一种萘并氧硫杂卓类衍生物的制备方法

有机化合物处理,合成应用技术1.本发明涉及化学合成领域，具体为一种萘并氧硫杂卓类衍生物的制备方法。背景技术：2.杂环化合物常具有的潜在生物活性，开发一种快速有效合成杂环化合物的方法是有机化学和药物化学的一个重要课题。对于双杂原子环状化合物分子结构通常可以通过改变杂原子的类型、氧化态和位置来调节其生物活性。区别于五元环和六元环状化合物，七元或者更大环杂环化合物因为其合成难度较大，其生物性质仍未得到充分的研究，但是充满了期待。设计合成大环化合物往往要克服过渡态固有的熵以及分子间作用力等不利因素。苯并氧硫杂卓是其中含有氧和硫双原子杂七元环重要的一种(特别是氧和硫原子处于1,5-位)，作为重要的药效团，和嘌呤、嘧啶等基团连接，表现出非常好的生活活性被药物化学家广泛研究，具有心脏钠电流抑制和抗缺血作用等等。如下两个分子结构(a和b)：[0003][0004]化合物c为美国奥索-麦克尼尔药品公司申请专利保护的活性分子专利号为：zl00818604.9，主要用以心血管、止喘和抗支气管收缩活性的钙通道拮抗剂，明确了其作为药物的用途。技术实现要素：[0005]本发明的目的之一是提供萘并氧硫杂卓类衍生物，结构式如ⅲ所示，[0006][0007]其中：r为苯基或取代苯基(取代基包括：4-甲氧基、4-甲基、4-氟、4-氯、4-溴、3-甲基)，杂环取代基(2-噻吩基)，烷基取代基(1-己烯基、环丙烷基、丁烯基)；ewg1为甲氧羰基、乙氧羰基、苯甲酰基、三氟甲基；ewg2为甲氧羰基、乙氧羰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对溴苯甲酰基。[0008]本发明的另一目的是提供萘并氧硫杂卓类衍生物制备方法，制备方法如下式所示：[0009][0010]式中，化合物ⅲ制备步骤为：[0011]s1、将化合物ⅰ、化合物ⅱ和三乙胺置于反应溶剂中反应；[0012]s2、待化合物ⅱ消失完全后，将反应混合物减压条件下除去有机溶剂；[0013]s3、使用硅胶柱层析洗脱得到化合物ⅲ。[0014]所述1,2-二氯乙烷为反应溶剂，三乙胺做碱，化合物ⅰ和化合物ⅱ在50℃反应。[0015]所述化合物ⅰ和化合物ⅱ的摩尔比为ⅰ:ⅱ＝1.05:1.0，1,2-二氯乙烷溶液浓度为0.1m。[0016]所述反应溶剂还可以为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环。[0017]所述三乙胺还可以被碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、奎宁替换。[0018]所述硅胶柱层析所用的洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，且体积比v石油醚:v乙酸乙酯＝5:1～3:1。[0019]本发明的有益效果为：本发明涉及的方法实现了含硫内鎓盐与α-炔基萘-2-醇类化合物在三乙胺做碱，1.2-二氯乙烷做溶剂，50℃温和条件下萘环稠合氧噻西平类衍生物的高效合成。反应操作简单，没有使用贵重金属催化剂，且后处理方便，产率普遍很高，产品在制备过程中无需惰性气体保护，底物适用性广、操作简单、适合大量合成。通过对小鼠的药理实验，发现该类化合物无细胞毒性，且能抑制丝裂原cona(刀豆蛋白)活化的小鼠t淋巴细胞的增殖，具有免疫抑制活性，有望挖掘开发为具有抗炎和免疫调节作用的新型小分子药物，应用于自身免疫性疾病。附图说明[0020]图1为本发明实施例所得到的产物ⅲ‑1的核磁谱图(氢谱)；[0021]图2为本发明实施例所得到的产物ⅲ‑1的核磁谱图(碳谱)；[0022]图3为萘并氧硫杂卓类衍生物对正常小鼠淋巴细胞的细胞毒实验影响图；[0023]图4为萘并氧硫杂卓类衍生物体外抑制丝裂原cona活化的小鼠t淋巴细胞的增殖图；具体实施方式[0024]下面结合附图并通过具体的实施例进一步的说明本发明的技术方案：[0025]以下是本发明制备化合物的最佳实施例。在以下所有实施例中，核磁谱检测通过bruker 400,jeol 400仪器在cdcl3中获得。δ值为内标相对值(chcl3定标δ7.261h nmr和77.1613c nmr。高分辨质谱(hrms)通过4g quadrupole time-of-flight(qtof)质谱仪器得到。[0026]实施例1[0027]实施例1的反应式，具体使用的化合物ⅰ‑1、ⅱ‑1以及产物ⅲ‑1结构如下，实验表明本发明优选的机溶剂为1,2-二氯乙烷，其反应产物的最高收率为98％，最好的原料摩尔比为化合物ⅰ和化合物ⅱ的摩尔比为ⅰ‑1：ⅱ‑1＝1.05:1.0，溶液的最优浓度为0.1m。[0028][0029]具体实验步骤是：：将25mg(0.10mmol，1.0当量)的化合物ⅱ‑1和30mg(0.105mmol，1.05当量)化合物ⅰ‑1溶于1.2-二氯乙烷(2ml)中，于50℃反应，反应结束后，将反应混合物在水泵减压下旋转蒸发除去溶剂残留物以200-300目硅胶，洗脱液(体积比v石油醚:v乙酸乙酯＝5:1～3:1)柱层析得到ⅲ‑1所示化合物，其产物经过核磁(氢谱、碳谱)、高分辨质谱鉴定。[0030]产物ⅲ‑1为无油状，产率为98％.1h nmr(400mhz,(cd3)2co)δ8.09(d,j＝9.2hz,1h),7.96(d,j＝8.0hz,1h),7.65–7.60(m,2h),7.58(s,1h),7.47–7.41(m,1h),7.36–7.31(m,1h),7.13–6.96(m,5h),3.88(s,3h),3.74(s,3h)；13c nmr(100mhz,(cd3)2co)δ164.6,162.8,155.1,141.6,139.9,135.7,133.0,132.3,130.8,129.6,129.5,129.4,129.1,129.0,128.9,128.4,127.0,125.4,123.2,121.5,53.6,53.3；esi-hrms m/z calcd for c24h19o5s[m+h]+419.0948,found 419.0944.[0031]实施例2[0032]制备本发明的其它化合物(化合物ⅲ‑2至化合物ⅲ‑12)的实施例所用的方法与实施例1相同，反应条件如下：化合物ⅱ(0.10mmol，1.0当量)、化合物ⅰ(0.105mmol，1.05当量)溶于1.2-二氯乙烷(2ml)中，50℃反应。反应完全后，将反应混合物在水泵减压下旋转蒸发除去溶剂。残留物以200-300目硅胶，洗脱液(体积比v石油醚:v乙酸乙酯＝5:1～3:1)柱层析得到ⅲ。[0033]制备化合物ⅰ‑2至化合物ⅰ‑10所使用的原料的结构如下：[0034][0035]化合物ⅱ‑1至ⅱ‑12的制备方法参考：“yb(otf)3-catalyzed alkyne–carbonyl metathesis–oxa-michael addition relay for diastereoselective synthesis of functionalized naphtho[2,1-b]furans”,ting xu,ke chen,hong-yu zhu,wen-juan hao,shu-jiangtu,and bo jiang,org.lett.2020,22,2414–2418。从2-碘萘酚出发，先在酚羟基上mom保护基，然后和相应的端炔进行sonogashira偶联反应，再脱掉mom保护基得到α-炔基萘-2-醇类化合物。[0036]化合物ⅰ‑1至ⅰ‑5的制备方法为：将4-甲氧基吡啶(100mmol)与硫粉(100mmol)于二氯甲烷(300ml)中充分搅拌混匀，降低至0℃，然后滴加相应的吸电子内炔(100mmol)，反应12h，反应结束后抽滤，石油醚洗涤得到硫内鎓盐化合物。[0037]所得各产物结构和数据表征如下：[0038][0039][0040]产物ⅲ‑2为黄色油状，产率为98％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝8.8hz,1h),7.84(d,j＝8.4hz,1h),7.56–7.50(m,2h),7.43–7.38(m,2h),7.33–7.28(m,1h),6.89–6.83(m,2h),6.71–6.64(s,2h),3.90(s,3h),3.80(s,3h)；13c nmr(100mhz,cdcl3)δ164.4,162.5(d,j＝248.8hz),162.4,154.1,139.9,138.0,132.0,131.4,130.9(d,j＝3.3hz),130.7(d,j＝8.6hz),128.7,128.2,128.0,127.6,126.2,124.7,122.3(2c),120.9,115.5(d,j＝21.5hz),53.6,53.1；19f nmr(376mhz,cdcl3)δ-111.6(s,1f)；esi-hrms m/z calcd for c24h18fo5s[m+h]+437.0853,found 437.0853.[0041]产物ⅲ‑3为黄色油状，产率为97％。1h nmr(400mhz,(cd3)2co)δ8.13(d,j＝9.2hz,1h),8.00(d,j＝8.4hz,1h),7.80–7.75(m,2h),7.70–7.63(m,4h),7.61(s,1h),7.49–7.43(m,1h),7.37–7.31(m,1h),7.14–6.99(m,5h),3.70(s,3h)；13c nmr(100mhz,(cd3)2co)δ187.8,162.6,155.2,140.2,138.9,137.8,135.7,135.3,133.0,132.5,131.4,129.6(2c),129.5,129.2,129.0,128.4,127.0,125.4,123.3,121.5,53.0,(3c peak is merged with other peaks)；esi-hrms m/z calcd for c29h20bro4s[m+h]+543.0260,found 543.0264.[0042]产物ⅲ‑4为黄色油状，产率为94％。1h nmr(400mhz,(cd3)2co)δ8.10(d,j＝8.8hz,1h),8.02–7.98(m,1h),7.68–7.64(m,1h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),7.51–7.45(m,2h),7.41–7.36(m,1h),6.94–6.89(m,2h),6.63–6.58(m,2h),3.88(s,3h),3.73(s,3h),3.65(s,3h)；13c nmr(100mhz,(cd3)2co)δ164.7,162.9,160.8,154.9,141.3,139.8,133.0,132.1,131.3,131.1,129.6,129.3,129.2,128.4,128.2,127.0,125.5,121.6119.7,114.6,55.4,53.6,53.2；esi-hrms m/z calcd for c25h21o6s[m+h]+449.1053,found 449.1052[0043]产物ⅲ‑5为黄色油状，产率为98％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.01–7.97(m,2h),7.89–7.86(m,2h),7.83(d,j＝8.4hz,1h),7.79(d,j＝9.2hz,1h),7.64–7.56(m,2h),7.52–7.44(m,4h),7.43–7.33(m,3h),7.32–7.27(m,1h),7.12–7.07(m,1h),7.06–7.00(m,2h),6.97–6.93(m,2h),6.91(d,j＝8.8hz,1h)；13c nmr(100mhz,cdcl3)δ189.2,187.8,154.0,144.9,139.9,138.8,136.5,135.6,134.6,133.6,132.9,131.9,131.4,130.1,129.0,128.8,128.7,128.6,128.4,128.3,127.5,126.1,125.0,123.5,120.4,(3c peak is merged with other peaks)；esi-hrms m/z calcd for c34h23o3s[m+h]+511.1362,found 511.1364.[0044]产物ⅲ‑6为黄色固体，产率为97％。1h nmr(400mhz,(cd3)2co)δ8.10(d,j＝8.8hz,1h),7.98(d,j＝8.0hz,1h),7.61(d,j＝8.8hz,2h),7.55(s,1h),7.49–7.43(m,1h),7.39–7.34(m,1h),7.25–7.20(m,2h),6.93–6.88(m,2h),3.89(s,3h),3.73(s,3h)；13c nmr(100mhz,(cd3)2co)δ164.5,162.8,155.3,141.8,138.4,134.9,133.0,132.5,132.3,131.3,130.6,129.6,128.8,128.5,128.4,127.1,125.2,124.6,123.0,121.5,53.7,53.3.esi-hrms m/z calcd for c24h18bro5s[m+h]+497.0053,found497.0060.[0045]产物ⅲ‑7为黄色油状，产率为97％。1h nmr(400mhz,(cd3)2co)δ8.10(d,j＝8.8hz,1h),7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.65–7.59(m,2h),7.53(s,1h),7.48–7.43(m,1h),7.38–7.32(m,1h),6.93–6.83(m,3h),6.72–6.63(m,1h),3.88(s,3h),3.73(s,3h),2.02(s,3h)；13c nmr(100mhz,(cd3)2co)δ164.6,162.8,155.1,141.6,140.0,138.6,135.6,132.9,132.2,130.9,130.6,130.1,129.5,129.1,129.0(2c),128.3,126.9,126.5,125.4,122.9,121.4,53.6,53.2,21.1.esi-hrms m/z calcd for c25h21o5s[m+h]+433.1104,found 433.1105.[0046]产物ⅲ‑8为黄色油状，产率为95％。1h nmr(400mhz,(cd3)2co)δ8.10(d,j＝8.8hz,1h),7.99(d,j＝8.0hz,1h),7.66–7.63(m,1h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),7.53(s,1h),7.49–7.44(m,1h),7.40–7.34(m,1h),6.86(s,4h),3.88(s,3h),3.73(s,3h),2.13(s,3h)；13c nmr(100mhz,(cd3)2co)δ164.6,162.8,155.0,141.5,140.0,139.5,133.0,132.9,132.2,130.9,129.8,129.7,129.6,129.2,129.1,128.4,127.0,125.4,121.8,121.5,53.6,53.2,21.1；esi-hrms m/z calcd for c25h21o5s[m+h]+433.1104,found 433.1107.[0047]产物ⅲ‑9为黄色固体，产率为95％。1h nmr(400mhz,(cd3)2co)δ8.11(d,j＝9.2hz,1h),7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.61(d,j＝8.8hz,2h),7.57(s,1h),7.49–7.43(m,1h),7.40–7.34(m,1h),7.10–7.05(m,2h),7.00–6.95(m,2h),3.89(s,3h),3.73(s,3h)；13c nmr(100mhz,(cd3)2co)δ164.5,162.8,155.3,141.8,138.3,134.6,134.5,133.0,132.5,131.1,130.6,129.6,129.3,128.8,128.5,128.4,127.1,125.2,124.4,121.5,53.7,53.3；esi-hrms m/z calcd for c24h18clo5s[m+h]+453.0558,found 453.0564.[0048]产物ⅲ‑10为无色油状，产率为99％。1h nmr(400mhz,(cd3)2co)δ8.15(d,j＝8.8hz,1h),8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.85–7.81(m,2h),7.70–7.59(m,4h),7.50–7.44(m,3h),7.38–7.32(m,1h),7.14–6.99(m,5h),3.66(s,3h)；13c nmr(100mhz,(cd3)2co)δ188.6,162.5,155.4,139.9,139.4,137.9,136.3,135.7,134.6,133.0,132.5,129.7,129.6(2c),129.4,129.2,129.1,129.0,128.4,127.0,125.4,123.6,121.5,52.8,(1c peak is merged with other peaks)；esi-hrms m/z calcd for c29h21o4s[m+h]+465.1155,found 465.1152.[0049]ⅲ‑11为无色油状，产率为98％。1h nmr(400mhz,(cd3)2co)δ8.10(d,j＝9.2hz,1h),7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.66–7.60(m,2h),7.58(s,1h),7.48–7.43(m,1h),7.38–7.32(m,1h),7.12–7.01(m,3h),7.00–6.96(m,2h),4.40–4.26(m,2h),4.20(q,j＝7.2hz,2h),1.38(t,j＝7.2hz,3h),1.22(t,j＝7.2hz,3h)；13c nmr(100mhz,(cd3)2co)δ164.0,162.3,155.2,141.8,139.7,135.7,132.9,132.3,130.6,129.6,129.5,129.3,129.1,129.0(2c),128.3,126.9,125.4,123.4,121.5,63.1,62.7,14.4,14.0；esi-hrms m/z calcd for c26h23o5s[m+h]+447.1261,found 447.1260.[0050]ⅲ‑12为黄色油状，产率为70％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.90–7.84(m,2h),7.74–7.70(m,1h),7.57–7.47(m,2h),7.45(d,j＝8.8hz,1h),6.56(dd,j＝8.8,6.0hz,1h),3.88(s,3h),3.78(s,3h),2.00–1.90(m,1h),1.85–1.74(m,1h),1.40–1.31(m,2h),1.29–1.05(m,2h),0.73(t,j＝7.2hz,3h)；13c nmr(100mhz,cdcl3)δ164.7,162.5,154.3,143.2,139.6,131.7,131.3,130.7,129.8,128.7,127.7,127.4,125.9,124.9,120.9,120.8,53.5,53.0,30.7,30.5,22.1,13.9.esi-hrms m/z calcd for c22h23o5s[m+h]+399.1261,found 399.1264.[0051]本发明同时对萘并氧硫杂卓化合物潜在的药理活性进行了初步研究，实验结果如下：[0052]1、萘并氧硫杂卓类衍生物对正常小鼠淋巴细胞的细胞毒实验的影响，如图3所示；[0053]结果：无菌分离小鼠的腹股沟及腋下的淋巴结，制备成单细胞悬液。用完全培养基rpmi-1640配成3×106cells/ml，种于96孔板中，3×105个细胞每孔，与化合物共同孵育24h。cck8法检测萘环稠合氧噻西平类衍生物对正常小鼠淋巴细胞的细胞毒试验的影响。结果显示，各萘环稠合氧噻西平类衍生物体外在20μm浓度下对正常小鼠脾细胞均无明显细胞毒作用。[0054]2、萘并氧硫杂卓类衍生物体外抑制丝裂原cona(刀豆蛋白)活化的小鼠t淋巴细胞的增殖，如图4所示：[0055]结果：为了评价萘环稠合氧噻西平类衍生物1-12是否具有免疫抑制活性，无菌分离小鼠的腹股沟及腋下的淋巴结，制备成单细胞悬液。用完全培养基rpmi-1640配成3×106cells/ml，种于96孔板中，3×105个细胞每孔。采用5μg/ml cona刺激t淋巴细胞活化增殖。将待筛化合物与活化t细胞共敷48h，通过cck8法考察各待测化合物对于t淋巴细胞增殖的影响。如图所示，化合物1-12不同程度地抑制了cona活化的t细胞的增殖。以上结果提示这些化合物具有免疫抑制活性，有望挖掘开发为具有抗炎和免疫调节作用的新型小分子药物。[0056]对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。[0057]此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。









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