(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的晶型的制作方法

有机化合物处理,合成应用技术(s)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型1.本发明涉及(s)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的几种晶型。2.本发明的背景3.(s)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(化合物i)是一种成纤维生长因子受体(fgfr)的强效抑制剂。化合物i的制备及其在治疗癌症中的用途见wo2015/028662所述，在此全文引入作为参考。附图说明4.图1为a型的x射线粉末衍射(xrpd)图。5.图2为a型的差示扫描量热(dsc)图。6.图3为a型的热重分析(tga)图。7.图4为b型的xrpd图。8.图5为c型的xrpd图。9.图6为c型的dsc图。10.图7为c型的tga图。11.图8为a型在80℃下放置一天前后的xrpd对比图(上图为放置后的xrpd图，下图为放置前的xrpd图)。12.图9为a型在25℃/60％rh下放置一周前后的xrpd对比图(上图为放置后的xrpd图，下图为放置前的xrpd图)。13.图10为a型在40℃/75％rh下放置一周前后的xrpd对比图(上图为放置后的xrpd图，下图为放置前的xrpd图)。14.图11为a型的动态蒸气吸附(dvs)图。15.图12为a型在dvs测试前后的xrpd对比图(上图为dvs测试后的xrpd图，下图为dvs测试前的xrpd图)。16.图13为c型在25℃/60％rh下放置一周前后的xrpd对比图(上图为放置后的xrpd图，下图为放置前的xrpd图)。17.图14为c型在40℃/75％rh下放置一周前后的xrpd对比图(上图为放置后的xrpd图，下图为放置前的xrpd图)。18.图15为c型的dvs图。19.图16为c型在dvs测试前后的xrpd对比图(上图为dvs测试后的xrpd图，下图为dvs测试前的xrpd图)。20.图17为a-c型的相互转换。21.本发明的详细说明22.本发明涉及(s)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(化合物i)的几种晶型及其制备。化合物i的晶型适用于药物研究和制备药物制剂。[0023][0024]晶型a[0025]化合物i的晶型a由化合物i原料从丙酮/水的混合溶剂中结晶得到。化合物i原料的合成如wo2018/049781所述。[0026]a型的xrpd图如图1所示，其在2θ值为22.1°±0.2°、17.4°±0.2°、28.3°±0.2°处具有特征峰。[0027]此外，a型的xrpd进一步显示出2θ值为17.8°±0.2°、14.0°±0.2°、11.0°±0.2°的一个或多个特征峰。[0028]此外，a型的xrpd进一步显示出2θ值为24.1°±0.2°、24.9°±0.2°、6.7°±0.2°的一个或多个特征峰。[0029]a型的xrpd数据见表1。[0030]表1[0031][0032][0033]化合物i的a型为无水物。[0034]化合物i的a型在178℃(峰温度)处有一个吸热峰。dsc曲线如图2所示。[0035]当在热重分析仪中加热至180℃，化合物i的a型出现大约0.02％的失重。tga曲线如图3所示。tga是一种测量在不同时间样品质量随温度变化的热分析方法。tga评估样品的热稳定性。图3显示a型热稳定，加热至180℃也没有质量变化。[0036]a型在80℃(密闭)放置一天、在25℃/60％rh和40℃/75％rh(开口)放置一周后稳定，其xrpd的特征峰没有改变。[0037]a型在水中于室温下平衡24小时后，其溶解度为6.4微克/毫升，属于几乎不溶或不溶。[0038]a型在80％rh下有0.14％的吸水量，无引湿性。[0039]晶型b[0040]化合物i的晶型b可先将a型转变为无定形，再通过气液渗透、挥发、结晶等方法制备而得到。[0041]b型的xrpd图如图4所示，其在2θ值为9.0°±0.2°、12.4°±0.2°、19.3°±0.2°处具有特征峰。[0042]此外，b型的xrpd进一步显示出2θ值为15.3°±0.2°、11.5°±0.2°、10.0°±0.2°的一个或多个特征峰。[0043]此外，b型的xrpd进一步显示出2θ值为6.1°±0.2°、16.2°±0.2°、3.8°±0.2°的一个或多个特征峰。[0044]b型的xrpd数据见表2。[0045]表2[0046][0047][0048]b型具有化学稳定性，但物理不稳定，可转变为a或c型。[0049]b型的平衡溶解度为15.14微克/毫升，tga上有大约2.42％的失重，在dsc上在70℃、101℃、174℃处有三个吸热峰。[0050]化合物i的b型是个水合物。[0051]晶型c[0052]化合物的晶型c可从b型制备得到，比如加热。[0053]c型的xrpd图如图5所示，其在2θ值为12.7°±0.2°、16.4°±0.2°、8.7°±0.2°处具有特征峰。[0054]此外，c型的xrpd进一步显示出2θ值为9.3°±0.2°、19.3°±0.2°、24.8°±0.2°的一个或多个特征峰。[0055]此外，c型的xrpd进一步显示出2θ值为17.5°±0.2°、5.8°±0.2°、15.7°±0.2°的一个或多个特征峰。[0056]c型的xrpd数据见表3。[0057]表3[0058][0059][0060]化合物i的c型是个水合物。[0061]当在差示扫描量热仪中加热，化合物i的c型在104℃和178℃(峰温度)处有两个吸热峰。dsc曲线如图6所示。[0062]当在热重分析仪中加热至180℃，化合物i的c型出现大约2.40％的失重。tga曲线如图7所示。[0063]c型在25℃/60％rh和40℃/75％rh(开口)放置一周后稳定，其xrpd的特征峰没有改变。[0064]c型在水中于室温下平衡24小时后，其溶解度为15.93微克/毫升，属于几乎不溶或不溶。[0065]c型具有引湿性。[0066]药物组合物[0067]本发明还涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的含有任何比例的晶型a、b或c，或其混合物，与药学上可接受的载体。[0068]晶型a、b和c可用作药物组合物中的活性药物成分(api)，优选为a和c型，更优选为a型。[0069]以下实施例进一步说明本发明。这些实施例仅意在说明本发明，而不应被理解为是限制性的。实施例[0070]本发明的x射线粉末衍射(xrpd)研究使用bruker d8 advance x射线粉末衍射仪。化合物i的xrpd方法的参数如下：[0071]x射线反射：cu，kα[0072]kα1：1.540598；kα2：1.544426[0073]kα2/kα1强度比：0.50[0074]电压：40kv[0075]电流：40ma[0076]扫描范围：3.0至40.0度[0077]本发明的差示扫描量热法(dsc)数据是通过ta dsc250获得的。化合物i的dsc方法的参数如下：[0078]升温速度：10℃/min[0079]吹扫气体：氮气[0080]本发明的热重分析(tga)数据是通过ta tga550获取的。化合物i的tga方法的参数如下：[0081]升温速度：10℃/min[0082]吹扫气体：氮气[0083]本发明的动态蒸气吸附(dvs)数据是通过sms intrinsic dvs获得的。化合物i的dvs方法的参数如下：[0084]温度：25℃[0085]气体和流速：氮气，200ml/min[0086]dm/dt：0.002％/min[0087]相对湿度(rh)范围：0％rh-95％rh[0088]实施例1.晶型a的制备[0089]将化合物i原料(7.5g)在50℃下溶于丙酮(59.6ml)和去离子水(15.6ml)的混合溶剂中，并将所得溶液冷却至30℃并搅拌5小时。然后缓慢加入20ml去离子水并搅拌2小时，随后缓慢加入45ml去离子水。再搅拌两个小时后，将温度降至20-25℃，晶形固体析出并过滤。将固体用15ml 25％丙酮的水溶液洗涤两次，并在45℃下真空干燥18小时，得到6.65g a型。[0090]a型衍射峰的xrpd数据见表1。xrpd曲线如图1所示。dsc曲线如图2所示。tga曲线如图3所示。[0091]实施例2.晶型b的制备[0092]将化合物i的a型加热至200℃，然后冷却至室温，得到无定形样品。将约25mg的无定形样品在thf/水(4∶1v/v)中搅拌两个小时并过滤，然后将滤液以0.1℃/分钟的速度冷却至5℃。将得到的晶形固体在10000转/分钟下离心2分钟，然后在室温下真空干燥过夜，得到b型。[0093]b型衍射峰的xrpd数据见表2。xrpd曲线如图4所示。[0094]实施例3.晶型c的制备[0095]将约30mg化合物i的b型放入dvs分析仪中，相对湿度以每10％rh从50％rh升高至90％rh，然后以每5％rh从95％rh降低至0％rh，再以相同的方式升至95％rh，得到c型。c型也可以通过将化合物i的b型加热至70℃，然后以5-30℃/分钟降至室温而得到。[0096]c型衍射峰的xrpd数据见表3。xrpd曲线如图5所示。dsc曲线如图6所示。tga曲线如图7所示。[0097]实施例4.晶型a的稳定性评估[0098]将约10mg化合物i的a型放置于1.5ml玻璃小瓶中，并在(i)80℃(密闭)下保存一天，或(ii)25℃/60％rh和40℃/75％rh(开口)下保存一周，然后分析xrpd和hplc纯度。xrpd如图8、9和10所示，几乎没有变化。稳定性结果见表4，纯度也没有改变。[0099]表4[0100][0101]实施例5.晶型a的引湿性评估[0102]将约30mg化合物i的a型用dvs分析仪评估其引湿性，并在dvs分析前后用xrpd进行测试。dvs是一种重量分析技术，用于测量样品吸收溶剂的速度和数量。结果显示，a型在80％rh下的吸水率为0.14％，表明a型不吸湿(图11)。a型的xrpd在dvs测试前后均未改变(图12)。[0103]实施例6.晶型c的稳定性评估[0104]将约10mg化合物i的c型放置于1.5ml玻璃小瓶中，并分别在25℃/60％rh(图13)和40℃/75％rh(开口，图14)下保存一周，然后分析xrpd和hplc纯度。一周后，图13和图14所示的xrpd特征峰的位置几乎没有变化。稳定性结果见表5，表明纯度也均无明显变化。[0105]表1[0106][0107]实施例7.晶型c的引湿性评估[0108]将约30mg化合物i的c型用dvs分析仪评估其引湿性，并在dvs分析前后用xrpd进行测试。结果显示，c型在80％rh下的吸水率为5.44％，表明c型具有中等引湿性(图15)。c型的xrpd在dvs测试前后不变(图16)。[0109]实施例8.晶型a-c的相互转换[0110]通过加热和打浆竞争实验研究了a-c型之间的关系。加热至145℃，然后冷却至室温，c型转化为a型。在室温下，在不同水活度(aw＝0～1)下，在异丙醇/水的溶剂体系中将等量a和b型的混合物打浆，得到a型。总体而言，a型在室温下的热力学稳定性高于b和c型。相互转换关系如图17所示。[0111]现以完整、清楚、简洁和准确的术语描述了本发明及其制备和使用的方式和工艺，以使本领域的技术人员能够制备和使用本发明。应当理解，上述内容描述了本发明的优选实施例，并且可以在不脱离权利要求所阐述的本发明的范围的情况下对其进行修改。为了特别指出并清楚地要求保护本发明，以下权利要求总结了本说明书。









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