml)，混合物浓缩至23ml(10eqv)，25～30℃下加入氯化钠(3g)和mibk(16ml)，搅拌10min后分液，有机相浓缩至6ml，通过硅藻土过滤，保持10℃将滤液缓慢滴入至搅拌良好的正庚烷(23ml)，滴毕搅拌2h，过滤，滤饼烘干得噁拉戈利产品2.12g，纯度99.92％(附图15)，收率93.03％。[0083]对比例11(wo2018/189212example 1.1)：[0084]称取无定型噁拉戈利(200mg)溶于乙酸乙酯(3ml)，溶液通过0.45μm微孔滤膜过滤，室温滴加入由硫酸(1.05eq)和乙酸乙酯(1ml)组成的溶液，滴毕保持室温搅拌18h(反应液中控见附图16)，过滤所得白色固体，少量乙酸乙酯洗涤，烘干得白色粉末160mg，色谱纯度95.48％(附图17)，收率49.25％。[0085]噁拉戈利中间体化合物1的1-羟基-2-萘甲酸盐稳定性数据 (40±2℃/75±5％rh)见下表1。[0086]表1[0087][0088]噁拉戈利中间体1的2-羟基-1-萘甲酸盐稳定性数据(40±2℃/75±5％rh) 见下表2。[0089]表2[0090][0091]从上表可以看出，噁拉戈利中间体1可以通过与1-羟基-2-萘甲酸或2-羟基-1-萘甲酸进行成盐纯化，且成盐纯化效果优异，产生内酰胺杂质较少，成盐收率高，可以用于噁拉戈利规模化生产以保证原料药质量。[0092]以上是对本发明的较佳实施进行了举例说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明精神的前提下还可做出种种的等同变形或替换，这些等同的变形或替换均包含在本技术权利要求所限定的范围内。









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