有机化合物处理,合成应用技术作为干扰素基因刺激物(sting)的调节剂的杂环化合物技术领域1.本发明涉及可用作sting(干扰素基因刺激物)调节剂的式(i)化合物及其盐、立体异构体、互变异构体或n-氧化物。本发明还涉及用作药物的式(i)化合物和包含所述化合物的药物组合物。背景技术：2.细胞先天免疫系统对于识别病原体感染和建立有效的宿主防御至关重要。衔接蛋白sting(干扰素基因刺激物)，也称为tmem 173、mpys、mita和eris，已被确定为对细胞溶质核酸的先天免疫反应中的中心信号分子(h.ishikawa,g.n.barber,nature,2008,vol.455,pp.674-678)。当细胞被病毒、分枝杆菌和细胞内寄生物等细胞内病原体感染时，sting尤其会诱导i型干扰素(ifn)的产生。3.sting的激活促进irf3和nfkb依赖性信号传导，导致促炎细胞因子和干扰素的产生，包括i型和iii型干扰素以及在癌症免疫治疗中特别重要的tnfα。sting负责检测来自病原体或宿主的细胞质核酸及其衍生物，称为环状二核苷酸(cdn)(例如来自细菌或病毒的双链dna和细胞质自身dna)。4.内源性sting直接激动剂2',3'-cgamp(2',3'-环状鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸)在哺乳动物细胞中通过酶cgas(环状gmp-amp合酶，mb21d1或c6orfl50)产生(p.gao等人,cell,2013,153,pp.1094-1107,wu等人science,2013,339,pp.786-791)并已证明在调节sting依赖性途径及其衍生物方面具有活性(l.corrales等人,j immunother cancer,2013,1(suppl 1):o15,l.corrales等人,cell rep.,2015,may 19；11(7),pp.1018-30,s-r.woo等人,trends immunol.,2015,36(4),250,j.fu等人,sci.trans.med.,vol.7,issue283,pp.283ra52)。5.最近的证据支持发现，一旦sting在肿瘤微环境中被cdn激活，最好是在肿瘤驻留的树突细胞中，它会促进i型ifn和tnfα的释放，从而导致免疫介导的抗肿瘤反应。抗原呈递细胞(apc)的sting依赖性激活有效地驱动针对新抗原的高度特异性t细胞启动(l.corrales和tf.gajewski,clin cancer res,2015,21(21),pp.4774-9)。sting激活不仅提供了直接根除肿瘤的肿瘤特异性杀伤t细胞的生成，而且还产生了疫苗样的长效免疫，防止癌症复发。6.因此，合成的sting激动剂作为潜在的抗癌剂具有特殊的意义。激活或抑制i型干扰素的产生是治疗或预防包括病毒感染和自身免疫性疾病在内的人类疾病的重要策略。已发现激活或抑制i型干扰素产生的化合物不仅可用于传染病先天免疫，还可用于癌症(l.zitvogel等人,nature reviewsimmunology,2015,vol.15(7),pp.405-414)，过敏性疾病(j.moisan等人,am.j.physiol.lung cell mol.physiol.,2006,vol.290,l987-995)，神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症(h.lemos等人,j.immunol,2014,vol.192(12),pp.5571-8；e.cirulli等人,science,2015,vol.347(6229),pp.1436-41；a.freischmidt等人,nat.neurosci.,vol.18(5),631-6),其他炎症性疾病，如肠易激病(s.rakoff-nahoum,cell,2004,23,118(2),pp.229-41)，并作为疫苗佐剂(persing等人,trends microbiol.2002,10(10suppl),s32-7；dubensky et al,therapeutic advances in vaccines,published online sept.5,2013)。7.sting对抗菌宿主防御至关重要，包括抵御一系列dna和rna病毒和细菌(综述于barber等人,nat.rev.immunol.,2015,vol.15(2),pp.87-103,ma and damania,cell host&microbe,2016,vol.19(2),pp.150-158)。疱疹病毒科、黄病毒科、冠状病毒科、乳头状病毒科、腺病毒科、嗜肝dna病毒科、正粘病毒科和副粘病毒科以及弹状病毒科已经进化出抑制sting介导的i型干扰素产生和逃避宿主免疫控制的机制(holm等人,nat comm.,2016,vol.7,p.10680；ma等人,pnas2015,vol.112(31)e4306-e4315；wu等人,cell host microbe,2015,vol.18(3),pp.333-44；liu等人,j virol,2016,vol.90(20),pp.9406-19；chen等人,protein cell 2014,vol.5(5),pp.369-81；lau等人,science,2013,vol.350(6260),pp.568-71；ding等人,j hepatol,2013,vol.59(1),pp.52-8；nitta等人,hepatology,2013,vol.57(1),pp.46-58；sun等人,plos one,2012,vol.7(2),e30802；aguirre等人,plos pathog,2012,vol.8(10),el002934；ishikawa等人,nature,2009,vol.461(7265),pp.788-92)。因此，sting的小分子活化被认为有利于这些传染病的治疗。8.相反，增加和延长i型干扰素的产生与多种慢性感染有关，包括分枝杆菌(collins等人,cell host microbe,2015,vol.17(6),pp.820-8)；wassermann等人,cell host microbe,2015,vol.17(6),pp.799-810；watson等人,cell host microbe,2015,vol.17(6),pp.811-9)，弗朗西斯氏菌(storek等人,j immunol.,2015,vol.194(7),pp.3236-45；jin等人,j immunol.,2011,vol.187(5),pp.2595-601)，衣原体(prantner等人,j immunol,2010,vol.184(5),pp.2551-60)，疟原虫(sharma等人,immunity,2011,vol.35(2),pp.194-207),和hiv(herzner等人,nat immunol,2015,vol.16(10),pp.1025-33；gao等人,science,2013,vol.341(6148),pp.903-6)。同样，在患有复杂形式的自身免疫性疾病的患者中发现过量的i型干扰素产生。人类的遗传证据和动物模型研究支持这样的假设，即抑制sting会导致产生自身免疫性疾病的i型干扰素减少(y.j.crow等人,nat.genet.,2006,vol.38(8),pp.38917-920,d.b.stetson等人,cell,2008,pp.134587-598)。因此，sting抑制剂为具有慢性i型干扰素和与感染或复杂自身免疫疾病相关的促炎细胞因子产生的患者提供治疗。过敏性疾病与基于th2的对过敏原的免疫反应有关。th2反应与ige水平升高有关，ige通过对肥大细胞的作用，促进对过敏原的超敏反应，导致过敏性鼻炎和哮喘等症状。在健康个体中，对过敏原的免疫反应与混合的th2/th1和调节性t细胞反应更加平衡。1型干扰素的诱导已被证明可减少局部环境中的th2型细胞因子，并促进th1/treg反应。在这种情况下，通过例如活化sting等方式诱导1型干扰素，可能有助于治疗哮喘和过敏性鼻炎等过敏性疾病(j.p.huber等人,j immunol,2010,vol.185,pp.813-817)。9.鉴于上述情况，调节sting的化合物可用于治疗选自炎症、过敏和自身免疫性疾病、传染病、癌症、癌前综合征中的一种或多种疾病和/或作为免疫原性组合物或疫苗佐剂。特别相关的是癌症和病毒感染的免疫疗法，特别是前列腺癌、肾癌、黑色素瘤、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、头颈癌、肺癌、纤维肉瘤和乳腺癌。此外，对损伤的局部免疫反应的激活被认为是优选的全身治疗方法。10.因此，需要调节sting活性的化合物，并因此在其中sting的调节是有益的疾病治疗中提供治疗效果。技术实现要素：11.因此，本发明的一个目的是提供调节sting的化合物，特别是充当sting激动剂从而激活sting的化合物。特别是，人们对提供作为sting激动剂具有高活性的化合物很感兴趣。12.本发明的另一个目的是提供适合用作药物的化合物。本发明的另一个目的是提供适合用于治疗一种或多种与sting调节有关的疾病的化合物。另一个目的是提供适合用于治疗一种或多种疾病的化合物，所述疾病选自炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、传染病、癌症和癌前综合征。具体而言，一个目的是提供适用于治疗癌症，特别是前列腺癌、肺癌、乳腺癌、头颈癌、膀胱癌和/或黑色素瘤的化合物。另一个目的是提供适用于免疫原性组合物和作为疫苗佐剂的化合物。13.本发明的另一个目的是提供化合物，其被官能化以便可以促进与合适载体的共价连接。14.上述目的可以通过本文定义的式(i)化合物以及包含其的药物组合物及其医学用途来实现。15.本发明的发明人尤其惊奇地发现本文定义的式(i)化合物调节sting，特别是充当sting激动剂。因此，式(i)化合物可用作药物，特别是用于治疗一种或多种选自炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、传染病、癌症和癌前综合征的疾病。特别地，式(i)化合物适用于治疗癌症，特别是前列腺癌、肺癌、乳腺癌、头颈癌、膀胱癌和/或黑色素瘤。此外，式(i)化合物适用于免疫原性组合物和作为疫苗佐剂。16.因此，在第一方面，本发明涉及式(i)化合物[0017][0018]或其盐、立体异构体、互变异构体或n-氧化物，[0019]其中[0020]x1为ch或n；[0021]x2为cr3或n；[0022]r1、r2和r3独立地为h、oh、nrcrd、cn、卤素、c1-c4-烷基、nrcrd-c1-c4-烷基、c1-c4-烷氧基、芳基氧基、苄基氧基、c(＝o)re、nrfc(＝o)re、nrf-(c1-c4-亚烷基)-c(＝o)re、nrf-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、o-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd，或4至6元饱和、部分或完全不饱和或芳族碳环基、碳环基-c1-c2-烷基、杂环基、杂环基氧基、或杂环基-c1-c2-烷基、或8至10元饱和、部分或完全不饱和或芳族碳双环基或杂双环基，其中上述杂环或杂双环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0023]r4为5或6元芳族碳环或杂环，或9或10元芳族碳双环或杂双环，其中所述杂环或杂双环包含至少一个氮原子和任选地一个或多个相同或不同的选自o、n或s的额外的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0024]r5为5或6元饱和杂环，其中所述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基ry取代；[0025]并且其中[0026]rn为h、c1-c4-烷基、ho(c＝o)-c1-c4-烷基、nrcrd-c1-c4-烷基、c1-c2-烷氧基-c1-c4-烷基、或3或4元饱和碳环基或杂环基，其中所述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，且其中上述基团中每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0027]rc和rd独立地为h或c1-c2-烷基；或[0028]rc和rd与它们所键合的氮原子一起形成5-或6-元饱和、部分或完全不饱和或芳族杂环，其中所述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0029]re为h、c1-c2-烷基、nrcrd-c1-c4-烷基、苯基、苄基、org或nrhri；或5-或6-元饱和、部分或完全不饱和杂环基，其中所述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rf取代；[0030]rf为h、c1-c2-烷基、c3-c6-环烷基、苯基、苄基或c(＝o)nrhri；[0031]rg为h、c1-c2-烷基或5或6元芳香族碳环基、碳环基-c1-c2-烷基、杂环基或杂环基-c1-c2-烷基，其中上述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-原子独立地被氧化或未被氧化；[0032]rh和ri独立地为h、c1-c2-烷基或5或6元芳香族碳环基、碳环基-c1-c2-烷基、杂环基或杂环基-c1-c2-烷基，其中上述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-原子独立地被氧化或未被氧化；或者[0033]rh和ri与它们键合的氮原子一起形成5-或6-元饱和、部分或完全不饱和或芳族杂环，其中所述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0034]rx为oh、nrcrd、卤素、cn、no2、c1-c2-烷基、c1-c2-卤代烷基、nrcrd-c1-c4-烷基、rco-c1-c4-烷基、c1-c2-烷氧基、c(＝o)re，或两个rx形成＝o，或两个rx与它们所键合的碳原子一起形成3-至5-元饱和、部分或完全不饱和或芳族碳环；[0035]ry为卤素、cn、oh、c1-c2-烷基、ho-c1-c2-烷基、c3-c6-环烷基、c1-c2-烷氧基、nrcrd、s(＝o)2nrcrd、c(＝o)re、或5-或6-元饱和、部分或完全不饱和或芳族碳环基、碳环基-c1-c2-烷基、杂环基和杂环基-c1-c2-烷基，其中上述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；或两个ry形成＝o；或两个与相同或相邻碳原子相连的ry可以形成3-元碳环；[0036]附带条件是r1、r2或r3中的任何一个为nrcrd、nrcrd-c1-c4-烷基、nrf-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、o-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd或8-至10-元饱和、部分或完全不饱和或芳族碳双环基或杂双环基，其中上述杂双环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0037]r1、r2或r3中的任何一个为nrfc(＝o)re,其中re为nrcrd-c1-c4-烷基；[0038]或[0039]rn为nrcrd-c1-c4-烷基或c1-c2-烷氧基-c1-c4-烷基；[0040]或[0041]取代基r1、r2、r3、r4、r5、rn中的任一带有取代基rx，其中[0042]rx为oh、nrcrd、nrcrd-c1-c4-烷基或rco-c1-c4-烷基。[0043]在一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(i)化合物，条件是r2为nhrd、nhrd-c1-c4-烷基、nh-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、nrf-(c1-c4-亚烷基)-nhrd、o-(c1-c4-亚烷基)-nhrd、或8至10元饱和杂双环基，其中上述杂双环包含至少一个氮原子和任选地一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0044]或[0045]r2为nrfc(＝o)re，其中re为nhrd-c1-c4-烷基；[0046]或[0047]rn为nhrd-c1-c4-烷基；[0048]或[0049]取代基r2、r4、r5、rn中的任意一个带有取代基rx，其中[0050]rx为oh、nhrd、nhrd-c1-c4-烷基或ho-c1-c4-烷基。[0051]在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(i)化合物，条件是[0052]r2为nh2、nh2-c1-c2-烷基、nh-(c1-c3-亚烷基)-nh2、nh-(c1-c3-亚烷基)-nhch3、nh-(c1-c3-亚烷基)-n(ch3)2、o-(c1-c3-亚烷基)-nh2或o-(c1-c3-亚烷基)-nhch3；[0053]或[0054]r2为nhc(＝o)re，其中re为nh2-c1-c4-烷基；[0055]或[0056]rn为nh2-c1-c3-烷基；[0057]或[0058]取代基r2、r4、r5中的任意一个带有取代基rx，其中[0059]rx为oh、nh2、nhch3、nh2-c1-c2-烷基或ho-c1-c2-烷基。[0060]上述限定的附带条件集中于官能化的存在，其可促进式(i)化合物与合适的载体或连接基共价连接，所述连接基与合适的载体建立键。与附带条件有关，应当理解，尽管满足给定的备选方案之一就足够了，但这不排除式(i)化合物实现多于一个给定备选方案。因此，术语“任何一个”也包括选项“至少一个”。换言之，如果例如根据条件选择r2，这不排除根据条件选择r1或r3。类似地，如果例如根据条件选择r2，这不排除根据条件选择rn，和/或根据条件取代基r1、r2、r3、r4、r5、rn中的任何一个带有取代基rx。如与条件有关所用，术语“带有取代基rx”是指所述取代基可以在任何位置带有取代基rx，这也包括rx连接到ry的选择，其中ry连接到所述取代基。这与取代基r5特别相关。关于r5，术语“带有取代基rx”优选是指r5代表如本文所定义的5或6元饱和杂环，其被ry取代，其中ry，优选为吡啶，进一步被rx取代。另一方面，关于剩余的取代基，例如r4，术语“带有取代基rx”优选是指r4代表5或6元芳族碳环或杂环，或9或10元芳族碳双环或杂双环，其中上述环中的可取代碳或杂原子被取代基rx取代。[0061]在一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(i)化合物，其中[0062]x1为ch；且[0063]x2是cr3，其中r3是h。[0064]在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(i)化合物，其中[0065]r1为h或f。[0066]在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(i)化合物，其中[0067]r2为h、oh、nrcrd、cn、卤素、nrcrd-c1-c4-烷基、nrfc(＝o)re、nrf-(c1-c4-亚烷基)-c(＝o)re、nrf-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、o-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd或4至6元饱和的杂环基或8-至10-元饱和杂双环基，其中上述杂环或杂双环包含氮原子和任选的一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0068]在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(i)化合物，其中[0069]rn为h、c1-c4-烷基、ho(c＝o)-c1-c3-烷基、nhrd-c1-c3-烷基、c1-c2-烷氧基-c1-c3-烷基或环丙基。[0070]在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(i)化合物，其中[0071]r4是吡啶基，其中环中每个可取代的碳原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0072]在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(i)化合物，其中[0073]r5是哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基ry取代。[0074]在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(i)化合物，其中[0075]r5是哌啶，其中哌啶环中每个可取代的碳原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基ry取代；且其中哌啶环中的氮原子被ry取代，ry为吡啶基，其未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0076]在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的式(i)化合物，其中[0077]rc为h或c1-c2-烷基；[0078]rd为h或c1-c2-烷基；[0079]re为nh2-c1-c4-烷基；[0080]rf为h；[0081]rx为卤素、oh、nh2、nhch3、c1-c2-烷基、c1-c2-烷氧基、nh2-c1-c2-烷基、ho-c1-c2-烷基或两个rx与它们所键合的碳原子一起形成3元饱和碳环；[0082]ry为卤素、oh、nh2或5或6元芳香族杂环基，其中上述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0083]在一个具体实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中式(i)化合物是选自下组的化合物：[0084]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0085]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0086]7-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0087]7-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0088]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0089]7-[(3r)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0090]7-[(3s)-3-氨基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0091]7-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮。[0092]在另一个具体实施方案中，本发明涉及式(i)化合物，其中式(i)化合物是选自下组的化合物：[0093]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0094]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0095]7-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0096]7-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0097]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0098]7-[(3r)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0119]6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮；[0120]1-环丙基-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0121]1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0122]7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0123]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0124]7-[(4r)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0125]7-[(4s)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0126]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0127]1-环丙基-6-氟-7-[1-(2-羟基乙氧基)-1h-吡唑-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0128]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0129]1-环丙基-6-氟-7-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0130]1-环丙基-6-氟-7-[(2s)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0131]1-环丙基-6-氟-7-[(2r)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0132]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0133]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0134]1-环丙基-6-氟-7-[3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0135]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0136]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0137]1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0138]1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0139]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0140]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0141]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0142]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0143]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0144]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0145]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0146]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮。[0147]另一方面，本发明涉及式(i)化合物[0148][0149]或其盐、立体异构体、互变异构体或n-氧化物，[0150]其中[0151]x1为ch或n；[0152]x2为cr3或n；[0153]r1、r2和r3独立地为h、oh、nrcrd、cn、卤素、c1-c4-烷基、nrcrd-c1-c4-烷基、c1-c4-烷氧基、芳基氧基、苄基氧基、c(＝o)re、nrfc(＝o)re、nrf-(c1-c4-亚烷基)-c(＝o)re、nrf-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、o-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd或4至6元饱和、部分或完全不饱和或芳族碳环基、碳环基-c1-c2-烷基、杂环基、杂环基氧基、或杂环基-c1-c2-烷基或8-至10-元饱和、部分或完全不饱和或芳族碳双环基或杂双环基，其中上述杂环或杂双环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0154]r4为5或6元芳族碳环或杂环或9或10元芳族碳双环或杂双环，其中杂环或杂双环包含至少一个氮原子和任选地一个或多个相同或不同的选自o、n或s的额外杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0155]r5为5或6元饱和杂环，其中所述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基ry取代；[0156]并且其中[0157]rn为h、c1-c4-烷基、ho(c＝o)-c1-c4-烷基、nrcrd-c1-c4-烷基、c1-c2-烷氧基-c1-c4-烷基或3或4元饱和碳环基或杂环基，其中所述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0158]rc和rd独立地为h、c1-c2-烷基或c(＝o)re；或[0159]rc和rd与它们键合的氮原子一起形成5-或6-元饱和、部分或完全不饱和或芳族杂环，其中所述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0160]re为h、c1-c2-烷基、nrcrd-c1-c4-烷基、苯基、苄基、org或nrhri；或5-或6-元饱和、部分或完全不饱和杂环基，其中所述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rf取代；[0161]rf为h、c1-c2-烷基、c3-c6-环烷基、苯基、苄基或c(＝o)nrhri；[0162]rg为h、c1-c2-烷基或5或6元芳香族碳环基、碳环基-c1-c2-烷基、杂环基或杂环基-c1-c2-烷基、其中上述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-原子独立地被氧化或未被氧化；[0163]rh和ri独立地为h、c1-c2-烷基或5或6元芳香族碳环基、碳环基-c1-c2-烷基、杂环基或杂环基-c1-c2-烷基、其中上述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-原子独立地被氧化或未被氧化；或[0164]rh和ri与它们所键合的氮原子一起形成5-或6-元饱和、部分或完全不饱和或芳族杂环，其中所述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0165]rx为oh、nrcrd、卤素、cn、no2、c1-c2-烷基、环丙基、c1-c2-卤代烷基、nrcrd-c1-c4-烷基、rco-c1-c4-烷基、c1-c2-烷氧基、rco-c1-c4-烷氧基、c(＝o)re，或两个rx形成＝o，或两个rx与它们所键合的碳原子一起形成3-至5-元饱和、部分或完全不饱和或芳族碳环；[0166]ry为卤素、cn、oh、c1-c2-烷基、ho-c1-c2-烷基、c3-c6-环烷基、c1-c2-烷氧基、nrcrd、s(＝o)2nrcrd、c(＝o)re或5-或6-元饱和、部分或完全不饱和或芳族碳环基、碳环基-c1-c2-烷基、杂环基和杂环基-c1-c2-烷基、其中上述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；或两个ry形成＝o；或两个与相同或相邻碳原子相连的ry可以形成3-元碳环；[0167]附带条件是r1、r2或r3中的任何一个为nrcrd、nrcrd-c1-c4-烷基、nrf-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、o-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd或8至10元饱和、部分或完全不饱和或芳族碳双环基或杂双环基，其中上述杂双环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0168]或[0169]r1、r2或r3中的任何一个为nrfc(＝o)re，其中re为nrcrd-c1-c4-烷基；[0170]或[0171]rn为nrcrd-c1-c4-烷基或c1-c2-烷氧基-c1-c4-烷基；[0172]或[0173]取代基r1、r2、r3、r4、r5、rn中的任一带有取代基rx，其中[0174]rx为oh、nrcrd、nrcrd-c1-c4-烷基、rco-c1-c4-烷基或rco-c1-c4-烷氧基。[0175]在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含药学有效量的本文定义的式(i)化合物，以及任选的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。[0176]在又一方面，本发明涉及如本文所定义的式(i)化合物或包含如本文所定义的化合物的药物组合物，其用于医学。具体而言，本发明涉及用于调节sting、特别是激活sting的如本文定义的式(i)化合物或包含如本文定义的相同的化合物的药物组合物。[0177]在又一方面，本发明涉及用于治疗疾病的方法中的如本文定义的式(i)化合物或包含其的药物组合物，其中在该疾病中调节sting，特别是激活sting是有益的。[0178]在一个实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗选自癌症、癌前综合征和传染病的疾病；或用于免疫原性组合物或作为疫苗佐剂。[0179]在另一个实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗选自炎性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病的疾病。[0180]在另一方面，本发明涉及治疗方法，包括将如本文定义的式(i)化合物或包含如本文定义的相同化合物的药物组合物施用于人体或动物体。附图说明[0181]图1a-图1c显示实施例4在balb/c雌性小鼠中的ct26鼠结肠癌同种异体移植物中的功效。[0182]图2a-图2c显示实施例31在balb/c雌性小鼠中的ct26鼠结肠癌同种异体移植物中的功效。[0183]图3a-图3c显示实施例57在balb/c雌性小鼠中的ct26鼠结肠癌同种异体移植物中的功效。[0184]发明详述[0185]下文中更详细地描述上式(i)中的取代基的优选实施方式。应当理解，每个优选实施方案本身以及与其他优选实施方案的组合都是相关的。此外，应理解在每种情况下的优选也适用于本发明化合物的盐、立体异构体、互变异构体和n-氧化物。[0186]如上所述，本发明涉及式(i)化合物[0187][0188]其中[0189]x1为ch或n；且[0190]x2为cr3或n；[0191]因此，式(i)的化合物因此可以是式(ia)、(ib)、(ic)或(id)的化合物，如下所示：[0192][0193][0194]在一个优选的实施方案中，式(i)化合物是式(ia)或(ib)化合物，特别是式(ia)化合物。[0195]在式(i)化合物的另一个优选实施方案中，[0196]x2为cr3，r3为h。[0197]因此，式(i)化合物优选为式(ia)或(ib)化合物，其中r3为h。[0198]在本发明的一个实施方案中，式(i)化合物是式(ia)化合物，其中r3是h。这些化合物称为式(ia*)化合物，如下所示：[0199][0200]关于根据式(ia)、(ib)、(ic)和(id)以及(ia*)的化合物，应当理解，取代基r1、r2、r3、r4、r5和rn如上文式(i)中所定义。下面进一步提供了关于这些取代基的进一步优选的实施方案。[0201]如上所述，取代基r1、r2、r3、r4、r5或rn中的任一个代表或带有适合进一步官能化的官能团。特别地，r1、r2或r3中的任一个是nrcrd、nrcrd-c1-c4-烷基、nrf-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、o-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd或8-至10-元饱和、部分或完全不饱和或芳族碳双环基或杂双环基，其中上述杂双环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0202]或[0203]r1、r2或r3中的任何一个是nrfc(＝o)re，其中re为nrcrd-c1-c4-烷基；[0204]或[0205]rn为nrcrd-c1-c4-烷基或c1-c2-烷氧基-c1-c4-烷基；[0206]或[0207]取代基r1、r2、r3、r4、r5、rn中的任一带有取代基rx，其中[0208]rx为oh、nrcrd、nrcrd-c1-c4-烷基或rco-c1-c4-烷基。[0209]优选地，r1、r2或r3中的任何一个是nrcrd、nrcrd-c1-c4-烷基、nrf-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、o-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd或8-至10-元饱和、部分或完全不饱和或芳族碳双环基或杂双环基，其中上述杂双环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0210]或[0211]r1、r2或r3中的任何一个是nrfc(＝o)re，其中re为nrcrd-c1-c4-烷基；[0212]或[0213]rn为nrcrd-c1-c4-烷基；[0214]或[0215]取代基r1、r2、r3、r4、r5、rn中的任一带有取代基rx，其中[0216]rx为oh、nrcrd、nrcrd-c1-c4-烷基或rco-c1-c4-烷基。[0217]优选地，r1、r2或r3中的任何一个是nhrd、nrcrd-c1-c4-烷基、nrf-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、o-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd或8-至10-元饱和、部分或完全不饱和或芳族碳双环基或杂双环基，其中上述杂双环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0218]或[0219]r1、r2或r3中的任何一个是nrfc(＝o)re，其中re为nrcrd-c1-c4-烷基；[0220]或[0221]rn为nrcrd-c1-c4-烷基；[0222]或[0223]取代基r1、r2、r3、r4、r5、rn中的任一带有取代基rx，其中[0224]rx为oh、nrcrd、nrcrd-c1-c4-烷基或rco-c1-c4-烷基。[0225]优选地，r2、r4、r5或rn中的任一个代表或带有适合进一步官能化的官能团。特别地，r2为nhrd、nhrd-c1-c4-烷基、nh-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、nrf-(c1-c4-亚烷基)-nhrd、o-(c1-c4-亚烷基)-nhrd或8至10元饱和杂双环基，其中上述杂双环包含至少一个氮原子和任选的一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代；[0226]或[0227]r2为nrfc(＝o)re，其中re为nhrd-c1-c4-烷基；[0228]或[0229]rn为nhrd-c1-c4-烷基；[0230]或[0231]取代基r2、r4、r5、rn中的任一带有取代基rx，其中[0232]rx为oh、nhrd、nhrd-c1-c4-烷基或ho-c1-c4-烷基。[0233]更优选地，r2、r4或r5中的任一个代表或带有适合进一步官能化的官能团。特别地，[0234]r2为nh2、nh2-c1-c2-烷基、nh-(c1-c3-亚烷基)-nh2、nh-(c1-c3-亚烷基)-nhch3、nh-(c1-c3-亚烷基)-n(ch3)2、o-(c1-c3-亚烷基)-nh2或o-(c1-c3-亚烷基)-nhch3；[0235]或[0236]r2为nhc(＝o)re，其中re为nh2-c1-c4-烷基；[0237]或[0238]rn为nh2-c1-c3-烷基；[0239]或[0240]取代基r2、r4或r5中的任一个带有取代基rx，其中[0241]rx为oh、nh2、nhch3、nh2-c1-c2-烷基或ho-c1-c2-烷基。[0242]关于官能团的上述选项，应理解，尽管满足给定备选方案之一就足够了，但这不排除式(i)化合物实现多于一个给定备选方案。如关于上述选项所使用，术语“带有取代基rx”是指所述取代基可以在任何位置携带取代基rx，这也包括rx连接到ry的选项，其中ry连接到所述的取代基。这与取代基r5特别相关。关于r5，术语“带有取代基rx”优选是指r5代表如本文定义的5或6元饱和杂环，其被ry取代，其中ry，优选为吡啶，进一步被rx取代。另一方面，关于剩余的取代基，例如r4，术语“带有取代基rx”优选是指r4代表5或6元芳族碳环或杂环，或9或10元芳族碳双环或杂双环，其中上述环中的可取代碳或杂原子被取代基rx取代。[0243]以下取代基对于式(i)化合物，以及式(ia)、(ib)、(ic)和(id)的化合物，尤其是式(ia)和(ib)的化合物，特别是式(ia)的化合物，以及式(ia*)的化合物是优选的。[0244]在一个优选实施方案中，[0245]r1为h或f。[0246]因此，如果式(i)的化合物是如上定义的式(ia*)的化合物，它可以由式(ia*.1)或(ia*.2)表示，如下所示：[0247][0248]因此，在根据本发明的一个特别优选的实施方案中，式(i)化合物是式(ia*.1)或(ia*.2)化合物。[0249]因此，以下取代基不仅对式(i)化合物是优选的，而且对(ia)、(ib)、(ic)和(id)化合物是优选的，尤其是对式(ia)和(ib)化合物，特别是对式(ia)化合物和式(ia*)化合物是优选的，但特别对式(ia*.1)和(ia*.2)的化合物是优选的。[0250]在一个优选实施方案中，[0251]r2为h、oh、nrcrd、cn,、卤素、nrcrd-c1-c4-烷基、c1-c4-烷氧基、nrfc(＝o)re、nrf-(c1-c4-亚烷基)-c(＝o)re、nrf-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、o-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd，或4至6元饱和、部分或完全不饱和或芳族杂环基或8至10元饱和、部分或完全不饱和或芳族杂环基，其中上述杂环或杂双环包含氮原子和任选地一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0252]在一个优选实施方案中，[0253]r2为h、oh、nrcrd、cn、卤素、nrcrd-c1-c4-烷基、nrfc(＝o)re、nrf-(c1-c4-亚烷基)-c(＝o)re、nrf-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、o-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、或4至6元饱和的杂环基或8-至10-元饱和杂双环基，其中上述杂环或杂双环包含氮原子和任选的一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0254]在一个更优选的实施方案中，[0255]r2为h、nhrd、卤素、nhrd-c1-c4-烷基、nhc(＝o)re、nh-(c1-c4-亚烷基)-c(＝o)re、nh-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、o-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、或4至6元饱和的杂环基或8-至10-元饱和杂双环基，其中上述杂环或杂双环包含氮原子和任选的一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0256]在一个甚至更优选的实施方案中，[0257]r2为h、nhrd、卤素、nhrd-c1-c4-烷基、nhc(＝o)re、nh-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、o-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd、或4至6元饱和的杂环基或9至10元饱和杂双环基，其中上述杂环或杂双环包含一个或两个氮原子，其中所述n-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0258]如果rx基团存在于r2，则优选[0259]rx为卤素、oh、nh2、nhch3、c1-c2-烷基、c1-c2-烷氧基、nh2-c1-c2-烷基、ho-c1-c2-烷基或两个rx与它们所连接的碳原子一起形成3元饱和碳环。[0260]特别地，如果rx基团存在于r2处，则优选至少一个rx是oh、nh2、nhch3、nh2-c1-c2-烷基、ho-c1-c2-烷基。此类基团特别适合作为官能团以促进式(i)化合物与合适的载体或连接基共价连接，该连接基与合适的载体建立键。[0261]此外，以下取代基定义优选与上述r2的定义有关：[0262]rc为h或c1-c2-烷基；[0263]rd为h或c1-c2-烷基；[0264]re为nh2-c1-c4-烷基；[0265]rf为h。[0266]优选的r2基团选自：h、br、f、cl、nh2，[0267][0268][0269]特别优选的r2基团选自下组：h、br、f、nh2、[0270][0271][0272]在一个优选实施方案中，[0273]rn为h、c1-c4-烷基、ho(c＝o)-c1-c3-烷基、nhrd-c1-c3-烷基、c1-c2-烷氧基-c1-c3-烷基、环丙基或4元饱和杂环基、其中所述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0274]如果rx基团存在于rn处，则优选rx为oh或两个rx形成＝o。[0275]结合上述关于rn的实施方案，优选rd是h。[0276]在一个优选实施方案中，[0277]rn为h、c1-c4-烷基、ho(c＝o)-c1-c3-烷基、nhrd-c1-c3-烷基、c1-c2-烷氧基-c1-c3-烷基或环丙基。[0278]在一个更优选的实施方案中，[0279]rn为h、c1-c3-烷基、ho(c＝o)-c1-烷基或环丙基。[0280]在一个更优选的实施方案中，[0281]rn为h、ch3、异丙基或环丙基。[0282]在另一个更优选的实施方案中，[0283]rn为h、c1-c2-烷基、ho(c＝o)-c1-烷基或环丙基。在一个更优选的实施方案中，[0284]rn为h、ch3或环丙基。[0285]在一个特别优选的实施方案中，[0286]rn为ch3。[0287]在另一个特别优选的实施方案中，[0288]rn为环丙基。[0289]在一个优选实施方案中，[0290]r4是吡啶基，其中环中每个可取代的碳原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0291]如果在r4上存在至少一个rx基团，则优选[0292]rx为nh2、nhch3、nh2-c1-c2-烷基、c1-c2-烷基或c1-c2-烷氧基。[0293]优选吡啶基被如上定义的一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0294]因此，在一个更优选的实施方案中，[0295]r4为甲基吡啶基、氨基吡啶基或甲氧基吡啶基。[0296]优选地，r4为下列取代的吡啶环中的任一种：[0297][0298]在一个特别优选的实施方案中，[0299]r4是甲基吡啶基。[0300]特别优选地，[0301]r4为:[0302][0303]在一个实施方案中，[0304]r5为5或6元饱和杂环，其中所述杂环包含一个或多个氮原子，其中所述n-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基ry取代。[0305]在一个更优选的实施方案中，[0306]r5是6元饱和杂环，其中所述杂环包含一个或多个氮原子，其中所述n-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基ry取代。[0307]在一个更优选的实施方案中，[0308]r5是哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基ry取代。[0309]如果在r5上存在至少一个ry基团，则优选[0310]ry为卤素、oh、nh2、或5或6元芳香族杂环基，其中上述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0311]优选地，哌啶基的氮原子被取代基ry取代，其中[0312]ry为5或6元芳香族杂环基，其中上述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0313]如果ry处存在至少一个rx基团，则优选[0314]rx为f、cl、nh2、nhch3、n(ch3)2、nh2-c1-c2-烷基、ho-c1-c4-烷基、c1-c2-烷基、c1-c2-卤代烷基或c1-c2-烷氧基。[0315]在一个特别优选的实施方案中，[0316]r5是哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基ry取代；并且其中哌啶基团的氮原子被ry取代，ry为5或6元芳香族杂环基，其中上述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代，其中优选地rx为f、cl、nh2、nhch3、n(ch3)2、nh2-c1-c2-烷基、ho-c1-c4-烷基、c1-c2-烷基、c1-c2-卤代烷基或c1-c2-烷氧基。[0317]因此，特别优选的r5基团选自下组：[0318][0319][0320]在一个优选实施方案中，[0321]r5为5或6元饱和杂环，其中所述杂环包含一个或多个氮原子，其中所述n-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基ry取代。[0322]在一个更优选的实施方案中，[0323]r5是6元饱和杂环，其中所述杂环包含一个或多个氮原子，其中所述n-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基ry取代。[0324]在一个更优选的实施方案中，[0325]r5是哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基ry取代。[0326]如果在r5上存在至少一个ry基团，则优选[0327]ry为卤素、oh、nh2，或5或6元芳香族杂环基，其中上述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0328]优选地，哌啶基的氮原子被取代基ry取代，其中[0329]ry为6元芳香族杂环基，其中上述杂环包含一个或多个相同或不同的选自o、n或s的杂原子，其中所述n-和/或s-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0330]更优选地，哌啶基的氮原子被取代基ry取代，其中[0331]ry是吡啶基，其中每个可取代的碳原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代。[0332]如果ry处存在至少一个rx基团，则优选[0333]rx为nh2、nhch3、nh2-c1-c2-烷基、c1-c2-烷基或c1-c2-烷氧基。[0334]在一个特别优选的实施方案中，[0335]r5是哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基ry取代；并且其中哌啶基团的氮原子被取代基ry取代，所述取代基ry为吡啶基，其未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代，其中优选地rx为nh2、nhch3、nh2-c1-烷基或c1-烷基。[0336]在另一个特别优选的实施方案中，[0337]r5是哌啶，其中哌啶基的氮原子被取代基ry取代，所述取代基ry为吡啶基，其未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代，其中优选地rx为nh2、nhch3、nh2-c1-烷基或c1-烷基。[0338]特别优选r5是[0339][0340]其中$标记与取代基ry的连接。如上所述，ry优选为吡啶基，其未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代，其中rx为nh2、nhch3、nh2-c1-烷基或c1-烷基。特别地，ry为[0341][0342]其中ry-1和ry-2可以未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基rx取代，其中rx为nh2、nhch3、nh2-c1-烷基或c1-烷基，特别是ch3。[0343]因此，特别优选的r5基团选自下组：[0344][0345][0346]因此，特别优选的本发明化合物的特征是在下表中编辑的式(ia*)化合物。[0347]表1[0348]式(ia*.1)的化合物，其中rn为ch3，r4为r4-1，且r2和r5在每种情况下都对应于表a的一行。[0349]表2[0350]式(ia*.1)的化合物，其中rn为ch3，r4为r4-2，且r2和r5在每种情况下都对应于表a的一行。[0351]表3[0352]式(ia*.1)的化合物，其中rn为环丙基，r4为r4-1，且r2和r5在每种情况下都对应于表a的一行[0353]表4[0354]式(ia*.1)的化合物，其中rn为环丙基，r4为r4-2，且r2和r5在每种情况下都对应于表a的一行。[0355]表5[0356]式(ia*.2)的化合物，其中rn为ch3，r4为r4-1，且r2和r5在每种情况下都对应于表a的一行。[0357]表6[0358]式(ia*.2)的化合物，其中rn为ch3，r4为r4-2，且r2和r5在每种情况下都对应于表a的一行。[0359]表7[0360]式(ia*.2)的化合物，其中rn为环丙基，r4为r4-1，且r2和r5在每种情况下都对应于表a的一行。[0361]表8[0362]式(ia*.2)的化合物，其中rn为环丙基，r4为r4-2，且r2和r5在每种情况下都对应于表a的一行。[0363]表a[0364][0365][0366]已发现如上表中定义的化合物作为sting激动剂是特别有利的，因此可以特别有利地用于本发明的药物组合物以及如本文所定义的医学用途中。因此，本发明的式(i)化合物优选为根据表1-8中任一个的化合物，并且本发明优选涉及包含其的药物组合物及其医学用途。[0367]在一个特别优选的实施方案中，式(i)化合物是选自下组的化合物：[0368]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0369]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0370]7-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0371]7-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0372]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0373]7-[(3r)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0374]7-[(3s)-3-氨基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0375]7-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮.。[0376]在另一个特别优选的实施方案中，式(i)化合物是选自下组的化合物：[0377]3-({[(2-氨基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0378]7-氨基-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0379]1-环丙基-7-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0380]7-[(3s)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0381]7-{7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0382]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-6,7-二氟-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0383]7-(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0384]1-环丙基-6-氟-7-[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0385]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0386]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-溴-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0387]7-[3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0388]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0389]1-环丙基-6-氟-7-(4-羟基哌啶-1-基)-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0390]1-环丙基-6-氟-7-[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0391]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0392]7-氨基-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮；[0393]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮；[0394]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0395]6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮；[0396]1-环丙基-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0397]1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0398]7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0399]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0400]7-[(4r)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0401]7-[(4s)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0402]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0403]1-环丙基-6-氟-7-[1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0404]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0405]1-环丙基-6-氟-7-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0406]1-环丙基-6-氟-7-[(2s)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0407]1-环丙基-6-氟-7-[(2r)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0408]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0409]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0410]1-环丙基-6-氟-7-[3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0411]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0412]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0413]1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0414]1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0415]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0416]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0417]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0418]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0419]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0420]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0421]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0422]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮。[0423]在一个甚至更特别优选的实施方案中，式(i)化合物是选自下组的化合物：[0424]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0425]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0426]7-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0427]7-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0428]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0429]7-[(3r)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0430]7-[(3s)-3-氨基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0431]7-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0432]3-({[(2-氨基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0433]7-氨基-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0434]1-环丙基-7-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0435]7-[(3s)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0436]7-{7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0437]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-6,7-二氟-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0438]7-(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0439]1-环丙基-6-氟-7-[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0440]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0441]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-溴-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0442]7-[3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0443]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0444]1-环丙基-6-氟-7-(4-羟基哌啶-1-基)-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0445]1-环丙基-6-氟-7-[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0446]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0447]7-氨基-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮；[0448]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮；[0449]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0450]6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮；[0451]1-环丙基-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0452]1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0453]7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0454]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0455]7-[(4r)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0456]7-[(4s)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0457]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0458]1-环丙基-6-氟-7-[1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0459]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0460]1-环丙基-6-氟-7-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0461]1-环丙基-6-氟-7-[(2s)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0462]1-环丙基-6-氟-7-[(2r)-2-(羟甲基)吗啉-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0463]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0464]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0465]1-环丙基-6-氟-7-[3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0466]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0467]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0468]1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0469]1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0470]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0471]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0472]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0473]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0474]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0475]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0476]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮；[0477]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮。[0478]本发明的优选化合物在s-构型的r5取代基处包含立体中心。该立体中心的构型可以在制备化合物时通过选择具有相应构型的前体而在引入取代基r5时预先确定(参见例如实施例1)。[0479]在某些情况下，另一个立体中心可能存在于分子的另一个位置。[0480]如果进一步的立体中心的构型也可以通过在化合物制备中使用合适的前体来预先确定，那么所得分子的确切结构也可以预先确定，这意味着可以为分子中的两个立体中心提供清晰的r/s命名法。[0481]然而，如果基于外消旋形式的前体(即非对映异构体纯)引入进一步的立体中心，则会形成两种非对映异构体，然后可以将其分离。在这种情况下，附加立体中心的命名法在本文中任意提供。换言之，例如在非对映异构体对7-[(4r)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮和7-[(4s)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的情况下(见实施例56和57)，很明显，两种化合物均已获得并分离，但尚不清楚哪种化合物具有哪种结构，因为需要进一步的实验工作(例如x射线晶体学)来确定这一点。因此，如果在此提及7-[(4r)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮，这也可能是7-[(4s)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮，反之亦然。[0482]定义[0483]术语“本发明的化合物”应理解为等同于术语“根据本发明的化合物”，并且还包括其盐、立体异构体、互变异构体或n-氧化物。[0484]根据本发明的化合物可以是无定形的或者可以以一种或多种不同的晶态(多晶型物)存在，其可以具有不同的宏观性质例如稳定性或显示出不同的生物学性质例如活性。本发明涉及式(i)化合物的无定形和结晶形式，式(i)化合物的不同晶态的混合物，以及它们的无定形或结晶盐。[0485]根据本发明的化合物的盐优选是药学上可接受的盐，例如包含存在于美国fda橙皮书数据库中列出的药物产品中的抗衡离子的盐。它们可以以常规方式形成，例如，如果根据本发明的化合物具有碱性官能团，则通过使化合物与所讨论的阴离子的酸反应，或通过使根据本发明的酸性化合物与合适的碱反应来形成。[0486]合适的阳离子抗衡离子特别是碱土金属的碱金属离子，优选锂、钠和钾离子，优选钙、镁和钡，以及过渡金属，优选锰、铜、银、锌和铁，还有铵(nh4+)和取代铵，其中一到四个氢原子被c1-c4-烷基、c1-c4-羟烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-烷氧基-c1-c4-烷基、羟基-c1-c4-烷氧基-c1-c4-烷基、苯基或苄基替代。取代的铵离子的实例包括甲基铵、异丙基铵、二甲基铵、二异丙基铵、三甲基铵、四甲基铵、四乙基铵、四丁基铵、2-羟乙基铵、2-(2-羟基乙氧基)乙基铵、双(2-羟乙基)铵、苄基三甲基铵和苄基三乙基铵，以及1,4-哌嗪、葡甲胺、苄星和赖氨酸的阳离子。[0487]合适的阴离子抗衡离子特别是氯离子、溴离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、硝酸根、碳酸氢根、碳酸根、六氟硅酸根、六氟磷酸根、苯甲酸根和c1-c4-链烷酸的阴离子，优选甲酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根，此外还有乳酸、葡萄糖酸，以及琥珀酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等多元酸的阴离子，还有磺酸根阴离子例如苯磺酸根(苯磺酸盐根(benzenesulfonate))、甲苯磺酸根(对甲苯磺酸根(p-toluenesulfonate))、萘磺酸根(萘-2-磺酸根)、甲磺酸根(甲磺酸根(methanesulfonate))、乙磺酸根(乙磺酸根(ethanesulfonate))和乙二磺酸根。它们可以通过根据本发明的具有碱性官能团的化合物与相应阴离子的酸反应来形成。[0488]取决于取代模式，根据本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心，包括轴向手性。本发明提供了本发明化合物的纯对映异构体或纯非对映异构体，以及它们的混合物，包括外消旋混合物。根据本发明的合适化合物还包括所有可能的几何立体异构体(顺式/反式异构体或e/z异构体)及其混合物。e/z-异构体可以存在于例如烯烃、碳-氮双键或酰胺基团。[0489]如果在式(i)化合物中存在取代基，则可以形成互变异构体，这允许形成互变异构体例如酮-烯醇互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体、酰胺-亚胺酸互变异构体等。此外，包含含有＝o取代基的6元环的核心结构主要允许酮-烯醇-互变异构化。[0490]术语“n-氧化物”包括本发明的任何化合物，其具有至少一个被氧化成n-氧化物部分的叔氮原子。[0491]如本文所用，术语“取代的”是指与指定原子键合的氢原子被指定的取代基取代，条件是该取代产生稳定的或化学上可行的化合物。除非另有说明，被取代的原子可以具有一个或多个取代基并且每个取代基是独立选择的。[0492]术语“可取代的”，当用于指定原子时，是指连接到原子上的是氢，它可以被合适的取代基取代。[0493]关于上述术语“可取代的”，特别是关于“其中每个可取代的碳或杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基取代”的表述，应理解该术语涵盖所有可能的选项，例如碳和杂原子独立地未取代或取代或其中例如仅碳或仅杂原子独立地未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基取代。[0494]当提到某些原子或部分被“一个或多个”取代基取代时，术语“一个或多个”旨在涵盖至少一个取代基，例如1至10个取代基，优选1、2、3、4或5个取代基，更优选1、2或3个取代基，最优选1或2个取代基。当关于一个部分没有明确提及术语“未取代的”或“取代的”时，所述部分被认为是未取代的。[0495]上述变量定义中提到的有机部分-就像术语“卤素”‑是各个组成员的单独列表的统称。前缀cn-cm在每种情况下表示基团中可能的碳原子数。[0496]术语“卤素”在每种情况下表示氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。[0497]如本文所用，术语“烷基”在每种情况下表示通常具有1至6个碳原子、优选1至5或1至4个碳原子、更优选1至3或1或2个碳原子的直链或支链烷基原子。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。[0498]如本文所用，术语“卤代烷基”在每种情况下表示通常具有1至6个碳原子、通常1至5或1至4个碳原子、优选1至3或1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中该基团的氢原子部分或全部被卤素原子取代。优选的卤代烷基部分选自c1-c4-卤代烷基、更优选c1-c3-卤代烷基或c1-c2-卤代烷基、特别是c1-c2-氟烷基例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。[0499]如本文所用，术语“烯基”在每种情况下表示通常具有2至6、优选2至4个碳原子的不饱和烃基，其在任何位置包含至少一个碳-碳双键，例如乙烯基(乙烯基(ethenyl))、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲基烯丙基(2-甲基丙基-2-烯-1-基)、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基、2-乙基丙-2-烯-1-基等。如果就双键而言几何异构体是可能的，则本发明涉及e-和z-异构体。根据本发明优选的烯基是末端烯基。乙烯基的键合示例如下：[0500][0501]如本文所用，术语“卤代烯基”是指如上定义的烯基，其中氢原子部分或全部被卤素原子取代。[0502]如本文所用，术语“炔基”在每种情况下表示通常具有2至6、优选2至5或2至4个碳原子、更优选2至3个碳原子的不饱和烃基，其在任何位置包含至少一个碳-碳三键，例如乙炔基、炔丙基(2-丙炔-1-基)、1-丙炔-1-基、1-甲基丙-2-炔-1-基)、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、1-甲基丁-2-炔-1-基、1-乙基丙-2-炔-1-基等。[0503]如本文所用，术语“卤代炔基”是指如上定义的炔基，其中氢原子部分或全部被卤素原子取代。[0504]如本文所用，术语“烷氧基”在每种情况下表示通过氧原子键合的直链或支链烷基，并且通常具有1-6个碳原子，优选1-2个碳原子，更优选1个碳原子。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。[0505]如本文所用，术语“卤代烷氧基”在每种情况下表示具有1至6个碳原子、优选1至2个碳原子、更优选1个碳原子的直链或支链烷氧基，其中该基团的氢原子部分或全部被卤素原子，特别是氟原子取代。优选的卤代烷氧基部分包括c1-卤代烷氧基，特别是c1-氟代烷氧基，例如三氟甲氧基等。[0506]如本文所用，术语“烷氧基烷基”是指烷氧基，优选c1-c4-烷氧基，更优选c1-c2-烷氧基，其通过烷基(优选c1-c4-烷基基团，更优选c1-c2-烷基基团)键合到分子的其余部分。优选的例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。[0507]如本文所用，术语“rco-烷基”表示rco基团，其通过烷基(优选c1-c4-烷基基团，更优选c1-c2-烷基基团)键合到分子的其余部分。如果rc是h，优选的例子包括羟甲基和羟乙基。其他例子包括如上定义的烷氧基烷基。[0508]如本文所用，术语“ho-烷基”是指oh基团，其通过烷基(优选c1-c4-烷基基团，更优选c1-c2-烷基基团)键合到分子的其余部分。优选的例子包括羟甲基和羟乙基。[0509]如本文所用，术语“nrcrd-烷基”是指氨基烷基，即氨基nrcrd，其通过烷基(优选c1-c4-烷基基团，更优选c1-c2-烷基基团)键合到分子的其余部分。如果rc和rd是h，则优选的例子包括氨基甲基和氨基乙基。[0510]如本文所用，术语“ho(c＝o)-c1-c4-烷基是指羧基烷基，即为羧基c(＝o)oh，其通过烷基(优选c1-c4-烷基基团，更优选c1-c2-烷基基团)键合到分子的其余部分。优选的例子包括羧基甲基和羧基乙基。[0511]如本文所用，术语“环烷基”在每种情况下表示通常具有3至10或3至6个碳原子的单环脂环族基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基或环丙基、环丁基、环戊基和环己基。[0512]除非另有说明，术语“碳环”或“碳环基”一般包括3至9元，优选4至8元或3至6元或5至7元，更优选包含3至9、优选4至8或3至6或5至7、更优选5或6个碳原子的5或6元单环。碳环可以是饱和的、部分或完全不饱和的或芳族的，其中饱和是指仅存在单键，部分或完全不饱和是指一个或多个双键可以存在于合适的位置，而芳香性的hückel规则未得到满足，而芳香性意味着hückel(4n+2)规则得到满足。因此，除非另有说明，术语“碳环”或“碳环基”可以特别包括环烷基、环烯基以及苯基。优选地，术语“碳环”涵盖环烷基和环烯基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷环。[0513]术语“碳双环”或“碳双环基”通常包括6至14元，优选7至12元或8至10元，更优选包含6至14、优选7至12或8至10、更优选9或10个碳原子的9或10元双环。碳双环可以是饱和的、部分或完全不饱和的或芳族的，其中饱和是指仅存在单键，部分或完全不饱和是指一个或多个双键可以存在于合适的位置，而芳香性的hückel规则未得到满足，而芳香性意味着hückel(4n+2)规则得到满足。优选地，与碳双环相关的术语“芳族”是指双环部分的两个环都是芳族的，因此，例如，在10元芳族碳环的情况下存在8个π电子。除非另有说明，术语“碳双环”或“碳双环基”因此可以特别包括双环烷基、双环烯基以及双环芳族基团，例如双环己烷(萘烷)、双环庚烷(如降冰片烷)、双环辛烷(如双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.1]辛烷或双环[4.2.0]辛烷)，双环壬烷(如双环[3.3.1]壬烷或双环[4.3.0]壬烷)、双环癸烷(如双环[4.4.0]癸烷)、双环十一烷(如双环[3.3.3]十一烷)、降冰片烯、萘等。优选地，碳二环是稠合碳二环，其优选是芳族的，例如萘。[0514]术语“碳环氧基”包括通过氧原子与分子的其余部分键合的碳环或碳环基。[0515]除非另有说明，术语“杂环”或“杂环基”通常包括3至9元，优选4至8元或5至7元，更优选5或6元，特别是6元单环。杂环可以是饱和的、部分或完全不饱和的或芳族的，其中饱和是指仅存在单键，部分或完全不饱和是指一个或多个双键可以存在于合适的位置，而芳香性的hückel规则未得到满足，而芳香性意味着hückel(4n+2)规则得到满足。杂环通常包含一种或多种，例如1、2、3或4个，优选1、2或3个选自n、o和s的杂原子作为环成员，其中作为环成员的s-原子可以作为s、so或so2存在。其余的环成员是碳原子。在一个优选的实施方案中，杂环是芳族杂环，优选包含一个或多个的5或6元芳族杂环，例如1、2、3或4个，优选1、2或3个选自n、o和s的杂原子作为环成员，其中作为环成员的s-原子可以作为s、so或so2存在。下面结合“杂芳基”的定义提供芳族杂环的实例。“杂芳基”或“杂芳基”由术语“杂环”涵盖。饱和或部分或完全不饱和的杂环通常包含1、2、3、4或5个，优选1、2或3个选自n、o和s的杂原子作为环成员，其中作为环成员的s-原子可以作为s、so或so2存在。本领域技术人员知道s、so或so2应理解如下：[0516][0517]此外，技术人员知道氧化形式的共振结构是可能的。除非另有说明，饱和杂环通常包括3至9元，优选4至8元或5至7元，更优选5或6元单环，其包含3至9、优选4至8或5至7、更优选5或6个原子，包括至少一个杂原子，例如吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、四氢吡喃、二噁烷、吗啉或哌嗪。[0518]术语“杂环基氧基”包括杂环或杂环基，其通过氧原子与分子的其余部分键合。[0519]除非另有说明，否则术语“杂双环”或“杂双环基”通常包括6至14元、优选7至12元或8至10元、更优选9或10元的双环。杂二环可以是饱和的、部分或完全不饱和的或芳族的，其中饱和是指仅存在单键，部分或完全不饱和是指一个或多个双键可以存在于合适的位置，而芳香性的hückel规则未得到满足，而芳香性意味着hückel(4n+2)规则得到满足。原则上，对于“芳族”而言，如果双环部分的两个环之一是芳族的而另一个是非芳族的就足够了。然而，优选与术语“芳族”相关的是双环部分的两个环都是芳族的，因此例如在9或10元芳族杂双环的情况下存在8个π电子。杂二环通常包含一种或多种，例如1、2、3或4个，优选1、2或3个选自n、o和s的杂原子作为环成员，其中作为环成员的s-原子可以作为s、so或so2存在。其余的环成员是碳原子。杂二环的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噁嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、1,8-萘啶基、蝶啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并咪唑基、三亚乙基二胺或奎宁环等。根据本发明优选的杂双环是芳族杂双环，例如苯并二唑、苯并噻唑、喹啉和异喹啉。[0520]术语“杂芳基”或“杂芳基”或“芳族杂环”或“芳族杂环”包括单环5或6元芳族杂环，其包含1、2、3或4个选自n、o和s的杂原子作为环成员，其中s-原子作为环成员可以作为s、so或so2存在。5或6元芳族杂环的例子包括吡啶基(也称为吡啶基)，即2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、即2-、4-或5-嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，即3-或4哒嗪基、噻吩基、即2-或3-噻吩基、呋喃基、即2-或3-呋喃基、吡咯基、即2-或3-吡咯基、噁唑基，即2、3-或5-噁唑基、异噁唑基、即3-、4-或5-异噁唑基、噻唑基、即2-、3-或5-噻唑基、异噻唑基、即3-、4-或5-异噻唑基、吡唑基，即1-、3-、4-或5-吡唑基，即1-、2-、4-或5-咪唑基、噁二唑基，例如2-或5-[1,3,4]噁二唑基、4或5-(1,2,3-噁二唑)基、3-或5-(1,2,4-噁二唑)基、2-或5(1,3,4-噻二唑)基，噻二唑基，例如2-或5-(1,3,4-噻二唑)基、4-或5-(1,2,3噻二唑)基、3-或5-(1,2,4-噻二唑)基、三唑基，例如1h-、2h-或3h-1,2,3-三唑-4-基，2h-三唑-3-基、1h-、2h-或4h-1,2,4-三唑基和四唑基，即1h-或2h四唑基。除非另有说明，否则术语“杂芳基”进一步涵盖如上定义的“芳族杂二环”。[0521]术语“芳基”或“芳族碳环”优选包括基于碳原子作为环成员的6元芳族碳环。优选的例子是苯基。除非另有说明，否则术语“芳基”进一步涵盖如上定义的“芳族碳二环”。[0522]如本文所用，术语“碳环基烷基”和“杂环基烷基”以及术语“芳基烷基”、“环烷基烷基”、“杂芳基烷基”等是指相应的基团，它们通过烷基，优选通过c1-c2-烷基基团与分子的其余部分键合。优选的例子包括苄基(即苯基甲基)、环己基甲基、吡啶基甲基和哌啶基甲基。[0523]如本文所用，术语“芳基氧基”和“苄基氧基”是指相应的基团，它们通过氧原子与分子的其余部分键合。优选的例子包括苯氧基和苯甲氧基(即苄基氧基)。[0524]如本文所用，术语“亚烷基”是指通常具有1至4个碳原子的连接直链或支链亚烷基，例如1、2、3或4个碳原子。亚烷基将某个基团桥接到分子的其余部分。优选的亚烷基包括亚甲基(ch2)，亚乙基(ch2ch2)，亚丙基(ch2ch2ch2)等。本领域技术人员理解，如果提到例如ch2，则四价碳原子有两个化合价用于形成桥(-ch2-)。类似地，当提到例如ch2ch2时，每个碳原子都有一个化合价用于形成桥(-ch2ch2-)。此外，当提到例如ch2ch2ch2时，每个末端碳原子都有一个化合价用于形成桥(-ch2ch2ch2-)。[0525]如果术语“亚烷基”用于例如nrf-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd或o-(c1-c4-亚烷基)-nrcrd，应理解，亚烷基链将nrcrd基团桥接到nrf基团或氧原子，它们与分子的其余部分键合。类似地，如果术语“亚烷基”用于例如nrf-(c1-c4-亚烷基)-c(＝o)re，应理解，亚烷基链将c(＝o)re基团桥接到nrf基团，nrf基团与分子的其余部分键合。[0526]术语“环状”部分可指存在于式(i)化合物中且如上定义的任何环状基团，例如环烷基、环烯基、碳环。[0527]如在说明书和权利要求书中使用的，“一”和“一个”的单数形式也包括相应的复数形式，除非上下文另有明确规定。这同样适用于本文使用的复数形式，除非上下文另有明确规定，否则复数形式也包括单数形式。[0528]本发明上下文中的术语“约”和“大约”表示本领域技术人员将理解以仍然确保所讨论的特征的技术效果的准确度区间。该术语通常表示与所示数值的偏差为±10％，优选为±5％。[0529]需要理解，术语“包括”不是限制性的。为了本发明的目的，术语“由……组成”被认为是术语“包括……”的优选实施方案。如果在下文中一个组被定义为包括至少一定数量的实施方案，这也意味着包括一个组，该组优选地仅由这些实施方案组成。[0530]如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指通常包含在药物组合物中的化合物，其是本领域技术人员已知的。合适的赋形剂的例子是示例性的如下所列。通常，药学上可接受的赋形剂可以定义为药学上无活性的。[0531]术语“治疗”应理解为还包括“预防”选项。因此，无论何时在本文中提及“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”，这应理解为“治疗和/或预防(treatment and/or prophylaxis)”或“治疗和/或预防(treating and/or preventing)”。[0532]根据本发明的药物组合物的描述[0533]根据本发明的药物组合物可以配制用于口服、口腔、鼻腔、直肠、局部、透皮或肠胃外应用。优选的非肠胃外途径包括粘膜(例如，口服、阴道、鼻腔、宫颈等)途径，其中口服施用可能是优选的。优选的肠胃外途径包括但不限于皮下、静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外给药中的一种或多种。优选通过静脉内、皮下、肿瘤内或肿瘤周围途径给药。特别优选的是全身给药。根据式(i)的化合物应该以药学有效量，例如以如下文所述的量施用。[0534]本发明的药物组合物也可以指定为制剂或剂型。式(i)化合物在下文中也可指定为(药学)活性剂或活性化合物。[0535]药物组合物可以是固体或液体剂型或可以具有中间体，例如凝胶状，特征尤其取决于给药途径。[0536]通常，本发明的剂型可以包含各种药学上可接受的赋形剂，这些赋形剂将根据剂型要实现的功能性进行选择。在本发明的含义中，“药学上可接受的赋形剂”可以是用于制备药物剂型的任何物质，包括包衣材料、成膜材料、填充剂、崩解剂、缓释材料、载体材料、稀释剂、粘合剂和其他助剂。典型的药学上可接受的赋形剂包括物质如蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉和淀粉衍生物、乳糖，以及润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂和缓冲剂。[0537]术语“载体”表示药学上可接受的有机或无机载体物质，与活性成分结合以促进应用。合适的药学上可接受的载体包括例如水、盐水溶液、醇、油，优选植物油、丙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物如泊洛沙姆188或泊洛沙姆407，聚乙二醇如聚乙二醇200、300、400、600等，明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、表面活性剂、香料油、脂肪酸单甘油酯，甘油二酯和甘油三酯，聚氧乙基化的中链或长链脂肪酸，例如蓖麻油酸，以及聚氧乙基化的脂肪酸单-、二和三甘油酯，例如癸酸或辛酸、石油醚脂肪酸酯、羟甲基纤维素如羟甲基、羟乙基、羟丙基、乙酸琥珀酸羟丙酯、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮等。优选地，本发明的化合物以药物组合物的形式给药，所述药物组合物包含脂质、双层间交联的多层囊泡、可生物降解的基于聚(d,l-乳酸-共-乙醇酸)[plga]或基于聚酸酐的纳米颗粒或微米颗粒，纳米多孔颗粒支持的脂质双层，并作为与抗体的缀合物。[0538]药物组合物可以是无菌的，如果需要，可以与助剂混合，如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等不会与活性化合物发生有害反应。应当理解，术语“载体”还涵盖递送式(i)化合物的抗体。[0539]如果考虑用于本发明的液体剂型，这些可以包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液和糖浆，它们含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水。这些剂型可能包含例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和甜味剂/调味剂。[0540]对于肠胃外应用，特别合适的载体由溶液组成，优选油性或水溶液，以及悬浮液、乳液或植入物。用于肠胃外给药的药物制剂是特别优选的并且包括水溶性形式的式(i)化合物的水溶液。此外，式(i)化合物的悬浮液可以制备成合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混悬剂可能含有增加混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。[0541]特别优选的剂型是式(i)化合物的可注射制剂。因此，可以例如根据已知技术使用合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂来配制无菌可注射的水性或油性混悬剂。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水和等渗氯化钠溶液。无菌油也通常用作溶剂或悬浮介质。包含本发明化合物的可注射制剂的优选应用是静脉内、皮下、瘤内和瘤周给药。[0542]式(i)化合物可以团注法重复注射或通过连续输注给药。特别优选的是连续输注。[0543]用于直肠给药式(i)化合物的栓剂可以通过例如将化合物与合适的无刺激性赋形剂混合，所述合适的无刺激性赋形剂例如可可脂、合成甘油三酯和聚乙二醇，它们在室温下为固体但在直肠温度下为液体，从而它们将在直肠中熔化并从所述栓剂中释放式(i)的化合物。[0544]对于吸入给药，本发明化合物可方便地以气溶胶喷雾剂的形式从加压包装或喷雾器中递送，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。对于吸入给药，化合物在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以输送计量的量来确定。胶囊和药筒(例如明胶的)，其用于吸入器或吹入器，可以配制成含有该化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。[0545]口服剂型可以是液体或固体，包括例如片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂、散剂、泡腾剂、糖衣丸和颗粒剂。口服使用的药物制剂可以作为固体赋形剂获得，任选地研磨所得混合物，并加工颗粒混合物，如果需要，在添加合适的助剂之后，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂尤其是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。可以配制口服剂型以确保式(i)化合物的立即释放或式(i)化合物的持续释放。[0546]固体剂型可以包括薄膜包衣。例如，本发明的剂型可以是所谓的薄膜片剂的形式。本发明的胶囊可以是两片式硬明胶胶囊、两片式羟丙基甲基纤维素胶囊、两片式由植物或植物基纤维素制成的胶囊或两片式多糖胶囊。[0547]根据本发明的剂型可以配制用于局部应用。用于这种应用的合适的药物应用形式可以是局部鼻喷雾剂、舌下给药形式和控释和/或缓释皮肤贴剂。对于口腔给药，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。[0548]组合物可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域众所周知的任何方法制备。该方法可以包括使化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过将化合物与液体载体、精细分散的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后，如果需要，使产品成型，来制备组合物。液体剂量单位是小瓶或安瓿。固体剂量单位是片剂、胶囊剂和栓剂。[0549]对于人类患者，式(i)化合物可以每天约0.001mg至约5000mg，优选每天约0.01mg至约1000mg，更优选每天约0.05mg的量至约250毫克的有效量给予患者。短语“有效量”是指当给予需要这种治疗的哺乳动物时足以治疗或预防特定疾病或病症的化合物的量。[0550]此外，药物组合物还可以包含式(i)化合物作为前药，例如其酯或酰胺。前药是在生理条件下或通过溶剂分解转化为本发明的任何化合物的任何化合物。前药在给药前可以是无活性的，但可以在体内转化为本发明的活性化合物。[0551]可以使用本发明化合物的适应症[0552]本发明的化合物适用于医药。特别地，根据本发明的化合物适用于治疗选自炎性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病、传染病、癌症和癌前综合征的疾病。此外，式(i)化合物适用于免疫原性组合物和作为疫苗佐剂。[0553]在一个实施方案中，根据本发明的化合物适用于治疗疾病/病症，包括但不限于，癌症、疫苗佐剂、细菌性和病毒性传染病(例如hiv、hbv、hcv、hpv、丝状病毒(例如埃博拉病毒或马尔堡病毒)，黄病毒(例如黄热病病毒、登革热病毒或日本脑炎病毒)、痘病毒、沙粒病毒(例如拉沙热病毒、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)、莫巴拉病毒、胡宁病毒)、副粘病毒(例如人呼吸道合胞病毒、仙台病毒、腮腺炎病毒，尼帕病毒)，正粘病毒(例如流感病毒)、冠状病毒(例如sars、sars-cov2)、弹状病毒(例如狂犬病病毒、水疱性口炎病毒)、布尼亚病毒(如布尼亚姆韦拉病毒、汉坦病毒、克里米亚刚果病毒、加利福尼亚脑炎病毒、裂谷热病毒或白蛉热病毒)。[0554]在一个实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗选自以下的疾病：癌症、癌前综合征和传染病；或用于免疫原性组合物或作为疫苗佐剂。[0555]在另一个实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗选自以下的疾病：炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病。[0556]在一个优选实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗选自癌症或癌前综合征的疾病。[0557]在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗选自以下的疾病：传染病或用于免疫原性组合物或用作疫苗佐剂。[0558]在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗炎症性疾病、过敏性疾病、感染性疾病。[0559]与本发明特别相关的是癌症的治疗。优选地，所述癌症选自乳腺癌、炎性乳腺癌、导管癌、小叶癌、结肠癌、胰腺癌、胰岛素瘤、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、皮肤癌、黑色素瘤、转移性黑色素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、脑(神经胶质瘤)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、斑纳扬-佐纳纳综合征(bannayan-zonana syndrome)、考登病、lhermitte-duclos病、维尔姆斯瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴细胞性t细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞性t细胞白血病、浆细胞瘤，免疫母细胞性大细胞白血病，套细胞白血病，多发性骨髓瘤，巨核细胞白血病，多发性骨髓瘤，急性巨核细胞白血病，早幼粒细胞白血病，红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性t细胞淋巴瘤、burkitt淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、gist(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌和睾丸癌。[0560]更优选地，所述癌症选自前列腺癌、肾癌、黑色素瘤、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、头颈癌、肺癌、纤维肉瘤和乳腺癌。[0561]优选地，所述自身免疫性疾病选自系统性红斑狼疮、阿狄森氏病(addison’s disease)、自身免疫性多腺疾病(也称为自身免疫性多腺综合征)、肾小球肾炎、类风湿性关节炎硬皮病、慢性甲状腺炎、graves病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、移植物抗宿主病、哮喘、支气管炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎和各种类型的过敏。[0562]应当理解，就本发明的医学用途而言，可以优选将本发明的化合物与抗体、放射疗法、手术疗法、免疫疗法、化学疗法、毒素疗法、基因疗法或本领域普通技术人员已知的用于治疗特定疾病的任何其他疗法组合施用。这与癌症的治疗特别相关。优选地，本发明的化合物与抗体组合施用。优选的抗体包括抗pd-1、抗pd-l1、抗ctla-4、抗ido、抗kir、抗tim-3、抗vista、抗tigit、抗btla和抗lag3抗体。非限制性实例是bms-936559、mpdl3280a和medi4736或阿维单抗(avelumab)(抗pd-l1抗体)、mk-3475、派姆单抗或pidilizumab(抗pd-1抗体)以及易普利姆玛(ipilimumab)(抗ctla-4抗体)。优选地，本发明的化合物以药物组合物的形式给药，所述药物组合物包含一种或多种佐剂、灭活或减毒细菌(例如，灭活或减毒的单核细胞增生李斯特菌)，先天免疫激活调节剂，优选toll样受体激动剂(tlr，优选tlr7或tlr9激动剂，例如sm360320、azd8848)，(nod)样受体(nlrs，优选nod2激动剂)、基于视黄酸诱导基因的(rig)-i样受体(rlrs)、c型凝集素受体(clrs)，或病原体相关分子模式(“pamp”)、细胞因子(包括但不限于，例如il-2、il-12、il-6)、干扰素(包括但不限于ifnα、ifnβ、ifnγ、ifnλ)或化疗剂。医疗用途可能会进一步包括施用至少一种hbv疫苗、核苷hbv抑制剂或其任何组合(例如recombivax hb、engerix-b、genevac-b)。[0563]可以通过使用包含两种药剂的单一药物组合物或通过同时施用两种不同的组合物来实现组合治疗，其中一种组合物包含本发明的化合物，而另一种包含第二药剂。[0564]两种疗法可以按任一顺序进行，并且可以在另一种疗法之前或之后，间隔从几分钟到几周不等。在单独应用其他药剂的实施方案中，通常会确保在每次递送时间之间没有错过的重要时间段，使得药剂仍能够对患者发挥有利的组合作用。在这种情况下，预期可以在彼此相距约12-24小时内并且更优选地在彼此相距约6-12小时内施用两种方式。在某些情况下，可能需要显著延长治疗时间，但是，在各个给药之间有数天(2、3、4、5、6或7)至数周(1、2、3、4、5、6、7或8)的间隔。在一些实施方案中，本发明的化合物在施用不同的癌症治疗之前给药。在其它实施方案中，在给药本发明的化合物之前施用不同的癌症治疗。[0565]本发明通过以下实施例进一步说明。实施例[0566]本文使用以下缩写：[0567][0568][0569][0570][0571][0572]本发明的化合物是根据以下方案和实施例的流程，使用适当的材料制备的，并通过以下具体实施例进一步举例说明。[0573]除非另有说明，否则所有起始材料均从商业供应商处获得并且无需进一步纯化即可使用。除非另有说明，所有温度均以℃表示，所有反应均在室温下进行。[0574]方法和分析数据：[0575]常规的：[0576]使用anton paar monowave 450或biotage emrys initiator微波反应器进行微波加热(mw)。使用isco rf200d或interchim puriflash 450进行柱层析。使用büchi旋转蒸发器或genevac离心蒸发器进行溶剂去除。在酸性条件下使用waters i class sqd2，柱x bridge 1,7um 2,1x50mm进行分析型lc-ms。制备型hplc使用waters自动纯化系统或shimadzu制备型hplc系统，在碱性流动相条件下使用19x150mm xselect 5微米c18柱或在酸性条件下使用phenomenex gemini nx 21,2x250mm c18柱进行。使用bruker 300mhz或400mhz光谱仪记录nmr光谱。相对于残留溶剂信号(测量范围–6.4khz)，化学位移(δ)以ppm为单位报告。1h nmr数据报告如下：化学位移(多重性、耦合常数和氢数)。多重性缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、dd(双二重峰)、dt(双重三重峰)、ddd(双重双二重峰)。esi-ms:去溶剂化气流993l/h；脱溶剂温度500℃；锥气体：50l/min；500-1000m/z；极性：正极和/或负极。[0577]目标化合物纯化的制备型hplc条件：[0578]色谱条件1：[0579]制备型hplc仪器：shimadzu或自动纯化系统waters[0580]色谱柱：gemini-nx 5μm c1821.2*250mm[0581]探测器：spd-20a/20av uv-vis[0582]流速：20ml/min[0583]代表性流动相：[0584](1)[0585]流动相：a：0.1％甲酸(fa)或三氟乙酸(tfa)的水溶液[0586]流动相：b：mecn中0.1％fa或tfa[0587](2)[0588]流动相：a：0.1％nh4oh水溶液[0589]流动相：b：0.1％nh4oh的mecn溶液[0590]色谱条件2：[0591]制备型hplc仪器：shimadzu或自动纯化系统waters[0592]色谱柱：chiralpak ad-h，5μm，20*250mm或if，5μm，20*200mm[0593]探测器：spd-20a/20av uv-vis[0594]流速：20ml/min[0595]代表性流动相：[0596]流动相：a：etoh[0597]流动相：b：己烷[0598]下述示例中提供的uplc、hplc和ms数据注册于：[0599]waters的lc-ms分析：[0600]方法名称：lc-ms1-2-ba[0601]设备：[0602]-waters i class sqd2[0603]-带dad检测器的uplc[0604]-色谱柱：waters acquity uplc x bridge c18，50mm x 2.1mm x 1.7μm[0605]洗脱液：[0606](a)0.1％甲酸水溶液[0607](b)0.1％甲酸的mecn溶液[0608]分析方法：[0609]-自动进样器：进样量：1μl[0610]-泵：[0611][0612]-柱温箱：柱温：40℃；分析时间：3分钟[0613]-检测器：波长：254、214、280nm[0614]在bruker amazon sl上进行lc-ms分析[0615]方法名称：lc-ms1-2-ba[0616]设备：[0617]-ms bruker amazon sl[0618]-lc dionex ultimate 3000[0619]-带紫外-可见或dad检测器的hplc[0620]-色谱柱：waters acquity uplc hss c18，50mm x 2.1mm x 1.8μm[0621]洗脱液：[0622](a)0.1％甲酸的mecn溶液[0623](b)0.1％甲酸水溶液[0624]分析方法：[0625]-自动进样器：进样量：1μl[0626]-泵：[0627][0628]-柱温箱：柱温：25℃；分析时间：6分钟[0629]-检测器：波长：254、230、270、280nm[0630]在bruker amazon sl上进行lc-ms分析[0631]方法名称：bcm-30[0632]设备：[0633]-ms bruker amazon sl[0634]-lc dionex ultimate 3000[0635]-hplc与uv-vis或dad检测器[0636]-色谱柱：waters symmetry c18 3.9x150mm 5μm[0637]洗脱液：[0638](a)0.1％甲酸水溶液[0639](b)0.1％甲酸的mecn溶液[0640]分析方法：[0641]-自动进样器：进样量：3μl[0642]-泵：[0643]流速：1.2ml/min[0644]时间[min][％]b0.02020.08022.08022.59525.09525.32030.020[0645]-柱温箱：柱温：25℃；分析时间：30分钟[0646]-检测器：波长：254nm[0647]corona ultra上的lc-ms分析：[0648]方法名称：bcm-30[0649]设备：[0650]-corona ultra[0651]-lc dionex ultimate 3000[0652]-色谱柱：waters symmetry c18 3.9x150mm 5μm[0653]洗脱液：[0654](a)0.1％甲酸水溶液[0655](b)0.1％甲酸的mecn溶液[0656]分析方法：[0657]-自动进样器：进样量：3μl[0658]-泵：[0659]流速：1.2ml/min[0660]时间[min][％]b0.02020.08022.08022.59525.09525.32030.020[0661]合成流程：[0662]以下化合物是可商购的和/或可以以有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备。更具体地，公开的化合物可以使用本文所述的反应和技术来制备。在下文描述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序，都可以选择作为该反应的条件标准，除非另有说明。有机合成领域的技术人员可以理解，分子的不同部分上存在的官能团应该与所提出的试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于本领域技术人员来说是显而易见的，因此指出了替代方法。实施例的起始材料或者是可商购的，或者容易通过标准方法从已知材料制备。[0663]实施例的制备[0664]实施例1. 3-({[(3s)-1-(3-氨基苯基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0665][0666][0667]4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备(中间体1)[0668]在0℃向无水dmf(5.0ml)中滴加pocl3(3.10ml，6.0当量)，并将混合物在室温搅拌15分钟。然后滴加在无水dmf(3.0ml)中的1-(2-氨基苯基)乙-1-酮(0.75g，1.0当量)并将反应物在60℃加热3h。之后，将反应冷却下来并用水淬灭。然后将混合物用nahco3水溶液中和并用dcm萃取。有机层用无水mgso4干燥，真空除去溶剂，得到粗制棕色固体(0.33g)。将0.15g粗残余物悬浮在54％hcooh水溶液(1.83ml)中，将反应在50℃搅拌2小时，随后在4℃保持过夜。形成沉淀，将其滤出，用水洗涤，并用乙醚研磨，得到产物(0.135g)，为橙色固体。esi-ms:174.0[m+h]+.[0669]1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备[0670]4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体1)(0.50克，1.0当量)悬浮在thf(13.0毫升)中。加入dbu(1.1g，2.5当量)，然后加入甲基碘(4.1g，10.0当量)并将反应在40℃搅拌过夜。加入额外部分的dbu和甲基碘并继续反应过夜。然后，用水淬灭反应并用dcm萃取。有机层用无水na2so4干燥并真空除去溶剂。将残余物通过fcc(sihp；dcm：meoh)纯化，得到产物(0.350g，产率63％)，为黄色固体。esi-ms:188.1[m+h]+.[0671](3s)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备[0672]将(s)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶(4.17g，1.3当量)、1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(3.0g，1.0当量)、naoac(1.32g，1.0当量)和在无水甲醇(100.0ml)中的ms(0.7g)的混合物在室温下在惰性气氛下搅拌过夜。之后，将混合物冷却至0℃，并在1h内按比例添加nabh4(0.67g，1.1当量)。反应在室温继续进行3小时。混合物通过硅藻土垫过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液真空浓缩。将残余物用dcm稀释并用10％naoh水溶液、盐水洗涤，经无水mgso4干燥并真空浓缩。残余物通过fcc(aln；dcm：meoh)纯化，得到产物(5.60g，产率94％)，为黄色固体。esi-ms:372.2[m+h]+.[0673](3s)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备[0674](3s)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.550g，1.0当量)、2-甲基-4-吡啶甲醛(0.18g，1.0当量)和在无水dce和dmf(20.0ml，1:1)的混合物中的ms的混合物在室温下搅拌过夜，然后冷却至0℃并加入nabh(oac)3(0.47g，1.5当量)。将混合物在45℃下搅拌3小时，然后通过硅藻土垫过滤，用dcm洗涤并真空浓缩。将残余物用dcm稀释并用10％naoh水溶液、盐水洗涤，用无水mgso4干燥并真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物，得到产物(0.61g，产率86％)，为浅黄色固体。esi-ms:477.2[m+h]+.[0675]1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体5)的制备[0676]向(3s)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.60g，1.0当量)的1,4-二噁烷(10ml)溶液中加入4m hcl的1,4-二噁烷溶液(1.57ml，5.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，随后倒入水中并用1m naoh水溶液碱化。混合物用dcm萃取，合并的有机层用盐水洗涤并用无水na2so4干燥。减压除去溶剂，得到白色固体产物(0.375g，收率79％)。esi-ms:377.5[m+h]+.[0677]n-{3-[(3s)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯的制备[0678]将1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体5)(0.150g，1.0当量)，n-(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.108g，1.0当量)和naot-bu(0.077g，2.0当量)悬浮在无水1,4-二噁烷中，并将氩气鼓泡通过混合物。在惰性气氛下，加入ruphos pd g3(0.033g，0.1当量)。反应在100℃进行过夜。随后，将混合物冷却至环境温度并通过硅藻土垫过滤。滤饼用acoet洗涤，滤液减压浓缩。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物，得到黄色油状产物(0.162g，产率72％)。esi-ms:568.7[m+h]+.[0679]3-({[(3s)-1-(3-氨基苯基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0680]向n-{3-[(3s)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(0.162g，1.0当量)的1,4-二噁烷(3.0ml)溶液中加入4m hcl的1,4-二噁烷溶液(0.438ml，5.0当量)。将混合物在室温下搅拌3天，随后真空浓缩。残余物用dcm稀释并用15％naoh水溶液洗涤。有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并真空浓缩。通过制备hplc(meoh：h2o；fa)分离混合物。将得到的固体在dcm和nahco3的饱和水溶液之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并蒸发。通过制备hplc(meoh:h2o；nh3)将残余物再纯化。用在et2o(0.045ml，3当量)中的2m hcl将化合物转化为hcl盐，以dcm作为溶剂(3.0ml)，得到呈黄色固体的产物(0.017g，收率15％)。esi-ms:468.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,氧化氘)δ8.16(d,j＝6.2hz,1h),8.11(s,1h),8.05(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),7.84(ddd,j＝8.7,7.1,1.6hz,1h),7.68(d,j＝8.7hz,1h),7.62(d,j＝6.3hz,1h),7.58(s,1h),7.52(t,j＝7.6hz,1h),7.35(t,j＝8.2hz,1h),7.07(dd,j＝8.5,1.8hz,2h),7.01–6.98(m,1h),6.93(dd,j＝7.9,2.0hz,1h),4.62–4.53(m,3h),4.31(d,j＝13.5hz,1h),3.88(s,3h),3.85–3.79(m,1h),3.71–3.65(m,1h),3.63–3.56(m,1h),3.39–3.26(m,2h),2.32(s,3h),2.25–2.10(m,3h),1.87(s,1h).[0681]实施例2. 3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮[0682][0683]1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0684]反应釜中装入1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体5)(0.10g，1.0当量)、5-溴-2-硝基吡啶(0.108g，2.0当量)、naot-bu(0.051g，2.0当量)和ruphos pd g3(0.022g，0.1当量)。除去空气并用氩气回填容器。加入无水1,4-二噁烷(5.0ml)，将混合物在100℃加热过夜。之后，真空除去溶剂，残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)分离，并通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化，得到产物(0.08g，收率60％)作为黄色固体。esi-ms:499.2[m+h]+.1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.33–8.27(m,1h),8.25(d,j＝3.0hz,1h),8.19(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),8.08(d,j＝9.2hz,1h),8.03(s,1h),7.71(ddd,j＝8.5,6.8,1.6hz,1h),7.62(d,j＝8.5hz,1h),7.44(dd,j＝9.4,3.1hz,1h),7.37(ddd,j＝8.0,6.8,1.1hz,1h),7.30–7.19(m,2h),4.37–4.19(m,1h),4.11–3.95(m,1h),3.86(s,3h),3.83–3.71(m,2h),3.71–3.56(m,2h),3.24–3.12(m,1h),3.05–2.90(m,1h),2.70–2.57(m,1h),2.38(s,3h),2.07–1.93(m,1h),1.90–1.61(m,2h),1.53–1.28(m,1h).[0685]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0686]向1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.025g，0.050mmol,1.0当量)的乙醇溶液(5.0ml)中，加入pd/c(10wt.％,0.001g，0.1当量)。将混合物在氢气氛下搅拌过夜。过滤并溶剂蒸发后，使用rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化残余物，得到呈黄色固体的产物(0.014g，收率85％)。esi-ms:469.3[m+h]+.1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.33–8.24(m,1h),8.19(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.99(s,1h),7.72(ddd,j＝8.6,6.8,1.6hz,1h),7.66–7.55(m,2h),7.37(ddd,j＝8.0,6.8,1.1hz,1h),7.28–7.18(m,2h),7.14(dd,j＝8.9,2.9hz,1h),6.37(d,j＝8.8hz,1h),5.37(s,2h),3.84(s,3h),3.78–3.54(m,4h),3.54–3.46(m,1h),3.28–3.17(m,1h),2.83–2.73(m,1h),2.63–2.54(m,1h),2.43(d,j＝12.6hz,1h),2.36(s,3h),2.05–1.90(m,1h),1.82–1.69(m,1h),1.58–1.32(m,2h).[0687]实施例3. 3-({[(3s)-1-[6-(氨基甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0688][0689]n-(5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备[0690]向5-溴吡啶-2-甲腈(1.0g，1.0当量)甲醇(10.0ml)溶液中添加nicl2*6h2o(0.13g，0.1当量)和二叔丁基二碳酸酯(2.39g，2.0当量)。将混合物冷却至0℃并添加nabh4(0.41g，2.0当量)。将所得反应混合物在rt下搅拌24小时。随后，在真空中蒸发溶剂，用水稀释残余物，并用acoet萃取。有机层用无水na2so4干燥，溶剂在真空中蒸发。残余物通过fcc(sihp；hex:acoet)纯化并通过rp-fcc(c18hp；meoh:h2o)再纯化，得到黄色油状产物(0.19g，产率12％)。esi-ms:287.1[m+h]+[0691]n-({5-[(3s)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备[0692]1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体5)(0.16g，1.0当量)、n-(5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.134g，1.1当量)和cs2co3(0.28g，2.0当量)悬浮于无水1,4-二氧六环中，在反应混合物中通入氩气5分钟。在惰性气氛下pd2(dba)3(0.078g，0.2当量)和xantphos(0.074克，0.3当量)然后在115℃下搅拌过夜。随后，将混合物冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。残余物与以相同方式用1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体5)(0.05g)、n-(5-溴吡啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.05g，1.3当量)、cs2co3(0.087g，2.0当量)、pd2(dba)3(0.024g，0.2当量)和xantphos(0.023g，0.3当量)进行的平行反应结合。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化组合残留物，以黄色固体形式提供产物(0.158g，组合产率64％)。esi-ms:583.8[m+h]+.[0693]3-({[(3s)-1-[6-(氨基甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0694]向n-({5-[(3s)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.158g，1.0当量)的1,4-二噁烷(4.2ml)溶液中加入4m hcl的1,4-二噁烷(5.0ml)溶液。将混合物在55℃下搅拌1h，然后在真空中浓缩。残余物用dcm稀释，并用naoh水溶液洗涤。有机层在na2so4上干燥，并在真空中浓缩。残余物通过制备型hplc(meoh:h2o；nh3)纯化。用在et2o(0.08ml，2.0ml)中的2mhcl将化合物转化为hcl盐，以dcm作为溶剂(5.0ml)，得到呈黄色固体的产物(0.046g，产率31％)。esi-ms:483.2[m+h]+.1h nmr(400mhz,d2o)δ8.27(d,j＝6.1hz,1h),8.25(d,j＝2.9hz,1h),8.12(s,1h),8.05(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),7.86(ddd,j＝8.6,7.1,1.6hz,1h),7.80–7.74(m,2h),7.74–7.66(m,2h),7.57–7.50(m,2h),4.79–4.64(m,2h+h2o),4.62(d,j＝13.7hz,1h),4.45(d,j＝13.8hz,1h),4.24(d,j＝3.2hz,2h),4.00(d,j＝12.8hz,1h),3.88(s,4h),3.61(dd,j＝12.8,8.4hz,1h),3.58–3.50(m,1h),3.29–3.18(m,1h),2.39(s,3h),2.35–2.27(m,1h),2.26–2.16(m,1h),2.14–2.05(m,1h),1.88–1.77(m,1h).[0695]实施例4. 3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0696][0697]n-[(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[0698]向5-溴-2-硝基吡啶(2.25ml，1.0当量)的无水1,4-二噁烷(96.0ml)溶液中加入n-[(3s)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4.62g，1.3当量)和cs2co3(7.8g，1.35当量)，在混合物中通入氩气5分钟。然后加入pd2(dba)3(0.81g，0.05当量)和xantphos(0.62g，0.06当量)并将所得混合物在惰性气氛下在115℃加热2天。随后，将混合物冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将残余物重新溶解在dcm中，与mpa金属清除剂一起搅拌过夜并通过fcc(sihp；hex：etoac)纯化，得到产物(3.6g，产率63％)，为淡黄色油状物。esi-ms:323.1[m+h]+.1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.21(d,j＝3.0hz,1h),8.14(d,j＝9.3hz,1h),7.42(dd,j＝9.3,3.1hz,1h),7.03(d,j＝7.1hz,1h),3.99–3.76(m,2h),3.48–3.37(m,1h),3.21–2.97(m,2h),1.94–1.70(m,2h),1.56–1.46(m,2h),1.41(s,9h).[0699](3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备[0700]向搅拌的n-[(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3.50g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(25.0ml)中加入4m hcl的1,4-二噁烷溶液(23.0ml，30.0当量)。将所得混合物在55℃下搅拌45分钟，随后真空浓缩。将残余物用dcm稀释，用10％naoh和盐水水溶液洗涤，用无水na2so4干燥并过滤。减压除去溶剂，得到产物(2.40g，产率99％)，为黄色固体，其无需额外纯化即可用于下一步骤。esi-ms:223.3[m+h]+.1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.22(d,j＝3.1hz,1h),8.12(d,j＝9.3hz,1h),7.42(dd,j＝9.3,3.1hz,1h),4.00–3.80(m,2h),3.02(ddd,j＝13.7,11.0,3.1hz,1h),2.86–2.64(m,2h),1.95–1.82(m,1h),1.82–1.70(m,1h),1.69–1.52(m,2h),1.52–1.40(m,1h),1.35–1.20(m,1h).[0701]1-环丙基-6,7-二氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮的制备[0702]向1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(9.0g，1.0当量)的无水meoh(150.0ml)溶液中在惰性气氛下于30分钟内分批加入nabh4(5.4g，4.5当量)。使混合物达到室温，加入对甲苯磺酸一水合物(0.61g，0.10当量)并将反应混合物加热回流3.5小时。随后，使混合物达到室温并真空除去溶剂。将残余物通过fcc(sihp；hex：etoac)纯化，得到产物(5.73g，产率80％)，为黄色固体。esi-ms:224.1[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.60(dd,j＝10.8,9.3hz,1h),7.21(dd,j＝13.6,6.7hz,1h),3.52(dd,j＝7.5,6.4hz,2h),2.59(dd,j＝7.5,6.3hz,2h),2.45–2.38(m,1h),0.95–0.89(m,2h),0.71–0.66(m,2h).[0703]1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)的制备[0704]在惰性气氛下，向naome(5.41g 3.9当量)和甲酸乙酯(8.14ml，3.9当量)在无水dcm(150.0ml)中的混合物中，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮(5.73g，1.0当量)的无水dcm(5.0ml)溶液并将混合物在室温搅拌过夜。随后，反应用冰冷的水淬灭。有机层用3m naoh水溶液洗涤。将合并的水相酸化至ph＝6并用dcm萃取。合并有机层，用无水mgso4干燥并减压浓缩。将残余物用无水meoh(150.0ml)稀释并加入mno2(8.44g，5.0当量)。在室温搅拌48小时后，混合物通过硅藻土垫过滤，滤饼用dcm和meoh(1:1)的混合物洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过fcc纯化(sihp；dcm：meoh)。蒸发溶剂并将残余物重新溶解在小体积的dcm中并加入己烷。过滤沉淀物并干燥，得到产物(3.95g，产率62％)，为白色固体。esi-ms:250.2[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.11(s,1h),8.41(s,1h),8.22(dd,j＝12.1,6.7hz,1h),8.14(dd,j＝10.5,8.8hz,1h),3.73–3.64(m,1h),1.32–1.24(m,2h),1.18–1.12(m,2h).[0705]1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0706]1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(0.40g，1.0当量)、(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(0.39g，1.1当量)和在无水甲醇(50.0ml)中的naoac(0.145g，1.1当量)的混合物在惰性气氛下于50℃搅拌30分钟。添加dcm(9.0ml)，将混合物超声处理直至澄清并在室温搅拌过夜。然后，将混合物冷却至0℃并分批加入硼氢化钠(0.067g，1.1当量)。使混合物达到室温并搅拌1.5小时，然后在30℃搅拌1.5小时。随后，将混合物真空浓缩。将残余物在dcm和2m naoh水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并过滤。减压除去溶剂，残余物通过fcc(sihp，dcm：meoh)纯化，得到产物(0.62g，产率85％)，为黄色固体。esi-ms:456.2[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(d,j＝3.1hz,1h),8.09(d,j＝9.3hz,1h),8.05–7.99(m,3h),7.44(dd,j＝9.4,3.1hz,1h),3.99(dd,j＝13.3,3.5hz,1h),3.85–3.78(m,1h),3.70–3.59(m,2h),3.51(tt,j＝7.2,3.9hz,1h),3.23–3.14(m,1h),3.02(dd,j＝13.2,8.6hz,1h),2.63–2.56(m,1h),2.15(s,1h),1.93–1.85(m,1h),1.82–1.73(m,1h),1.54–1.35(m,2h),1.27–1.19(m,2h),1.06–0.96(m,2h).[0707]1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0708]将1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.62g，1.0当量)和2-甲氧基吡啶-4-甲醛(0.16ml，1.0当量)在无水dce(20.0ml)中的混合物于惰性气氛下于室温搅拌过夜。然后，将混合物冷却至0℃并分批加入nabh(oac)3(0.433g，1.5当量)。将反应在40℃搅拌3h。将另外部分的2-甲氧基吡啶-4-甲醛和nabh(oac)3添加到反应混合物中并继续在50℃搅拌直到观察不到进一步的反应进展。随后加入dcm和2m naoh水溶液。有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm：meoh)纯化并通过rp-fcc(c18hp；h2o：mecn)再纯化，得到标题化合物(0.545g，产率69％)，为黄色固体。esi-ms:577.5[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(d,j＝3.0hz,1h),8.08(d,j＝9.3hz,1h),8.04–7.95(m,3h),7.91(s,1h),7.44(dd,j＝9.3,3.1hz,1h),6.96(dd,j＝5.3,1.3hz,1h),6.78(s,1h),4.24–4.18(m,1h),4.06–3.99(m,1h),3.78(s,2h),3.76(s,3h),3.65(s,2h),3.51–3.45(m,1h),3.20–3.13(m,1h),3.01–2.92(m,1h),2.73–2.65(m,1h),2.00–1.93(m,1h),1.84–1.75(m,1h),1.74–1.65(m,1h),1.52–1.39(m,1h),1.26–1.18(m,2h),0.96–0.85(m,2h).[0709]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0710]向1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.50g，1.0当量)的meoh(50.0ml)溶液中，加入pd/c(10wt.％,0.04g，0.45当量)并将混合物在氢气气氛下搅拌过夜。随后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液与mpa清除剂一起搅拌30分钟。过滤和溶剂蒸发后，使用fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物并通过fcc(aln；dcm:meoh)、rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)和fcc(sihp；dcm:meoh)重新纯化。用在et2o(0.064ml，1.0当量)中的2m hcl将化合物转化为hcl盐，以及meoh(5.0ml)和h2o(1.0ml)的混合物作为溶剂，以提供呈黄色固体的产物(0.078g，产率15％)。esi-ms:547.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.06(dd,j＝10.9,8.8hz,1h),7.99(s,1h),7.95(dd,j＝12.1,6.7hz,1h),7.86(d,j＝5.3hz,1h),7.76(dd,j＝9.5,2.8hz,1h),7.38(d,j＝2.8hz,1h),6.90(dd,j＝5.4,1.4hz,1h),6.84(d,j＝9.4hz,1h),6.74(s,1h),3.86–3.71(m,7h),3.70–3.64(m,1h),3.51–3.44(m,1h),3.40–3.35(m,1h),3.02–2.92(m,1h),2.78–2.70(m,1h),2.63–2.54(m,1h),2.14–2.06(m,1h),1.96–1.89(m,1h),1.75–1.55(m,2h),1.33–1.26(m,2h),0.99–0.93(m,2h).[0711]实施例5. 3-({[(2-氨基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0712][0713]n-[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[0714]向在无水1,4-二噁烷(80.0ml)中的5-溴-2-甲基吡啶(3.0g，1.0当量)、n-[(3s)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4.54g，1.3当量)和cs2co3(7.7g，1.4当量)的混合物中，鼓泡通入氩气5分钟。然后加入pd2(dba)3(0.80g，0.05当量)和xantphos(0.60g，0.06当量)并将所得混合物在惰性气氛下在115℃加热5天。随后，将混合物冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将残余物通过fcc(sihp；hex：etoac)纯化，得到产物(3.90g，产率77％)，为淡黄色油状物。esi-ms:292.1[m+h]+.[0715](3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体6)的制备[0716]向搅拌的n-[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.53g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(3.0ml)中加入4m hcl的1,4-二噁烷溶液(2.73ml，30.0当量)，将反应混合物在55℃搅拌1h。减压浓缩后，将残余物用dcm稀释并用10％naoh水溶液洗涤。有机层用无水na2so4干燥，过滤并减压除去溶剂，得到产物(0.34g，产率98％)，为黄色油状物，无需额外纯化即可用于下一步骤。esi-ms:192.3[m+h]+.[0717]1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0718]在无水meoh和dcm(1:1,7.0ml)的混合物中的1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(0.20g，1.0当量)、(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体6)(0.16g，1.05当量)、naoac(0.066g，1.0当量)和ms(0.3g)的混合物在惰性气氛下在室温下搅拌过夜。然后，将混合物冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(0.033g，1.1当量)并将混合物在室温搅拌1h。随后，混合物通过硅藻土垫过滤，用meoh洗涤并真空浓缩。将残余物在dcm和10％naoh水溶液之间分配。水层用dcm洗涤，合并的有机相用盐水洗涤，用无水na2so4干燥。减压除去溶剂，得到粗产物(0.315g，产率93％)，为黄色油状物，无需额外纯化即可用于下一步骤。425.5[m+h]+.[0719]3-({[(2-氨基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0720]1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.315g，1.0当量)和无水dce(7.0ml)中的n-(4-甲酰吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.215g，1.3当量)的混合物在存在mgso4的情况下在室温搅拌过夜。然后加入nabh(oac)3(0.236g，1.5当量)并将反应在55℃搅拌3h，随后真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm：meoh)纯化残余物，然后将产物溶解于1,4-二噁烷溶液(3.0ml)并加入4m hcl的1,4-二噁烷溶液(0.6ml)。将混合物在55℃搅拌1h，然后真空浓缩。残余物用dcm稀释并用5％naoh水溶液洗涤。有机相经无水na2so4干燥，过滤，真空浓缩并通过制备型hplc(h2o：mecn；nh3)纯化。使用在et2o中的2m hcl(0.04ml，2.0当量)将该化合物转化为hcl盐并以dcm(5.0ml)作为溶剂提供黄色固体形式的产物(0.023g，产率5％)。esi-ms:531.2[m+h]+.1h nmr(400mhz,氧化氘)δ8.17(s,1h),8.09–8.01(m,2h),7.99–7.91(m,2h),7.56(d,j＝9.1hz,1h),7.44(d,j＝6.7hz,1h),6.87(s,1h),6.75(dd,j＝6.7,1.7hz,1h),4.46–4.26(m,4h),4.05–3.97(m,1h),3.70–3.62(m,1h),3.60–3.53(m,1h),3.53–3.46(m,1h),3.46–3.38(m,1h),3.12–3.03(m,1h),2.54(s,3h),2.31–2.22(m,1h),2.09–1.98(m,2h),1.82–1.71(m,1h),1.31–1.25(m,2h),0.99–0.92(m,2h).[0721]实施例6. 7-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0722][0723][0724]7-溴-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0725]将7-溴-4-喹啉醇(3.0g，1.0当量)溶解在无水dmf(6.0ml)中，加入k2co3(4.45g，2.0当量)。将混合物在室温搅拌0.5小时，然后加入甲基碘(1.25ml，1.5当量)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用dcm稀释，用水、盐水洗涤并用无水na2so4干燥。随后减压除去溶剂，得到产物(2.57g，产率79％)，为黄色固体，无需进一步纯化即可用于下一步骤。esi-ms:237.9[m+h]+.[0726]7-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备[0727]7-溴-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮(2.50g，1.0当量)、hmt(2.94g，2.0当量)和tfa(10.0ml)在微波中于120℃照射0.5h。然后将混合物以常规方式在120℃加热过夜。将混合物用水稀释并在室温搅拌10分钟，然后用饱和的na2co3水溶液中和并用dcm萃取。有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并真空浓缩。将残余物用etoac研磨并干燥，得到产物，为白色固体(2.02g，产率72％)。esi-ms:265.9[m+h]+.1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.61(s,1h),8.22–8.15(m,1h),8.06–8.00(m,1h),7.75–7.68(m,1h),3.96(s,3h).[0728]7-溴-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0729]在无水meoh和无水dcm(1:1；50.0ml)的混合物中的(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体6)(0.44g，1.1当量)、7-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(0.56g，21.0当量)、naoac(0.173g，1.0当量)和ms的混合物在惰性气氛下于室温搅拌过夜。然后，将混合物冷却至0℃并分批加入硼氢化钠(0.088g，1.1当量)。使混合物在1小时内达到室温。随后，混合物通过硅藻土垫过滤，用meoh洗涤并真空除去溶剂。将残余物在dcm和10％naoh水溶液之间分配，水层用dcm萃取，合并的有机层用无水mgso4干燥。减压除去溶剂，得到产物(0.90g，产率97％)，为黄色油状物，无需额外纯化即可用于下一步骤。[0730]7-溴-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0731]7-溴-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.90g，1.0当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.32g，1.3当量)和无水na2so4(3.0g)在无水dce(20.0ml)中的混合物在惰性气氛下于室温搅拌过夜。然后，将混合物冷却至0℃并分批加入nabh(oac)3(0.65g，1.5当量)。将反应在室温搅拌3小时。混合物通过硅藻土垫过滤，然后用dcm冲洗。滤液用水洗涤，有机层用无水mgso4干燥并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm：meoh；nh3)纯化，并通过两个rp-fcc(c18hp；h2o：mecn)再纯化，得到标题化合物(0.450g，产率40％)，为黄色固体。esi-ms:546.3[m+h]+.[0732]n-{1-[1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯的制备[0733]反应釜装入7-溴-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.20g，1.0当量)、n-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.11g，1.5当量)、cs2co3(0.24g，2.0当量)、pd2(dba)3(0.034g，0.1当量)和xantphos(0.042g，0.2当量)。除去空气并用氩气回填容器。加入无水1,4-二噁烷(5.0ml)并将混合物在90℃搅拌过夜。随后，将混合物冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm：meoh)纯化，溶解在dcm中，与mpa清除剂一起搅拌，过滤并蒸发，得到产物(0.16g，产率62％)，为黄色油状物。esi-ms:666.4[m+h]+.[0734]7-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0735]搅拌的n-{1-[1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(0.16g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(5.0ml)用4m hcl的1,4-二噁烷溶液(2.0ml，33.3当量)处理。反应在50℃进行0.5h，然后将混合物真空浓缩，使用2m naoh水溶液碱化并通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)分离。分离的产物通过制备型hplc(h2o：mecn；nh3)再纯化。使用2m hcl的et2o溶液(0.062ml，1.0当量)将该化合物转化为hcl盐，以dcm作为溶剂(5.0ml)得到标题化合物(0.071g，产率43％)，为黄色固体。esi-ms:566.5[m+h]+.1h nmr(300mhz,氧化氘)δ8.03–7.97(m,1h),7.93–7.82(m,2h),7.46(s,1h),7.37–7.28(m,1h),7.15–7.02(m,2h),6.93(d,j＝5.4hz,1h),6.82(s,1h),6.50(s,1h),4.00–3.86(m,2h),3.71–3.52(m,5h),3.50(s,3h),3.49–3.32(m,2h),3.03–2.81(m,3h),2.68–2.43(m,2h),2.35(s,3h),2.16–1.80(m,7h),1.78–1.38(m,4h).[0736]实施例7. 7-氨基-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[0737][0738][0739]7-氯-1-环丙基-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮的制备[0740]向冷却的7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(10.0g，1.0当量)的无水meoh(150.0ml)溶液中于1h中分批加入nabh4(6.0g，4.5当量)。使混合物达到室温并搅拌过夜。然后加入对甲苯磺酸一水合物(0.67g，0.10当量)并将反应混合物加热回流3.5h。随后，使混合物达到室温并真空除去溶剂。残余物用水稀释并用dcm萃取。合并的有机层用无水mgso4干燥并减压浓缩。通过fcc(sihp；hex：etoac)得到产物(6.98g，产率82％)，为黄色固体。esi-ms:240[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55(d,j＝9.3hz,1h),7.39(d,j＝6.2hz,1h),3.52(dd,j＝7.5,6.3hz,2h),2.61(dd,j＝7.5,6.3hz,2h),2.47–2.41(m,1h),0.96–0.86(m,2h),0.76–0.66(m,2h).[0741]7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备[0742]向naome(5.67g，3.9当量)和甲酸乙酯(8.53ml，3.9当量)在无水dcm(140.0ml)中的混合物中加入7-氯-1-环丙基-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮(6.45g，1.0当量)溶液并将混合物在惰性气氛下于室温搅拌过夜。随后，将反应混合物倒入冰冷的水中。有机层用3m naoh水溶液洗涤。用浓hcl将合并的水相酸化至ph＝6并用dcm萃取。合并有机层，用无水mgso4干燥并减压浓缩。将残余物用无水meoh(150.0ml)稀释并加入mno2(10.6g，5.0当量)。在室温搅拌2天后，混合物通过硅藻土垫过滤，滤饼用dcm和meoh(1:1)的混合物洗涤。滤液真空浓缩，残余物通过fcc纯化(sihp；dcm：meoh)。蒸发溶剂并将残余物重新溶解在小体积的dcm中并加入己烷。将沉淀物过滤并干燥，得到产物，为灰白色固体(3.86g，产率54％)。esi-ms:266.8[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.11(s,1h),8.41(s,1h),8.36(d,j＝6.1hz,1h),8.09(d,j＝9.1hz,1h),3.78–3.70(m,1h),1.32–1.24(m,2h),1.22–1.12(m,2h).[0743](3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(中间体2)的制备[0744]向无水dce(25.0ml)中的(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体6)(2.73g，1.0当量)、naoac(2.34g，2.0当量)和ms的混合物中加入2-甲基吡啶-4-甲醛(1.73，1.0当量)。将混合物在室温搅拌过夜。之后将混合物冷却至0℃并分批加入硼氢化钠(1.09g，2.0当量)。将混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。将残余物用dcm稀释并用10％naoh水溶液、盐水洗涤，用无水mgso4干燥并真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm：meoh)分离残余物。分离的产物通过rp-fcc(c18hp；h2o：mecn)再纯化，得到标题化合物(3.05g，产率34％)，为黄色油状物。esi-ms:297.1[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(dd,j＝5.1,0.7hz,1h),8.11(d,j＝2.9hz,1h),7.25–7.22(m,1h),7.20(dd,j＝8.5,3.1hz,1h),7.17(dd,j＝5.1,1.4hz,1h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),3.78(s,2h),3.73–3.61(m,1h),3.52–3.44(m,1h),2.71–2.63(m,1h),2.61–2.52(m,2h),2.48–2.42(m,4h),2.36–2.32(m,3h),1.96–1.88(m,1h),1.78–1.68(m,1h),1.57–1.43(m,1h),1.28–1.14(m,1h).[0745]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备(中间体3)[0746]向(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(中间体2)(2.22g，1.0当量)的无水dce(20.0ml)溶液中加入7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(1.99g，1.0当量)。将混合物在室温搅拌12小时，然后冷却至0℃。分批加入nabh(oac)3(2.22g，1.4当量)并将反应在室温搅拌过夜。将混合物用dcm稀释并用h2o、饱和nahco3水溶液、盐水洗涤，用无水na2so4干燥并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm：meoh)纯化并通过rp-fcc(c18hp；h2o：mecn)再纯化，得到黄色固体产物(3.20g，产率75％)。esi-ms:546.8[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31–8.24(m,1h),8.16(d,j＝6.2hz,1h),8.13(d,j＝2.9hz,1h),7.97(d,j＝9.5hz,1h),7.91(s,1h),7.26–7.18(m,2h),7.17–7.13(m,1h),7.02(d,j＝8.5hz,1h),3.82–3.70(m,3h),3.66–3.50(m,4h),2.83–2.69(m,2h),2.65–2.54(m,1h),2.36(s,3h),2.33(s,3h),2.08–1.92(m,1h),1.80–1.72(m,1h),1.62–1.41(m,2h),1.27–1.18(m,2h),1.00–0.82(m,2h).[0747]7-氨基-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0748]向7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.05g，1.0当量)、硫酸铵(0.024g，2.0当量)和在无水1,4-二噁烷(2.0ml)中的naot-bu(0.04g，4.5当量)的混合物中加入pd[p(o-tol)3]2(0.003g，0.05当量)和cypf-t-bu(0.003g，0.05当量)在无水1,4-二噁烷(1.0ml)中的溶液。将反应在惰性气氛下于100℃搅拌过夜。接着将混合物用etoac稀释，通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm：meoh)分离并随后通过rp-fcc(c18hp；h2o：mecn)进行再纯化，得到白色固体状的产物(0.031g，产率63％)。esi-ms:527.2[m+h]+.1h nmr(400mhz,meod-d4)δ8.16(d,j＝5.1hz,1h),8.08(d,j＝2.9hz,1h),7.79(s,1h),7.75(d,j＝11.9hz,1h),7.35(dd,j＝8.6,3.0hz,1h),7.26–7.19(m,3h),7.11(d,j＝8.6hz,1h),3.91–3.81(m,3h),3.77(s,2h),3.64–3.57(m,1h),3.40–3.26(m,overlap with meoh),3.02–2.93(m,1h),2.89–2.80(m,1h),2.75–2.63(m,1h),2.41(s,3h),2.34(s,3h),2.17–2.09(m,1h),1.97–1.88(m,1h),1.75–1.58(m,2h),1.28–1.21(m,2h),0.92–0.85(m,2h).[0749]实施例8. 7-[(2-氨基乙基)氨基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[0750][0751]7-[(2-氨基乙基)氨基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0752]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.10g，1.0当量)、乙二胺(0.017ml，1.4当量)和naot-bu(0.025g，1.4当量)溶解在无水1,4-二噁烷(3.0ml)中。除去空气，用氩气回填容器，加入pd(oac)2(0.004g，0.1当量)和brettphos(0.02g，0.2当量)并将反应混合物在惰性气氛下在110℃搅拌12h。接着将混合物用etoac稀释，通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm：meoh)分离得到米色固体产物(0.07g，产率66％)。esi-ms:570.5[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(d,j＝5.0hz,1h),8.13(d,j＝2.9hz,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝12.3hz,1h),7.27–7.19(m,2h),7.19–7.16(m,1h),7.02(d,j＝8.5hz,1h),6.92(d,j＝7.5hz,1h),6.38–6.31(m,1h),3.83–3.70(m,3h),3.63–3.56(m,3h),3.45–3.40(m,1h),3.23–3.18(m,2h),2.83(t,j＝6.3hz,2h),2.80–2.70(m,2h),2.63–2.54(m,1h),2.39(s,3h),2.33(s,3h),2.01–1.93(m,1h),1.80–1.70(m,1h),1.57–1.42(m,2h),1.24–1.17(m,2h),0.95–0.79(m,2h).[0753]实施例9. 1-环丙基-7-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[0754][0755]1-环丙基-7-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0756]向7-[(2-氨基乙基)氨基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(实施例8)(0.048g，1.0当量)的无水meoh(5.0ml)溶液中加入37％甲醛水溶液(0.01ml)。将混合物在室温搅拌12小时，然后冷却至0℃。添加nabh(oac)3(0.021g，1.2当量)并且反应在室温继续过夜。之后减压浓缩混合物。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液并将产物萃取至乙酸乙酯。有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh:nh3)纯化，得到产物(0.015g，产率29％)，为淡黄色粉末。esi-ms:598.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(d,j＝5.1hz,1h),8.13(d,j＝3.0hz,1h),7.72(s,1h),7.62(d,j＝12.3hz,1h),7.23–7.19(m,2h),7.19–7.15(m,1h),7.04–7.00(m,1h),6.94(d,j＝7.4hz,1h),6.21–6.08(m,1h),3.82–3.71(m,3h),3.62–3.55(m,3h),3.46–3.41(m,1h),3.39–3.26(m,2h+hdo),2.80–2.71(m,2h),2.64–2.57(m,1h),2.57–2.45(m,2h+dmso),2.39(s,3h),2.33(s,3h),2.22(s,6h),2.02–1.93(m,1h),1.79–1.72(m,1h),1.58–1.44(m,2h),1.25–1.13(m,2h),0.92–0.82(m,2h).[0757]实施例10. 7-(2-氨基乙氧基)-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[0758][0759]n-(2-{[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备[0760]向7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.15g，1.0当量)、n-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.044g，1.0当量)和cs2co3(0.134g，1.5当量)在无水甲苯(2.5ml)中的悬浮液中鼓泡通入氩气5min。然后加入pd(oac)2(0.019g，0.3当量)和t-buxphos(0.07g，0.6当量)并在惰性气氛下于50℃搅拌反应过周末。随后将混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。残余物在水和dcm之间分配。用盐水洗涤有机层，用无水na2so4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过fcc(sihp；dcm：meoh)纯化，得到产物(0.097g，产率53％)，为淡黄色固体。esi-ms:671.8[m+h]+.[0761]7-(2-氨基乙氧基)-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0762]向n-(2-{[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.097g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(10.0ml)中加入4m hcl的1,4-二噁烷溶液(2.02ml，56.0当量)，并将混合物在50℃搅拌75分钟。随后将反应倒入水中并用2n naoh碱化并用dcm萃取。有机层用无水na2so4干燥，过滤并蒸发。通过fcc(sihp；dcm：meoh)纯化残余物。使用2mhcl的et2o(0.058ml，1.0当量)将化合物转化为hcl盐并以meoh(5.0ml)和h2o(1.0ml)的混合物作为溶剂，得到产物(0.065g，产率76％)，为黄色固体。esi-ms:571.2[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝5.0hz,1h),8.20–8.11(m,3h),7.89–7.81(m,2h),7.52(d,j＝7.2hz,1h),7.27–7.20(m,2h),7.18–7.15(m,1h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),4.45(t,j＝5.0hz,2h),3.84–3.70(m,3h),3.65–3.57(m,3h),3.56–3.48(m,1h),3.39–3.28(m,2h+hdo),2.81–2.72(m,2h),2.65–2.55(m,1h),2.37(s,3h),2.33(s,3h),2.01–1.94(m,1h),1.82–1.74(m,1h),1.58–1.45(m,2h),1.29–1.22(m,2h),0.94–0.85(m,2h).[0763]实施例11. 1-环丙基-6-氟-7-[2-(甲氨基)乙氧基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0764][0765]n-(2-{[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯的制备[0766]向7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.12g，1.0当量)、n-(2-羟乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.039g，1.0当量)和cs2co3(0.107g，1.5当量)在无水甲苯中(2.0ml)的悬浮液中鼓泡通入氩气5min。然后加入tbuxphos(0.056g，0.6当量)和pd(oac)2(0.015g，0.3当量)并将反应混合物在50℃搅拌过夜。随后将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩并在水和dcm之间分配。有机层用盐水洗涤并经无水na2so4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过fcc(sihp；dcm：meoh)纯化并通过rp-fcc(c18hp；h2o：mecn)再纯化，得到产物(0.042g，产率28％)，为淡棕色固体。esi-ms:685.9[m+h]+.1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝5.1hz,1h),8.12(d,j＝3.0hz,1h),7.85(s,1h),7.79(d,j＝11.6hz,1h),7.62–7.41(m,1h),7.30–7.07(m,3h),7.02(d,j＝8.5hz,1h),4.45–4.25(m,2h),3.91–3.71(m,3h),3.71–3.47(m,6h),2.99–2.83(m,3h),2.78–2.68(m,2h),2.66–2.54(m,2h),2.37(s,3h),2.32(s,3h),2.04–1.87(m,1h),1.85–1.68(m,1h),1.62–1.43(m,2h),1.43–1.18(m,10h),1.02–0.76(m,2h).[0767]1-环丙基-6-氟-7-[2-(甲氨基)乙氧基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0768]将n-(2-{[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]氧基}乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.042g，1.0当量)溶解在dcm(4.0ml)中并滴加2m hcl的et2o溶液(1.07ml，35.0当量)并将混合物在室温搅拌1小时。随后将反应倒入水中并用2n naoh碱化。将产物萃取至dcm。有机层用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh:nh3)。使用在et2o中的2m hcl(0.027ml，1.0当量)将该化合物转化为hcl盐，以meoh(5.0ml)和h2o(1.0ml)的混合物作为溶剂，以提供呈黄色固体的产物(0.031g，0.050mmol，产率84％)。esi-ms:585.2[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(br m,3h),8.14(d,j＝2.9hz,1h),7.88–7.82(m,2h),7.52(d,j＝7.2hz,1h),7.25–7.20(m,2h),7.17(d,j＝5.3hz,1h),7.03(d,j＝8.5hz,1h),4.48(t,j＝5.0hz,2h),3.83–3.74(m,3h),3.65–3.57(m,3h),3.57–3.49(m,1h),3.38(t,j＝5.0hz,2h),2.81–2.72(m,2h),2.63(s,3h),2.61–2.55(m,1h),2.38(s,3h),2.33(s,3h),2.02–1.94(m,1h),1.81–1.73(m,1h),1.58–1.45(m,2h),1.30–1.20(m,2h),0.96–0.84(m,2h).[0769]实施例12. 7-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0770][0771]n-[(3r)-1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[0772]向7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.10g，1.0当量)、n-[(3r)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.051g，1.5当量)和cs2co3(0.119g，2.0当量)的无水1,4-二噁烷(2.7ml)的悬浮液中鼓泡通入氩气5min。之后加入pd2(dba)3*chcl3(0.038g，0.2当量)和xantphos(0.032g，0.3当量)并将反应混合物在115℃搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，蒸发并通过fcc纯化(sihp用nh3:dcm去活化；dcm:meoh)以提供呈黄色固体的产吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.051g，1.5当量)和cs2co3(0.119g，2.0当量)的无水1,4-二噁烷(2.7ml)的悬浮液中鼓泡通入氩气5min。然后加入pd2(dba)3(0.034g，0.2当量)和xantphos(0.032g，0.3当量)，将反应混合物在115℃搅拌3天。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，蒸发并通过fcc纯化(sihp用nh3：dcm去活化；dcm：meoh)以提供呈黄色固体的产物(0.10g，产率78％)，将其用于下一步无需进一步纯化。esi-ms:696.7[m+h]+.[0779]7-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0780]向n-[(3s)-1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.10g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(2.7ml)中加入4m hcl的1,4-二噁烷溶液(3.0ml)混合物在55℃搅拌1小时。然后蒸发溶剂并将残余物在dcm和naoh水溶液之间分配。合并的有机层用无水mgso4干燥，过滤并蒸发。通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)纯化残余物。使用2m hcl的et2o溶液(0.04ml，2.0当量)将该化合物转化为hcl盐，且dcm作为溶剂(5.0ml)得到产物(0.024g，产率25％)，为淡黄色固体。esi-ms:596.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,d2o)δ8.39–8.33(m,1h),8.05–8.00(m,2h),7.87(dd,j＝9.1,2.9hz,1h),7.81–7.77(m,2h),7.54(d,j＝14.2hz,1h),7.50(d,j＝9.1hz,1h),6.91(d,j＝7.5hz,1h),4.79–4.61(m,2h+h2o),4.55–4.34(m,2h),4.12–4.04(m,1h),4.01–3.92(m,1h),3.92–3.73(m,4h),3.66–3.52(m,2h),3.50–3.36(m,2h),3.24–3.15(m,1h),2.48(s,3h),2.47(s,3h),2.45–2.37(m,1h),2.29–2.12(m,3h),2.10–1.96(m,1h),1.88–1.73(m,1h),1.29–1.21(m,2h),0.98–0.83(m,2h).[0781]实施例14. 1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0782][0783]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0784]向7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.054g，1.0当量)、(3r)-吡咯烷-3-醇(0.026g，3.0当量)和cs2co3(0.068g，2.1当量)在无水dmf(3.0ml)中的悬浮液中鼓泡通入氩气5min。之后加入pd2(dba)3*chcl3(0.020g，0.2当量)和binap(0.018g，0.3当量)并将反应混合物在115℃搅拌过夜。随后，将反应混合物与来自平行反应的混合物合并，该平行反应遵循相同的方案并从0.030g 7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)起始，并使用相应当量的剩余试剂。合并的混合物通过硅藻土垫过滤，用dcm洗涤。将滤液真空浓缩，残余物通过fcc纯化(sihp；dcm：meoh)，重新溶解在dcm中并与mpa清除剂一起搅拌10分钟。随后过滤混合物，真空浓缩并通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)纯化。使用2m hcl的et2o(0.044ml，1.05当量)将化合物转化为hcl盐，并以meoh(5.0ml)和h2o(1.0ml)的混合物作为溶剂得到产物(0.053g，产率56％)，为黄色固体。esi-ms:597.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,吡啶-d5)δ8.63–8.59(m,1h),8.57(d,j＝3.0hz,1h),8.42(d,j＝14.6hz,1h),7.94(s,1h),7.42–7.36(m,2h),7.33(dd,j＝8.5,3.0hz,1h),7.06(d,j＝8.5hz,1h),6.83(d,j＝7.7hz,1h),4.75–4.70(m,1h),4.20–4.12(m,1h),4.08(s,2h),3.94–3.75(m,5h),3.57–3.46(m,2h),3.28–3.20(m,1h),3.19–3.11(m,1h),2.93–2.83(m,1h),2.59–2.47(m,7h),2.23–2.03(m,3h),1.73–1.64(m,1h),1.60–1.48(m,2h),1.13–1.03(m,2h),0.97–0.89(m,2h).[0785]实施例15. 7-[(3r)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0786][0787][0788]n-{[(3r)-1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的制备[0789]向7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.10g，1.0当量)、n-{[(3s)-吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.055g，1.5当量)和cs2co3(0.119g，2.0当量)在无水1,4-二噁烷(2.7ml)的悬浮液中鼓泡通入氩气5min。然后加入pd2(dba)3(0.034g，0.2当量)和xantphos(0.032g，0.3当量)并将反应混合物在115℃搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤并通过fcc纯化(sihp用nh3:dcm去活化；dcm:meoh)，用et2o研磨并干燥以提供呈淡黄色固体的产物(0.08g，产率61％)。esi-ms:710.4[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝5.1hz,1h),8.12(d,j＝3.0hz,1h),7.72(s,1h),7.62(d,j＝14.6hz,1h),7.25–7.17(m,2h),7.20–7.13(m,1h),7.08–6.98(m,2h),6.84(d,j＝7.7hz,1h),3.84–3.69(m,3h),3.62–3.45(m,6h),3.45–3.35(m,1h),3.29–3.20(m,1h),3.08–2.98(m,2h),2.79–2.68(m,2h),2.63–2.53(m,1h),2.38(s,4h),2.32(s,3h),2.10–1.90(m,2h),1.81–1.64(m,2h),1.58–1.43(m,2h),1.38(s,9h),1.21–1.15(m,2h),0.92–0.78(m,2h).[0790]7-[(3r)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0791]向n-{[(3r)-1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.057g,1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(1.5ml)中加入4m hcl的1,4-二噁烷溶液(1.0ml)，且混合物在55℃搅拌1小时。然后加入在meoh中的7n nh3并蒸发溶剂。通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)纯化残余物。使用2m hcl的et2o溶液(0.07ml，2.0当量)将该化合物转化为hcl盐，并以dcm作为溶剂(5.0ml)得到产物(0.045g，产率81％)，为淡黄色固体。esi-ms:610.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,氧化氘)δ8.41–8.37(m,1h),8.02–7.98(m,2h),7.85(dd,j＝9.1,2.9hz,1h),7.83–7.79(m,2h),7.48(dd,j＝11.6,2.6hz,2h),6.85–6.77(m,1h),4.83–4.62(m,43h),4.56–4.35(m,2h),3.91–3.77(m,3h),3.74–3.65(m,1h),3.65–3.56(m,2h),3.48–3.33(m,3h),3.31–3.19(m,1h),3.17–3.03(m,2h),2.71–2.57(m,1h),2.49(s,3h),2.47(s,3h),2.30–2.18(m,3h),2.09–1.97(m,1h),1.88–1.73(m,2h),1.28–1.20(m,2h),0.98–0.83(m,2h).[0792]实施例16. 7-[(3s)-3-氨基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[0793][0794]n-[(3s)-1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[0795]反应容器中装入7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.050g，1.0当量)、n-[(3s)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.037g，2.0当量)、cs2co3(0.063g，2.1当量)、pd2(dba)3*chcl3(0.019g，0.2当量)和binap(0.017g，0.3当量)。接着将容器盖上盖子，除去空气并用氩气填充容器。然后加入无水dmf(2.0ml)并将反应混合物在115℃搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤并通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)再纯化，得到产物(0.041g，产率59％)，为白色固体。esi-ms:710.6[m+h]+.[0796]7-[(3s)-3-氨基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备向n-[(3s)-1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-[4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.041g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(3.0ml)中加入4m hcl的1,4-二噁烷溶液(2.0ml)，然后混合物在50℃搅拌1小时。然后蒸发溶剂。将残余物悬浮在水中，用2m naoh水溶液碱化，蒸发，通过制备型-hplc(h2o:mecn:nh3)纯化并通过fcc(c18hp；h2o:mecn)重新纯化以提供产物(0.010g，产率28％)，为淡黄色固体。esi-ms:610.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,meod-d4)δ8.17(d,j＝5.1hz,1h),8.10(d,j＝3.0hz,1h),7.93(s,1h),7.84(d,j＝13.4hz,1h),7.43(d,j＝7.4hz,1h),7.36(dd,j＝8.6,3.0hz,1h),7.27–7.20(m,2h),7.13(d,j＝8.6hz,1h),3.92–3.84(m,3h),3.82–3.78(m,2h),3.65–3.55(m,2h),3.51–3.42(m,2h),3.21–3.11(m,1h),3.08–2.93(m,2h),2.93–2.81(m,2h),2.75–2.66(m,1h),2.42(s,3h),2.35(s,3h),2.20–2.10(m,1h),2.08–2.00(m,1h),2.00–1.87(m,2h),1.87–1.75(m,1h),1.75–1.59(m,2h),1.56–1.43(m,1h),1.35–1.25(m,2h),0.99–0.88(m,2h).[0797]实施例17. 7-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[0798][0799]n-[(3r)-1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[0800]反应容器中装入7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.10g，1.0当量)、n-[(3r)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.073g，2.0当量)、cs2co3(0.125g，2.1当量)、pd2(dba)3*chcl3(0.038g，0.2当量)和binap(0.034g，0.3当量)。接着将容器盖上盖子，除去空气并用氩气填充容器。然后加入无水dmf(3.0ml)并将反应混合物在115℃搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤并用dcm洗涤该垫。蒸发滤液并通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物并通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)重新纯化，得到产物(0.052g，产率38％)，为白色粉末。esi-ms:710.6[m+h]+.[0801]7-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0802]向n-[(3r)-1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.052g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(3.0ml)中加入4m hcl的1,4-二噁烷溶液(2.0ml)，且将混合物在50℃搅拌1小时。然后蒸发溶剂。将残余物悬浮在水中，用2m naoh水溶液碱化，蒸发，通过制备型-hplc(h2o:mecn:nh3)纯化并通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)重新纯化以提供产物(0.01g，产率22％)，为白色固体。esi-ms:610.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.17(d,j＝5.1hz,1h),8.10(d,j＝3.0hz,1h),7.93(s,1h),7.85(d,j＝13.4hz,1h),7.44(d,j＝7.4hz,1h),7.37(dd,j＝8.6,3.0hz,1h),7.26–7.21(m,2h),7.13(d,j＝8.6hz,1h),3.93–3.82(m,3h),3.81(s,2h),3.65–3.54(m,2h),3.52–3.38(m,2h),3.30–[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(中间体2)(0.039g，1.0当量)和无水dce(6.0ml)。反应在80℃下进行2h，然后冷却至0℃，然后加入nabh(oac)3(0.039g，1.4当量)。反应在室温继续进行48小时。添加额外部分的nabh(oac)3(0.028g，1.0当量)并将反应在室温搅拌6小时，然后在50℃搅拌12小时。随后通过加入h2o和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用dcm萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm：meoh)纯化，得到产物(0.035g，产率42％)，为黄色固体。esi-ms:627.7[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.25(d,j＝5.0hz,1h),8.20(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),8.09(d,j＝2.9hz,1h),7.86(s,1h),7.81(d,j＝8.7hz,1h),7.75–7.67(m,5h),7.38–7.33(m,1h),7.15(dd,j＝8.6,3.0hz,1h),7.11(s,1h),7.10–7.07(m,1h),7.00(d,j＝8.5hz,1h),4.66–4.51(m,2h),4.00–3.92(m,2h),3.76–3.65(m,1h),3.59–3.43(m,5h),2.63–2.53(m,2h),2.42(s,3h),2.32(s,3h),1.73–1.57(m,2h),1.38–1.25(m,3h).[0810]1-(2-氨基乙基)-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0811]向2-{2-[3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-1-基]乙基}-2,3-二氢-1h-异吲哚-1,3-二酮(0.03g，1.0当量)的纯etoh(5.0ml)溶液中加入肼一水合物(0.005g，2.0当量)并将混合物在氩气气氛下回流搅拌12小时。将混合物真空浓缩，残余物通过rp-fcc(c18hp；h2o：mecn)纯化，得到黄色粉末状产物(0.018g，产率74％)。esi-ms:497.5[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(d,j＝5.0hz,1h),8.20(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),8.14(d,j＝3.0hz,1h),8.05(s,1h),7.74(d,j＝8.6hz,1h),7.68(ddd,j＝8.6,6.8,1.7hz,1h),7.34(ddd,j＝7.9,6.8,1.0hz,1h),7.27–7.19(m,3h),7.01(d,j＝8.5hz,1h),4.29–4.18(m,2h),3.90–3.72(m,3h),3.66–3.56(m,3h),2.91–2.83(m,2h),2.81–2.71(m,2h),2.62–2.53(m,2h),2.39(s,3h),2.32(s,3h),2.04–1.97(m,1h),1.81–1.40(m,4h).[0812]实施例19. 1-环丙基-6-氟-7-[4-(甲氨基)哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0813][0814]n-{1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-基}-n-甲基氨基甲酸叔丁酯的制备[0815]压力容器中装入7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.12g，1.0当量)、n-甲基-n-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.094g，2.0当量)、cs2co3(0.15g，2.1当量)和dmf(2.0ml)。所得混合物用氩气吹扫5分钟。然后，加入binap(0.041g，0.3当量)和pd2(dba)3*chcl3(0.023g，0.1当量)并将反应混合物在120℃搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp，dcm:meoh)纯化残余物，得到黄色油状产物(0.14g，83％产率)。esi-ms:724.8[m+h]+.[0816]1-环丙基-6-氟-7-[4-(甲氨基)哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0817]将n-{1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-基}-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.14g，1.0当量)溶解在dcm(5.0ml)中并加入tfa(1.0ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后，将混合物真空浓缩。向残余物中加入水，然后加入饱和nahco3水溶液，所得混合物用dcm洗涤。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)纯化并通过制备型hplc(h2o:mecn:tfa)再纯化。将得到的样品溶解在dcm中，用饱和nahco3水溶液洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。使用在et2o中的2m hcl(0.3ml，1.0当量至fb)将化合物转化为hcl盐，并以dcm(5.0ml)作为溶剂得到黄色固体产物(0.038g，29％产率)。esi-ms:624.4[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝4.9hz,1h),8.12(d,j＝2.9hz,1h),7.82(s,1h),7.71(d,j＝13.4hz,1h),7.34(d,j＝7.5hz,1h),7.23–7.19(m,2h),7.18–7.15(m,1h),7.02(d,j＝8.6hz,1h),3.82–3.69(m,3h),3.66–3.55(m,5h),3.51–3.45(m,1h),3.07–2.96(m,1h),2.91–2.81(m,2h),2.79–2.69(m,2h),2.62–2.55(m,1h),2.52(s,3h),2.37(s,3h),2.32(s,3h),2.12–2.07(m,2h),1.99–1.92(m,1h),1.79–1.73(m,1h),1.70–1.60(m,2h),1.55–1.44(m,2h),1.24–1.16(m,2h),0.95–0.83(m,2h).[0818]实施例20. 7-[(3s)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0819][0820][0821]n-{[(3s)-1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的制备[0822]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.13g，1.0当量)、n-{[(3r)-吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(0.085g，1.5当量)和cs2co3(0.248g，3.2当量)悬浮于无水1,4-二噁烷(3.5ml)中，混合物用氩气吹扫。在惰性气氛下，加入pd2(dba)3(0.044g，0.2当量)和xantphos(0.041g，0.3当量)并将反应混合物在115℃搅拌过夜。随后，将混合物冷却至环境温度并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过rp-fcc(c18hp；mecn:h2o)再纯化，得到白色固体(0.1g，59％产率)。esi-ms:710.4[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝5.0hz,1h),8.12(d,j＝3.0hz,1h),7.72(s,1h),7.62(d,j＝14.6hz,1h),7.25–7.13(m,3h),7.07–6.97(m,2h),6.84(d,j＝7.8hz,1h),3.83–3.67(m,3h),3.63–3.44(m,6h),3.43–3.35(m,1h),3.28–3.21(m,1h),3.11–2.96(m,2h),2.81–2.68(m,2h),2.63–2.53(m,1h),2.44–2.35(m,4h),2.32(s,3h),2.06–1.91(m,2h),1.80–1.65(m,2h),1.58–1.42(m,2h),1.38(s,9h),1.21–1.13(m,2h),0.92–0.76(m,2h).[0823]7-[(3s)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0824]将4m hcl的1,4-二噁烷溶液溶液(1.5ml)加入到n-{[(3s)-1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.078g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(2.0ml)中。将混合物在55℃搅拌1小时，随后真空浓缩。将残余物在dcm和naoh水溶液之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc纯化(sihp用nh3去活化；dcm:meoh)。使用2m hcl的et2o溶液将获得的样品转化为hcl盐，并以dcm作为溶剂，但由于纯度不足，通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)对其进行重新纯化，并使用2m hcl的et2o溶液(0.02ml)再次转化为hcl盐，并以dcm(5.0ml)作为溶剂，得到产物(0.013g，17％产率)，为淡黄色固体。esi-ms:610.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,氧化氘)δ8.14–7.98(m,2h),7.81(s,1h),7.75–7.63(m,1h),7.56(d,j＝14.4hz,1h),7.43–7.32(m,1h),7.31–7.24(m,1h),7.26–7.15(m,1h),6.86–6.77(m,1h),4.29–3.88(m,4h),3.88–3.76(m,2h),3.72–3.56(m,2h),3.56–3.46(m,1h),3.45–3.27(m,3h),3.26–3.09(m,3h),3.08–2.93(m,1h),2.79–2.61(m,1h),2.49(s,3h),2.38–2.14(m,5h),2.10–1.91(m,2h),1.90–1.80(m,1h),1.80–1.70(m,1h),1.33–1.21(m,2h),0.91–0.78(m,2h).[0825]实施例21. 3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0826][0827][0828]n-[(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[0829]将5-溴-2-硝基吡啶(3.6g，1.0当量)、n-[(3s)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4.62g，1.3当量)、cs2co3(7.8g，1.35当量)和1,4-二噁烷(96.0ml)的混合物用氩气吹扫5分钟。然后加入xantphos(0.616g，0.06当量)和pd2(dba)3(0.812g，0.05当量)并将反应混合物在115℃搅拌3天。然后，将反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将残余物溶解在dcm中并与清除剂quadrapure mpa(3.0g)一起搅拌过夜。过滤混合物并真空浓缩。将残余物通过随后的两次fcc(sihp；hex:etoac)纯化，得到黄色固体状产物(3.7g，65％产率)。esi-ms:323.4[m+h]+.[0830](3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备(中间体12)[0831]将4m hcl的1,4-二噁烷溶液(23.0ml，8.0当量)加入到n-[(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3.7g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(25.0ml)中。将所得浆液在55℃搅拌1小时。然后，将反应混合物真空浓缩并将残余物在dcm和10％naoh水溶液之间分配。合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(2.5g，62％产率)，为黄色固体，其直接用于下一步。esi-ms:223.2[m+h]+.[0832](3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备(中间体11)[0833]将2-甲基吡啶-4-甲醛(0.24ml，1.0当量)、(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体12)(0.50g，1.5当量)和naoac(0.176g，1.0当量)的无水meoh(7.0ml)溶液在室温于惰性气氛下搅拌过夜。然后，将溶液冷却至0℃并在5分钟内分批加入nabh4(0.09g，1.1当量)。将所得混合物在室温搅拌1小时。然后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，垫用meoh洗涤，滤液真空浓缩。将残余物在dcm和naoh水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并过滤。减压除去溶剂，残余物通过fcc纯化(sihp用nh3失活；dcm:meoh)，得到产物(0.65g，78％产率)，为黄色固体。esi-ms:328.5[m+h]+.[0834]1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备[0835]4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体1)(0.7g，1.0当量)和k2co3(1.56g，2.8当量)在无水dmf(20.0ml)中的悬浮液在惰性气氛下于室温搅拌10分钟。然后，加入ki(1.88g，2.8当量)和1-溴-2-甲氧基乙烷(1.1ml，2.8当量)并将所得混合物在90℃搅拌18小时。然后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物，得到产物(0.7g，75％产率)，为米色固体。esi-ms:232.6[m+h]+.1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ10.45(s,1h),8.63–8.53(m,1h),8.38(s,1h),7.82–7.71(m,1h),7.58–7.48(m,2h),4.42(t,j＝5.1hz,2h),3.80(t,j＝5.1hz,2h),3.34(s,3h).[0836]1-(2-甲氧基乙基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0837](3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体11)(0.13g，1.0当量)和1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(0.10g，1.1当量)在dce(3.0ml)中的混合物于55℃搅拌1.5小时。然后，分批加入nabh(oac)3(0.21g，2.5当量)并将所得混合物在55℃再搅拌3.5h。之后，混合物用dcm和naoh水溶液稀释并将产物萃取至dcm。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化，得到黄色固体产物(0.083g，39％产率)。esi-ms:543.8[m+h]+.[0838]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0839]将1-(2-甲氧基乙基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.08g，1.0当量)的meoh(3.0ml)溶液用氩气吹扫并加入pd/c(10wt.％,0.008g)。将混合物在氢气氛下于室温搅拌2小时。然后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩，残余物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化。使用在et2o中的2mhcl溶液(0.059ml，1.0当量至fb)将获得的样品转化为hcl盐，并以dcm(3.0ml)作为溶剂得到呈淡黄色固体的产物(0.045g，56％产率)。esi-ms:513.4[m+h]+.1h nmr(400mhz,氧化氘)δ8.01(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),7.90(d,j＝5.5hz,1h),7.81(s,1h),7.67(ddd,j＝8.6,7.0,1.6hz,1h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),7.46(dd,j＝9.2,2.9hz,1h),7.43–7.40(m,1h),7.40–7.34(m,1h),7.13–7.02(m,2h),6.66(d,j＝9.2hz,1h),4.30(t,j＝5.1hz,2h),3.94–3.70(m,4h),3.66(t,j＝5.0hz,2h),3.50–3.40(m,1h),3.14(s,5h),2.81–2.66(m,1h),2.64–2.51(m,1h),2.08(s,3h),2.05–1.95(m,1h),1.94–1.82(m,1h),1.70–1.49(m,2h).[0840]实施例22. 7-{7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0841][0842]n-{5-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基}氨基甲酸叔丁酯的制备[0843]向7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.114g，1.0当量)、n-{5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基}氨基甲酸叔丁酯(0.088g，2.0当量)和cs2co3(0.143g，2.1.0当量)在dmf(3.0ml)中的悬浮液中鼓泡通入氩气5min。然后是binap(0.039g，0.3当量)和pd2(dba)3*chcl3(0.043g，0.2当量)。将所得混合物在115℃搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土垫过滤，然后用dcm冲洗。滤液真空浓缩，残余物通过fcc纯化(sihp，dcm:meoh)。将分离的样品溶解在dcm中并与清除剂quadrapure mpa一起搅拌20分钟。滤除清除剂，浓缩滤液，得到产物(0.105g，70％产率)，为黄色油状物。ap-ms:722.7[m+h]+.[0844]7-{7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基}-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0845]将4m hcl的1,4-二噁烷溶液(1.1ml)加入到n-{5-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基}氨基甲酸叔丁酯(0.105g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(6.0ml)中，然后将混合物在室温搅拌1小时。然后，将反应混合物倒入水中。所得混合物的ph用2m naoh水溶液调节至～11，并用dcm洗涤。有机层用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。使用在et2o中的2m hcl(0.062ml，2.0当量至fb)将化合物转化为hcl盐，并以dcm(2.4ml)作为溶剂提供呈白色固体状的所需产物(0.039g，41％产率)。esi-ms:622.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,氧化氘)δ8.05–7.95(m,1h),7.93–7.83(m,1h),7.69–7.58(m,1h),7.58–7.47(m,1h),7.41–7.29(m,1h),7.14–7.03(m,1h),6.98–6.89(m,1h),6.89–6.80(m,1h),6.77–6.67(m,1h),4.10–3.95(m,1h),3.95–3.80(m,2h),3.79–3.53(m,4h),3.50–3.45(m,1h),3.44–3.33(m,1h),3.23–3.10(m,2h),3.06–2.84(m,1h),2.84–2.52(m,2h),2.31(s,3h),2.07–1.92(m,4h),1.91–1.80(m,1h),1.70–1.40(m,2h),1.25–1.05(m,3h),1.05–0.93(m,1h),0.95–0.83(m,2h),0.83–0.72(m,1h),0.72–0.59(m,2h).[0846]实施例23. 7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[0847][0848][0849]7-溴-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备(中间体13)[0850]将7-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体8)(0.5g，1.0当量)和(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(中间体2)(0.56g，1.0当量)悬浮在无水dce(15.0ml)中并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后，加入nabh(oac)3(0.56g，1.4当量)并继续搅拌另外24小时。之后，反应混合物用dcm稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp，dcm:meoh)纯化，得到产物(0.495g，46％产率)，为黄色固体。esi-ms:546.3,548.2[m+h]+.[0851]7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0852]向压力容器中装入7-溴-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体13)(0.08g，1.0当量)、(3r)-吡咯烷-3-醇(0.035ml，3.0当量)、在dmf(3.0ml)中的cs2co3(0.1g，2.1当量)。将混合物用氩气吹扫5分钟，然后加入binap(0.027g，0.3当量)和pd2(dba)3(0.03g，0.2当量)并将反应混合物在115℃搅拌6小时。随后，将混合物通过硅藻土垫过滤，用dcm洗涤并将滤液真空浓缩。通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化残余物，得到黄色固体产物(0.025g，22％产率)。esi-ms:553.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(d,j＝5.0hz,1h),8.13(d,j＝3.0hz,1h),7.95(d,j＝8.9hz,1h),7.79(s,1h),7.29–7.17(m,3h),7.01(d,j＝8.5hz,1h),6.73–6.61(m,1h),6.27–6.13(m,1h),5.03(d,j＝3.7hz,1h),4.49–4.37(m,1h),3.89–3.65(m,6h),3.62–3.36(m,6h),3.26–3.18(m,1h),2.81–2.64(m,2h),2.63–2.54(m,1h),2.40(s,3h),2.32(s,3h),2.13–2.01(m,1h),2.00–1.89(m,2h),1.80–1.69(m,1h),1.56–1.37(m,2h).[0853]实施例24. 3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-6,7-二氟-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0854][0855][0856]2,4,5-三氟苯甲酰氯的制备[0857]2,4,5-三氟苯甲酸(0.5g，1.0当量)悬浮于socl2(1.15ml，5.6当量)中，并将所得混合物在80℃搅拌1.5小时。然后，反应混合物用dcm真空浓缩，分离的产物(0.55g，98.5％产率)不经进一步纯化直接用于下一步。[0858]3-(二甲氨基)-2-(2,4,5-三氟苯甲酰基)丙-2-烯酸乙酯的制备[0859]将2,4,5-三氟苯甲酰氯(0.55g，1.0当量)在甲苯(5.0ml)中的溶液在5分钟内加入到室温下搅拌的3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(0.41ml，1.0当量)和dipea(1.0ml，2.1当量)的混合物中。将所得混合物在90℃搅拌3小时。然后，将混合物在dcm和水之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过fcc(sihp；etoac)纯化，得到产物(0.21g，24％产率)，为黄色油状物。esi-ms:302.1[m+h]+.[0860]6,7-二氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯的制备[0861]将3-(二甲氨基)-2-(2,4,5-三氟苯甲酰基)丙-2-烯酸乙酯(0.65g，1.0当量)、异丙胺(0.22ml，1.3当量)和甲苯(5.0ml)的混合物在110℃加热1.5小时。之后，将反应混合物真空浓缩并将dmf(5.0ml)加入残余物中，随后加入k2co3(0.74g，2.5当量)。将所得混合物在100℃下加热过夜。然后，将混合物冷却至室温并在dcm和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；hex：etoac)纯化残余物，得到黄色固体产物(0.311g，47％产率)。esi-ms:296.4[m+h]+.1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.60(s,1h),8.21(dd,j＝13.1,6.6hz,1h),8.11(dd,j＝10.8,9.1hz,1h),5.01(hept,j＝6.4hz,1h),4.24(q,j＝7.1hz,2h),1.49(d,j＝6.5hz,6h),1.28(t,j＝7.1hz,3h).[0862]6,7-二氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸的制备[0863]将6,7-二氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(0.29g，1.0当量)悬浮在1m hcl水溶液(6.0ml，6.1当量)中。将所得混合物在50℃搅拌1小时，再在95℃搅拌3小时。esi-ms:268.3[m+h]+.随后，将反应混合物减压浓缩，得到产物(0.24g，87％产率)，为黄色固体。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ14.89(br,1h),8.89(s,1h),8.47(dd,j＝13.0,6.7hz,1h),8.30(dd,j＝10.5,8.8hz,1h),5.19(hept,j＝6.6hz,1h),1.56(d,j＝6.5hz,6h).[0864]6,7-二氟-1-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮的制备[0865]将6,7-二氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(0.24g，1.0当量)溶于meoh(4.0ml)并将混合物在冰浴中冷却。然后，分批加入nabh4(0.15g，4.5当量)并将反应混合物在室温搅拌过夜。随后，加入ptsa一水合物(0.017g，0.1当量)并继续搅拌3小时。然后，将反应混合物真空浓缩并将残余物在dcm和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；hex：etoac)纯化残余物，得到产物(0.20g，96％产率)，为亮黄色固体。esi-ms:226.2[m+h]+.1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.58(dd,j＝11.0,9.6hz,1h),7.13(dd,j＝14.6,6.6hz,1h),4.16(h,j＝6.6hz,1h),3.43–3.35(m,2h),2.62–2.50(m,2h),1.16(d,j＝6.6hz,6h).[0866]6,7-二氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲醛的制备[0867]将6,7-二氟-1-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮(0.1g，1.0当量)的无水dcm(5.0ml)溶液于室温加入到meona(0.094g，3.9当量)和甲酸乙酯(0.14ml，3.94当量)的混合物中并将所得混合物搅拌过夜。随后，将反应混合物用2m naoh水溶液洗涤。水层用1m hcl(水溶液)酸化并用dcm洗涤。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(0.1g，64％产率)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms:254.1[m+h]+.[0868]6,7-二氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备[0869]将6,7-二氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲醛(0.1g，1.0当量)溶解在无水meoh(5.0ml)中并加入mno2(0.17g，5.0当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用meoh小心洗涤该垫。将滤液真空浓缩，得到产物(0.077g，74％产率)，为黄色固体。esi-ms:252.3[m+h]+.[0870]6,7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0871]干式压力容器中装入6,7-二氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(0.077g，1.0当量)、(3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体11)(0.1g，1.0当量)和无水dce(3.0ml)。将所得混合物在70℃搅拌1小时。然后，将混合物冷却至室温并分批加入nabh(oac)3(0.182g，2.8当量)。在65℃继续加热1小时，然后将混合物在室温搅拌过周末。然后，将反应混合物在dcm和nahco3水溶液之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.1g，35％产率)，为黄色固体。esi-ms:563.8[m+h]+.[0872]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-6,7-二氟-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0873]将6,7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.1g，1.0当量)、铁粉(0.03g，3当量)、nh4cl(0.05g，5.0当量)在etoh(6.0ml)和h2o(0.5ml)中的混合物回流搅拌1小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用meoh稀释，通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。残余物通过rp-fcc(c18hp，h2o:mecn)纯化。使用在et2o中的2m hcl(0.014ml，1.0当量至fb)和dcm(2.0ml)将获得的化合物转化为其hcl盐，以提供黄色固体形式的产物(0.015g，14％产率)。esi-ms:533.3[m+h]+.1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.18–8.07(m,3h),7.88(dd,j＝12.9,6.6hz,1h),7.74(dd,j＝9.5,2.8hz,1h),7.37(d,j＝2.8hz,1h),7.27(s,1h),7.25–7.20(m,1h),6.82(d,j＝9.4hz,1h),4.98–4.90(m,1h),3.89–3.73(m,4h),3.70–3.63(m,1h),3.40–3.33(m,1h),3.01–2.91(m,1h),2.78–2.69(m,1h),2.61–2.52(m,1h),2.37(s,3h),2.14–2.06(m,1h),1.95–1.88(m,1h),1.70–1.56(m,2h),1.46(d,j＝6.5hz,6h).[0874]实施例25. 2-氨基-n-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]乙酰胺[0875][0876][0877]7-氨基-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备(中间体14)[0878]将pd2(dba)3(0.042g，0.1当量)和me4tbutylxphos(0.022g，0.1当量)加入到7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.25g，1.0当量)和nao-t-bu(0.062g，1.4当量)在1,4-二噁烷中的氨溶液0.5m(13.7ml)中的混合物中。将反应混合物在100℃搅拌16小时。随后，将混合物冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤并用naoh水溶液洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空蒸发溶剂。通过fcc(sihp；dcm：meoh)纯化残余物，得到黄色粉末状产物(0.137g，56％产率)。esi-ms:527.8[m+h]+.[0879]2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)乙酸的制备[0880]向反应容器中加入甘氨酸(0.30g，1.0当量)、邻苯二甲酸酐(0.89g，1.5当量)、三乙胺(0.607g，1.5当量)、甲苯(5.0ml)和ms。将混合物加热至回流，搅拌10小时，然后真空浓缩。将得到的白色固体溶于水(50.0ml)中，并用浓盐酸(3.0毫升)酸化混合物。通过过滤收集产物，用水(2×30.0ml)洗涤并冷冻干燥，得到产物(0.65g，28％产率)，为白色粉末。esi-ms:203.9[m-h]-.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.28(s,1h),7.97–7.87(m,4h),4.32(s,2h).[0881]2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)乙酰氯的制备[0882]在烘箱干燥的反应器中，引入2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)醋酸(0.25g，1.0当量)和无水dce(6.0ml)。然后加入亚硫酰氯(0.13ml，1.5当量)，混合物在80℃回流12小时。随后，将混合物真空浓缩并在该后处理后立即使用产物作为下一步骤的反应物。[0883]n-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)乙酰胺的制备[0884]三乙胺(0.032ml，2.5当量)和2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)乙酰氯(0.26g，10.0当量)依次加入到7-氨基-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体14)(0.06g，1.0当量)在chcl3(3.0ml)中的混合物中。并将反应混合物在室温搅拌12小时。之后，反应用水淬灭，混合物用dcm洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空除去溶剂。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物，得到产物(0.037g，34％产率)，为米色粉末。esi-ms:714.6[m+h]+.[0885]2-氨基-n-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]乙酰胺的制备[0886]将一水合肼(0.004g，2.0当量)加入到n-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)乙酰胺(0.025g，1.0当量)的etoh(5.0ml)溶液中。将混合物回流搅拌12小时，随后真空浓缩。将残余物通过fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化，得到黄色粉末状产物(0.009g，41％产率)。esi-ms:584.4[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.07(d,j＝6.7hz,1h),8.28(d,j＝5.1hz,1h),8.15–8.12(m,1h),7.89–7.84(m,2h),7.25–7.20(m,2h),7.18–7.15(m,1h),7.03(d,j＝8.5hz,1h),5.44–4.96(m,2h),3.84–3.74(m,3h),3.65–3.62(m,2h),3.62–3.57(m,1h),3.51–3.44(m,1h),3.39–3.39(m,2h),2.79–2.73(m,2h),2.64–2.57(m,1h),2.37(s,3h),2.33(s,3h),2.02–1.95(m,1h),1.81–1.74(m,1h),1.59–1.45(m,2h),1.26–1.15(m,2h),0.95–0.84(m,2h).[0887]实施例26. 7-(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[0888][0889]7-(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0890]向压力容器中装入7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.29g，1.0当量)、n-(3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，2.0当量)、cs2co3(0.36g，2.1当量)和dmf(3.0ml)。混合物用氩气吹扫5分钟。然后，加入binap(0.099g，0.3当量)和pd2(dba)3(0.055g，0.1当量)并将所得混合物在115℃搅拌过夜。然后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将残余物通过两个连续的rp-fcc(c18hp,h2o:mecn)纯化并通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)重新纯化，得到白色固体产物(0.026g，产率7％)。esi-ms:646.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝5.0hz,1h),8.12(d,j＝3.0hz,1h),7.82(s,1h),7.72(d,j＝13.4hz,1h),7.37(d,j＝7.6hz,1h),7.25–7.18(m,2h),7.18–7.12(m,1h),7.01(d,j＝8.5hz,1h),3.87–3.67(m,4h),3.65–3.46(m,5h),3.39–3.26(m,1h，与水峰重叠),3.20–3.05(m,2h),2.82–2.63(m,2h),2.63–2.54(m,1h),2.37(s,3h),2.32(s,3h),2.02–1.89(m,2h),1.85–1.60(m,4h),1.59–1.39(m,2h),1.30–1.15(m,2h),0.97–0.81(m,2h).[0891]实施例27. 1-环丙基-6-氟-7-[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[0892][0893]1-环丙基-6-氟-7-[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0894]向压力容器中装入7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.15g，1.0当量)、(氮杂环丁烷-3-基)甲醇盐酸盐(0.068g，2.0当量)、cs2co3(0.188g，2.1当量)和dmf(5.0ml)，混合物用氩气吹扫5分钟。然后，加入binap(0.051g，0.3当量)和pd2(dba)3(0.028g，0.1当量)并将所得混合物在115℃搅拌过夜。然后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将残余物溶解在dcm中，加入清除剂quadrapure mpa并将混合物在室温搅拌10分钟。随后，将其过滤，真空浓缩并通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)纯化残余物以得到呈黄色固体的产物(0.07g，42％产率)。esi-ms:597.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(d,j＝5.1hz,1h),8.13(d,j＝2.9hz,1h),7.73(s,1h),7.62(d,j＝13.2hz,1h),7.24–7.15(m,3h),7.02(d,j＝8.5hz,1h),6.68(d,j＝7.9hz,1h),4.83(t,j＝5.3hz,1h),4.14–4.08(m,2h),3.87–3.82(m,2h),3.81–3.69(m,3h),3.64–3.56(m,5h),3.44–3.38(m,1h),2.89–2.81(m,1h),2.79–2.70(m,2h),2.62–2.55(m,1h),2.39(s,3h),2.33(s,3h),1.99–1.93(m,1h),1.79–1.72(m,1h),1.56–1.43(m,2h),1.21–1.16(m,2h),0.90–0.80(m,2h).[0895]实施例28. 1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0896][0897]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0898]向压力容器中装入7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.15g，1.0当量)、(3r)-哌啶-3-醇盐酸盐(0.056g，2.0当量)、cs2co3(0.188g，2.1当量)和dmf(5.0ml)且混合物用氩气吹扫。然后加入binap(0.051g，0.3当量)和pd2(dba)3(0.028g，0.1当量)，将反应混合物在115℃搅拌过夜。然后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将残余物溶解在dcm中，加入清除剂quadrapure mpa并将所得混合物在室温搅拌10分钟。随后过滤混合物并将滤液真空浓缩。通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)纯化残余物。使用2m hcl的et2o溶液(0.033ml，1.0当量至fb)将分离的样品转化为hcl盐，并以dcm(2.0ml)作为溶剂得到黄色固体产物(0.037g，20％产率)。esi-ms:611.4[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.20(d,j＝5.4hz,1h),8.15(d,j＝3.0hz,1h),7.89(s,1h),7.81(d,j＝13.5hz,1h),7.78–7.71(m,1h),7.50–7.29(m,4h),4.09–3.77(m,6h),3.76–3.60(m,2h),3.53–3.40(m,2h),3.11–2.90(m,3h),2.90–2.74(m,2h),2.52(s,3h),2.37(s,3h),2.21–2.11(m,1h),2.10–2.02(m,1h),2.00–1.89(m,2h),1.81–1.60(m,3h),1.54–1.43(m,1h),1.35–1.24(m,2h),1.01–0.88(m,2h).[0899]实施例29. 3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-溴-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0900][0901]7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0902]nabh(oac)3(0.29g，1.5当量)分批加入到(3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体11)(0.3g，1.0当量)和7-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体8)(0.245g，1.0当量)在dce(6.0ml)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后，加入额外部分的nabh(oac)3(0.20g，1.0当量)并继续搅拌3小时。将反应混合物用dcm稀释，用水、盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp，dcm:meoh)纯化，得到产物(0.28g，47％产率)，为黄色固体。esi-ms:577.3,578.6[m+h]+.[0903]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-溴-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0904]将7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.28g，1.0当量)、铁粉(0.081g，3.0当量)、nh4cl(0.13g，5.0当量)、etoh(6.0ml)和h2o(0.5ml)的混合物回流搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用dcm稀释并通过硅藻土垫过滤。用dcm洗涤垫并将滤液真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过rp-fcc(c18hp,mecn:h2o)再纯化两次。使用在et2o中的2m hcl(0.094ml，1.0当量至fb)将获得的化合物转化为hcl盐，以dcm作为溶剂(5.0ml)，得到黄色固体产物(0.108g，38％产率)。esi-ms:547.1,549.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝5.1hz,1h),8.08(d,j＝8.6hz,1h),7.96(s,1h),7.85(d,j＝1.7hz,1h),7.56–7.47(m,3h),7.25–7.17(m,2h),6.65–6.58(m,1h),6.40(br s,2h)3.82(s,3h),3.76–3.71(m,2h),3.62–3.53(m,3h),3.29–3.26(m,1h),2.80–2.70(m,1h),2.65–2.59(m,1h),2.47–2.40(m,1h),2.36(s,3h),2.02–1.93(m,1h),1.80–1.71(m,1h),1.54–1.37(m,2h).[0905]实施例30. 7-[3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[0906][0907]n-({1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-3-氟吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备[0908]将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.24g，1.0当量)、n-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.144g，1.5当量)、cs2co3(0.46g，3.2当量)在无水1,4-二噁烷(6.4ml)中的混合物用氩气吹扫5分钟。然后，在惰性气氛下加入pd2(dba)3(0.08g，0.2当量)和xantphos(0.076g，0.3当量)。将所得混合物用氩气吹扫另外5分钟，然后在115℃加热过夜。随后，将混合物冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。残余物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)。将获得的样品溶解在dcm中，加入清除剂quadrapure mpa(0.35g)并将混合物在室温搅拌过夜。然后，将混合物过滤并真空浓缩，得到产物(0.21g，66％产率)，为黄色固体。esi-ms:728.4[m+h]+.[0909]7-[3-(氨基甲基)-3-氟吡咯烷-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0910]将4m hcl的1,4-二噁烷溶液(2.2ml，30.0当量)加入到n-({1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-3-氟吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.209g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(5.6ml)中。将所得混合物在55℃搅拌1小时，随后真空浓缩。将残余物在dcm和naoh水溶液之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)纯化残余物，得到产物(0.13g，72％产率)，为白色固体。esi-ms:628.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝5.0hz,1h),8.12(d,j＝2.9hz,1h),7.74(s,1h),7.65(d,j＝14.6hz,1h),7.25–7.18(m,2h),7.18–7.14(m,1h),7.02(d,j＝8.5hz,1h),6.90(d,j＝7.8hz,1h),3.89–3.53(m,10h),3.48–3.38(m,1h),3.03–2.85(m,2h),2.81–2.68(m,2h),2.62–2.52(m,1h),2.38(s,3h),2.32(s,3h),2.25–2.10(m,2h),2.05–1.92(m,1h),1.94–1.59(m,3h),1.60–1.38(m,2h),1.29–1.15(m,2h),0.92–0.75(m,2h).[0911]实施例31. 1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0912][0913]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0914]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.15g，1.0当量)、(3s)-哌啶-3-醇盐酸盐(0.113g，3.0当量)、cs2co3(0.2g，2.1当量)和无水dmf(4.0ml)的混合物用氩气吹扫5分钟。然后，加入pd2(dba)3(0.05g，0.2当量)和binap(0.051g，0.3当量)。将所得混合物另外用氩气吹扫并在115℃搅拌过夜。随后，将其冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤并将滤液真空浓缩。将残余物溶解在dcm中并加入清除剂quadrapure mpa。将所得混合物在室温搅拌过夜，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)再纯化。使用在et2o中的2m hcl(0.024ml，1.0当量至fb)将获得的样品转化为hcl盐并以dcm(5.0ml)作为溶剂，得到呈淡黄色固体的产物(0.029g，16％产率)。esi-ms:611.4[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.20(d,j＝5.4hz,1h),8.15(d,j＝2.9hz,1h),7.88(s,1h),7.81(d,j＝13.5hz,1h),7.74–7.69(m,1h),7.43–7.34(m,3h),7.34–7.30(m,1h),4.07–3.76(m,6h),3.74–3.62(m,2h),3.53–3.41(m,2h),3.10–2.89(m,3h),2.88–2.76(m,2h),2.51(s,3h),2.36(s,3h),2.22–2.13(m,1h),2.11–2.01(m,1h),2.00–1.90(m,2h),1.82–1.63(m,3h),1.56–1.43(m,1h),1.33–1.25(m,2h),0.97–0.90(m,2h).[0915]实施例32. 1-环丙基-6-氟-7-(4-羟基哌啶-1-基)-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0916][0917][0918]1-环丙基-6-氟-7-(4-羟基哌啶-1-基)-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0919]将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.15g，1.0当量)、4-羟基哌啶(0.083g，3.0当量)、cs2co3(0.18g，2.0当量)和binap(0.051g，0.3当量)的混合物在旋转蒸发仪上减压干燥15分钟。然后加入无水dmf(3.0ml)并将所得混合物在惰性气氛下在115℃搅拌16小时。然后，将反应混合物用etoac稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩并在水和etoac之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp，dcm:meoh)纯化残余物。将分离的样品溶解在dcm中并与清除剂quadrapure mpa一起搅拌15分钟。滤除清除剂并将滤液真空浓缩，残余物通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)另外纯化。使用在et2o中的2m hcl(0.032ml，1.0当量至fb)将化合物转化为hcl盐，并以dcm作为溶剂(10.0ml)以提供黄色粉末状的产物(0.040g，93％产率)。esi-ms:611.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.23–8.20(m,1h),8.19–8.15(m,1h),7.92–7.88(m,1h),7.86–7.80(m,1h),7.78–7.73(m,1h),7.45–7.33(m,4h),4.08–3.78(m,6h),3.76–3.68(m,1h),3.66–3.57(m,2h),3.51–3.43(m,1h),3.12–2.99(m,4h),2.91–2.81(m,1h),2.57–2.50(m,3h),2.42–2.35(m,3h),2.23–2.15(m,1h),2.10–1.93(m,3h),1.82–1.64(m,4h),1.36–1.27(m,2h),0.99–0.92(m,2h).[0920]实施例33. 1-环丙基-6-氟-7-[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[0921][0922]n-{1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基}-n-甲基氨基甲酸叔丁酯的制备[0923]将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.22g，1.0当量)、n-甲基-n-(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g，1.5当量)、cs2co3(0.42g，3.2当量)和无水1,4-二噁烷(5.9ml)的混合物用氩气吹扫5分钟。然后，添加pd2(dba)3(0.074g，0.2当量)和xantphos(0.07g，0.3当量)。将所得混合物再次用氩气吹扫几分钟并在115℃搅拌过夜。随后，将混合物冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤，将垫用dcm洗涤并将滤液真空浓缩。将残余物溶解在dcm中，加入清除剂quadrapure mpa并将混合物在室温搅拌过夜。然后，过滤混合物并真空浓缩。将残余物通过fcc纯化(sihp用nh3失活；dcm:meoh)并通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化，得到产物(0.21g，73％产率)，为白色固体。esi-ms:710.3[m+h]+.[0924]1-环丙基-6-氟-7-[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0925]将4m hcl的1,4-二噁烷溶液(3.0ml，44.0当量)加入到n-{1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基}-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.194g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(5.2ml)中，然后将得到的混合物在55℃搅拌1小时。然后，将反应混合物真空浓缩并用7m nh3的meoh溶液将残余物碱化至ph～11，并通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)纯化，得到产物(0.09g，54％产率)，为淡黄色固体。esi-ms:610.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.15(d,j＝5.2hz,1h),8.08(d,j＝2.9hz,1h),7.81(s,1h),7.75(d,j＝14.8hz,1h),7.34(dd,j＝8.6,3.0hz,1h),7.24(s,1h),7.23–7.17(m,1h),7.10(d,j＝8.6hz,1h),6.91(d,j＝7.6hz,1h),3.89–3.68(m,7h),3.64–3.54(m,2h),3.47–3.34(m,3h),3.00–2.89(m,1h),2.89–2.78(m,1h),2.71–2.62(m,1h),2.44(s,3h),2.40(s,3h),2.35(s,3h),2.30–2.20(m,1h),2.18–2.09(m,1h),1.98–1.85(m,2h),1.74–1.57(m,2h),1.30–1.20(m,2h),0.96–0.81(m,2h).[0926]实施例34. 3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶基-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0927][0928][0929]3-(二甲氨基)-1-(2-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮的制备[0930]1-(2-硝基苯基)乙烷-1-酮(0.81ml，1.0当量)和(二甲氧基甲基)二甲胺(0.77ml，0.95当量)在dmf(5.0ml)中的溶液在100℃加热3小时。然后，将反应混合物减压浓缩，形成的固体用et2o洗涤并过滤收集，得到黄色固体产物(1.14g，80％产率)。esi-ms:221.3[m+h]+.[0931]1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0932]将3-(二甲基氨基)-1-(2-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(0.8g，1.0当量)、k2co3(1.4g，3.0当量)在dmf(6.0ml)中的混合物在100℃加热2h，然后在相同温度下继续加热3天。之后，将反应混合物冷却至室温并在etoac和水之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化，得到产物(0.43g，65％产率)，为黄色固体。esi-ms:188.1[m+h]+.[0933]4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备[0934]将1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.43g，1.0当量)、hmt(0.64g，2.0当量)和tfa(6.0ml)的混合物在100℃加热过夜。然后，将反应混合物冷却至室温并加入冰水。将所得混合物搅拌10分钟，然后用饱和na2co3水溶液碱化并用dcm洗涤。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.28g，57％产率)，为白色固体。esi-ms:216.3[m+h]+.[0935]3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0936]在压力容器中装入(3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体11)(0.15g，1.0当量)、4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(0.099g，1.0当量)和dce(3.0ml)，用nabh(oac)3(0.27g，2.8当量)分批处理。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后在水和dcm之间分配。有机层用nahco3、盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.18g，61％产率)，为黄色固体。esi-ms:527.7[m+h]+.[0937]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0938]将3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.18g，1.0当量)、铁粉(0.06g，3.0当量)、nh4cl(0.09g，5.0当量)、etoh(6.0ml)和h2o(0.5ml)的混合物回流搅拌1小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用meoh稀释，通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。残余物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化。使用在et2o中的2m hcl(0.102ml，1.0当量至fb)将获得的样品转化为hcl盐，并以dcm(2.0ml)作为溶剂得到呈褐色固体的产物(0.094g，51％产率)。esi-ms:497.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.37(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),8.24–8.15(m,1h),8.11(s,1h),7.91–7.82(m,2h),7.76(ddd,j＝8.7,6.9,1.7hz,1h),7.45(ddd,j＝8.0,6.9,0.9hz,1h),7.40–7.26(m,3h),6.90(d,j＝9.5hz,1h),5.09(hept,j＝6.6hz,1h),4.06–3.78(m,4h),3.78–3.67(m,1h),3.43–3.35(m,1h),3.11–2.93(m,1h),2.86–2.72(m,1h),2.70–2.52(m,1h),2.36(s,3h),2.18–2.06(m,1h),2.01–1.87(m,1h),1.77–1.56(m,2h),1.50(d,j＝6.6hz,6h).[0939]实施例35. 3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[0940][0941]1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备[0942]将4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体1)(0.5g，1.0当量)加入到3-碘氧杂环丁烷(0.73g，1.4当量)和k2co3(1.6g，4.0当量)在dmf(13.3ml)中的混合物中。将得到的混合物在120℃搅拌24小时，然后加入额外部分的3-碘氧杂环丁烷(0.5g，0.94当量)并在120℃再继续加热27小时。然后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化，得到产物(0.139g，21％产率)，为米色固体。esi-ms:230.1[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.20(s,1h),8.47(s,1h),8.34(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.83(ddd,j＝8.7,7.1,1.7hz,1h),7.60–7.55(m,1h),7.51(d,j＝8.5hz,1h),5.82(quint,j＝6.9hz,1h),5.13–5.06(m,2h),5.00–4.94(m,2h).[0943]3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0944]将(3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体11)(0.095g，1.0当量)、1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(0.073g，1.1当量)和无水dce(3.0ml)的混合物在60℃搅拌1.5h。然后，分批加入nabh(oac)3(0.154g，2.5当量)并将所得混合物在60℃搅拌3小时。随后，将反应混合物在naoh水溶液和dcm之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化以获得黄色固体状产物(0.12g，76％产率)。esi-ms:541.6[m+h]+.[0945]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0946]将3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.12g，1.0当量)的meoh溶液(3.0ml)真空脱气并用氩气吹扫(3次)。然后，以一次性添加pd/c(10重量％，0.012g)并将所得混合物再次用氩气吹扫(两次)。然后，引入氢气并将混合物在氢气气氛下于室温搅拌2小时。然后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)纯化残余物，得到产物(0.037g，33％产率)，为白色固体。esi-ms:511.4[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.40–8.35(m,1h),8.22(s,1h),8.21–8.18(m,1h),7.74(ddd,j＝8.7,7.0,1.6hz,1h),7.67–7.64(m,1h),7.46(ddd,j＝8.1,7.0,0.9hz,1h),7.40(d,j＝8.7hz,1h),7.35(dd,j＝8.9,2.9hz,1h),7.32–7.24(m,2h),6.58(dd,j＝8.9,0.7hz,1h),5.82–5.73(m,1h),5.25–5.17(m,2h),4.88–4.83(m,2h),3.92–3.86(m,4h),3.68–3.58(m,1h),3.32–3.26(m,1h),3.09–2.96(m,1h),2.76(t,j＝10.8hz,1h),2.63–2.53(m,1h),2.35(s,3h),2.22–2.11(m,1h),1.98–1.88(m,1h),1.78–1.54(m,2h).[0947]实施例36. 7-氨基-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮[0948][0949]7-氯-1-环丙基-6-氟-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-酮的制备[0950]将nabh4(6.0g，4.5当量)在冰冷却浴中保持在惰性气氛下加入到7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(10.0g，1.0当量)的meoh(150.0ml)溶液中。使混合物升温至室温并搅拌16小时。然后，加入ptsa一水合物(0.67g，0.1当量)并将所得混合物加热回流4小时。之后，使混合物冷却至室温并真空除去溶剂。残余物在水和dcm之间分配。合并的有机层用无水mgso4干燥并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化，得到产物(5.97g，70％产率)，为黄色固体。esi-ms:241.1[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(d,j＝7.9hz,1h),3.62–3.56(m,2h),2.68–2.61(m,3h),0.88–0.82(m,2h),0.72–0.67(m,2h).[0951]7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲醛的制备[0952]将7-氯-1-环丙基-6-氟-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-酮(0.59g，1.0当量)的thf溶液(5.0ml)在0℃加入到1m nahmds(0.54g，1.2当量)的thf溶液(5.0ml)中。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后加入甲酸乙酯(0.26ml，1.3当量)，继续搅拌1h。通过加入饱和nh4cl水溶液(至ph中性)淬灭反应。将产物萃取到etoac中。合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。另外，水层也真空浓缩，残余物用乙酸乙酯冲洗。将两种粗残余物合并并溶解在无水meoh(20.0ml)中并加入mno2(1.073g，5.0当量)。在室温搅拌该混合物18小时后，通过硅藻土过滤。滤饼用dcm-甲醇混合物(1:1)冲洗，滤液真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化并通过随后的两轮fcc(sihp；dcm:meoh)和(sihp:15μm；含有2％dcm的hex:etoac)重新纯化，得到产物(0.181g，28％产率)为橙色固体。esi-ms:268.1[m+h]+.[0953]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮的制备(中间体15)[0954]干反应器容器中装入(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(中间体2)(0.31g，1.0当量)、7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲醛(0.28g，1.0当量)和dce(15.0ml)，并将所得混合物在50℃加热4小时。然后，将混合物冷却至0℃并加入nabh(oac)3(0.45g，2.0当量)。在室温下继续反应16小时。然后，加入水和饱和nahco3水溶液，混合物用dcm萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.46g，75％产率)，为黄色固体。esi-ms:547.5[m+h]+.[0955]7-氨基-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮的制备[0956]将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮(中间体15)(0.1g，1.0当量)和nan3(0.036g，3.0当量)的dmf溶液(5.0ml)在65℃加热4h。然后，使反应混合物冷却至室温并搅拌16小时。之后，将反应混合物倒入50.0ml冷水中，所得混合物用etoac洗涤。有机层用无水mgso4干燥，过滤，真空浓缩并干燥。将残余物溶解在etoh(10.0ml)中并加入10％pd/c(0.011g，0.05当量)。将所得混合物在h2气氛下搅拌2小时。然后，混合物通过硅藻土垫过滤。将该垫用meoh洗涤并将滤液真空浓缩。将残余物通过fcc纯化(sihp；含有nh3的dcm:meoh)并通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化，得到产物(0.039g，40％产率)，为白色固体。esi-ms:528.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.17(d,j＝5.2hz,1h),8.08(d,j＝2.9hz,1h),7.87(d,j＝10.8hz,1h),7.79(s,1h),7.34(dd,j＝8.6,3.0hz,1h),7.25(s,1h),7.24–7.18(m,1h),7.11(d,j＝8.6hz,1h),3.90–3.82(m,3h),3.76(s,2h),3.64–3.56(m,1h),3.53–3.45(m,1h),3.00–2.91(m,1h),2.90–2.80(m,1h),2.75–2.65(m,1h),2.41(s,3h),2.38(s,3h),2.16–2.09(m,1h),1.96–1.88(m,1h),1.75–1.58(m,2h),1.20–1.11(m,2h),0.86–0.79(m,2h).[0957]实施例37. 1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮盐酸盐[0958][0959]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮盐酸盐的制备[0960]将dipea(0.157ml，2.0当量)在25℃加入到7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮(中间体15)(0.247g，1.0当量)和(3r)-吡咯烷-3-醇(0.047ml，1.3当量)在mecn(5.0ml)中的混合物中。将所得混合物在50℃加热16小时，随后在水和dcm之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)重新纯化。使用在et2o中的2m hcl(0.175ml，1.05当量)将化合物转化为hcl盐，并以meoh(21.0ml)和h2o(5.0ml)的混合物作为溶剂以提供产物(0.21g，99％产率)，为黄色固体。esi-ms:598.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.20(d,j＝5.2hz,1h),8.12(d,j＝2.9hz,1h),7.87(d,j＝13.2hz,1h),7.81(s,1h),7.56–7.48(m,1h),7.34–7.30(m,1h),7.29–7.22(m,2h),4.59–4.51(m,1h),4.02–3.75(m,9h),3.71–3.62(m,1h),3.53–3.44(m,1h),3.05–2.88(m,2h),2.84–2.70(m,1h),2.47(s,3h),2.41(s,3h),2.22–2.02(m,3h),2.02–1.88(m,1h),1.80–1.62(m,2h),1.24–1.15(m,2h),0.91–0.80(m,2h).[0961]实施例38. 3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[0962][0963][0964]3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0965]在干反应器容器中装入(3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体11)(0.38g，1.0当量)、4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体1)(0.2g，1.0当量)和dce与dmf(19.0ml，v/v,15/4)的混合物。将反应混合物在60℃搅拌2小时。然后，将混合物冷却至0℃，加入nabh(oac)3(0.49g，2.0当量)，在室温下继续反应16小时。然后，加入水和饱和nahco3水溶液，所得混合物用dcm洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)再纯化以得到呈黄色固体的产物(0.35g，60％产率)。esi-ms:485.2[m+h]+.1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.29–8.20(m,1h),8.18(d,j＝5.4hz,1h),8.14–8.06(m,2h),7.99(s,1h),7.65(ddd,j＝8.4,7.0,1.5hz,1h),7.52–7.46(m,1h),7.44–7.34(m,2h),7.27(d,j＝8.5hz,2h),4.31–4.19(m,1h),4.11–3.95(m,1h),3.91–3.74(m,4h),3.25–3.14(m,1h),3.11–2.96(m,1h),2.97–2.79(m,1h),2.37(s,3h),2.23–2.10(m,1h),1.99–1.73(m,2h),1.71–1.50(m,1h).[0966]3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0967]将10％pd/c(0.03g，0.1当量)加入到3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.13g，1.0当量)的etoh溶液(10.0ml)中。将所得混合物在h2气氛下搅拌4小时。然后，通过硅藻土垫过滤反应混合物。将该垫用meoh洗涤并将滤液真空浓缩。通过制备型hplc(h2o:mecn:tfa)纯化残余物。将样品用饱和nahco3水溶液碱化，并通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)重新纯化，得到白色固体产物(0.06g，产率48％)。esi-ms:455.7[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.26(ddd,j＝8.3,1.5,0.6hz,1h),8.19(dd,j＝5.1,0.8hz,1h),8.02(s,1h),7.69–7.63(m,2h),7.53–7.49(m,1h),7.39(ddd,j＝8.1,6.9,1.1hz,1h),7.34(dd,j＝8.9,2.9hz,1h),7.29–7.25(m,2h),6.59–6.56(m,1h),3.88–3.78(m,4h),3.63–3.56(m,1h),3.29–3.26(m,1h),3.02–2.92(m,1h),2.77–2.69(m,1h),2.59–2.50(m,1h),2.39(s,3h),2.16–2.08(m,1h),1.94–1.86(m,1h),1.73–1.52(m,2h).[0968]实施例39. 1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[0969][0970]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[0971]向压力容器中装入7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.3g，1.0当量)、(3s)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(0.136g，2.0当量)、cs2co3(0.38g，2.1当量)和dmf(3.0ml)。所得混合物用氩气吹扫5分钟。随后，加入binap(0.034g，0.1当量)和pd2(dba)3(0.028g，0.05当量)，封闭容器并将所得混合物在115℃搅拌过夜。然后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。残留物通过两个连续的fcc(sihp；dcm:meoh)和(sihp，15μm；dcm:meoh)，然后用rp-fcc(h2o:mecn)进行纯化，并通过制备型-hplc(h2o:mecn:nh3)重新纯化。用et2o研制后，滤出沉淀并真空干燥。使用在et2o(0.042ml，1.0当量至fb)中的2m hcl将分离的样品转化为hcl盐，并以meoh(20.0ml)和h2o(5.0ml)的混合物作为溶剂得到产物(0.053g，15％产率)为黄色固体。esi-ms:597.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.31(d,j＝5.8hz,1h),8.26(d,j＝3.0hz,1h),8.07–8.02(m,1h),7.88(s,1h),7.75(d,j＝14.6hz,1h),7.70–7.59(m,3h),6.94(d,j＝7.7hz,1h),4.60–4.54(m,1h),4.24–4.12(m,3h),4.07–3.74(m,5h),3.69–3.61(m,1h),3.58–3.53(m,1h),3.48–3.40(m,1h),3.23–3.08(m,2h),2.98–2.88(m,1h),2.62(s,3h),2.50(s,3h),2.29–1.96(m,4h),1.89–1.66(m,2h),1.37–1.27(m,2h),1.02–0.94(m,2h).[0972]实施例40. 3-({[(3s)-1-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮[0973][0974][0975](5-溴吡啶-2-基)甲醇的制备[0976]将nabh4(0.82g，2.5当量)分批加入到冷却至0℃的5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(1.87g，1.0当量)的无水meoh(20.0ml)溶液中。将所得混合物在氩气氛下在室温搅拌过夜。然后，将反应混合物真空浓缩并将残余物在naoh水溶液和dcm之间分配。合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(1.6g，98％产率)，为无色油状物。esi-ms:188.0[m+h]+.[0977]醋酸(5-溴吡啶-2-基)甲基酯的制备[0978]将ac2o(2.0ml，2.5当量)添加到(5-溴吡啶-2-基)甲醇(1.6g，1.0当量)和tea(4.74ml，4.0当量)在无水dcm(20.0ml)中的溶液中。将所得混合物在氩气气氛下在室温搅拌26小时。然后，将反应混合物在naoh水溶液和dcm之间分配。合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过两个连续的fcc(sihp；hex:etoac)纯化，得到黄色固体产物(1.5g，77％产率)。esi-ms:230.1[m+h]+.[0979]醋酸{5-[(3s)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-基}甲基酯的制备[0980]将n-[(3s)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.12g，1.3当量)、醋酸(5-溴吡啶-2-基)甲基酯(1.0g，1.0当量)、cs2co3(2.8g，2当量)和无水1,4-二噁烷(20.0ml)的混合物用氩气吹扫10分钟。然后，在惰性气氛下加入pd2(dba)3(0.197g，0.05当量)和xantphos(0.149g，0.06当量)，所得混合物再次用氩气吹扫另外10分钟。然后，将混合物在120℃下搅拌24h。随后，将反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化残余物，得到深棕色油状产物(0.98g，61％产率)。esi-ms:350.3[m+h]+.[0981]{5-[(3s)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-2-基}甲醇的制备[0982]向醋酸{5-[(3s)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-基}甲基酯(0.98g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(7.0ml)中加入4m hcl的1,4-二噁烷溶液(3.3g，5.0当量)。将所得混合物在60℃搅拌1小时。然后，将反应混合物真空浓缩。将残余物在naoh水溶液和chcl3和iproh的混合物(4/1)之间分配。合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(0.46g，74％产率)，为深棕色油状物。esi-ms:208.1[m+h]+.[0983]3-({[(3s)-1-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0984]将1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体7)(0.33g，1.0当量)、naoac(0.14g，1.0当量)和{5-[(3s)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-2-基}甲醇(0.46g，1.1当量)的无水meoh溶液(10.0ml)在室温下搅拌过夜。然后，加入nabh4(0.09g，1.3当量)并将所得混合物在室温搅拌1小时。然后，将反应混合物真空浓缩并将残余物在naoh水溶液和dcm之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化残余物，得到产物(0.34g，51％产率)，为白色固体。esi-ms:379.6[m+h]+.[0985]3-({[(3s)-1-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0986]将2-甲基吡啶-4-甲醛(0.07g，1.2当量)和3-({[(3s)-1-[6-(羟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.2g，1.0当量)在dce(5.0ml)中的混合物于60℃搅拌2h。然后，加入nabh(oac)3(0.28g，2.5当量)并将所得混合物在60℃再搅拌24小时。随后，将反应混合物在naoh水溶液和dcm之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化，得到产物(0.088g，34％产率)，为白色固体。esi-ms:484.9[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31–8.27(m,1h),8.22–8.17(m,2h),8.04(s,1h),7.72(ddd,j＝8.6,6.9,1.7hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.38(ddd,j＝8.0,6.9,1.0hz,1h),7.32(dd,j＝8.7,2.9hz,1h),7.27–7.20(m,3h),5.15(t,j＝5.8hz,1h),4.43(d,j＝5.8hz,2h),3.96–3.88(m,1h),3.86(s,3h),3.82–3.55(m,5h),2.83(t,j＝11.3hz,1h),2.78–2.58(m,2h),2.38(s,3h),2.07–1.95(m,1h),1.82–1.71(m,1h),1.63–1.39(m,2h).[0987]实施例41. 1-(2-羟乙基)-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[0988][0989][0990]1-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备[0991]将4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体1)(0.5g，1.0当量)悬浮于无水dmf(20.0ml)中并加入k2co3(1.12g，2.8当量)。将所得混合物在室温搅拌10分钟，然后依次加入ki(1.3g，2.8当量)和2-溴乙醇(0.57ml，2.8当量)。将反应混合物在90℃搅拌24小时。随后通过漏斗过滤混合物并用dcm洗涤残余物。将滤液真空浓缩，将残余物通过fcc(sihp；[0992]dcm:meoh)纯化并通过fcc(sihp；dcm:etoac)再纯化，得到产物(0.16g，25％产率)，为米色固体。esi-ms:218.2[m+h]+.[0993]醋酸2-(3-甲酰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-1-基)乙基酯的制备[0994]将乙酸酐(0.1ml，2.3当量)加入到置于冷却浴中的1-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(0.1g，1.0当量)、dmap(0.003g，0.05当量)和吡啶(2.0ml)的混合物中并将混合物在室温搅拌2.5小时。混合物用饱和nahco3水溶液稀释，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化残余物，得到产物(0.082g，69％产率)，为白色固体。esi-ms:260.3[m+h]+.[0995]醋酸2-[3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-1-基]乙基酯的制备[0996]将醋酸2-(3-甲酰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-1-基)乙基酯(0.082g，1.0当量)、(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(中间体2)(0.11g，1.1当量)和dce(5.0ml)的混合物于50℃加热1小时，然后在室温搅拌过夜。随后，加入nabh(oac)3(0.15g，2.2当量)并将所得混合物在室温搅拌1.5小时。然后，将混合物在水和dcm之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过ffc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.103g，61％产率)，为黄色固体。esi-ms:540.1[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(d,j＝5.1hz,1h),8.20(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),8.13(d,j＝2.9hz,1h),8.02(s,1h),7.77(d,j＝8.6hz,1h),7.70(ddd,j＝8.6,6.8,1.7hz,1h),7.36(ddd,j＝7.9,6.8,1.0hz,1h),7.30-7.23(m,2h),7.20(dd,j＝8.5,3.0hz,1h),7.01(d,j＝8.5hz,1h),4.58(t,j＝5.2hz,2h),4.33(t,j＝5.2hz,2h),3.89-3.52(m,6h),2.81-2.69(m,2h),2.61-2.53(m,1h),2.39(s,3h),2.32(s,3h),2.04-1.94(m,1h),1.77(s,3h),1.76-1.71(m,1h),1.59-1.36(m,2h).[0997]1-(2-羟乙基)-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[0998]将醋酸2-[3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-1-基]乙基酯(0.097g，1.0当量)、lioh*h2o(0.038g，5.0当量)、甲醇(5.0ml)和h2o(1.0ml)的混合物在室温搅拌过夜。然后，将混合物用水和饱和nahco3水溶液稀释，并将产物萃取到dcm中。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)纯化，得到产物(0.047g，52％产率)，为浅黄色固体。esi-ms:498.5[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(d,j＝5.0hz,1h),8.20(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),8.13(d,j＝3.0hz,1h),8.03(s,1h),7.73(d,j＝8.6hz,1h),7.67(ddd,j＝8.6,6.7,1.7hz,1h),7.34(ddd,j＝8.0,6.8,1.0hz,1h),7.27(s,1h),7.24(d,j＝5.0hz,1h),7.20(dd,j＝8.5,3.0hz,1h),7.00(d,j＝8.5hz,1h),4.99(t,j＝5.3hz,1h),4.43–4.26(m,2h),3.88–3.69(m,5h),3.66–3.54(m,3h),2.80–2.67(m,2h),2.62–2.53(m,1h),2.39(s,3h),2.31(s,3h),2.05–1.91(m,1h),1.81–1.67(m,1h),1.59–1.38(m,2h).[0999]实施例42. 6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮[1000][1001][1002]2-(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯的制备[1003]将2,6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸(5.4g，1.0当量)悬浮在socl2(9.4ml，5.0当量)中并将所得混合物在80℃搅拌2小时。在此期间溶液变得清澈。然后，将混合物用共溶剂dcm浓缩至干。将残余物溶解在甲苯(20.0ml)中，并于室温在5分钟内将所得溶液加入到3-(n,n-二甲氨基)丙烯酸乙酯(3.7ml，1.0当量)和dipea(9.45ml，2.1当量)的搅拌混合物中。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后在90℃加热3.5小时。之后，混合物在dcm和水之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化，得到产物(2.8g，32％产率)，为橙色油状物。esi-ms:335.0[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(d,j＝7.9hz,1h),7.95(s,1h),3.91(q,j＝7.1hz,2h),3.39(s,3h),2.93(s,3h),0.94(t,j＝7.1hz,3h).[1004]2-(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基)-3-[(丙-2-基)氨基]丙-2-烯酸乙酯的制备[1005]将异丙胺(0.3ml，1.1当量)添加到2-(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酸乙酯(1.05g，1.0当量)在etoh:et2o混合物(8:3)(22.0ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后，真空蒸发溶剂，得到产物(1.18g，99％产率)，为橙色油状物，其不经进一步纯化用于下一步骤。esi-ms:349.0[m+h]+[1006]7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的制备[1007]将2-(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基)-3-[(丙-2-基)氨基]丙-2-甲酸乙酯(0.85g，1.0当量)在mecn(8.0ml)中的溶液用k2co3(0.53g，1.6当量)处理并将所得混合物在80℃搅拌2小时。之后，通过加入水淬灭反应。然后，将反应混合物与使用不同溶剂(mecn、nmp和dmac)、使用相同条件但从较少量的2-(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基)-3-[(丙-2-基)氨基]丙-2-烯酸乙酯(0.1g，0.3mmol)开始的试验反应的其他三种粗制混合物混合。所得混合物用dcm洗涤，合并的有机层经无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在5.0ml dcm中并加入庚烷。滤出沉淀并真空干燥，得到7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(0.81g，85％产率)，为灰白色固体。esi-ms:313.9[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.71(s,1h),8.48(d,j＝7.9hz,1h),5.53–5.43(m,1h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),1.50(s,3h),1.49(s,3h),1.29(t,j＝7.1hz,3h).[1008]7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸的制备[1009]将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(0.81g，1.0当量)、浓hcl(2.0ml)、h2o(6.0ml)和1,4-二噁烷(12.0ml)的混合物于100℃搅拌4h。随后，将反应混合物冷却至室温，滤出沉淀物并干燥，得到产物(0.67g，90％产率)，为灰白色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。esi-ms:285.0[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.40(s,1h),9.01(s,1h),8.73(d,j＝7.6hz,1h),5.61(hept,j＝6.4hz,1h),1.56(d,j＝6.7hz,6h).[1010]7-氯-6-氟-1-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-酮的制备[1011]将nabh4(0.40g，4.5当量)加入到在惰性气氛下搅拌的7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(0.67g，1.0当量)的无水meoh(10.0ml)溶液中。之后，使混合物升温至室温并加入ptsa一水合物(0.045g，0.1当量)。在回流加热1.5小时后，使混合物冷却至室温并真空除去溶剂。通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化残余物，得到黄色固体状产物(0.46g，81％产率)。esi-ms:243.1[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(d,j＝8.0hz,1h),4.88(hept,j＝6.7hz,1h),3.52–3.44(m,2h),2.67–2.59(m,2h),1.17(d,j＝6.8hz,6h).[1012]7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲醛的制备[1013]将溶于无水thf(2.0ml)的7-氯-6-氟-1-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-酮(0.46g，1.0当量)于0℃加入到nahmds(2m于thf中,1.14ml，1.2当量)的无水thf溶液(2.0ml)中。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，随后加入甲酸乙酯(0.2ml，1.3当量)的thf(2.0ml)溶液。将混合物搅拌1小时，然后通过加入饱和nh4cl水溶液淬灭反应，并将混合物用etoac洗涤。水层进一步用etoac(x3)洗涤。合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤，浓缩并真空干燥。将残余物溶解在无水1,4-二噁烷(10.0ml)中并加入mno2(0.82g，4.2当量)。将所得混合物在50℃加热16小时。之后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并用dcm:meoh(v/v，7/3)的混合物洗涤垫。滤液真空浓缩，残余物通过fcc纯化(sihp；dcm:etoac)，得到黄色固体产物(0.291g，57％产率)。ap-ms:269.0[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),8.68(s,1h),8.58(d,j＝7.7hz,1h),5.51(hept,j＝6.7hz,1h),1.52(d,j＝6.8hz,6h).[1014]7-氯-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮的制备[1015]干反应器容器中装入(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(中间体2)(0.31g，1.02当量)、7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲醛(0.29g，1.0当量)和dce(10.0ml)。将混合物在50℃加热4h，然后冷却至0℃。然后，加入nabh(oac)3(0.43g，2.0当量)并将所得混合物在室温搅拌16小时。随后，加入水和饱和nahco3水溶液并用dcm洗涤混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)。分离的材料另外通过fcc(sihp；dcm:meoh，具有nh3)和rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化，得到产物(0.40g，70％产率)，为白色固体。esi-ms:549.4[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.42–8.34(m,1h),8.24–8.15(m,2h),8.06(d,j＝3.0hz,1h),7.34(dd,j＝8.6,3.0hz,1h),7.30(s,1h),7.27–7.22(m,1h),7.11(d,j＝8.6hz,1h),5.75–5.59(m,1h),3.96–3.76(m,5h),3.64–3.53(m,1h),3.02–2.92(m,1h),2.90–2.82(m,1h),2.77–2.64(m,1h),2.48–2.35(m,6h),2.22–2.07(m,1h),2.00–1.85(m,1h),1.77–1.57(m,2h),1.53–1.36(m,6h).[1016]6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮的制备[1017]将7-氯-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-4-酮(0.15g，1.0当量)和(3r)-吡咯烷-3-醇(0.028ml，1.3当量)在mecn(5.0ml)中的混合物在25℃用dipea(0.093ml，2.0当量)处理。将反应混合物在50℃加热18小时。然后，加入水并用dcm洗涤所得混合物。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化残余物，得到黄色固体产物(0.16g，95％产率)。esi-ms:600.8[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.19(d,j＝5.3hz,1h),8.07(d,j＝2.9hz,1h),7.94(s,1h),7.89(d,j＝13.2hz,1h),7.37–7.28(m,2h),7.27–7.22(m,1h),7.10(d,j＝8.6hz,1h),5.72–5.57(m,1h),4.56–4.46(m,1h),3.99–3.73(m,9h),3.65–3.54(m,1h),3.01–2.89(m,1h),2.90–2.78(m,1h),2.73–2.62(m,1h),2.41(s,3h),2.40(s,3h),2.18–1.99(m,3h),1.96–1.85(m,1h),1.76–1.59(m,2h),1.43(d,j＝6.8hz,6h).[1018]实施例43. 3-({[(3s)-1-[6-(2-羟乙基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮[1019][1020]2-(5-溴吡啶-2-基)乙1-醇的制备[1021]在配备温度计的双颈圆底烧瓶中加入无水thf(2.0ml)并冷却至-78℃。然后，在-78℃下滴加lda(2m的thf/庚烷/乙苯溶液，1.74ml，1.5当量)。将所得混合物搅拌15分钟，然后在-78℃下缓慢滴加5-溴-2-甲基吡啶(0.4g，1.0当量)的无水thf(4.0ml)溶液并将反应混合物于-78℃搅拌1.5小时。然后，滴加dmf(1.8ml，10.0当量)并在-78℃继续搅拌1h。随后，使混合物升温至室温并加入meoh(4.5ml)，随后加入nabh4(0.089g，1.0当量)。在加入nabh4期间观察到产生热量，温度升至30℃。在室温下继续反应30分钟，然后用饱和nh4cl水溶液淬灭。所得混合物用etoac(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过两次连续的fcc(sihp；dcm:meoh)和(sihp；己烷:etoac)纯化，得到产物(0.204g，35％产率)，为淡黄色油状物。esi-ms:202.0[m+h]+.[1022]醋酸2-(5-溴吡啶-2-基)乙基酯的制备[1023]将2-(5-溴吡啶-2-基)乙-1-醇(0.17g，1.0当量)放入用氩气冲洗的烘箱中，并依次添加无水dcm(4.0ml)和tea(0.19ml，2.0当量)。将反应混合物在冰水浴中冷却并搅拌15分钟，然后滴加乙酰氯(0.07ml，1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜并用饱和nahco3溶液淬灭并用dcm(3x)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用无水na2so4干燥并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp，hex:etoac)纯化，得到所需产物(0.19g，定量产率)，为黄色液体。esi-ms:244.1,245.8[m+h]+.[1024]醋酸2-{5-[(3s)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-基}乙基酯的制备[1025]将1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体5)(0.12g，1.0当量)、醋酸2-(5-溴吡啶-2-基)乙基酯(0.09g，1.1当量)、cs2co3(0.14g，1.4当量)和无水1,4-二噁烷(3.0ml)放入压力容器中。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后加入pd2(dba)3(0.014g，0.05当量)和xantphos(0.018g，0.1当量)并将反应混合物在115℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp，dcm:meoh)纯化，得到产物(0.049g，28％产率)，为黄色固体。esi-ms:540.4[m+h]+.1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝5.1hz,1h),8.23–8.15(m,2h),8.03(s,1h),7.76–7.67(m,1h),7.65–7.58(m,1h),7.41–7.33(m,1h),7.28–7.21(m,3h),7.07(d,j＝8.6hz,1h),4.28(t,j＝6.9hz,2h),3.94–3.83(m,4h),3.82–3.71(m,2h),3.70–3.54(m,3h),2.88(t,j＝6.7hz,2h),2.83–2.55(m,3h),2.37(s,2h),2.05–1.91(m,4h),1.81–1.69(m,1h),1.64–1.38(m,2h),1.36–1.20(m,1h).[1026]3-({[(3s)-1-[6-(2-羟乙基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1027]将醋酸2-{5-[(3s)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-基}乙基酯(0.05g，1.0当量)溶于meoh(2.5ml)，然后加入h2o(1.0ml)，随后加入lioh xh2o(0.018g，4.9当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩至干并在h2o和dcm之间分配。水相用15m naoh碱化至ph≈12，并用dcm(3x)萃取。合并的有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)纯化残余物，得到产物(0.025g，57％产率)，为白色固体。esi-ms:498.5[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝5.0hz,1h),8.21–8.17(m,2h),8.02(s,1h),7.74–7.69(m,1h),7.62(d,j＝8.6hz,1h),7.40–7.34(m,1h),7.26–7.20(m,3h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),4.57(t,j＝5.3hz,1h),3.90–3.83(m,4h),3.73(q,2h),3.68–3.55(m,5h),2.79(t,j＝11.1hz,1h),2.76–2.69(m,3h),2.64–2.55(m,1h),2.37(s,3h),2.03–1.96(m,1h),1.79–1.72(m,1h),1.59–1.39(m,2h).[1028]实施例44. 3-({[(3s)-1-[5-(羟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮[1029][1030][1031]醋酸(5-溴吡啶-3-基)甲基酯的制备[1032]将5-溴-3-吡啶甲醇(0.50g，1.0当量)悬浮在dcm(3.0ml)中，加入三甲胺(0.74ml，2.0当量)，然后加入乙酰氯(0.47g，1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。之后，将反应混合物用dcm稀释并用nahco3水溶液、盐水洗涤，并用无水na2so4干燥。粗产物通过fcc(sihp，hex:etoac)纯化，得到产物(0.56g，82％产率)，为无色液体。esi-ms:231.1[m+2]+.[1033]醋酸{5-[(3s)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-3-基}甲基酯的制备[1034]将1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体5)(0.15g，1.0当量)、醋酸(5-溴吡啶-3-基)甲基酯(0.10g，1.1当量)、碳酸铯(0.18g，1.4当量)和1,4-二噁烷(3.0ml)放置在压力容器中。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后加入pd2(dba)3(0.018g，0.1当量)和xantphos(0.023g，0.1当量)。将反应混合物在115℃搅拌过夜，通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。粗混合物通过fcc(sihp，dcm:meoh)纯化，得到黄色固体状产物(0.133g，57％产率)。esi-ms:526.5[m+h]+.[1035]3-({[(3s)-1-[5-(羟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1036]将醋酸{5-[(3s)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-3-基}甲基酯(0.13g，1.0当量)悬浮在水(1.0ml)和甲醇(5.0ml)中。然后加入氢氧化锂一水合物(0.03g，5.0当量)并将反应混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物并将残余物在dcm和15m naoh水溶液之间分配。分离的有机层用无水na2so4干燥并浓缩。残余物通过rp-fcc(c18hp，h2o:mecn)纯化并通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)再纯化，得到产物(0.043g，40％产率)，为白色粉末。esi-ms:484.4[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)8.35(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),8.19–8.15(m,2h),8.02(s,1h),7.93–7.90(m,1h),7.81–7.75(m,1h),7.67(d,j＝8.6hz,1h),7.50–7.44(m,1h),7.42–7.37(m,1h),7.29–7.24(m,2h),4.60(s,2h),4.07–3.97(m,1h),3.93–3.81(m,7h),3.77–3.71(m,1h),3.01–2.92(m,2h),2.82–2.74(m,1h),2.33(s,3h),2.22–2.15(m,1h),1.96–1.90(m,1h),1.69(d,j＝7.5hz,2h).[1037]实施例45. 1-环丙基-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1038][1039][1040](2z)-2-[(z)-4-溴-2-氟苯甲酰基]-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯的制备[1041](2e)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(0.60g，1.0当量)和n,n-二异丙基乙胺(1.1g，2.1当量)的混合物在室温下搅拌并且在5分钟内加入4-溴-2-氟苯甲酰氯(1.0g，1.0当量)在甲苯(5.0ml)中的溶液。形成的黄色溶液在90℃油浴中加热。3小时后，混合物用dcm/水稀释。分离的有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp，etoac)纯化，得到产物(1.24g，81％产率)，为黄色油状物。esi-ms:344.0[m+h]+.[1042]7-溴-1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯的制备[1043]将(2z)-2-[(z)-4-溴-2-氟苯甲酰基]-3-(二甲氨基)丙-2-烯酸乙酯(1.24g，1.0当量)和在甲苯(10.0ml)中的环丙胺(0.27g，1.3当量)在110℃加热2小时。浓缩反应混合物并将残余物在dmf(8.0ml)中稀释。然后加入k2co3(1.25g，2.5当量)并将反应混合物在100℃加热过夜。冷却后，将反应混合物用dcm稀释，用水、盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp，hex:etoac)纯化，得到呈黄色固体状的产物(0.97g，88％产率)。esi-ms:337.2[m+2]+.[1044]7-溴-1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸的制备[1045]将7-溴-1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(0.95g，1.0当量)悬浮在1m hcl水溶液(8.0ml)中，并将混合物在95℃搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。然后，将残余物进一步溶解在甲苯中，并以共沸混合物的形式除去痕量水分，得到产物(0.80g，92％产率)，为白色固体。esi-ms:309.9[m+2]+.[1046]7-溴-1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮的制备[1047]将7-溴-1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(0.80g，1.0当量)溶解在meoh(10.0ml)中并将混合物在冰浴中冷却。然后分批加入硼氢化钠(0.51g，4.5当量)并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后，加入ptsa一水合物(0.06g，0.1当量)并在回流下继续搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，然后用dcm稀释，用水、盐水洗涤，用无水na2so4干燥并真空浓缩。粗产物混合物通过fcc(sihp，hex:etoac)纯化，得到黄色固体产物(0.52g，66％产率)。esi-ms:266.0[m+h],267.9[m+2+h]+.[1048]7-溴-1-环丙基-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲醛的制备[1049]将7-溴-1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮(0.40g，1.0当量)的dcm溶液(10.0ml)滴加到甲酸乙酯(0.48ml，4.0当量)和甲醇钠(0.32g，4.0当量)的粘性混合物中。将反应混合物在室温搅拌3小时，随后用冰水淬灭。分离后，有机层用2m naoh洗涤。用浓盐酸将水层酸化至ph＝6，然后用dcm洗涤。有机萃取物用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(0.44g，91％产率)，为橙色固体。esi-ms:293.9[m+h]+.[1050]7-溴-1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备(中间体16)[1051]将7-溴-1-环丙基-4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲醛(0.44g，1.0当量)和氧化锰(iv)(0.59g，5.0当量)在meoh(10.0ml)中的混合物在室温搅拌2天。通过硅藻土垫过滤反应混合物。将该垫用dcm:meoh(4:1)洗涤并将滤液真空浓缩。通过fcc(sihp，dcm:meoh)纯化残余物。纯化的产物用meoh研磨，得到产物(0.17g，41％产率)，为黄色固体。esi-ms:293.2[m+2]+.[1052]7-溴-1-环丙基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1053]将7-溴-1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体16)(0.13g，1.0当量)和(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(中间体2)(0.14g，1.0当量)悬浮在无水dce(5.0ml)中。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.26g，2.8当量)并继续搅拌过夜。将反应混合物倒入冰冷的水中，然后加入nahco3。然后用dcm(3x)洗涤混合物。合并的有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩。残余物通过rp-fcc(c18hp，h2o:mecn)纯化，得到产物(0.18g，68％产率)，为白色固体。esi-ms:574.1[m+2+h]+.[1054]1-环丙基-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1055]将7-溴-1-环丙基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.1g，1.0当量)、(r)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(0.022g，1.5当量)、碳酸铯(0.098g，1.8当量)和1,4-二噁烷(2.0ml)放入压力容器中。将所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后加入binap(0.021g，0.2当量)和pd2(dba)3(0.015g，0.1当量)并将反应混合物在95℃搅拌16小时。将反应冷却并通过硅藻土短垫过滤并真空浓缩。将残余物悬浮在dcm中，用水、盐水洗涤并用无水na2so4干燥。粗产物混合物通过fcc(sihp,meoh:dcm)纯化，然后通过制备型-hplc(h2o:mecn:nh3)和rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)重新纯化，得到产物(0.017g，17％产率)为黄色固体。esi-ms:579.6[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.17(d,j＝5.2hz,1h),8.13(d,j＝9.1hz,1h),8.10(d,j＝2.9hz,1h),7.81(s,1h),7.36(dd,j＝8.6,3.0hz,1h),7.26(s,1h),7.24–7.22(m,1h),7.12(d,j＝8.6hz,1h),6.83(dd,j＝9.1,2.2hz,1h),6.77(d,j＝2.2hz,1h),4.63–4.56(m,1h),3.92–3.77(m,5h),3.66–3.57(m,3h),3.56–3.49(m,1h),3.41–3.35(m,2h),3.03–2.94(m,1h),2.86(t,j＝11.1hz,1h),2.76–2.64(m,1h),2.42(s,3h),2.35(s,3h),2.28–2.08(m,3h),1.99–1.86(m,1h),1.76–1.60(m,2h),1.34–1.21(m,3h),0.95–0.84(m,2h).[1056]实施例46. 1-[1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-甲酸[1057][1058]n-[(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[1059]向压力容器中装入3-溴吡啶(3.0g，1.0当量)、n-[(3s)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4.9g，1.3当量)、cs2co3(8.35g，1.4当量)和1,4-二噁烷(80.0ml)。所得混合物用氩气吹扫15分钟。然后加入pd2(dba)3(0.87g，0.05当量)和xantphos(0.66g，0.06当量)，密封容器，在115℃搅拌反应混合物4天。随后，混合物通过硅藻土垫过滤，垫用dcm洗涤并将滤液真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm:etoac)纯化残余物，得到黄色油状产物(3.8g，69％产率)。esi-ms:278.4[m+h]+.[1060](3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备(中间体17)[1061]将4m hcl的1,4-二噁烷溶液(20.0ml)加入到n-[(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3.76g，1.0当量)的1,4-二噁烷(20.0ml)悬浮液中，将得到的混合物在55℃搅拌1小时。然后，将反应混合物真空浓缩并将残余物在15％naoh水溶液和dcm之间分配。有机层经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(2.3g，92％产率)，为深黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步。esi-ms:178.1[m+h]+.1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.26(d,j＝3.0hz,1h),7.92(dd,j＝4.5,1.4hz,1h),7.26(ddd,j＝8.5,3.0,1.4hz,1h),7.17(ddd,j＝8.5,4.5,0.7hz,1h),3.69–3.51(m,2h),2.80–2.58(m,2h),2.46–2.33(m,1h),1.92–1.33(m,5h),1.24–1.02(m,1h).[1062]7-溴-1-甲基-3-({[(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1063]7-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体8)(0.5g，1.0当量)、(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体17)(0.33g，1.0当量)、naoac(0.15g，1.0当量)在meoh(4.0ml)中的混合物在氩气氛下于室温搅拌过夜。然后，将反应混合物冷却至0℃，分批加入nabh4(0.073g，1.02当量)并将混合物在室温搅拌过夜。随后，将混合物在dcm和nahco3饱和水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(0.63g，67％产率)，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步骤。esi-ms:427.1[m+h]+.[1064]7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1065]7-溴-1-甲基-3-({[(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.47g，1.0当量)和2-甲基吡啶-4-甲醛(0.13g，1.0当量)在dce(8.0ml)中的悬浮液在室温搅拌过夜。然后，加入nabh(oac)3(0.33g，1.4当量)并将所得混合物在室温搅拌过夜。随后，将混合物在dcm和饱和nahco3水溶液之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.38g，62％产率)，为黄色固体。esi-ms:532.1[m+h]+.[1066]1-[1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-甲酸甲酯的制备[1067]向压力容器中装入7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.1g，1.0当量)、哌啶-4-甲酸甲酯(0.05ml，2.0当量)、cs2co3(0.122g，2.0当量)、xantphos(0.022g，0.2当量)和pd2(dba)3(0.017g，0.1当量)。然后，将容器盖上盖子，抽空空气并充满氩气。随后，通过注射器加入1,4-二噁烷(1.0ml)并将所得混合物在80℃搅拌过夜。然后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将垫用dcm和etoac洗涤。将滤液真空浓缩，残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)重新纯化，得到白色粉末状的产物(0.026g，23％产率)。esi-ms:595.5[m+h]+.[1068]1-[1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-甲酸的制备[1069]将lioh.h2o(0.004g，3.0当量)加入到1-[1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-甲酸酯(0.02g，1.0当量)在thf(1.0ml)和h2o(1.0ml)的混合物中的溶液中，并将所得混合物在室温搅拌2小时。然后，将反应混合物真空浓缩并将残余物用水稀释，使用1m hcl水溶液酸化并真空浓缩。残余物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化。将分离的样品冷冻干燥(x2)，得到产物(0.014g，71％产率)，为黄色固体。esi-ms:581.4[m+h]+.1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ14.(br s,1h),8.38–8.19(m,2h),7.96(d,j＝9.1hz,1h),7.91(dd,j＝4.5,1.3hz,1h),7.85(s,1h),7.32–7.19(m,3h),7.14(dd,j＝8.5,4.5hz,1h),7.06(dd,j＝9.1,2.1hz,1h),6.67(d,j＝2.1hz,1h),4.01–3.83(m,3h),3.81–3.48(m,9h),3.01–2.90(m,2h),2.88–2.76(m,1h),2.71–2.56(m,2h),2.39(s,3h),2.04–1.84(m,3h),1.81–1.35(m,5h),.[1070]实施例47. 1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1071][1072]1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1073]将nah(0.02g，1.5当量)分两部分添加到7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.2g，1.0当量)和乙二醇(3.0ml)的混合物中。将所得混合物在120℃加热4小时。然后加入meoh(2.0ml)，接着加入h2o(5.0ml)，混合物用dcm(x4)洗涤。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)再纯化，得到产物(0.032g，16％产率)，为米色固体。esi-ms:572.6[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30–8.24(m,1h),8.15–8.10(m,1h),7.84(s,1h),7.79(d,j＝11.7hz,1h),7.51(d,j＝7.3hz,1h),7.25–7.18(m,2h),7.18–7.13(m,1h),7.02(d,j＝8.5hz,1h),5.12–4.93(m,1h),4.30–4.18(m,2h),3.88–3.69(m,5h),3.65–3.55(m,3h),3.55–3.47(m,1h),2.81–2.69(m,2h),2.61–2.55(m,1h),2.37(s,3h),2.32(s,3h),2.01–1.88(m,1h),1.83–1.71(m,1h),1.64–1.39(m,2h),1.30–1.17(m,2h),0.97–0.77(m,2h).[1074]实施例48. 1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1075][1076]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1077]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体28)(0.107g，1.0当量)、3-溴-5-甲基-1,2,4-噁二唑(0.043g，1.3当量)和cs2co3(0.10g，1.5当量)在无水1,4-二噁烷(3.0ml)中的悬浮液用氩气吹扫10分钟。随后，加入xantphos(0.014g，0.12当量)和pd2(dba)3(0.011g，0.06当量)。在115℃搅拌15小时后，混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩并通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化。将获得的产物溶解在dcm中并加入清除剂quadrapure mpa(0.2g)。搅拌1小时后，滤除清除剂并减压浓缩滤液并通过fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化。使用在et2o中的2m hcl(0.028ml，1.0当量)和作为溶剂(2.0ml)的dcm将产物转化为hcl盐以提供橙色固体形式的产物(0.035g，28％产率)。esi-ms:588.7[m+h]+.1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.68(d,j＝6.2hz,1h),8.37(s,1h),8.13(s,1h),8.10–7.93(m,1h),7.79(d,j＝14.4hz,1h),7.08(d,j＝7.6hz,1h),4.74–4.67(m,1h),4.62–4.54(m,1h),4.49(s,2h),4.36–4.10(m,1h),3.97–3.59(m,7h),3.56–3.44(m,2h),3.22–2.97(m,1h),2.76(s,3h),2.45(s,3h),2.39–2.28(m,1h),2.27–2.08(m,2h),2.03–1.91(m,1h),1.80–1.55(m,2h),1.50–1.39(m,2h),1.24–1.08(m,2h).[1078]实施例49. 7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(哒嗪-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1079][1080][1081](2z)-2-[(z)-4-溴-2-氟苯甲酰基]-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯的制备[1082]将反应分成两个相同的批次并且对每个反应器使用相同的程序。将3-(二甲氨基)丙-2-烯酸乙酯(7.58ml，1.0当量)和无水n,n-二异丙基乙胺(19.3ml，2.1当量)的混合物搅拌10分钟，此后，将4-溴-2-氟苯甲酰氯(12.5g，1.0当量)的无水甲苯(100.0ml)溶液滴加到反应混合物中，然后在90℃加热4小时。形成无色沉淀。在烧结漏斗上滤出沉淀物并在减压下蒸发滤液的溶剂。然后将所得油状产物干沉积在硅胶上并通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化，得到所需产物(26.5g，64％产率)，为深橙色油状物。esi-ms:345.9[m+2+h]+.[1083]7-溴-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯的制备[1084]将(2z)-2-[(z)-4-溴-2-氟苯甲酰基]-3-(二甲氨基)丙-2-烯酸酯(26.5g，1.0当量)和丙-2-胺(6.0ml，1.1当量)在无水甲苯(200.0ml)中的混合物于110℃加热5小时。蒸发溶剂，将得到的粗品溶解在dme(200.0ml)中并冷却至0℃，然后缓慢加入氢化钠(60％分散在矿物油中，5.4g，2.0当量)。然后将所得反应混合物加热至80℃再保持6小时，然后将其冷却至室温。混合物用etoac稀释，加入饱和氯化铵溶液，混合物用额外部分的乙酸乙酯洗涤。有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥并减压除去溶剂。一些产物以固体残余物的形式保持并且一些溶解在水层中。滤出固体残余物并将水层中的所需产物萃取到dcm中。包含在乙酸乙酯中的级分通过fcc(sihp；hex：etoac)纯化。合并所有级分以产生产物(13.7g，56％产率)，无需进一步纯化即可用于下一步骤。esi-ms:338.9[m+2]+.[1085]7-溴-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸的制备[1086]将饱和盐酸(20.0ml)加入到在冰水浴中冷却的7-溴-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(13.7g，1.0当量)的1,4-二噁烷悬浮液(60.0ml)中，加入水(50.0ml)，然后将所得混合物在90℃加热2天。将反应混合物冷却至室温并使用烧结漏斗滤出所得沉淀。用另外部分的水洗涤并干燥。将所得固体与残留水溶解在dcm中。将该溶液用盐水洗涤，用na2so4干燥，减压除去溶剂，得到产物(12.4g，98％产率)，然后将其不经进一步纯化用于下一步骤。esi-ms:311.1[m+h]+.[1087]7-溴-1-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮的制备[1088]将硼氢化钠(6.2g，4.5当量)保持在氩气下，于5min内缓慢地加入到在冰水浴中冷却的7-溴-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(12.4g，1.0当量)的甲醇溶液(400.0ml)中。将混合物升温至室温并搅拌4小时。然后加入对甲苯磺酸(0.69g，0.1当量)并将反应混合物在60℃加热6小时。向反应混合物中加入硅胶(40g)，减压除去溶剂。现在吸附在二氧化硅上的粗产物通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化，得到产物(8.03g，81％产率)。esi-ms:269.0[m+h]+.[1089]7-溴-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲醛的制备[1090]将溶解在thf(20ml)中的7-溴-1-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-酮(8.0g，1.0当量)于0℃加入到双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(17.7ml，1.2当量)在thf(50ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入溶解在thf(10ml)中的甲酸乙酯(2.9ml，1.2当量)。1小时后，通过加入饱和nh4cl淬灭反应，随后用乙酸乙酯(x3)洗涤产物混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，减压除去溶剂。所得产物(9.02g，69％产率)不经进一步纯化直接用于下一步。esi-ms:296.0,297.9[m+h]+.[1091]7-溴-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备(中间体19)[1092]将7-溴-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲醛(9.02g，1.0当量)溶于无水1,4-二噁烷(200.0ml)。加入mno2(8.87g，5.0当量)并将反应在50℃加热2天。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。用dcm:meoh(7:3)的混合物洗涤硅藻土垫。减压浓缩滤液并将残余物重新溶解在200.0ml dcm中。在烧结漏斗上过滤沉淀的黄色固体并用额外部分的dcm洗涤以得到产物(3.95g，64％产率)。粗产物混合物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)，得到产物(0.375g，6％产率)。esi-ms:295.9[m+2+h]+.[1093]n-[(3s)-1-(哒嗪-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[1094]在密封管中，将n-[(3s)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.22g，1.3当量)、4-溴哒嗪氢溴酸盐(0.2g，1.0当量)和碳酸铯(0.543g，2.0当量)悬浮在无水1,4-二噁烷中。将反应混合物用氩气吹扫10分钟并加入xantphos(0.029g，0.06当量)和pd2(dba)3(0.038g，0.05当量)。将反应混合物用氩气再吹扫5分钟，将管封闭并将反应在100℃加热过夜。将二氯甲烷和水加入混合物中，并将化合物在两层之间分配。有机层用无水mgso4干燥，过滤并浓缩。粗混合物通过fcc纯化(sihp，dcm:meoh)，得到产物(0.125g，49％产率)。esi-ms:279.4[m+h]+.[1095](3s)-1-(哒嗪-4-基)哌啶-3-胺的制备[1096]将4.0m hcl的1,4-二噁烷溶液(0.66ml，5.0当量)加入到n-[(3s)-1-(哒嗪-4-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.152g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液中。将反应混合物在60℃搅拌1小时。将粗混合物浓缩并在dcm和naoh水溶液之间分配。合并有机层，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将水相冷冻干燥，因为在其中检测到一些产物，合并的残余物通过fcc纯化(pf-nh2；dcm:meoh)，得到产物(0.065g，70％产率)。esi-ms:179.0[m+h]+.[1097](3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(哒嗪-4-基)哌啶-3-胺的制备[1098]将(3s)-1-(哒嗪-4-基)哌啶-3-胺(0.065g，1.0当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.039ml，1.0当量)和乙酸钠(0.029g，1.0当量)溶解在甲醇(3.0ml)中，并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物冷却至0℃并分批加入硼氢化钠(0.015g，1.1当量)并将反应混合物在室温搅拌1小时。蒸发甲醇，产物通过fcc纯化(sihp，dcm:meoh)，得到产物(0.079g，73％产率)，为淡黄色油状物。esi-ms:284.1[m+h]+.1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.84(dd,j＝3.4,0.8hz,1h),8.53(dd,j＝6.6,0.8hz,1h),8.33(d,j＝5.5hz,1h),7.32(d,j＝1.5hz,1h),7.26(d,j＝5.4hz,1h),6.98(dd,j＝6.7,3.4hz,1h),4.02(dd,j＝13.3,3.6hz,1h),3.90(s,1h),3.85(s,1h),3.23–3.12(m,1h),3.04(dd,j＝13.2,9.1hz,1h),2.72(td,j＝9.1,4.3hz,1h),2.52(s,3h),2.15–2.04(m,1h),1.97(s,2h),1.92–1.85(m,1h),1.64–1.49(m,2h).[1099]7-溴-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(哒嗪-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1100]将7-溴-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体19)(0.078g，1.0当量)和(3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(哒嗪-4-基)哌啶-3-胺(0.079g，1.0当量)溶解在dce中。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.15g，2.8当量)并将混合物在室温再搅拌24小时。将反应混合物用dcm稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，用无水mgso4干燥并减压浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.066g，45％产率)，为灰白色泡沫。esi-ms:561.3,563.1[m+h]+.[1101]7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(哒嗪-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1102]将密封管中的7-溴-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(哒嗪-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.066g，1.0当量)、(3r)-吡咯烷-3-醇(0.015g，1.5当量)和碳酸铯(0.067g，1.8当量)的无水dmf溶液(1.5ml)用氩气吹扫15分钟。然后加入binap(0.014g，0.2当量)和pd2(dba)3(0.011g，0.1当量)。将反应混合物用氩气吹扫另外2分钟并将管密封。将所得混合物加热至110℃，保持20小时，并将混合物通过硅藻土垫过滤。滤液用清除剂超声处理，在棉垫上过滤并浓缩。粗混合物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.053g，80％产率)，为米色固体。esi-ms:568.5[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95(d,j＝3.2hz,1h),8.54(d,j＝6.4hz,1h),8.30(d,j＝5.0hz,1h),7.99(d,j＝8.9hz,1h),7.80(s,1h),7.29(s,1h),7.21(d,j＝5.2hz,1h),6.93(dd,j＝6.5,3.3hz,1h),6.65(dd,j＝9.0,1.9hz,1h),6.41(d,j＝2.0hz,1h),5.01(d,j＝3.7hz,1h),4.96–4.89(m,1h),4.46–4.38(m,1h)j,4.18(d,j＝12.9hz,1h),3.98(d,j＝13.1hz,1h),3.78(s,2h),3.63(s,2h),3.51(dd,j＝10.6,4.8hz,1h),3.48–3.39(m,2h),3.21(d,j＝10.2hz,1h),3.06(t,j＝11.8hz,1h),2.84(t,j＝12.6hz,1h),2.62(s,1h),2.40(s,3h),2.10–2.01(m,1h),1.95(s,2h),1.77(d,j＝13.7hz,1h),1.67(dd,j＝14.0,10.4hz,1h),1.38(t,j＝7.0hz,6h).[1103]实施例50和实施例51. 7-(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的非对映异构体a和b：实施例50. 7-[(4r)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(a)；实施例51. 7-[(4s)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(b)[1104][1105]n-{3,3-二氟-1-[1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯的制备[1106]将密封管中的7-溴-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体13)(0.30g，1.0当量)、n-(3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.26g，2.0当量)和碳酸铯(0.372g，2.1当量)的无水1,4-二噁烷溶液用氩气吹扫15分钟。然后加入binap(0.102g，0.3当量)和pd2(dba)3(0.050g，0.1当量)。将反应混合物用氩气吹扫另外2分钟并将管密封。将所得混合物加热至95℃持续2天，并在硅藻土垫上过滤。将清除剂quadrapure mpa添加到滤液中并对混合物进行超声处理。然后滤除清除剂并浓缩溶剂。粗混合物通过fcc(sihp，dcm:meoh)纯化，得到产物(0.27g，67％产率)。esi-ms:702.6[m+h]+.进行该外消旋物的手性分离(if；hex:etoh 35％等度)以提供boc保护的非对映异构体a(0.085g，32％产率)和b(0.114g，43％产率)。esi-ms:702.6[m+h]+.立体化学被任意分配。[1107]7-[(4r)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮-非对映异构体a的制备[1108]将4m氯化氢的1,4-二噁烷溶液(0.143ml，5.0当量)加入到boc保护的非对映异构体a(0.085g，1.0当量)在1,4-二噁烷中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。然而，反应并没有完成，加入另外部分的4m氯化氢的1,4-二噁烷溶液(0.143ml，5.0当量)，并将反应时间延长至2天。浓缩溶剂，用dcm和naoh水溶液萃取，合并有机层，用无水mgso4干燥，过滤并浓缩。粗品通过fcc纯化(pf-二醇，dcm：meoh)，得到产物(0.020g，29％产率)。esi-ms:602.5[m+h]+.[1109]7-[(4s)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮-非对映异构体b的制备[1110]将4m氯化氢的1,4-二噁烷溶液(0.2ml，5.0当量)加入到在1,4-二噁烷中的boc保护的非对映异构体b(0.114g，1.0当量)中。将反应混合物在室温搅拌过夜并将混合物浓缩并在dcm和naoh水溶液之间分配。合并有机层，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。粗混合物通过fcc纯化(pf-二醇，dcm:meoh)，得到产物(0.021g，22％产率)。esi-ms:602.4[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.16(s,1h),8.15(d,j＝3.4hz,1h),8.08(d,j＝2.9hz,1h),7.83(s,1h),7.34(dd,j＝8.6,3.0hz,1h),7.25–7.21(m,2h),7.17(dd,j＝9.3,2.2hz,1h),7.10(d,j＝8.6hz,1h),6.76(d,j＝2.2hz,1h),4.25–4.16(m,1h),3.99(d,j＝13.7hz,1h),3.88(d,j＝10.9hz,1h),3.83(d,j＝4.0hz,2h),3.78(s,5h),3.60(d,j＝12.2hz,1h),3.22–3.12(m,2h),2.98–2.90(m,1h),2.84(t,j＝11.1hz,1h),2.68(t,j＝11.1hz,1h),2.40(s,3h),2.32(s,3h),2.15(s,1h),2.09–2.01(m,1h),1.94–1.88(m,1h),1.76(q,j＝11.7hz,1h),1.65(q,j＝8.8hz,2h).[1111]实施例52. 7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1112][1113]7-溴-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备(中间体20)[1114](3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(中间体2)(0.57g，1.1当量)和7-溴-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体19)(0.5g，1.0当量)的无水dce溶液(10.0ml)于60℃搅拌2小时。然后加入nabh(oac)3(0.98g，2.8当量)并将反应混合物在60℃再搅拌2小时。将混合物用dcm稀释并用naoh水溶液洗涤，用无水na2so4干燥，真空浓缩并通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)，得到黄色固体产物(0.64g，65％产率)。esi-ms:576.1[m+2+h]+.[1115]7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1116]在密封管中，将(3r)-吡咯烷-3-醇(0.066g，1.5当量)、cs2co3(0.294g，1.8当量)和7-溴-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体20)(0.3g，1.0当量)悬浮在无水1,4-二噁烷(5.0ml)中。用氩气吹扫悬浮液5分钟，然后加入binap(0.062g，0.2当量)和pd2(dba)3(0.046g，0.1当量)。将反应混合物再用氩气吹扫一次，将管封闭并在120℃搅拌过夜。通过硅藻土过滤残余物，真空浓缩溶剂并通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过rp fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化，得到白色固体(0.178g，61％产率).esi-ms:581.2[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)8.30(d,j＝5.0hz,1h),8.12(d,j＝2.9hz,1h),7.99(d,j＝9.0hz,1h),7.82(s,1h),7.27(s,1h),7.24–7.17(m,2h),7.00(d,j＝8.5hz,1h),6.65(dd,j＝8.9,2.0hz,1h),6.41(d,j＝2.0hz,1h),5.01(d,j＝3.6hz,1h),4.98–4.89(m,1h),4.43(s,1h),3.86–3.70(m,3h),3.63–3.55(m,3h),3.54–3.36(m,3h),3.26–3.16(m,1h),2.79–2.69(m,2h),2.52(s,1h),2.40(s,3h),2.32(s,3h),2.12–2.00(m,1h),1.99–1.88(m,2h),1.76(d,j＝10.7hz,1h),1.60–1.44(m,2h),1.43–1.32(m,6h).[1117]实施例53. 7-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1118][1119]7-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1120]将7-溴-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体20)(0.043g，1.0当量)、2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(0.019g，2.0当量)和碳酸铯(0.043g，1.8当量)溶解在无水1,4-二噁烷(2.0ml)中。溶液用氩气吹扫5分钟，然后加入binap(0.009g，0.2当量)和pd2(dba)3(0.007g，0.1当量)。将试管封闭并在110℃搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，加入水并将混合物用dcm(x3)洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化。将获得的产物溶解在甲醇中并与清除剂quadrapure mpa(0.2g)一起搅拌1小时。滤除清除剂，浓缩滤液，得到产物(0.039g，85％产率)，为灰白色粉末。esi-ms:624.5[m+h]+.1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.30(d,j＝5.0hz,1h),8.12(d,j＝2.9hz,1h),8.01(d,j＝9.0hz,1h),7.88(s,1h),7.30–7.16(m,3h),7.10–6.95(m,2h),6.89(s,1h),5.01(quint,j＝6.6hz,1h),4.45(t,j＝5.3hz,1h),3.84–3.69(m,3h)j),3.61(s,2h),3.54(q,j＝5.8hz,3h),2.83–2.66(m,3h),2.64–2.54(m,6h)j,2.44(t,j＝6.2hz,3h),2.39(s,3h),2.32(s,3h),1.95(s,1h),1.76(d,j＝10.3hz,1h),1.50(q,j＝11.9hz,2h),1.38(dd,j＝6.4,2.6hz,6h).[1121]实施例54. 7-[(3r,4s)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1122][1123][1124](3ar,6ar)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-四氢-2h-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇的制备[1125]将碘(0.01g，0.003当量)添加到d-核糖(2.0g，1.0当量)的丙酮溶液(hplc级99.5+％，10.0ml)中，并将所得黄色溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干。将残余物溶解在硫代硫酸钠水溶液(50.0ml)饱和溶液中，搅拌10分钟。并用etoac(200ml x 4)洗涤。合并的有机层用mgso4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(2.46g，97％产率)，为无色油状物，直接用于下一步。[1126](4r,5s)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醛的制备[1127]在0℃将(3ar,6ar)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-四氢-2h-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(1.58g，1.0当量)的水溶液(15.0ml)，滴加到naio4(3.55g，2.0当量)的水(lc-ms级，80.0ml)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，升温至室温并在该温度搅拌过夜。在通过tlc(石油醚/etoac＝1:2)检测到起始材料消失后，将反应混合物减压浓缩。残余物用etoac(100.0ml)稀释，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，得到产物(1.50g)，为无色油状物，立即用于下一步。[1128](3ar,6as)-5-苄基-2,2-二甲基-六氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡咯的制备[1129]在0℃将(4r,5s)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醛(1.3g，1.0当量)的无水meoh(10.0ml)溶液滴加至活化的分子筛、nabh3cn(1.12g，2.6当量)和氯化锌(3.85ml，1.9m于2-methfm中1.0当量)在70.0ml的无水meoh中的悬浮液中，然后加入苄胺(reagentplus 99％，1.0ml，1.2当量)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，达到室温并在该温度搅拌过夜。在通过tlc(石油醚/etoac＝2:1)检测到起始材料消失后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后减压蒸发溶剂。将残余物用100.0ml水稀释，然后用etoac(50ml×4)洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥并减压浓缩。通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化残余物，得到产物(1.34g，75％产率)，为无色油状物。esi-ms:234.4[m+h]+；1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.37–7.19(m,5h),4.70–4.60(m,2h),3.63(s,2h),3.04(d,j＝12.0hz,2h),2.28–2.05(m,2h),1.57(s,3h),1.32(s,3h).[1130](3ar,6as)-2,2-二甲基-六氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡咯的制备[1131]在parr振荡容器中将(3ar,6as)-5-苄基-2,2-二甲基-六氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡咯(1.18g，1.0当量)溶解在无水meoh(100.0ml)中并用氩气吹扫溶液10分钟。加入碳载氢氧化钯(0.48g，0.7当量)，再用氩气鼓泡20分钟。将该容器置于40巴的h2下的parr振荡器装置中，反应进行过夜。溶液通过硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤，滤液真空浓缩，得到无色油状产物(0.652g，95％产率)j j.[1132]7-[(3ar,6as)-2,2-二甲基-六氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡咯-5-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1133](3ar,6as)-2,2-二甲基-六氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡咯(0.1g，2.3当量)、cs2co3(0.207g，2.1当量)、7-溴-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体20)(0.174g，1.0当量)在无水dmf(5.0ml)中的悬浮液用氩气吹扫10分钟。然后加入binap(0.06g，0.3当量)和pd2(dba)3(0.06g，0.2当量)。将反应混合物超声处理并用氩气吹扫5分钟。然后将混合物在115℃搅拌过夜。将混合物冷却并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，残余物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)，重新溶解在dcm中并与清除剂quadrapure mpa一起搅拌过夜。随后，过滤混合物，真空浓缩，得到产物(0.17g，85％产率)，为棕色半固体。esi-ms:637.5[m+h]+.[1134]7-[(3r,4s)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1135]将7-[(3ar,6as)-2,2-二甲基-六氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡咯-5-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.148g，1.0当量)溶解在水(lc-ms级)和thf(2.0ml，1/1v/v)的混合物中，然后加入三氟乙酸(0.05ml，3.0当量)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。使用2m naoh水溶液将反应混合物碱化至ph 12并用dcm(4x50.0ml)洗涤。合并的有机层用水(10.0ml)洗涤，然后用盐水(20.0ml)洗涤。有机层用mgso4干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色残余物。粗物质通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)纯化。将纯级分冻干并在高真空下干燥，得到产物(0.033g，23％产率)，为黄色固体。esi-ms:597.6[m+h]+；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.35(s,2h),8.30(d,j＝5.1hz,1h),8.12(d,j＝3.0hz,1h),7.98(d,j＝9.0hz,1h),7.82(s,1h),7.27(s,1h),7.23–7.16(m,2h),7.00(d,j＝9.0hz,1h),6.62(dd,j＝9.0,1.9hz,1h),6.38(s,1h),4.94(quint,j＝6.5hz,1h),4.17(t,j＝4.3hz,2h),3.85–3.70(m,3h),3.63–3.46(m,5h),3.23(dd,j＝10.1,4.1hz,2h),2.80–2.68(m,2h),2.39(s,3h),2.32(s,3h),2.02–1.90(m,1h),1.83–1.70(m,1h),1.60–1.42(m,3h),1.38(dd,j＝6.5,4.2hz,6h).[1136]实施例55. 1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1137][1138]n-[(3r)-1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯的制备[1139]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(1.0g，1.0当量)、(r)-3-(n-boc-n-甲氨基)吡咯烷(0.51g，1.5当量)和碳酸铯(1.78g，3.2当量)的1,4-二噁烷(30ml)溶液用氩气鼓泡10分钟，然后加入pd2(dba)3(0.31g，0.2当量)和xantphos(0.30g，0.3当量)。混合物再次用氩气鼓泡5分钟，然后将反应容器密封并在115℃加热过夜。使混合物通过硅藻土垫并用另外部分的etoac洗涤。然后将滤液在减压下浓缩并通过fcc纯化(sihp用dcm:nh3失活；dcm:meoh)，然后用rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化，得到产物(0.75g，产率61％)，为米色固体。esi-ms:710.7[m+h]+.[1140]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1141]将n-[(3r)-1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.728g，1.0当量)溶解在无水dcm(20ml)中并缓慢加入三氟乙酸(10ml)。将反应混合物在室温搅拌6小时，然后真空浓缩。将残余物溶解在dcm中，加入水并使用1m naoh水溶液将混合物碱化至ph 9并通过dcm萃取。然后将有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并浓缩。通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化残余物，将所得化合物溶解在dcm中并在加入清除剂quadrapure mpa(0.9g)后搅拌4小时。滤除清除剂并将滤液真空浓缩。使用2m hcl的et2o溶液(0.34ml，1.0当量)将所得化合物转化为盐酸盐，并以meoh(14.0ml)和水(4.0ml)作为溶剂得到产物(0.420g，74％产率)。esi-ms:610.6[m+h]+.1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.17(d,j＝5.3hz,1h),8.13(d,j＝2.9hz,1h),7.88(s,1h),7.82(d,j＝14.5hz,1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-3,3-二氟哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯)(b)的制备[1146]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(1.85g，1.0当量)、n-(3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.3当量)、cs2co3(2.2g，2.1当量)在无水1,4-二噁烷(70.0ml)中的混合物用氩气吹扫30分钟。然后，加入binap(0.61g，0.3当量)和pd2(dba)3(0.30g，0.1当量)并将所得混合物用氩气再吹扫15分钟。将管密封并将反应混合物在95℃加热2天。随后，将混合物通过硅藻土垫过滤并用meoh洗涤该垫。滤液真空浓缩，残余物在dcm和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)。将分离的样品溶解在dcm中，加入清除剂quadrapure mpa(1.3g)并将所得悬浮液在室温搅拌过夜。然后，滤除清除剂并将滤液真空浓缩，得到boc-保护的非对映异构体a和b的混合物(2.24g，86％产率)，为黄色固体。esi-ms:746.8[m+h]+.通过手性hplc(adh；hex:etoh 15％等度)分离混合物，得到boc保护的非对映异构体a(0.685g，tr 43.6min)esi-ms:746.8[m+h]+和boc保护的非对映异构体b(0.656g，tr 61.2min)。esi-ms:746.8[m+h]+,均为黄色泡沫。未确定非对映异构体的实际构型。[1147](7-[(4r)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐-非对映异构体a的制备[1148]将tfa(3.0ml，92.0当量)添加到保持在0℃的boc保护的非对映异构体a(0.325g，1.0当量)在dcm(6.5ml)中的溶液中。将所得混合物升温至室温并搅拌1小时。然后，将混合物真空浓缩，将残余物与dcm一起研磨并真空浓缩(3个循环)。在使用1m naoh水溶液碱化水层后，将获得的固体在dcm和水之间分配。有机层用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化。使用2m hcl的1,4-二噁烷溶液(0.152ml，1.0当量至fb)将分离的样品转化为hcl盐，并以dcm(8.0ml)作为溶剂得到产物(0.205g，70％产率)，为黄色固体。esi-ms:646.6[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.15(d,j＝5.2hz,1h),8.10(d,j＝2.9hz,1h),7.91(s,1h),7.87(d,j＝13.3hz,1h),7.49(dd,j＝8.7,3.0hz,1h),7.45(d,j＝7.4hz,1h),7.28–7.18(m,3h),4.14–4.01(m,1h),3.98–3.58(m,8h),3.48–3.33(m,2h),3.22–3.12(m,1h),3.06–2.85(m,2h),2.82–2.67(m,1h),2.44(s,3h),2.33(s,3h),2.29–2.17(m,1h),2.19–2.10(m,1h),2.11–1.98(m,1h),1.98–1.82(m,1h),1.76–1.57(m,2h),1.39–1.23(m,2h),1.00–0.85(m,2h).[1149]7-[(4s)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基]-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮)盐酸盐-非对映异构体b的制备[1150]将tfa(3.0ml，93.0当量)添加到保持在0℃的boc保护的非对映异构体b(0.338g，1.0当量)在dcm(6.5ml)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌1小时。然后，将混合物真空浓缩，将残余物与dcm一起研磨并真空浓缩(3个循环)。在使用1m naoh水溶液碱化水层后，将获得的固体在dcm和水之间分配。合并的有机层用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化。使用2m hcl的1,4-二噁烷溶液(0.153ml，1.0当量至fb)将分离的样品转化为hcl盐，并以dcm(8.0ml)作为溶剂得到产物(0.208g，71％产率)，为黄色固体。esi-ms:646.7[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.15(d,j＝5.2hz,1h),8.10(d,j＝2.9hz,1h),7.90(s,1h),7.86(d,j＝13.4hz,1h),7.49–7.40(m,2h),7.28–7.14(m,3h),4.10–3.97(m,1h),3.95–3.74(m,6h),3.69–3.55(m,2h),3.50–3.35(m,2h),3.24–3.08(m,1h),3.03–2.81(m,2h),2.80–2.67(m,1h),2.43(s,3h),2.32(s,3h),2.25–2.09(m,2h),2.08–1.86(m,2h),1.79–1.58(m,2h),1.41–1.20(m,2h),1.05–0.82(m,2h).[1151]实施例58. 1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1152][1153][1154]n-[(3s)-1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯的制备[1155]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(1.0g，1.0当量)、(s)-3-(n-boc-n-甲氨基)吡咯烷(0.51g，1.5当量)和cs2co3(1.78g，3.2当量)在无水1,4-二噁烷(20.0ml)中的混合物用氩气鼓泡10分钟，之后加入pd2(dba)3(0.31g，0.2当量)和xantphos(0.30g，0.3当量)。混合物再次用氩气鼓泡5分钟，然后将反应容器密封并在115℃加热过夜。使混合物通过硅藻土垫并用另外部分的etoac洗涤。然后将滤液在旋转蒸发仪上浓缩。粗物质通过fcc(sihp，dcm:meoh)纯化并通过rp-fcc(c18hp，h2o:mecn)再纯化，得到产物(0.799g，64％产率)，为米色固体。esi-ms:710.9[m+h]+.[1156]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1157]将n-[(3s)-1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]吡咯烷-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.799g，1.0当量)溶解在无水dcm(5.0ml)中并置于冰浴中。然后，缓慢加入tfa(2.5ml，30.0当量)，继续搅拌5分钟并移除冰浴。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后减压浓缩并用水稀释。将该水溶液用2m naoh碱化至ph值～10并用dcm洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩。残余物通过rp-fcc(c18hp，h2o:mecn)纯化。将产物重新溶解在dcm(10.0ml)中并与清除剂quadrapure mpa(0.9g)一起搅拌4小时。通过布氏漏斗过滤混合物并用dcm(x2)洗涤。将滤液浓缩并使用fcc(pf-50diol，dcm:meoh)再纯化。使用2m hcl的et2o溶液(0.22ml，1.1当量)将化合物转化为hcl盐，并以dcm作为溶剂(6.0ml)，得到黄色固体产物(0.272g，2步产率39％)。esi-ms:610.6[m+h]+.1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.20–8.12(m,2h),7.86(s,1h),7.82(d,j＝14.5hz,1h),7.68(dd,j＝9.0,3.0hz,1h),7.39–7.31(m,2h),7.29(d,j＝5.6hz,1h),7.06(d,j＝7.6hz,1h),4.07–3.93(m,4h),3.92–3.76(m,5h),3.74–3.53(m,2h),3.47–3.38(m,1h),3.10–2.93(m,2h),2.88–2.74(m,4h),2.61–2.52(m,1h),2.50(s,3h),2.35(s,3h),2.34–2.21(m,1h),2.21–2.12(m,1h),2.01–1.88(m,1h),1.84–1.60(m,2h),1.35–1.25(m,2h),0.98–0.86(m,2h).[1158]实施例59. 7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(嘧啶-5-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1159][1160][1161]n-[(3s)-1-(嘧啶-5-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[1162]在密封管中，5-溴嘧啶(0.2g，1.0当量)、n-[(3s)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.33g，1.3当量)和碳酸铯(0.82g，2.0当量)悬浮在无水1,4-二噁烷(5.0ml)中。将反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后加入xantphos(0.044g，0.06当量)和pd2(dba)3(0.058g，0.05当量)。将反应混合物用氩气再吹扫5分钟，然后关闭反应管并将反应在100℃加热过夜。将反应混合物用水稀释并用dcm(x3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗物质装载在柱上并通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到黄色固体状产物(0.301g，82％产率)。esi-ms:279.1[m+h]+.[1163](3s)-1-(嘧啶-5-基)哌啶-3-胺的制备[1164]将n-[(3s)-1-(嘧啶-5-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1.0当量)溶解在无水dcm(5.0ml)中并加入三氟乙酸(0.79ml，10.0当量)并将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，粗产物进一步用meoh稀释，共沸除去痕量水分(x3)，得到为黄色油状物的三氟乙酸盐产物(0.3g，97％产率)。esi-ms:179.1[m+h]+.[1165](3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(嘧啶-5-基)哌啶-3-胺的制备[1166]将(3s)-1-(嘧啶-5-基)哌啶-3-胺三氟乙酸盐(0.30g，1.0当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.11ml，1.0当量)和乙酸钠(0.083g，1.0当量)溶解在无水甲醇(8.0ml)中并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.042g，1.1当量)并将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发甲醇并将残余物溶解在dcm中，加入水并通过加入2m naoh水溶液将ph调节至11。产物混合物用dcm(x3)洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。粗混合物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.160g，54％产率)，为黄色油状物。esi-ms:284.2[m+h]+.[1167]7-溴-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(嘧啶-5-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1168]将7-溴-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体19)(0.166g，0.55mmol,1.0当量)和(3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(嘧啶-5-基)哌啶-3-胺(0.160g，1.0当量)溶解在无水dce(3.0ml)中并将混合物在室温搅拌过夜。然后将溶液冷却至0℃，加入nabh(oac)3(0.348g，3.0当量)并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水，通过加入1m naoh水溶液将ph调节至11，并通过dcm(x3)萃取产物。合并的有机层用mgso4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.187g，60％产率)，为白色固体。esi-ms:561.3[m+h],563.2[m+2+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),8.49(s,2h),8.28(d,j＝5.1hz,1h),8.14–8.10(m,2h),8.02(s,1h),7.50(dd,j＝8.6,1.6hz,1h),7.27(s,1h),7.23–7.17(m,1h),5.05(hept,j＝6.2hz,1h),4.06–3.98(m,1h),3.83–3.72(m,3h),3.72–3.63(m,2h),2.91(t,j＝11.6hz,1h),2.76–2.66(m,2h),2.38(s,3h),2.00(d,j＝11.8hz,1h),1.79(d,j＝13.3hz,1h),1.66–1.45(m,2h),1.39(t,j＝6.8hz,6h).[1169]7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(嘧啶-5-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1170]将7-溴-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(嘧啶-5-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.12g，1.0当量)、(3r)-吡咯烷-3-醇(0.028g，1.5当量)和碳酸铯(0.13g，1.8当量)溶解在无水1,4-二噁烷(4.0ml)中，并将所得悬浮液用氩气吹扫10分钟，然后加入binap(0.027g，0.2当量)和pd2(dba)3(0.02g，0.1当量)。将容器封闭并在100℃搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，加入水并将混合物用dcm萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到黄色固体产物(0.078g，63％产率)。esi-ms:568.5[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),8.48(s,2h),8.30(d,j＝5.0hz,1h),7.99(d,j＝8.9hz,1h),7.83(s,1h),7.30(s,1h),7.22(d,j＝4.8hz,1h),6.66(dd,j＝9.0,1.9hz,1h),6.42(d,j＝2.1hz,1h),5.02(d,j＝3.7hz,1h),4.94(hept,j＝5.5hz,1h),4.47–4.40(m,1h),4.01(d,j＝11.3hz,1h),3.84–3.71(m,3h),3.67–3.57(m,2h),3.51(dd,j＝10.6,4.8hz,1h),3.47–3.39(m,2h),3.22(d,j＝10.9hz,1h),2.89(t,j＝11.6hz,1h),2.77–2.64(m,2h),2.41(s,3h),2.13–2.00(m,1h),2.02–1.89(m,2h),1.83–1.75(m,1h),1.65–1.43(m,2h),1.39(t,j＝7.0hz,6h).[1171]实施例60. 1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺[1172][1173][1174]7-叠氮基-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备(中间体21)[1175]1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(0.700g，1.0当量)和叠氮化钠(0.27g，1.5当量)在无水dmf(14.0ml)中的悬浮液于70℃加热4h。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冷水(150.0ml)中。混合物用etoac洗涤。有机层用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。产物不经进一步纯化直接用于下一步(0.820g，105％产率)。esi-ms:273.0[m+h]+.[1176]7-叠氮基-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备(中间体21)[1177]将7-叠氮基-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(0.82g，1.0当量)、(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(中间体2)(0.90g，1.05当量)和无水硫酸钠(0.41g，1.0当量)在无水dce(14.0ml)中的悬浮液在室温下搅拌过夜，然后分批缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g，2.8当量)并将所得反应混合物在室温搅拌过夜。然后使用dcm和1m naoh水溶液洗涤反应混合物。合并有机层，用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm：meoh)纯化，得到产物(0.88g，54％产率)，为米色固体。esi-ms:553.6[m+h]+.[1178]1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的制备[1179]丙-2-炔酸乙酯(0.029ml，1.1当量)、抗坏血酸钠(0.006g，0.1当量)和硫酸铜(ii)五水合物(0.003g，0.05当量)依次加入到7-叠氮基-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体21)(0.150g，1.0当量)在甲醇(6.0ml)和水(2.0ml)中的溶液中，将反应混合物在40℃搅拌2小时。蒸发甲醇并将残余物用dcm和水稀释。分离有机相并用dcm洗涤水层。合并的有机层用mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.143g，79％产率)，为黄色固体。esi-ms:651.7[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.39(d,j＝1.7hz,1h),8.47(d,j＝6.1hz,1h),8.29(br s,1h),8.18–8.10(m,2h),8.01(s,1h),7.27–7.20(m,2h),7.18(d,j＝5.0hz,1h),7.04(d,j＝8.4hz,1h),4.40(q,j＝7.1hz,2h),3.85–3.76(m,3h),3.68(s,2h),3.65–3.55(m,2h),2.84–2.74(m,2h),2.61(t,j＝11.3hz,1h),2.38(s,3h),2.33(s,3h),2.00(d,j＝10.4hz,1h),1.79(d,j＝11.0hz,1h),1.61–1.45(m,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),1.27–1.21(m,2h),1.00–0.89(m,2h).[1180]1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的制备[1181]将1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(0.11g，1.0当量)溶解在无水meoh(1.0ml)中，加入7n氨的甲醇溶液(0.23ml，10.0当量)，将反应混合物在45℃搅拌过夜。然后蒸发溶剂并通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化残余物以得到呈黄色固体状的产物(0.073g，73％产率)。esi-ms:622.5[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.15(d,j＝1.8hz,1h),8.46(d,j＝6.1hz,1h),8.29(d,j＝5.0hz,1h),8.16–8.09(m,3h),8.01(s,1h),7.70(s,1h),7.26–7.21(m,2h),7.18(d,j＝5.1hz,1h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),3.85–3.77(m,3h),3.68(s,2h),3.66–3.56(m,2h),2.85–2.72(m,2h),2.61(t,j＝11.5hz,1h),2.39(s,3h),2.33(s,3h),2.00(d,j＝10.3hz,1h),1.79(d,j＝11.1hz,1h),1.65–1.43(m,2h),1.24(d,j＝7.1hz,2h),1.02–0.88(m,2h).[1182]实施例61. 1-环丙基-6-氟-7-[4-(羟甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1183][1184]1-环丙基-6-氟-7-[4-(羟甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1185]丙-2-炔-1-醇(0.011ml，1.1当量)、抗坏血酸钠(0.004g，0.1当量)和硫酸铜(ii)五水合物(0.002g，0.05当量)依次加入到7-叠氮基-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体21)(0.10g，1.0当量)在甲醇和水的3:1混合物(6ml)中的溶液中。将得到的反应混合物在40℃搅拌2小时。然后蒸发meoh并加入dcm。分离有机相，水层再次用dcm洗涤。合并的有机层用mgso4干燥，过滤并浓缩。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物，得到产物(0.068mg，62％产率)，为灰白色固体。esi-ms:609.7[m+h]+.1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.59(d,j＝2.5hz,1h),8.41(d,j＝6.2hz,1h),8.29(d,j＝5.0hz,1h),8.18–8.06(m,2h),8.00(s,1h),7.29–7.14(m,3h),7.03(d,j＝8.5hz,1h),5.42(t,j＝5.7hz,1h),4.67(d,j＝5.5hz,2h),3.87–3.72(m,3h),3.67(s,2h),3.65–3.55(m,2h),2.87–2.73(m,2h),2.67–2.55(m,1h),2.38(s,3h),2.33(s,3h),2.04–1.95(m,1h),1.84–1.73(m,1h),1.63–1.45(m,2h),1.31–1.17(m,2h),1.01–0.88(m,2h).[1186]实施例62. 1-环丙基-6-氟-7-[1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1187][1188]1-环丙基-6-氟-7-[1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1189]将[1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基]硼酸(0.03g，1.0当量)、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.113g，1.0当量)和k2co3(0.04g，1.5当量)在水(1.0ml)和1,4-二噁烷(4.0ml)的混合物中的悬浮液用氩气吹扫10分钟。然后，加入pd(dppf)cl2*dcm(0.006g，0.05当量)并将所得混合物在80℃搅拌过夜。随后，将其冷却至室温，加入水并用dcm(3x)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物，得到产物(0.02g，17％产率)，为米色固体。esi-ms:622.6[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.33(d,j＝2.5hz,1h),8.28(d,j＝5.1hz,1h),8.19(d,j＝6.4hz,1h),8.14(d,j＝2.9hz,1h),8.11–8.08(m,1h),7.89(s,1h),7.85(d,j＝11.5hz,1h),7.25–7.20(m,2h),7.19–7.15(m,1h),7.03(d,j＝8.5hz,1h),4.96(t,j＝5.3hz,1h),4.24(t,j＝5.5hz,2h),3.86–3.74(m,5h),3.64(s,2h),3.63–3.56(m,2h),2.82–2.73(m,2h),2.64–2.56(m,1h),2.37(s,3h),2.33(s,3h),2.02–1.95(m,1h),1.81–1.74(m,1h),1.60–1.45(m,2h),1.33–1.25(m,2h),0.96–0.86(m,2h).[1190]实施例63. 8-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1191][1192][1193]5-{[(2-溴苯基)氨基]亚甲基}-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的制备[1194]2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(4.4g，1.5当量)在三甲氧基甲烷(50.0ml，24.8当量)中的溶液在氩气氛下于115℃回流2小时。然后，将反应混合物冷却至室温。随后，加入2-溴苯胺(3.5g，1.0当量)并将所得混合物在115℃再搅拌2小时。然后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物(4.16g，61％产率)，为白色晶体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。esi-ms:324.0[m-h]-.[1195]8-溴-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1196]5-{[(2-溴苯基)氨基]亚甲基}-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(4.2g，1.0当量)和a(40.0ml)的混合物250℃加热2h。然后，将反应混合物冷却至室温并加入己烷(100.0ml)。将混合物通过硅胶垫过滤并用己烷(3x150.0ml)洗涤该垫。滤液通过fcc(sihp；hex:etoac:meoh)纯化，得到产物(2.18g，75％产率)，为棕色固体。esi-ms:225.1[m+2][1197]8-溴-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1198]在氩气氛下将8-溴-1,4-二氢喹啉-4-酮(1.01g，1.0当量)溶解在无水dmf(4.0ml)中。然后，在搅拌下分批加入nah(60％在矿物油中的分散体；0.32g，2.0当量)并将反应混合物在室温搅拌20分钟。然后，逐滴加入ch3i(1.0ml，4.0当量)并将混合物在相同温度下在120℃加热过周末。然后，加入meoh(2.0ml)并将混合物真空浓缩。通过fcc(sihp；hex：etoac)纯化残余物，得到产物(0.89g，82％产率)，为米色固体。esi-ms:239.1[m+2]+.[1199]8-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备[1200]在微波反应瓶中装入8-溴-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.8g，1.0当量)、hmt(0.84g，2.0当量)和tfa(4.5ml，20.0当量)的混合物。使用微波炉将所得混合物在120℃照射15分钟。然后，加入额外的hmt(0.42g，1.0当量)并在120℃继续微波照射另外5分钟。随后，将反应混合物转移到烧瓶中，随后加入h2o(30.0ml)并将所得混合物在室温搅拌15分钟。随后，将混合物真空浓缩。将残余物悬浮在水中并用etoac(4×100.0ml)萃取。合并的有机层用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化残余物，得到产物(0.48g，57％产率)，为白色固体。esi-ms:265.9[m+h]+.1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ10.38(s,1h),8.55(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),8.24(s,1h),8.01(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.32(t,j＝7.8hz,1h),4.34(s,3h).[1201]8-溴-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1202]将(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(中间体2)(0.48g，1.05当量)和8-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(0.41g，1.0当量)在无水dce(10.0ml)中的混合物于55℃搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至室温并加入nabh(oac)3(0.87g，2.8当量)。将所得混合物在55℃搅拌过夜。之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用dcm洗涤垫。滤液真空浓缩。将残余物悬浮在nahco3水溶液中，所得混合物用dcm洗涤。合并的有机层用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物，得到黄色油状产物(0.52g，55％产率)。esi-ms:546.3[m+h]+.[1203]8-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1204]将cucl2(0.004g，0.1当量)加入到8-溴-1-甲基-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.2g，1.0当量)、k2co3(0.13g，3.0当量)和乙二醇(5.0ml)的混合物中，并将所得混合物在相同温度下于120℃加热过夜。然后，加入水(5ml)，所得混合物用etoac(4×50.0ml)洗涤。合并的有机层用水(2.0ml)、盐水(5.0ml)洗涤，用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化，得到黄色固体产物(0.038g，23％产率)。esi-ms:528.7[m+h]+.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝5.0hz,1h),8.14(d,j＝3.0hz,1h),7.85(s,1h),7.79(dd,j＝7.0,2.5hz,1h),7.30–7.17(m,5h),7.01(d,j＝8.5hz,1h),4.94(t,j＝5.4hz,1h),4.15–4.08(m,5h),3.87–3.68(m,5h),3.67–3.53(m,3h),2.82–2.69(m,2h),2.63–2.53(m,1h),2.38(s,3h),2.32(s,3h),2.02–1.94(m,1h),1.79–1.71(m,1h),1.59–1.41(m,2h).[1205]实施例64. 1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-1h-咪唑-4-甲酰胺[1206][1207][1208]1-(1-环丙基-6-氟-3-甲酰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯的制备[1209]将1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(0.050g，1.0当量)、1h-咪唑-5-甲酸乙酯(0.027g，1.0当量)和碳酸钾(0.054g，2.0当量)悬浮于无水mecn(3.0ml)中并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。然后加入水并用dcm(x3)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.064g，85％产率)，为白色固体。esi-ms:370.1[m+h]+.[1210]1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯的制备[1211]将1-(1-环丙基-6-氟-3-甲酰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(0.064g，1.0当量)和(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(中间体2)(0.053g，1.05当量)的无水dce(2.0ml)溶液在室温搅拌过夜。然后将混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.099g，2.8当量)并将反应混合物在室温搅拌过夜。用水淬灭反应并通过加入1m naoh水溶液碱化至ph 11。混合物用dcm(x3)洗涤。合并的有机层用mgso4干燥，过滤并浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.050g，40％产率)，为白色固体。esi-ms:650.5[m+h]+.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.43(t,j＝1.5hz,1h),8.33–8.27(m,2h),8.25(d,j＝6.4hz,1h),8.14(d,j＝2.9hz,1h),8.07(d,j＝10.9hz,1h),7.99(s,1h),7.26–7.21(m,2h),7.20–7.16(m,1h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.86–3.75(m,3h),3.67(s,2h),3.63–3.55(m,2h),2.85–2.72(m,2h),2.65–2.55(m,1h),2.39(s,3h),2.33(s,3h),1.99(d,j＝10.2hz,1h),1.78(d,j＝11.2hz,1h),1.59–1.45(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),1.29–1.22(m,2h),1.00–0.89(m,2h).[1212]1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-1h-咪唑-4-甲酰胺的制备[1213]将1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(0.043g，1.0当量)溶解在无水meoh(1.0ml)中，然后加入7n氨的甲醇溶液(0.08ml，10.0当量)并将反应混合物在50℃搅拌3天。蒸发溶剂并通过制备型hplc(h2o:meoh:nh3)纯化残余物，得到产物(0.014g，41％产率)，为白色固体。esi-ms:621.6[m+h]+.1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.29(d,j＝5.1hz,1h),8.26–8.18(m,3h),8.13(d,j＝3.0hz,1h),8.06(d,j＝11.0hz,1h),7.98(s,1h),7.54(s,1h),7.31(s,1h),7.26–7.20(m,2h),7.20–7.16(m,1h),7.03(d,j＝8.5hz,1h),3.85–3.74(m,3h),3.66(s,2h),3.63–3.55(m,2h),2.83–2.71(m,2h),2.66–2.56(m,1h),2.39(s,3h),2.32(s,3h),1.98(d,j＝8.1hz,1h),1.78(d,j＝10.4hz,1h),1.62–1.43(m,2h),1.29–1.20(m,2h),1.00–0.89(m,2h).[1214]实施例65. 1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1215][1216][1217](3s)-n-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备(中间体16)[1218]将(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体17)(6.07g，1.1当量)、2-甲氧基吡啶-4-甲醛(4.27g，1.0当量)、乙酸钠(3.83g，1.5当量)和无水meoh(60.0ml)的混合物在氩气下于室温搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并在15分钟内分批加入硼氢化钠(1.30g，1.1当量)。将混合物在室温搅拌3小时。蒸发溶剂并将残余物在dcm和naoh水溶液之间分配。合并合并的有机层，用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质在fcc(sihp(用nh3/dcm去活化)dcm:meoh)上纯化，得到黄色油状产物(4.95g，99％产率)。esi-ms:299.4[m+h]+.1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.25(d,j＝2.9hz,1h),8.06(dd,j＝5.2,0.6hz,1h),7.92(dd,j＝4.5,1.4hz,1h),7.26(ddd,j＝8.5,3.0,1.4hz,1h),7.16(ddd,j＝8.5,4.5,0.7hz,1h),6.98(dd,j＝5.3,1.3hz,1h),6.81(t,j＝1.1hz,1h),3.82(s,3h),3.80–3.71(m,3h),3.57(dt,j＝12.9,4.1hz,1h),2.72(ddd,j＝12.3,11.1,3.0hz,1h),2.54(d,j＝3.8hz,2h),2.33(s,1h),1.98–1.82(m,1h),1.79–1.64(m,1h),1.58–1.38(m,1h),1.32–1.12(m,1h).[1219]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1220]将7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体9)(0.3g，1.0当量)和(3s)-n-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺(0.115g，0.3当量)悬浮在无水dce(8.0ml)中。将所得混合物在室温搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.206g，0.9当量)并继续搅拌过夜。将反应混合物倒入冰冷水中并加入饱和nahco3水溶液。用dcm萃取产物。合并的有机层用无水na2so4干燥并浓缩。残余物通过rp-fcc(c18hp，h2o:mecn)纯化，得到黄色固体产物(0.496g，71％产率)。esi-ms:548.8[m+h]+.[1221]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1222]向压力容器中装入7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.1g，1.0当量)、(3r)-吡咯烷-3-醇(0.022g，1.5当量)、碳酸铯(0.098g，1.8当量)和1,4-二噁烷(2.0ml)。所得混合物用氩气吹扫5分钟，然后加入binap(0.021g，0.2当量)和pd2(dba)3(0.015g，0.1当量)。关闭容器并将反应混合物在115℃搅拌4小时。将反应真空浓缩。将残余物溶解在dcm中并用水和盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp，dcm:meoh)纯化并通过制备型hplc(h2o:meoh:nh3)再纯化，得到产物(0.252g，56％产率)。使用在et2o(0.139ml，1.0当量至fb)、meoh(5.0ml)和水(20.0ml)中的2m hcl将化合物转化为hcl盐以提供产物(0.038g，96％产率)，为黄色固体。esi-ms:599.6[m+h]+.1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.35(d,j＝2.9hz,1h),8.02(d,j＝4.9hz,1h),7.92(d,j＝5.3hz,1h),7.88(s,1h),7.78–7.69(m,2h),7.52–7.46(m,1h),6.98–6.94(m,2h),6.81(s,1h),4.59–4.53(m,1h),4.27–4.00(m,5h),3.89–3.71(m,6h),3.70–3.60(m,1h),3.62–3.51(m,1h),3.48–3.42(m,1h),3.30–3.20(m,2h),3.03–2.91(m,1h),2.30–2.02(m,4h),2.01–1.87(m,1h),1.84–1.68(m,1h),1.35–1.28(m,2h),1.04–0.98(m,2h).[1223]实施例66. 1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-甲酸的制备[1224][1225]1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-甲酸乙酯的制备[1226]向压力容器中装入7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.20g，1.0当量)、3-哌啶甲酸乙酯(0.12g，2.0当量)、cs2co3(0.25g，2.1当量)和dmf(2.0ml)。将混合物用氩气吹扫5分钟，然后加入binap(0.068g，0.3当量)和pd2(dba)3*chcl3(0.038g，0.1当量)并在115℃搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，残余物通过fcc(sihp，dcm:meoh)纯化，得到产物(0.10g，38％产率)，为黄色固体。esi-ms:667.7[m+h]+.[1227]1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-甲酸的制备[1228]将1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-3-甲酸乙酯溶解在thf和h2o(2:1,5.0ml)的混合物中。随后，加入氢氧化锂(0.013g，5.0当量)并将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，用水稀释并用2mhcl溶液中和。浓缩混合物并通过rp-fcc(c18hp，h2o:mecn)纯化残余物，得到黄色固体产物(0.025g，95％产率)。esi-ms:637.3[m-h]-.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(d,j＝5.1hz,1h),8.13(d,j＝3.0hz,1h),7.82(s,1h),7.70(d,j＝13.4hz,1h),7.37(d,j＝7.5hz,1h),7.24–7.19(m,2h),7.17(d,j＝5.2hz,1h),7.02(d,j＝8.5hz,1h),3.83–3.75(m,1h),3.78–3.72(m,1h),3.73–3.55(m,4h),3.54–3.48(m,1h),3.46–3.40(m,1h),3.07–2.96(m,2h),2.97–2.86(m,1h),2.80–2.71(m,2h),2.65–2.56(m,2h),2.38(s,3h),2.35–2.30(m,3h),2.03–1.92(m,2h),1.88–1.73(m,2h),1.71–1.44(m,4h),1.22–1.18(m,2h),0.89(td,j＝9.9,3.3hz,2h).[1229]实施例67. 1-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-甲酸4-酮[1236][1237]5-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-八氢-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备[1238]将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.10g，1.0当量)、八氢-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.083g，2.0当量)、碳酸铯(0.125g，2.1当量)溶解在dmf(3.0ml)中，将氩气通过混合物鼓泡5分钟。然后，加入binap(0.034g，0.3当量)和pd2(dba)3*chcl3(0.038g，0.2当量)并将反应混合物在115℃搅拌过夜。将反应器冷却至室温并将反应混合物通过硅藻土垫过滤。垫用dcm洗涤，滤液真空浓缩，粗产物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)。将产物重新溶解在dcm中并与清除剂quadrapure mpa一起搅拌20分钟。滤除清除剂，浓缩滤液并通过制备型hplc(h2o:meoh:nh3)再纯化，得到浅黄色固体状产物(0.063mg；产率44％产率)。esi-ms:737.3[m+h]+.[1239]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-{八氢-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基}-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1240]将4m hcl的1,4-二噁烷溶液(1.16ml，56.0当量)加入到5-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]-八氢-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.061g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(8.0ml)中。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后倒入水中并用15％naoh水溶液进一步碱化。产物混合物先用dcm洗涤，然后用chcl3:iproh(3:1)洗涤。合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。产物混合物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.04g；产率76％产率)，为淡黄色固体。使用2m hcl的et2o溶液(0.3ml，1.0当量至fb)将化合物转化为hcl盐，并以meoh和h2o(5:1)的混合物作为溶剂，得到产物(0.036g，90％产率)，为淡黄色固体。esi-ms:636.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(br s,1h),8.28(d,j＝5.0hz,1h),8.12(d,j＝3.0hz,1h),7.81(s,1h),7.71(d,j＝13.4hz,1h),7.33(d,j＝7.5hz,1h),7.23–7.19(m,2h),7.16(d,j＝5.2hz,1h),7.02(d,j＝8.5hz,1h),3.81–3.77(m,1h),3.74(d,j＝2.7hz,2h),3.71–3.64(m,1h),3.62–3.55(m,3h),3.51–3.46(m,1h),3.45–3.38(m,1h),3.28–3.24(m,2h),3.22–3.14(m,1h),3.12–3.04(m,1h),2.80–2.70(m,2h),2.62–2.54(m,1h),2.37(s,3h),2.32(s,3h),2.07–1.92(m,4h),1.91–1.83(m,1h),1.79–1.72(m,1h),1.58–1.43(m,2h),1.25–1.18(m,2h),0.93–0.84(m,2h).[1241]实施例69. 7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1242][1243][1244](3s)-3-({[7-溴-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-基]甲基}[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备[1245]将7-溴-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体19)(1.20g，1.0当量)和(3s)-3-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体18)(1.25g，1.0当量)溶解在无水1,2-二氯乙烷(20.0ml)中并在室温下搅拌过夜。将溶液冷却至0℃，然后分批加入nabh(oac)3(2.52g，3.0当量)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后，将反应混合物用水淬灭，用1m naoh碱化至ph 11并用dcm(3x150.0ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到标题化合物(1.74g，55％产率)。esi-ms:583.3[m+h]+.[1246](3s)-3-[({7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-基}甲基)[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备[1247]cs2co3(1.25g，1.8当量)加入到(3s)-3-({[7-溴-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-基]甲基}[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.70g，1.0当量)和(r)-吡咯烷-3-醇(0.28g，1.5当量)的无水1,4-二噁烷(40.0ml)溶液中。将溶液用氩气吹扫15分钟并加入binap(0.26g，0.2当量)和pd2(dba)3(0.2g，0.1当量)。将反应混合物在110℃搅拌过夜，然后冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用水稀释并用dcm(3x100.0ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到标题化合物(1.30g，98％产率)，为黄色泡沫。esi-ms:590.7[m+h]+.[1248]7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1249]将4m hcl的1,4-二噁烷(5.0ml)溶液加入到(3s)-3-[({7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-基}甲基)[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.30g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(30.0ml)中。在室温搅拌过夜后，将反应混合物冷却至0℃并用1m naoh水溶液碱化至ph 11。所得混合物用dcm(3x100.0ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并真空浓缩。粗产物通过fcc纯化(sihp nh2-官能化；dcm:meoh)，得到标题化合物(0.73g，63％产率)。esi-ms:490.5[m+h]+.[1250]4-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吡唑的制备[1251]在0℃，将nah(60％的矿物油悬浮液；0.037g，1.2当量)分批加入到4-碘-1h-吡唑(0.15g，1.0当量)在无水thf(6.0ml)中的溶液中。将得到的白色悬浮液在0℃搅拌30分钟，然后滴加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(0.164ml，1.2当量)。将悬浮液升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物用水(1.0ml)稀释并真空浓缩。粗产物通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化，得到标题化合物(0.157g，63％产率)，为无色液体。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.09(d,j＝0.7hz,1h),7.61(d,j＝0.6hz,1h),5.39(s,2h),3.63–3.41(m,2h),1.14–0.68(m,2h),-0.05(s,9h).[1252]7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1253]将4-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吡唑(0.026g，1.1当量)和叔丁醇钠(0.01g，1.4当量)加入到7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.04g，1.0当量)的无水1,4-二噁烷溶液(3.0ml)中。在用氩气冲洗反应混合物10分钟后，加入tbuxphos pd g3(0.002g，0.035当量)。在85℃搅拌18小时并在100℃搅拌3小时后，将混合物冷却至室温，然后真空浓缩。粗产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到标题化合物(0.01g，14％产率)，为黄色固体。esi-ms:686.6[m+h]+.[1254]7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1255]将三氟乙酸(2.0ml)于0℃加入到7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吡唑-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.017g，1.0当量)的无水dcm溶液(6.0ml)中。将反应混合物温热至室温。搅拌2小时后，将混合物真空浓缩。将粗化合物溶解在meoh(1.0ml)中并使用nh3(0.5ml)水溶液将其转化为游离碱。将混合物减压浓缩并通过制备型hplc(h2o:meoh:nh3)纯化，得到标题化合物(0.004g，34％收率)，为白色固体。esi-ms:556.6[m+h]+.1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ8.30–8.10(m,2h),7.99(s,1h),7.34(s,2h),7.30(s,1h),7.26(d,j＝5.5hz,1h),6.82(dd,j＝9.3,1.9hz,1h),6.47(s,1h),4.97(quint,j＝6.8hz,1h),4.58(m,1h),3.85(s,2h),3.79(s,2h),3.69–3.46(m,4h),3.39–3.34(m,1h),3.29–3.24(m,1h),3.10–2.85(m,1h),2.65(t,j＝11.0hz,1h),2.54–2.42(m,1h),2.39(s,3h),2.26–2.04(m,3h),1.97–1.83(m,1h),1.80–1.53(m,2h),1.49(d,j＝6.5hz,6h).[1256]实施例70. 1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1257][1258]1-环丙基-6-氟-7-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1259]将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.1g，1.0当量)、2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(0.044g，2.0当量)和cs2co3(0.1g，1.8当量)在无水1,4-二噁烷(3.0ml)中的悬浮液用氩气吹扫15分钟。随后，添加binap(0.021g，0.2当量)和pd2(dba)3(0.016g，0.1当量)。在125℃搅拌10小时后，将混合物用dcm稀释并用h2o和盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)。将获得的样品溶解在meoh中并加入清除剂quadrapure mpa(0.5g)。在室温搅拌1小时后，滤除清除剂，将滤液真空浓缩，残余物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化，得到产物(0.01g，9％产率)作为白色固体。esi-ms:640.6[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(d,j＝5.0hz,1h),8.13(d,j＝3.0hz,1h),7.82(s,1h),7.71(d,j＝13.5hz,1h),7.34(d,j＝7.5hz,1h),7.24–7.19(m,2h),7.19–7.15(m,1h),7.02(d,j＝8.5hz,1h),4.45(t,j＝5.3hz,1h),3.89–3.69(m,3h),3.61(s,2h),3.58–3.46(m,4h),3.22–3.18(m,4h),2.82–2.71(m,2h),2.69–2.55(m,5h),2.47(t,j＝6.3hz,2h),2.38(s,3h),2.33(s,3h),2.03–1.91(m,1h),1.82–1.71(m,1h),1.61–1.35(m,2h),1.29–1.12(m,2h),0.95–0.80(m,2h).[1260]实施例71. 1-环丙基-6-氟-7-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(实施例73)的制备[1267]1-环丙基-6-氟-7-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.082g，1.0当量)通过手性hplc(if；hex:etoh 25％等度)分离并通过fcc(sihp；dcm:meoh)重新纯化获得级分，得到实施例72(0.01g，12％产率)和实施例73。(0.009g，11％产率)为白色固体。吗啉部分内碳的构型是随机分配的。实施例72.:esi-ms:627.5[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.19(d,j＝5.3hz,1h),8.13(d,j＝2.9hz,1h),7.92(s,1h),7.86(d,j＝13.6hz,1h),7.54(dd,j＝8.7,2.9hz,1h),7.41(d,j＝7.3hz,1h),7.30–7.21(m,3h),4.10–4.02(m,1h),3.98–3.75(m,7h),3.73–3.59(m,4h),3.56–3.42(m,2h),3.09–2.90(m,3h),2.87–2.69(m,2h),2.47(s,3h),2.36(s,3h),2.20–2.09(m,1h),2.03–1.91(m,1h),1.77–1.63(m,2h),1.35–1.29(m,2h),1.00–0.87(m,2h).实施例73.:esi-ms:627.8[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.17(d,j＝5.2hz,1h),8.10(d,j＝2.9hz,1h),7.93(s,1h),7.86(d,j＝13.6hz,1h),7.41(d,j＝7.4hz,1h),7.36(dd,j＝8.6,3.0hz,1h),7.27–7.20(m,2h),7.13(d,j＝8.6hz,1h),4.14–4.01(m,1h),3.95–3.84(m,4h),3.84–3.75(m,3h),3.73–3.58(m,4h),3.57–3.42(m,2h),3.10–2.93(m,2h),2.86(t,j＝11.1hz,1h),2.84–2.74(m,1h),2.74–2.66(m,1h),2.42(s,3h),2.35(s,3h),2.19–2.05(m,1h),2.02–1.88(m,1h),1.79–1.59(m,2h),1.39–1.25(m,2h),1.02–0.89(m,2h).[1268]实施例74. 7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-[4-(羟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1269][1270]3-氟吡啶-4-甲酸甲酯的制备[1271]将3-氟吡啶-4-甲酸(1.0g，1.0当量)和硫酸(4.2ml，11.0当量)在甲醇(10.0ml)中的溶液在70℃下搅拌过夜。将残余物冷却，用饱和na2co3水溶液碱化至ph 9并用etoac洗涤。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(0.866g，76％产率)，为无色油状物。esi-ms:156.4[m+h]+.[1272]3-[(3s)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-4-甲酸甲酯的制备[1273]将3-氟吡啶-4-甲酸甲酯(0.5g，1.0当量)和(s)-3-boc-氨基哌啶(0.94g，1.5当量)在无水甲苯(7.0ml)中的溶液在120℃下加热24h。真空蒸发溶剂。粗产物通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化，得到黄色油状产物(0.72g，66％产率)。esi-ms:336.4[m+h]+.[1274]{3-[(3s)-3-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-4-基}甲醇的制备[1275]3-[(3s)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-4-甲酸甲酯(0.58g，1.0当量)的无水thf溶液(10.0ml)在冰浴中冷却至0℃，并缓慢加入在thf中的1m lah(2.16ml，1.3当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时并通过加入meoh和h2o淬灭。然后加入4m hcl的1,4-二噁烷溶液(4.2ml)并将反应混合物在60℃搅拌1小时。蒸发溶剂，将粗物质溶解在dcm中并加入tea。滤出沉淀的无机固体，真空除去溶剂并加入无水meoh(20.0ml)、naoac(0.272g，2.0当量)和2-甲基吡啶-4-甲醛(0.24ml，1.3当量)。将该反应搅拌过夜，然后加入nabh4(0.094g，1.5当量)。将反应在室温搅拌1小时，然后蒸发meoh并将粗混合物在rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)上纯化，得到产物(0.186g，35％产率)，为无色油状物。esi-ms:313.4[m+h]+.[1276]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-[4-(羟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1277]将{3-[(3s)-3-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-4-基}甲醇(0.186g，1.0当量)和7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体9)(0.187g，1.1当量)的无水dce溶液(10.0ml)于60℃搅拌7h。然后将反应冷却至0℃，加入stab(0.35g，2.8当量)并将反应混合物在室温搅拌过夜。粗混合物用dcm和naoh水溶液洗涤，有机层用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。粗物质在rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)上纯化，得到产物(0.22g，65％产率)，为白色固体。esi-ms:562.7[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)8.29–8.22(m,3h),8.15(d,j＝6.2hz,1h),7.96(d,j＝9.4hz,1h),7.89(s,1h),7.43(d,j＝4.9hz,1h),7.18(s,1h),7.12(dd,j＝5.4,1.4hz,1h),5.30(t,j＝5.7hz,1h),4.55–4.41(m,2h),3.80–3.68(m,2h),3.68–3.56(m,2h),3.55–3.47(m,1h),3.29–3.18(m,1h),2.95(d,j＝11.4hz,1h),2.87–2.74(m,2h),2.73–2.62(m,1h),2.35(s,3h),2.07–1.94(m,1h),1.86–1.71(m,1h),1.62–1.43(m,2h),1.27–1.14(m,2h),0.97–0.79(m,2h).[1278]实施例75. 1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1279][1280][1281]醋酸2-[(1-环丙基-6-氟-3-甲酰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)氧基]乙基酯的制备(中间体22)[1282]将乙-1,2-二醇(0.082ml，1.3当量)、1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(0.3g，1.0当量)、nah(60％分散在矿物油中；0.059g，1.3当量)和无水dmf(3.0ml)的混合物在室温搅拌1小时，然后在60℃放置2h。随后，将反应混合物真空浓缩并将残余物悬浮在无水吡啶(10.0ml)中。将ac2o(0.21ml，2.0当量)添加到上述悬浮液中，然后添加dmap(0.007g，0.05当量)并将所得混合物在室温搅拌过夜。然后，将混合物真空浓缩并将残余物在饱和nahco3水溶液和dcm之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过两个连续的fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.12g，27％产率)，为灰白色固体。esi-ms:334.3[m+h]+.[1283]n-[(3s,5s)-5-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[1284]n-[(3s,5s)-5-氟哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.99g，1.3当量)、5-溴-2-甲基吡啶(0.6g，1.0当量)和cs2co3(1.5g，1.4当量)在无水1,4-二噁烷(20.0ml)中的悬浮物用氩气吹扫10分钟。然后，加入xantphos(0.12g，0.06当量)和pd2(dba)3(0.16g，0.05当量)并将所得混合物用氩气再吹扫10分钟。将容器密封并将反应混合物在120℃搅拌3天。随后，混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化残余物，合并含有产物的级分并真空浓缩。向溶解在dcm中的残余物中加入清除剂quadrapure mpa(0.3g)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后，滤出清除剂，用dcm洗涤并将滤液真空浓缩，得到产物(0.38g，33％产率)，为黄色固体。esi-ms:310.6[m+h]+.[1285](3s,5s)-5-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备[1286]将4m hcl的1,4-二噁烷溶液(1.42ml，5.0当量)加入到n-[(3s,5s)-5-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.38g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(7.0ml)中，将所得混合物在60℃搅拌1小时。然后，将反应混合物真空浓缩并将残余物在naoh水溶液和dcm之间分配。合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(0.23g，84％产率)，为棕色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。esi-ms:210.3[m+h]+.[1287](3s,5s)-5-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺的制备[1288](3s,5s)-5-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(0.23g，1.0当量)、naoac(0.078g，1.0当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.12ml，1.1当量)在无水meoh(7.0ml)中的混合物在室温搅拌过夜。然后，加入nabh4(0.047g，1.3当量)并将所得混合物在室温搅拌1小时。随后，将反应混合物真空浓缩并将残余物在naoh水溶液和dcm之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化，得到产物(0.26g，85％产率)，为淡黄色油状物。esi-ms:315.4[m+h]+.[1289]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1290]将(3s,5s)-5-氟-1-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(0.09g，1.0当量)、醋酸2-[(1-环丙基-6-氟-3-甲酰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)氧基]乙基酯(中间体22)(0.11g，1.0当量)和dce(8.0ml)的混合物于60℃搅拌6h。然后，将混合物冷却至0℃，加入nabh(oac)3(0.17g，2.8当量)并将所得混合物在室温下搅拌过周末。随后，将反应混合物在naoh水溶液和dcm之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在h2o和meoh(10.0ml，1:2)的混合物中并加入lioh*h2o(0.048g，4.0当量)。将所得混合物在50℃搅拌1小时。然后，将反应混合物真空浓缩，将残余物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化并通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)重新纯化，得到产物(0.054g，32％产率)为白色固体。esi-ms:590.5[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(d,j＝5.0hz,1h),8.14(d,j＝3.0hz,1h),7.85(s,1h),7.80(d,j＝11.7hz,1h),7.51(d,j＝7.3hz,1h),7.26–7.20(m,2h),7.20–7.14(m,1h),7.02(d,j＝8.5hz,1h),5.14–4.93(m,2h),4.28–4.18(m,2h),3.93–3.70(m,6h),3.70–3.56(m,2h),3.56–3.46(m,1h),3.16–3.02(m,1h),3.00–2.78(m,2h),2.38(s,3h),2.32(s,3h),2.29–2.13(m,1h),2.01–1.78(m,1h),1.36–1.15(m,2h),1.00–0.78(m,2h).[1291]实施例76. 1-环丙基-7-[(4r)-4-羟基吡咯烷-2-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1292]d4)δ8.27(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),8.20–8.13(m,1h)j,8.08(d,j＝2.9hz,1h),8.06–7.95(m,2h),7.45(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.34(dd,j＝8.6,3.0hz,1h),7.27–7.19(m,2h),7.10(d,j＝8.6hz,1h),4.61–4.48(m,2h),3.89(s,1h),3.85(s,2h),3.81(s,2h),3.60(d,j＝12.2hz,1h),3.53–3.44(m,1h),3.40(dd,j＝11.9,5.2hz,1h),3.01–2.92(m,2h),2.85(t,j＝11.1hz,1h),2.76–2.63(m,1h),2.40(s,3h),2.32(s,3h),2.30–2.22(m,1h),2.19–2.09(m,1h),2.01–1.87(m,2h),1.73–1.60(m,2h),1.36–1.24(m,2h),0.99–0.84(m,2h).[1300]实施例77. 2-[3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-1-基]乙酰胺[1301][1302][1303]2-(3-甲酰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-1-基)乙酸甲酯的制备[1304]将4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体1)(0.2g，1.0当量)、ptsa*h2o(0.37g，2.0当量)和meoh(10.0ml)的混合物于80℃加热过夜。然后，将混合物真空浓缩。将残余物溶解在dmf(2.0ml)中并加入k2co3(0.27g，2.0当量)。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后加入溴乙酸甲酯(0.14ml，1.5当量)。将所得混合物在60℃加热1小时。之后，混合物在dcm和水之间分配，水层进一步用dcm洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp，hex:etoac:dcm)纯化残余物，得到黄色固体状产物(0.10g，42％产率)。esi-ms:246.1[m+h]+.[1305]2-[3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-1-基]乙酸甲酯的制备[1306](3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(中间体2)(0.115g，1.0当量)、2-(3-甲酰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-1-基)乙酸甲酯(0.094g，1.0当量)在无水dce(5.0ml)中的混合物在60℃加热1h，然后在40℃保温17h。然后，将混合物冷却至室温并加入nabh(oac)3(0.20g，2.5当量)并将所得混合物在40℃加热5小时。然后，将混合物在水和dcm之间分配。水层另外用dcm洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp-15μm，dcm:meoh)纯化，得到产物(0.107g，53％产率)，为黄色半固体。esi-ms:526.6[m+h]+.[1307]2-[3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-1-基]乙酸的制备[1308]将2-[3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-1-基]乙酸甲酯(0.107g，1.0当量)、lioh*h2o(0.03g，3.6当量)、甲醇(5.0ml)和h2o(1.0ml)的混合物于50℃搅拌2小时，然后在室温过夜。将反应混合物真空浓缩。将1m hcl水溶液(0.7ml)添加到上述残余物中并使用rp-fcc(c18hp,h2o:mecn)纯化样品以得到呈黄色固体状的产物(0.105g，定量产率)。esi-ms:512.4[m+h]+.[1309]2-[3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-1-基]乙酰胺的制备[1310]将dipea(0.18ml，5.0当量)加入到2-[3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-1-基]乙酸(0.105g，1.0当量)、edc盐酸盐(0.058g，1.5当量)、hobt(0.047g，1.5当量)和dmf(5.0ml)的混合物中，然后加入nh4cl(0.022g，2.0当量)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。然后添加0.5m nh3的1,4-二噁烷溶液(1.22ml，3.0当量，并且在160分钟后，还添加了额外的edc盐酸盐(0.058g，1.5当量)和hobt(0.047g，1.5当量)并将反应混合物在室温搅拌5天。然后，将混合物真空浓缩并将残余物在水和dcm之间分配。在水层中发现产物，然后将其真空浓缩。残余物通过rp-fcc(c18hp,h2o:mecn)、fcc(sihp,dcm:meoh)纯化，最后用制备型-hplc(h2o:mecn:nh3)纯化，得到产物(0.034g，33％产率)，为白色固体。esi-ms:511.4[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝5.0hz,1h),8.19(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),8.13(d,j＝3.0hz,1h),8.05(s,1h),7.82(s,1h),7.68(ddd,j＝8.7,7.0,1.7hz,1h),7.47–7.32(m,3h),7.27(s,1h),7.25–7.18(m,2h),7.01(d,j＝8.5hz,1h),4.96(s,2h),3.87–3.52(m,6h),2.80–2.65(m,2h),2.62–2.53(m,1h),2.39(s,3h),2.32(s,3h),2.05–1.94(m,1h),1.81–1.69(m,1h),1.59–1.37(m,2h).[1311]实施例78. 1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1312][1313](3s)-3-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备(中间体18)[1314]用氩气冲洗的干燥反应容器中装入(3s)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8ml，1.1当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(1.0g，1.0当量)和naoac(0.68g，1.0当量)。然后，加入meoh(8.0ml)并将所得混合物在室温和氩气氛下搅拌过夜。随后，将混合物冷却至0℃，分批加入nabh4(0.34g，1.1当量)并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。然后，将混合物真空浓缩并将残余物溶解在dcm中。然后，加入水并使用12m naoh水溶液将ph调节至12。所得混合物用dcm(3x)洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过两个连续的fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(2.3g，91％产率)，为橙色油状物。esi-ms:306.5[m+h]+.[1315](3s)-3-{[(7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备[1316]将(3s)-3-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体18)(0.22g，1.1当量)和7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体9)(0.2g，1.0当量)和无水dce(4.0ml)的混合物在惰性气氛下于60℃加热2h。然后，将混合物冷却至室温，加入nabh(oac)3(0.38g，3.0当量)并将所得混合物在室温搅拌过夜。随后，将反应混合物用水稀释并在naoh水溶液和dcm之间分配。有机层用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.19g，56％产率)，为白色固体。esi-ms:577.6[m+na]+.[1317](3s)-3-[({1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基}甲基)[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备[1318](3s)-3-{[(7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.19g，1.0当量)、(3r)-吡咯烷-3-醇(0.043g，1.5当量)、cs2co3(0.2g，1.8当量)和无水dmf(3.0ml)的混合物用氩气吹扫15分钟。然后，加入binap(0.041g，0.2当量)和pd2(dba)3(0.03g，0.1当量)并将所得混合物用氩气再吹扫5分钟。将容器密封并将混合物在110℃加热22小时。随后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物，得到产物(0.20g，96％产率)。esi-ms:606.5[m+h]+.[1319]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备(中间体28)[1320]将tfa(2.0ml，82当量)加入到(3s)-3-[({1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基}甲基)[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，1.0当量)的dcm溶液(4.5ml)并将所得混合物在室温搅拌30分钟。然后，将混合物真空浓缩，与dcm一起研磨并再次真空浓缩(3个循环)。将残余物在水和dcm之间分配，然后用1m naoh水溶液碱化水层并再次用dcm洗涤。合并的有机层用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(0.133g，71％产率)，为黄色油状物。esi-ms:506.4[m+h]+.[1321]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1322]向装有隔膜的干燥反应烧瓶中装入1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.09g，1.0当量)、3-溴吡啶(0.035g，1.5当量)、naot-bu(0.029g，2.0当量)和无水1,4-二噁烷(2.0ml)。将所得混合物用氩气吹扫10分钟并在氩气气氛下加入tbuxphos-pd-g3(0.012g，0.1当量)。盖上容器并将反应混合物在115℃搅拌过夜。随后，混合物用etoac稀释并通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)重新纯化，得到白色固体产物(0.004g，5％产率)。esi-ms:583.5[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.30–8.19(m,1h),8.15(d,j＝5.5hz,1h),7.97–7.86(m,1h),7.82(s,1h),7.76(d,j＝14.8hz,1h),7.41(ddd,j＝8.6,3.0,1.3hz,1h),7.33–7.15(m,3h),6.91(d,j＝7.7hz,1h),4.56–4.50(m,1h),4.01–3.91(m,1h),3.90–3.65(m,7h),3.64–3.56(m,1h),3.54–3.46(m,1h),3.45–3.33(m,1h),3.01–2.83(m,2h),2.82–2.64(m,1h),2.34(s,3h),2.21–1.98(m,3h),1.98–1.85(m,1h),1.78–1.58(m,2h),1.41–1.17(m,2h),1.01–0.78(m,2h).[1323]实施例79. 1-环丙基-6-氟-7-[3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1324][1325][1326]1-环丙基-6-氟-7-[3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1327]将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.2g，1.0当量)、(吡咯烷-3-基)甲醇(0.053g，1.5当量)和cs2co3(0.21g，1.8当量)的无水dmf溶液(6.0ml)用氩气吹扫15分钟。然后加入binap(0.044g，0.2当量)和pd2(dba)3(0.032g，0.1当量)，将反应混合物在110℃搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物。滤液用清除剂quadrapure mpa进行超声处理，通过棉垫过滤并真空浓缩。粗物质通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过制备型hplc(h2o:mecn:fa)再纯化。得到所需产物(0.069g，31％产率)，为黄色固体。esi-ms:611.5[m+h]+.使用在et2o中的2mhcl(0.06ml，1.0当量至fb)将化合物转化为hcl盐，并以dcm作为溶剂(5.0ml)得到橙色固体产物(0.071g，95％产率)。esi-ms:611.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.28(d,j＝5.7hz,1h),8.23(d,j＝3.0hz,1h),7.99(dd,j＝9.0,3.0hz,1h),7.86(s,1h),7.72(d,j＝14.7hz,1h),7.66–7.52(m,3h),6.92(d,j＝7.6hz,1h),4.22–4.07(m,3h),4.05–3.84(m,2h),3.82–3.75(m,1h),3.75–3.55(m,5h),3.46–3.37(m,2h),3.22–3.06(m,2h),2.95–2.85(m,1h),2.62–2.51(m,4h),2.46(s,3h),2.27–2.09(m,2h),2.05–1.94(m,1h),1.89–1.63(m,3h),1.38–1.24(m,2h),1.03–0.90(m,2h).[1328]实施例80. 7-(氨基甲基)-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1329][1330]2-({[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]甲基}氨基甲酰基)苯甲酸的制备[1331]将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体3)(0.2g，1.0当量)和[(1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)甲基]三氟硼氢化(boranuide)钾(0.11g，1.2当量)在1,4-二噁烷和水(4.5ml，2:1v/v)的混合物中的悬浮液用cs2co3(0.27g，2.4当量)处理。混合物用氩气吹扫15分钟。随后，加入sphos(0.017g，0.12当量)和pd(oac)2(0.004g，0.052当量)。在100℃搅拌19小时后，加入额外部分的sphos(0.017g，0.12当量)、pd(oac)2(0.004g，0.052当量)。在110℃继续搅拌过夜。将混合物真空浓缩，将残余物溶解在etoac中并用h2o和盐水洗涤。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物，得到产物(0.256g，17％产率)。esi-ms:689.5[m+h]+.[1332]7-(氨基甲基)-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1333]将将1-丙醇(1.0ml)和乙烷-1,2-二胺(0.084ml，19.0当量)添加到2-({[1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基]甲基}氨基甲酰基)苯甲酸(0.256g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(1.0ml)中。在微波辐射下在115℃搅拌3小时后，将混合物真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，随后通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化，得到产物(0.021g，61％产率)，为白色固体。esi-ms:541.5[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.18–8.11(m,2h),8.08(d,j＝2.9hz,1h),8.00(s,1h),7.89(d,j＝10.5hz,1h),7.35(dd,j＝8.6,3.0hz,1h),7.28–7.23(m,1h),7.23–7.18(m,1h),7.11(d,j＝8.6hz,1h),4.07(s,2h),3.92–3.84(m,3h),3.81(s,2h),3.66–3.56(m,1h),3.56–3.46(m,1h),3.01–2.91(m,1h),2.85(t,j＝11.1hz,1h),2.78–2.59(m,1h),2.40(s,3h),2.34(s,3h),2.18–2.07(m,1h),2.02–1.86(m,1h),1.75–1.58(m,2h),1.51–1.26(m,2h),1.04–0.89(m,2h).[1334]实施例81. 1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1335][1336][1337]n-[(3s)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[1338]将n-[(3s)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.60g，1.3当量)、2-溴-5-甲基吡嗪(0.4g，1.0当量)、cs2co3(1.0g，1.4当量)在无水1,4-二噁烷(10.0ml)中的悬浮液用氮气吹扫10分钟。然后，加入xantphos(0.08g，0.06当量)和pd2(dba)3(0.11g，0.05当量)并将所得混合物再次用氮气吹扫10分钟。关闭容器并将反应混合物在100℃加热过夜。随后，混合物通过硅藻土垫过滤并且用etoac洗涤垫。滤液真空浓缩，残余物通过fcc纯化(sihp；hex:etoac)，得到产物(0.71g，87％产率)，为棕色固体。esi-ms:293.3[m+h]+.[1339](3s)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐的制备[1340]将4m hcl的1,4-二噁烷溶液(2.5ml，5.0当量)加入到n-[(3s)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.71g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(10.0ml)中。将所得混合物在40℃加热过夜。随后，将反应混合物真空浓缩，残余物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化，得到产物(0.48g，97％产率)，为棕色油状物。esi-ms:193.1[m+h]+.[1341](3s)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺的制备[1342]将(3s)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐(0.48g，1.0当量)、naoac(0.16g，1.0当量)和2-甲基吡啶-4-甲醛(0.24ml，1.1当量)在无水meoh(10.0ml)中的混合物在室温搅拌过夜。然后，加入nabh4(0.10g，1.3当量)并将所得混合物在室温搅拌1小时。随后，将反应混合物真空浓缩并将残余物在naoh水溶液和dcm之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化。分离的样品在naoh水溶液和dcm之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)再纯化，得到产物(0.14g，22％产率)，为棕色油状物。esi-ms:298.3[m+h]+.[1343]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1344]将(3s)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(0.13g，1.1当量)、7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体9)(0.11g，1.0当量)和无水dce(3.0ml)的混合物于50℃搅拌过夜。然后，分批缓慢加入nabh(oac)3(0.24g，2.8当量)并将所得混合物在室温搅拌2小时。随后，将反应混合物在naoh水溶液和dcm之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.029g，11％产率)，为无色油状物。esi-ms:547.7[m+h]+.[1345]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(3s)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1346]将naot-bu(0.009g，2.1当量)加入到7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.03g，1.0当量)和(3s)-哌啶-3-醇盐酸盐(0.012g，2.0当量)的1,4-二噁烷溶液(2.0ml)中，并将所得混合物用氩气吹扫15分钟。随后，加入binap(0.008g，0.3当量)和pd2(dba)3(0.004g，0.1当量)并将反应混合物在100℃搅拌过夜。然后，加入额外的(3s)-哌啶-3-醇盐酸盐(0.006g，1.0当量)、pd2(dba)3(0.004g，0.1当量)和binap(0.008g，0.3当量)并继续搅拌2h。之后，将反应混合物真空浓缩并通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物。将获得的样品溶解在meoh中并加入清除剂quadrapure mpa(0.5g)。搅拌1小时后，滤除清除剂并将滤液真空浓缩。将残余物另外通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化，得到产物(0.021g，77％产率)，为米色固体。esi-ms:612.6[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.18(d,j＝5.1hz,1h),8.09(d,j＝1.5hz,1h),7.97–7.91(m,2h),7.82(d,j＝13.6hz,1h),7.41(d,j＝7.4hz,1h),7.29–7.21(m,2h),4.57–4.48(m,1h),4.27–4.11(m,1h),3.94–3.74(m,5h),3.71–3.62(m,1h),3.54–3.41(m,2h),3.12–2.99(m,1h),2.97–2.69(m,4h),2.36(s,3h),2.35(s,3h),2.23–2.13(m,1h),2.12–2.01(m,1h),2.01–1.87(m,2h),1.87–1.68(m,2h),1.67–1.43(m,2h),1.36–1.21(m,2h),1.03–0.84(m,2h).[1347]实施例82. 1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-1,4-二氢喹啉-4-酮[1348][1349][1350]n-[(3s,5s)-5-氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[1351]将n-[(3s,5s)-5-氟哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.37g，1.0当量)、2-溴-5-甲基吡嗪(0.29g，1.0当量)、cs2co3(0.74g，1.4当量)和无水1,4-二噁烷(6.0ml)的悬浮液用氮气吹扫10分钟。然后，加入xantphos(0.06g，0.06当量)和pd2(dba)3(0.08g，0.05当量)并将所得混合物用氮气吹扫另外10分钟。关闭容器并将反应混合物在100℃加热过夜。随后，混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化，得到产物(0.37g，69％产率)，为棕色油状物。esi-ms:311.4[m+h]+.[1352](3s,5s)-5-氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-胺的制备[1353]将4m hcl的1,4-二噁烷溶液(1.5ml，5.0当量)添加至n-[(3s,5s)-5-氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.37g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(5.0ml)中，并将所得混合物在40℃加热过夜。然后，使用naoh水溶液将ph调节至12并将混合物在dcm和naoh水溶液之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(0.22g，74％产率)，为棕色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步。esi-ms:211.2[m+h]+.[1354](3s,5s)-5-氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺的制备[1355]将(3s,5s)-5-氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-胺(0.22g，1.0当量)、naoac(0.06g，1.0当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.09ml，1.1当量)和无水meoh(5.0ml)的混合物在室温搅拌过夜。然后，加入nabh4(0.04g，1.3当量)并将所得混合物在室温搅拌1小时。随后，将混合物真空浓缩并将残余物在naoh水溶液和dcm之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)。分离未反应的起始胺并以相同方式再次进行反应。将纯化后分离的两种样品合并，得到产物(0.12g，47％产率)，为棕色油状物。esi-ms:316.3[m+h]+.[1356]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1357]将7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体9)(0.1g，1.0当量)、(3s,5s)-5-氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(0.131g，1.05当量)和无水dce(3.0ml)的混合物于50℃搅拌过夜。然后，分批缓慢加入nabh(oac)3(0.22g，2.8当量)并将所得混合物在室温搅拌2小时。随后，将反应混合物在2m naoh水溶液和dcm之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物，得到黄色泡沫状产物(0.09g，38％产率)。esi-ms:565.8[m+h]+.[1358]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1359]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(5-甲基吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.09g，1.0当量)、(3s)-哌啶-3-醇盐酸盐(0.038g，2.0当量)、naot-bu(0.03g，2.1当量)和binap(0.03g，0.3当量)在无水1,4-二噁烷(3.0ml)中的混合物用氮气吹扫10分钟。然后，加入pd2(dba)3(0.013g，0.1当量)并将所得混合物在95℃搅拌过夜。随后，将反应混合物用水稀释并用dcm(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化，得到产物(0.043g，49％产率)，为白色固体。esi-ms:630.5[m+h]+.1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.18(d,j＝5.2hz,1h),8.12(s,1h),7.94(d,j＝10.4hz,2h),7.83(d,j＝13.5hz,1h),7.41(d,j＝7.4hz,1h),7.28–7.20(m,2h),5.07(d,j＝47.1hz,1h),4.70(d,j＝12.5hz,1h),4.49(t,j＝13.2hz,1h),3.92–3.75(m,5h),3.71–3.62(m,1h),3.53–3.42(m,2h),3.27–3.16(m,2h),3.13–3.02(m,2h),2.99–2.88(m,1h),2.80(dd,j＝11.5,8.8hz,1h),2.48–2.39(m,1h),2.38–2.33(m,6h),2.15–1.90(m,3h),1.83–1.69(m,1h),1.56–1.43(m,1h),1.35–1.26(m,2h),1.00–0.91(m,2h).[1360]实施例83. 1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1361][1362]n-[(3s)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[1363]将n-[(3s)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.27g，1.3当量)、5-溴-3-氟-2-甲基吡啶(0.2g，1.0当量)和cs2co3(0.69g，2.0当量)在无水1,4-二噁烷(4.0ml)中的悬浮液用氩气吹扫10分钟。然后，加入xantphos(0.04g，0.06当量)和pd2(dba)3(0.05g，0.05当量)并将所得混合物另外用氩气吹扫5分钟。关闭容器并将混合物在100℃加热过夜。随后，将反应混合物在水和dcm之间分配。有机层用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物，得到产物(0.30g，89％产率)，为米色固体。esi-ms:310.3[m+h]+.[1364](3s)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备[1365]tfa(2.0ml，28.0当量)加入到n-[(3s)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1.0当量)的dcm溶液(6.0ml)中，并将所得混合物在室温搅拌1小时。然后，将反应混合物真空浓缩，与meoh一起研磨并再次真空浓缩(3个循环)。残余物在水和dcm之间分配。水层用1m naoh水溶液碱化并用dcm洗涤。有机层经无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(0.17g，84％产率)，为淡黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。esi-ms:210.1[m+h]+.[1366](3s)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺的制备[1367]将2-甲基吡啶-4-甲醛(0.092ml，1.1当量)、(3s)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(0.176g，1.0当量)、naoac(0.065g，1.0当量)和meoh(5.0ml)的混合物在室温搅拌过夜。然后，将反应混合物冷却至0℃，分批加入nabh4(0.033g，1.1当量)并将所得混合物在室温搅拌过夜。随后，将反应混合物真空浓缩，残余物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)，得到产物(0.18g，71％产率)，为淡黄色油状物。esi-ms:315.2[m+h]+[1368]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1369]将(3s)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(0.11g，1.0当量)、醋酸2-[(1-环丙基-6-氟-3-甲酰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-基)氧基]乙基酯(中间体22)(0.15g，1.1当量)和无水dce(12.0ml)的混合物于60℃搅拌8h。然后，将反应混合物冷却至0℃，加入nabh(oac)3(0.20g，2.8当量)并将所得混合物在室温搅拌过周末。然后，将混合物在饱和nahco3水溶液和dcm之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在h2o和meoh(10.0ml，7:3v/v)的混合物中，加入lioh*h2o(0.06g，4.0当量)。将所得混合物在50℃搅拌2小时。然后，将混合物真空浓缩，将残余物通过两个连续的rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化并通过制备型hplc(h2o:mecn:nh3)重新纯化，得到产物(0.04g，19％产率)，为灰白色固体。hr-ms:590.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.15(d,j＝5.2hz,1h),7.97–7.91(m,2h),7.89(d,j＝11.6hz,1h),7.55(d,j＝7.1hz,1h),7.25(s,1h),7.23–7.18(m,1h),7.15(dd,j＝12.6,2.5hz,1h),4.35–4.26(m,2h),4.02–3.96(m,2h),3.95–3.74(m,5h),3.69–3.60(m,1h),3.53–3.43(m,1h),2.98–2.85(m,2h),2.81–2.69(m,1h),2.41–2.23(m,6h),2.18–2.07(m,1h),1.96–1.83(m,1h),1.76–1.57(m,2h),1.37–1.23(m,2h),0.99–0.87(m,2h).[1370]实施例84. 1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1371][1372][1373](3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备(中间体23)[1374]将(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体17)(3.38g，1.0当量)、乙酸钠(1.45g，1.0当量)和2-甲基吡啶-4-甲醛(2.2ml，1.1当量)的无水甲醇溶液(100.0ml)在室温搅拌过夜。然后加入nabh4(0.87g，1.3当量)并将反应混合物在室温搅拌1小时。将粗品浓缩并将残余物在dcm和naoh水溶液之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化残余物，得到黄色油状产物(3.94g，87％产率)。esi-ms:283.4[m+h]+.[1375]1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备(中间体24)[1376]将(3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体23)(1.0g，1.0当量)和1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(0.9g，1.0当量)在无水dce(13.0ml)中的混合物在55℃搅拌3小时。然后，将混合物在冰浴中冷却并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g，2.8当量)并在55℃继续搅拌过夜。随后蒸发溶剂并用dcm稀释残余物。然后将有机层用水、盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)，得到黄色固体产物(0.75g，40％产率)。esi-ms:516.5[m+h]+.[1377]1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1378]将1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体24)(0.1g，1.0当量)溶解在乙二醇(1.9ml)中并将混合物冷却至0℃。然后分批加入氢化钠(60％矿物油分散体，0.04g，5.0当量)。将所得混合物在60℃搅拌过夜。从0.2g中间体24开始重复该反应。随后，合并的反应混合物在水和dcm之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化，得到产物(0.22g，81％产率)，为淡黄色固体。使用2m hcl的et2o溶液(0.17ml，1当量至fb)将化合物(0.2g)转化为hcl盐，并以dcm(12.0ml)作为溶剂以提供产物(0.2g，99％产率)，为橙色固体。hr-ms:558.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4):8.42(d,j＝2.9hz,1h),8.33(d,j＝5.9hz,1h),8.06–7.97(m,3h),7.88(d,j＝11.4hz,1h),7.76–7.64(m,3h),7.59(d,j＝7.1hz,1h),4.35–4.28(m,2h),4.26–4.10(m,3h),4.04–3.92(m,3h),3.91–3.80(m,2h),3.56–3.49(m,1h),3.21–3.02(m,2h),2.99–2.89(m,1h),2.52(s,3h),2.27–2.16(m,1h),2.03–1.93(m,1h),1.85–1.62(m,2h),1.39–1.30(m,2h),1.05–0.97(m,2h).[1379]实施例85. 1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1380][1381][1382]n-[(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[1383]将cs2co3(2.8g，2.0当量)添加到2-氯吡嗪(0.5g，1.0当量)和(s)-3-boc-氨基哌啶(1.0g，1.2当量)在dmso(8.0ml)中的溶液中，并将混合物在100℃搅拌5小时。之后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用et2o洗涤。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。产物通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化，得到产物(0.71g，58％产率)，为淡黄色固体。esi-ms:279.1[m+h]+.1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.21(s,1h),8.13(dd,j＝2.5,1.4hz,1h),7.83(d,j＝2.7hz,1h),4.69(s,1h),3.96(d,j＝12.8hz,1h),3.76(s,2h),3.53–3.30(m,2h),2.03–1.93(m,1h),1.84(ddq,j＝13.3,6.7,3.5hz,1h),1.75–1.57(m,2h),1.47(s,9h).[1384](3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-胺的制备[1385]将三氟乙酸(1.9ml，10.0当量)加入到n-[(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.0当量)的dcm溶液(12.0ml)中，并将反应混合物在室温搅拌3小时。之后，将混合物真空浓缩并与meoh共沸除去痕量水分，得到产物(0.73g，99％产率)，为三氟乙酸盐。产物不经进一步纯化用于下一步。esi-ms:179.0[m+h]+.[1386](3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-胺的制备(中间体25)[1387]将(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-胺三氟乙酸盐(0.73g，1.0当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.27ml，1.0当量)和乙酸钠(0.20g，1.0当量)溶解在无水meoh(8.0ml)中并将混合物在室温搅拌过夜。此后将混合物冷却至0℃并加入硼氢化钠(0.19g，2.0当量)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。此后，将反应真空浓缩并用dcm和naoh水溶液(将ph调节至11)萃取残余物。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.59g，83％产率)，为淡黄色油状物。esi-ms:284.3[m+h]+.[1388]1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1389]将1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(0.47g，1.0当量)和(3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-胺(中间体25)(0.57g，1.1当量)在无水dce(18.0ml)中的混合物在60℃搅拌5h。然后将混合物冷却至室温并加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.9g，5.0当量)。将所得混合物在60℃搅拌过夜。然后将混合物用dcm稀释并用0.1m naoh洗涤。用dcm萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过fcc(sihp；dcm：meoh)纯化残余物，得到所需产物(0.82g，79％产率)，为黄色泡沫。esi-ms:517.5[m+h]+.[1390]1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1391]将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.29g，5.0当量)在0℃分批加入到1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.82g，1.0当量)的乙-1,2-二醇溶液(14.0ml)。将混合物在0℃搅拌1小时，升温至室温，然后将混合物在60℃搅拌过夜。通过加入水淬灭反应混合物。混合物用水稀释并用dcm洗涤。有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过rp fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化并使用fcc(sicn柱；dcm:meoh)再次纯化，得到产物(0.49g，60％产率)，为淡黄色泡沫。使用在et2o中的2m hcl并以dcm作为溶剂将化合物转化为hcl盐。将混合物真空浓缩，将化合物冷冻干燥，得到产物(0.5g，96％产率)，为黄色固体。esi-ms:559.5[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.53(d,j＝6.0hz,1h),8.33(d,j＝1.4hz,1h),8.27(s,1h),8.16(dd,j＝2.7,1.5hz,1h),8.01(s,1h),7.97–7.93(m,1h),7.90(d,j＝11.3hz,1h),7.81(d,j＝2.7hz,1h),7.68(d,j＝7.1hz,1h),4.85(d,j＝12.5hz,1h),4.54(s,2h),4.40–4.32(m,2h),4.32–4.21(m,3h),4.07–3.98(m,2h),3.63(tt,j＝7.1,3.9hz,1h),3.44–3.35(m,1h),3.32–3.25(m,1h),3.10(td,j＝13.3,2.6hz,1h),2.65(s,3h),2.40–2.30(m,1h),2.12–1.95(m,2h),1.74–1.59(m,1h),1.44–1.32(m,2h),1.20–1.07(m,2h).[1392]实施例86. 1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1393][1394]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1395]将(3s)-哌啶-3-醇盐酸盐(0.14g，2.5当量)和1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体24)(0.21g，1.0当量)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(2.0ml)，然后加入tea(0.28ml，5.0当量)。将反应混合物在100℃加热5天。然后将反应混合物用水稀释并用etoac洗涤。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过rp-fcc(c18hp，mecn:h2o)再纯化，得到产物(0.17g，71％产率)，为米色固体。esi-ms:597.5[m+h]+.使用在et2o中的2m hcl并以dcm作为溶剂将化合物转化为hcl盐。将混合物真空浓缩，将化合物冷冻干燥，得到产物(0.14g，100％产率)，为橙色固体。hr-ms:597.3[m+h]+.1hnmr(400mhz,甲醇-d4):8.47(d,j＝2.9hz,1h),8.36(d,j＝6.0hz,1h),8.15–8.10(m,1h),8.06(d,j＝5.3hz,1h),8.00(s,1h),7.84–7.74(m,4h),7.42(d,j＝7.4hz,1h),4.29(d,j＝12.0hz,1h),4.19(s,2h),4.04–3.82(m,4h),3.69–3.62(m,1h),3.54–3.44(m,2h),3.24–3.06(m,2h),3.02–2.92(m,2h),2.88–2.81(m,1h),2.55(s,3h),2.28–2.19(m,1h),2.10–1.91(m,3h),1.86–1.64(m,3h),1.56–1.45(m,1h),1.36–1.28(m,2h),1.04–0.98(m,2h).[1396]实施例87. 1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1397][1398][1399]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备(中间体26)[1400]将(3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺(中间体23)(1.0g，1.0当量)和7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体9)(1.0g，1.1当量)在无水dce(30.0ml)中的混合物于60℃搅拌3h。然后，将混合物在冰浴中冷却至0℃，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g，2.8当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后加热至40℃保持1小时。添加acoh(0.2ml，1.0当量)并将反应在室温搅拌1小时。然后，将混合物在冰浴中冷却至0℃，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g，2.8当量)，在60℃搅拌1h。蒸发溶剂并将残余物用dcm稀释并用饱和nahco3水溶液洗涤。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.81g，43％产率)，为黄色固体。esi-ms:532.5[m+h]+.[1401]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1402]将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体26)(0.05g，1.0当量)和(3s)-吡咯烷-3-基]甲醇(0.016g，1.8当量)的无水1,4-二噁烷溶液(1.0ml)用氩气吹扫15分钟。然后，加入叔丁醇钠(0.018g，2.1当量)、binap(0.016g，0.3当量)和pd2(dba)3(0.008g，0.1当量)。将所得混合物在95℃加热过夜。从0.05g和0.28g中间体26开始，重复相同的反应两次。将两批的产物混合物合并并通过硅藻土垫过滤并用meoh进一步洗涤。滤液真空浓缩。产物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)。将残余物溶解在meoh中并加入清除剂quadrapure mpa(4.0当量)。将混合物在室温搅拌过夜。然后过滤混合物。将滤液真空浓缩，残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)再纯化，得到产物(0.29g，73％产率)。esi-ms:597.5[m+h]+.使用在et2o中的2m hcl(0.2ml，1.0当量至fb)将化合物转化为hcl盐，并以dcm作为溶剂(3.0ml)以得到呈黄色固体的产物(0.26g，82％产率)。esi-ms:597.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.46(d,j＝2.9hz,1h),8.32(d,j＝5.8hz,1h),8.07(d,j＝5.0hz,1h),8.02(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),7.91(s,1h),7.78–7.68(m,3h),7.65(d,j＝6.0hz,1h),6.94(d,j＝7.7hz,1h),4.33–4.15(m,3h),4.05(d,j＝12.9hz,1h),3.98–3.83(m,2h),3.78–3.56(m,5h),3.49–3.39(m,2h),3.27–3.12(m,2h),2.98(td,j＝12.6,2.7hz,1h),2.62–2.53(m,1h),2.50(s,3h),2.32–2.23(m,1h),2.23–2.12(m,1h),2.06–1.98(m,1h),1.93–1.80(m,2h),1.80–1.67(m,1h),1.37–1.27(m,2h),1.05–0.94(m,2h).[1403]实施例88. 1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1404][1405][1406]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1407]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体26)(0.39g，1.0当量)和[(3r)-吡咯烷-3-基]甲醇(0.12g，1.8当量)的无水1,4-二噁烷(7.0ml)溶液用氩气吹扫15分钟。然后加入叔丁醇钠(0.14g，2.1当量)、binap(0.13g，0.3当量)和pd2(dba)3(0.062g，0.1当量)。将所得混合物在95℃加热过夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤液减压浓缩。将残余物溶解在dcm(100.0ml)中并加入清除剂quadrasil mp(1.0g)。将混合物在室温搅拌过夜，滤出清除剂豆(scavenger beans)，用dcm洗涤并真空浓缩。粗产物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化，得到所需产物(0.31g，75％产率)，为黄色固体。esi-ms:597.5[m+h]+.使用2m hcl的et2o溶液将该化合物转化为hcl盐(0.25ml，1.0当量至fb)，并以dcm作为溶剂(15.0ml)，得到产物(0.32g，98％收率)，为黄色固体。esi-ms:597.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4):8.45–8.41(m,1h),8.30(d,j＝5.8hz,1h),8.04(d,j＝5.2hz,1h),8.00–7.95(m,1h),7.89(s,1h),7.75–7.65(m,3h),7.64–7.58(m,1h),6.92(d,j＝7.6hz,1h),4.28–4.15(m,3h),4.08–3.99(m,1h),3.95–3.82(m,2h),3.75–3.57(m,5h),3.47–3.39(m,2h),3.24–3.12(m,2h),3.01–2.91(m,1h),2.59–2.51(m,1h),2.48(s,3h),2.30–2.21(m,1h),2.20–2.11(m,1h),2.05–1.97(m,1h),1.90–1.65(m,3h),1.34–1.26(m,2h),1.02–0.94(m,2h).[1408]实施例89. 1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐胺三氟乙酸盐(1.19g，1.0当量)和乙酸钠(0.27g，1.0当量)溶解在无水甲醇(11.0ml)中并将混合物在室温搅拌过夜。此后将混合物冷却至0℃并加入硼氢化钠(0.25g，2.0当量)。将反应在室温搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩并将残余物在dcm和naoh水溶液之间分配(将ph调节至11)。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.55g，55％产率)，为米色固体。esi-ms:301.2[m+h]+.[1416]1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1417]将1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(0.61g，1.3当量)和(3s,5s)-5-氟-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺(0.55g，1.0当量)在无水dce(18.0ml)中的混合物在60℃加热4h。然后将混合物冷却至0℃并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.55g，4.0当量)。将所得混合物在室温搅拌3天。然后加入1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(0.23g，0.5当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.78g，2.0当量)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用dcm洗涤。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。粗产物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化，得到所需产物(0.545g，51％产率)，为淡黄色固体。esi-ms:534.3[m+h]+.[1418]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1419]将1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.545g，1.0当量)溶解于乙二醇(9.3ml)中并将混合物冷却至0℃。然后分批加入氢化钠(60％分散在矿物油中，0.19g，5.0当量)。将所得混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并萃取至dcm。有机层用无水na2so4干燥并真空浓缩。粗物质通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化，得到纯产物(0.51g，92％产率)，为米色固体。esi-ms:576.4[m+h]+.使用在et2o中的2m hcl(0.41ml，1.0当量至fb)将化合物转化为hcl盐，并以dcm为溶剂(25.0ml)得到黄色固体产物(0.50g，97％产率)。esi-ms:576.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4):8.45–8.38(m,1h),8.34(d,j＝5.9hz,1h),8.03–7.98(m,2h),7.96–7.87(m,2h),7.76(s,1h),7.70(d,j＝5.9hz,1h),7.65–7.57(m,2h),5.13(d,j＝46.9hz,1h),4.31(t,j＝4.6hz,2h),4.28–4.14(m,2h),4.07(s,2h),4.01–3.97(m,2h),3.92–3.86(m,1h),3.79–3.70(m,1h),3.56–3.50(m,1h),3.39–3.32(m,1h),3.28–3.13(m,2h),2.55(s,3h),2.52–2.41(m,1h),2.14–1.93(m,1h),1.36–1.29(m,2h),1.04–0.94(m,2h).[1420]实施例90. 1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(5-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1421][1422][1423]n-[(3s)-1-(5-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[1424]3-溴-5-氟吡啶(1.0g，1.0当量)、(s)-3-boc-氨基哌啶(1.5g，1.3当量)和碳酸铯(2.5g，1.4当量)在无水1,4-二噁烷(20.0ml)中的悬浮液用氩气喷射20分钟，然后加入pd2(dba)3(0.26g，0.05当量)和xantphos(0.33g，0.1当量)并将反应混合物在140℃搅拌48小时。粗混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇洗脱。滤液真空浓缩。在fcc(sihp；hex:etoac)上纯化该粗产物并将所得残余物溶解在etoac中并加入清除剂quadrasil mp(1.0g)。将混合物在室温搅拌4小时。滤除清除剂并用etoac洗涤。蒸发溶剂，得到产物(1.7g，99％产率)，为黄色固体。esi-ms:296.4[m+h]+.[1425](3s)-1-(5-氟吡啶-3-基)哌啶-3-胺三氟乙酸盐的制备[1426]将三氟乙酸(4.3ml，10.0当量)加入到n-[(3s)-1-(5-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.7g，1.0当量)的dcm溶液(35.0ml)中并将混合物在室温搅拌过夜。此后，将混合物真空浓缩，通过与meoh共沸蒸馏从该残余物中除去痕量水分，得到黄色油状产物(1.8g，99％产率)。esi-ms:196.1[m+h]+.产物不经进一步纯化用于下一步。[1427](3s)-1-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺的制备[1428](3s)-1-(5-氟吡啶-3-基)哌啶-3-胺三氟乙酸盐(1.8g，1.0当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.62ml，1.0当量)和乙酸钠(0.46g，1.0当量)溶于无水甲醇(20.0ml)并将混合物在室温搅拌过夜。此后将混合物冷却至0℃并加入硼氢化钠(0.42g，2.0当量)。将反应混合物在室温搅拌3天。此后，将反应真空浓缩并将残余物在dcm和naoh水溶液之间分配(将ph调节至11)。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.95g，54％产率)，为淡棕色油状物。esi-ms:301.2[m+h]+.[1429]1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(3s)-1-(5-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1430]将1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(0.62g，1.0当量)和(3s)-1-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(0.92g，1.2当量)在无水1,2-二氯乙烷(25.0ml)中的混合物于60℃搅拌5h。然后将混合物冷却至室温并加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.6g，5.0当量)。将所得混合物在60℃搅拌过夜。在那之后，混合物用dcm稀释并用0.1mnaoh水溶液洗涤。用dcm进一步洗涤水层。用盐水洗涤合并的有机层，用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到黄色油状产物(0.80g，59％产率)。esi-ms:534.5[m+h]+.[1431]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s)-1-(5-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1432]将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.29g，5.0当量)在0℃分批加入到1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(3s)-1-(5-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.80g，1.0当量)的乙二醇(15.0ml)溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时并升温至室温。然后将混合物在60℃搅拌过夜。此后，将反应混合物用水稀释并用dcm萃取。有机层用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化两次，得到黄色泡沫状产物(0.77g，94％产率)。esi-ms:576.4[m+h]+.使用在et2o中的2m hcl(0.67ml，1.0当量至fb)将化合物转化为hcl盐，并以dcm作为溶剂(13.0ml)得到黄色固体产物(0.76g，100％产率)。esi-ms:576.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.40(d,j＝6.0hz,1h),8.24–8.19(m,1h),8.11(s,1h),7.93–7.84(m,3h),7.80(d,j＝5.9hz,1h),7.62(d,j＝7.1hz,1h),7.47(dt,j＝12.2,2.3hz,1h),4.37–4.33(m,2h),4.32–4.23(m,2h),4.22–4.14(m,1h),4.10–3.93(m,4h),3.81(d,j＝12.5hz,1h),3.61–3.54(m,1h),3.24–3.11(m,2h),2.94(td,j＝12.5,2.6hz,1h),2.58(s,3h),2.31–2.21(m,1h),2.05–1.95(m,1h),1.91–1.79(m,1h),1.73(ddt,j＝15.8,12.0,5.7hz,1h),1.42–1.31(m,2h),1.11–1.01(m,2h).[1433]实施例91. 1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1434][1435]7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备(中间体27)[1436]将7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体9)(0.51g，1.0当量)和(3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-胺(中间体25)(0.5g，1.0当量)在无水dce(8.0ml)中的混合物于60℃搅拌3h。然后将混合物冷却至0℃并加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.05g，2.8当量)。将所得混合物在60℃搅拌过夜。在那之后，混合物用dcm稀释并用水洗涤。水层再次用dcm洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物，得到黄色固体产物(0.695g，72％产率)。esi-ms:533.7[m+h]+.[1437]1-环丙基-6-氟-7-[(3r)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1438]将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体27)(0.20g，1.0当量)和[(3r)-吡咯烷-3-基]甲醇(0.07g，1.8当量)的无水1,4-二噁烷(4.0ml)溶液用氩气吹扫15分钟。然后加入叔丁醇钠(0.07g，2.1当量)、binap(0.07g，0.3当量)和pd2(dba)3(0.03g，0.1当量)。将所得混合物在95℃加热过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将残余物溶解在dcm中并加入清除剂quadrasil mp。将混合物在室温搅拌过夜。滤除清除剂并将滤液真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，然后通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化，得到黄色泡沫状产物(0.086g，39％产率)。esi-ms:598.7[m+h]+.使用在et2o中的2m hcl(0.7ml，1.0当量至fb)将化合物转化为hcl盐，并以dcm为溶剂(5.0ml)得到黄色固体产物(0.09g，98％产率)。hr-ms:598.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.36(d,j＝5.8hz,1h),8.26(d,j＝1.5hz,1h),8.09(dd,j＝2.7,1.5hz,1h),7.95(s,1h),7.77(d,j＝2.7hz,1h),7.75–7.61(m,3h),6.95(d,j＝7.6hz,1h),4.77(d,j＝12.4hz,1h),4.38–4.01(m,5h),3.77–3.56(m,5h),3.50–3.40(m,2h),3.29–3.12(m,2h),3.03(t,j＝12.6hz,1h),2.60–2.48(m,4h),2.26(d,j＝11.5hz,1h),2.21–2.11(m,1h),2.04–1.79(m,3h),1.65(q,j＝12.8hz,1h),1.37–1.27(m,2h),1.07–0.97(m,2h).[1439]实施例92. 1-环丙基-3-({[(3s)-1-[6-(二甲氨基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1440][1441]n-[(3s)-1-[6-(二甲氨基)吡啶-3-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[1442]将(s)-3-boc-氨基哌啶(0.55g，1.1当量)、5-溴-n,n-二甲基吡啶-2-胺(0.50g，1.0当量)和叔丁醇钠(0.30g，1.3当量)的1,4-二噁烷溶液用氩气吹扫10分钟。随后，加入ruphos pd g3(0.21g，0.1当量)并将反应混合物在100℃搅拌24小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物并在减压下浓缩至干。残余物用dcm和水稀释。分离的有机层用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过fcc(sihp，dcm:etoac)纯化，得到产物(0.17g，21％产率)，为黄色油状物。esi-ms:321.4[m+h]+.[1443]5-[(3s)-3-氨基哌啶-1-基]-n,n-二甲基吡啶-2-胺三氟乙酸盐的制备[1444]将三氟乙酸(0.4ml，10.0当量)加入到n-[(3s)-1-[6-(二甲氨基)吡啶-3-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.17g，1.0当量)的dcm溶液(10.0ml)中，并将混合物在室温搅拌3小时。此后，将混合物真空浓缩并与meoh共沸除去痕量水分，得到黄色油状产物(0.17g，94％产率)。esi-ms:221.2[m+h]+.产物不经进一步纯化用于下一步。[1445]n,n-二甲基-5-[(3s)-3-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-胺的制备[1446]将2-甲基吡啶-4-甲醛(0.054ml，1.0当量)、5-[(3s)-3-氨基哌啶-1-基]-n,n-二甲基吡啶-2-胺三氟乙酸盐(0.17g，0.1.0当量)和乙酸钠(0.04g，1.0当量)溶解在无水甲醇(5.0ml)中并将混合物在室温搅拌过夜。此后将混合物冷却至0℃并加入硼氢化钠(0.037g，2.0当量)。将反应在室温搅拌3小时。然后将反应混合物真空浓缩并将残余物在dcm和naoh水溶液之间分配(将ph调节至11)。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。产物混合物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.16g，82％产率)，为黄色油状物。esi-ms:326.3[m+h]+.[1447]1-环丙基-3-({[(3s)-1-[6-(二甲氨基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1448]将n,n-二甲基-5-[(3s)-3-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-胺(0.13g，1.0当量)和1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(0.10g，1.1当量)的无水dce溶液(5.0ml)在60℃搅拌3h，然后将反应冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，5.0当量)并将反应混合物在60℃搅拌过夜。此后浓缩反应混合物，粗物质用dcm稀释并用水和盐水洗涤。合并有机层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。粗产物在fcc(sihp；dcm:meoh)上纯化，得到黄色油状产物(0.16g，41％产率)。esi-ms:559.5[m+h]+.[1449]1-环丙基-3-({[(3s)-1-[6-(二甲氨基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1450]将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.034g，5.0当量)分批加入到1-环丙基-3-({[(3s)-1-[6-(二甲氨基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.16g，1.0当量)的乙二醇溶液(2.0ml)中。将反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物用冰冷的水淬灭并用dcm(3x)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到黄色固体产物(0.11g，63％产率)。esi-ms:601.6[m+h]+.使用在et2o中的2m hcl(0.09ml，1.0当量至fb)将化合物转化为hcl盐，并以dcm作为溶剂(5.0ml)得到产物(0.12g，99％产率)，为绿黄色固体。hr-ms:601.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.21(d,j＝5.4hz,1h),7.95(s,1h),7.87(dd,j＝15.9,10.3hz,2h),7.58(d,j＝7.1hz,1h),7.44–7.31(m,3h),7.05(d,j＝9.7hz,1h),4.37–4.25(m,2h),4.09–3.66(m,7h),3.54–3.45(m,1h),3.44–3.36(m,1h),3.19(s,6h),3.15–2.98(m,1h),2.86(s,1h),2.69(s,1h),2.39(s,3h),2.15(d,j＝6.9hz,1h),2.04–1.92(m,1h),1.80–1.67(m,2h),1.36–1.30(m,2h),1.01–0.93(m,2h).[1451]实施例93. 1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1452][1453][1454]n-[(3s)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[1455]将3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1.5g，1.0当量)、(s)-3-boc-氨基哌啶(1.7g，1.3当量)和cs2co3(2.9g，1.4当量)在无水1,4-二噁烷(20.0ml)中的悬浮液用氩气喷射20分钟，然后加入pd2(dba)3(0.30g，0.05当量)和xantphos(0.38g，0.1当量)。关闭反应管，将反应在140℃搅拌2天。混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。产物在fcc(sihp；hex:etoac)上纯化，溶解在etoac中并加入清除剂quadrasil mp(2.7g)。将混合物在室温搅拌过夜。滤除清除剂并用etoac洗涤。浓缩溶剂，得到产物(1.9g，82％产率)，为黄色固体。esi-ms:346.1[m+h]+.[1456](3s)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-胺三氟乙酸盐的制备[1457]将三氟乙酸(4.1ml，10.0当量)在室温加入到n-[(3s)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.9g，1.0当量)的dcm溶液(35.0ml)并将混合物在室温搅拌3天之后，将混合物真空浓缩，通过与meoh共沸蒸馏除去痕量水分，得到橙色固体产物(1.7g，99％收率)。产物不经进一步纯化用于下一步。esi-ms:246.2[m+h]+.[1458](3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-胺的制备[1459]将(3s)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-胺三氟乙酸盐(1.7g，1.0当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.60ml，1.0当量)和乙酸钠(0.44g，1.0当量)溶解在无水甲醇(20.0ml)中并将混合物在室温搅拌过夜。此后将混合物冷却至0℃并加入硼氢化钠(0.41g，2.0当量)。将反应在室温搅拌过夜。此后，将反应真空浓缩并用dcm和naoh水溶液(将ph调节至11)萃取残余物。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。[1460]产物混合物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(1.63g，79％产率)，为淡黄色固体。esi-ms:351.3[m+h]+.[1461]1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1462]1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(0.65g，1.0当量)和(3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-胺(0.98g，1.0当量)在无水dce(25.0ml)中的混合物在50℃搅拌5h。然后将混合物冷却至室温并加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.7g，5.0当量)。将所得混合物在60℃搅拌过夜。在那之后，混合物用dcm稀释并用0.1mnaoh水溶液洗涤。水层用dcm洗涤。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(1.05g，58％产率)，为白色泡沫。esi-ms:584.4[m+h]+.[1463]1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1464]将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.3g，5.0当量)在0℃分批加入到1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(1.05g，1.0当量)的乙二醇溶液(15.0ml)中。将混合物在0℃搅拌1小时并升温至室温。然后将混合物在60℃搅拌过夜。在那之后，反应通过加水淬灭。混合物用水稀释并用dcm洗涤。有机层用na2so4干燥。产物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)并通过fcc使用hplc级溶剂(sihp；dcm:meoh)再纯化，得到产物(0.68g，72％产率)，为白色泡沫。使用在et2o中的2m hcl(0.5ml，1.0当量至fb)将化合物转化为hcl盐，并以dcm作为溶剂(12.0ml)得到呈淡黄色固体的产物(0.63g，89％产率)。hr-ms:626.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.53(d,j＝2.8hz,1h),8.37(d,j＝6.0hz,1h),8.22(s,1h),8.07(s,1h),7.90(d,j＝11.4hz,1h),7.82(s,1h),7.76(d,j＝5.5hz,1h),7.65–7.58(m,2h),4.37–4.30(m,2h),4.30–4.11(m,3h),4.11–3.88(m,4h),3.86–3.78(m,1h),3.60–3.52(m,1h),3.25–3.06(m,2h),2.92(td,j＝12.3,2.3hz,1h),2.57(s,3h),2.31–2.19(m,1h),2.06–1.95(m,1h),1.91–1.66(m,2h),1.43–1.32(m,2h),1.11–0.97(m,2h).[1465]实施例94. 1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1466][1467]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1468]将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体27)(0.80g，1.0当量)和(s)-吡咯烷-3-基甲醇(0.27g，1.8当量)的无水1,4-二噁烷溶液(15.0ml)用氩气吹扫15分钟。然后加入叔丁醇钠(0.29g，2.1当量)、binap(0.27g，0.3当量)和pd2(dba)3(0.13g，0.1当量)。将所得混合物在95℃加热过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将残余物溶解在dcm中并加入清除剂quadrasil mp(4.0当量)。将混合物在室温搅拌过夜。滤除清除剂并将滤液真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，然后通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)再纯化，得到黄色泡沫状产物(0.43g，48％产率)。esi-ms:598.5[m+h]+.使用在et2o中的2m hcl(0.35ml，1.0当量至fb)将化合物转化为hcl盐，并以dcm作为溶剂(32.0ml)得到黄色固体产物(0.43g，94％产率)。hrms:598.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.37(d,j＝6.0hz,1h),8.28(d,j＝1.5hz,1h),8.10(dd,j＝2.7,1.5hz,1h),7.97(s,1h),7.79(d,j＝2.7hz,1h),7.77–7.70(m,2h),7.70–7.64(m,1h),6.96(d,j＝7.6hz,1h),4.79(d,j＝12.3hz,1h),4.33(s,2h),4.30–4.21(m,1h),4.13(s,2h),3.79–3.57(m,5h),3.52–3.42(m,2h),3.31–3.12(m,2h),3.11–3.00(m,1h),2.62–2.54(m,1h),2.53(s,3h),2.32–2.24(m,1h),2.24–2.12(m,1h),2.05–1.92(m,2h),1.87(s,1h),1.73–1.60(m,1h),1.34(dd,j＝6.9,1.7hz,2h),1.03(dq,j＝7.5,3.8hz,2h).[1469]实施例95. 1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1470][1471][1472](3s,5s)-5-氟-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-胺的制备[1473]将2-氯吡嗪(0.9g，1.0当量)在惰性气氛下加入到khco3(1.6g，2.0当量)、n-[(3s,5s)-5-氟哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.9g，1.1当量)的dmso(10.0ml)混合物中。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应冷却至室温并加入水(50.0ml)。用乙醚(3x 20.0ml)洗涤反应混合物。合并的有机层用na2so4干燥，过滤，蒸发挥发物，得到橙色油状物(2.2g)。esi-ms:297.4[m+h]+.然后将该橙色油溶解在1,4-二噁烷溶液(20.0ml)中。将混合物的ph调节至ph＝0.5-1.0之间。然后将溶液在65℃加热1.5小时。将反应冷却至室温并蒸发挥发物。然后将粗混合物溶解在水(20.0ml)中并使用naoh(固体)碱化直到ph》12。有机物用etoac(3×20.0ml)萃取，有机层用na2so4干燥，过滤并蒸发挥发物，得到黄色油状产物(0.78g，51％产率)。esi-ms:197.1[m+h]+.[1474](3s,5s)-5-氟-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-胺的制备[1475]将(3s,5s)-5-氟-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-胺(0.78g，1.0当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.45ml，1.1当量)、乙酸钠(0.33g，1.0ml)和无水甲醇(20.0ml)的混合物在n2下在室温下搅拌过夜。在10分钟内将硼氢化钠(0.20g，1.3当量)分批加入混合物中。然后将混合物在室温搅拌1小时。然后蒸发meoh并将粗物质溶解在dcm(50.0ml)中并用水(2×20.0ml)洗涤。合并有机层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化，得到所需产物(0.66g，55％产率)，为淡黄色油状物。esi-ms:302.4[m+h]+.[1476]1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1477]将1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(0.72g，1.3当量)和(3s,5s)-5-氟-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-胺(0.66g，1.0当量)在无水dce(22.0ml)中的混合物在60℃加热4h。然后将混合物冷却至0℃并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g，4.0当量)。将所得混合物在室温搅拌2天。将1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(0.36g，0.65当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.92g，2.0当量)加入并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用dcm洗涤。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。粗产物通过fcc纯化(sihp，dcm:meoh)，通过fcc(sihp，etoac:meoh)再纯化，得到白色固体产物(0.85g，71％产率)。esi-ms:535.4[m+h]+.[1478]1-环丙基-6-氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1479]将1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(3s,5s)-5-氟-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.85g，1.0当量)溶解在乙二醇(15.0ml)中并将混合物冷却至0℃。然后分批加入氢化钠(60％矿物油分散体，0.31g，5.0当量)。将所得混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并萃取至dcm。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。粗产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化并通过fcc(sihp；dcm:meoh)使用hplc级溶剂再纯化，得到产物(0.89g，81％产率)。esi-ms:577.4[m+h]+.使用et2o中的2m hcl(0.6ml，1.0当量至fb)将化合物(0.7g)转化为hcl盐，并以dcm作为溶剂(10.0ml)得到产物(0.69g，90％产率)，为黄色固体。hr-ms:577.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.45(d,j＝6.1hz,1h),8.26(d,j＝1.3hz,1h),8.09(s,1h),8.06(dd,j＝2.7,1.5hz,1h),7.97(s,1h),7.93–7.86(m,2h),7.75(d,j＝2.7hz,1h),7.62(d,j＝7.1hz,1h),5.09(d,j＝48.4hz,1h),4.81(d,j＝12.6hz,1h),4.59(t,j＝13.6hz,1h),4.36–4.30(m,2h),4.18(s,2h),4.04–3.98(m,2h),3.91–3.80(m,2h),3.56(tt,j＝7.2,4.0hz,1h),3.31–3.08(m,3h),2.67(s,3h),2.52–2.40(m,1h),2.18–1.99(m,1h),1.40–1.30(m,2h),1.10–0.93(m,2h).[1480]实施例96. 1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1481][1482][1483]n-[(3s)-1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[1484]将3-溴哒嗪(1.0g，1.0当量)和(s)-3-boc-氨基哌啶(5.0g，4.0当量)在etoh(63.0ml)中的溶液在90℃加热过夜。蒸发溶剂并将残余物溶解在dmc中并用水和盐水洗涤。分离的有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到橙色油状产物(1.2g，66％产率)。esi-ms:279.2[m+h]+.[1485](3s)-1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-胺盐酸盐的制备[1486]将n-[(3s)-1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.33g，1.0当量)溶于dcm(8.0ml)并加入4m氯化氢的1,4-二噁烷溶液(5.9ml，5.0当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物与dcm共浓缩数次，得到产物(1.1g，定量产率)，为橙色固体。esi-ms:179.1[m+h]+.[1487](3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-胺的制备[1488]将(3s)-1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-胺盐酸盐(1.1g，1.0当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.70ml，1.3当量)和乙酸钠(0.61g，1.5当量)的无水甲醇溶液(16.0ml)在室温搅拌3天。此后，将混合物冷却至0℃并加入硼氢化钠(0.37g，2.0当量)。将反应在室温搅拌1.5小时。蒸发溶剂。将残余物溶解在dmc中并用1m naoh洗涤，随后用盐水洗涤。分离的有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到黄色油状产物(0.97g，69％产率)。esi-ms:284.1[m+h]+.[1489]1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1490]将1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(1.12g，1.3当量)和(3s)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-胺(0.97g，1.0当量)在无水dce(34.0ml)中的混合物在50℃加热过夜。然后将混合物冷却至0℃并加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.9g，4.0当量)。将所得混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用水淬灭并用dcm洗涤。用盐水洗涤分离的有机层，用na2so4干燥并真空浓缩。粗产物通过fcc(sihp，dcm:meoh)纯化，得到产物(0.72g，40％产率)，为黄色固体。esi-ms:517.3[m+h]+.[1491]1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1492]将1-环丙基-6,7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.72g，1.0当量)溶于乙二醇(14.0ml)并将混合物冷却至0℃。然后分批加入氢化钠(60％矿物油分散体，0.27g，5.0当量)。将所得混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并萃取至dcm。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。粗产物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化并通过fcc(sihp；dcm:meoh)再纯化两次，得到白色固体产物(0.13g，15％产率)。esi-ms:559.5[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.43(dd,j＝4.4,1.2hz,1h),8.17(d,j＝5.2hz,1h),7.98(s,1h),7.91(d,j＝11.6hz,1h),7.57(d,j＝7.2hz,1h),7.39–7.35(m,1h),7.31–7.28(m,1h),7.28–7.26(m,1h),7.25–7.21(m,1h),4.74–4.68(m,1h),4.33–4.26(m,3h),4.02–3.98(m,2h),3.90–3.86(m,2h),3.84–3.78(m,2h),3.53–3.47(m,1h),3.14–3.06(m,1h),2.99–2.91(m,1h),2.90–2.82(m,1h),2.36(s,3h),2.22–2.14(m,1h),1.96–1.89(m,1h),1.87–1.76(m,1h),1.66–1.54(m,1h),1.36–1.29(m,2h),0.99–0.93(m,2h).[1493]实施例97. 3-({[(3s)-1-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1494][1495]n-[(3s)-1-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[1496]将(s)-3-boc-氨基哌啶(1.04g，1.0当量)、5-溴-2-氯吡啶(1.0g，1.0当量)和cs2co3(3.4g，2.0当量)的1,4-二噁烷溶液(20.0ml)用氩气吹扫10分钟。然后加入xantphos(0.3g，0.10当量)和pd2(dba)3(0.24g，0.05当量)并将反应混合物在120℃搅拌过夜。从0.1g的5-溴-2-氯吡啶开始的两个相同反应也同时进行。合并所有这些批次的粗反应混合物，用dcm稀释并用水洗涤。水层用dcm洗涤，有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。获得的混合物通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化。将产物溶解在etoac中并加入4.0当量的清除剂quadrasil mp。将混合物在室温搅拌过夜。之后过滤混合物。将滤液真空浓缩，得到产物(1.09g，56％产率)，为黄色固体。esi-ms:312.1[m+h]+.[1497](3s)-1-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-3-胺三氟乙酸盐的制备[1498]将三氟乙酸(2.6ml，10.0当量)加入到n-[(3s)-1-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.09g，1.0当量)的dcm溶液(15.0ml)中。将混合物在室温搅拌过夜。在那之后，混合物在用dcm稀释后真空浓缩。产物(1.1g，89％产率)不经进一步纯化用于下一步骤。esi-ms:212.1[m+h]+.[1499](3s)-1-(6-氯吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺的制备[1500](3s)-1-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-3-胺三氟乙酸盐(1.1g，1.0当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.47ml，1.4当量)和乙酸钠(0.25g，1.0当量)溶于无水meoh(15.0ml)并将混合物在室温搅拌过夜。此后将混合物冷却至0℃并加入硼氢化钠(0.23g，2.0当量)。将反应在室温搅拌2小时。此后，将反应真空浓缩并将残余物在dcm和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。产物混合物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)，得到产物(0.82g，81％产率)，为黄色油状物。esi-ms:317.9[m+2]+.[1501]1-环丙基-6-氟-7-[2-(氧杂环己-2-基氧基)乙氧基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛的制备[1502]在氮气气氛下将7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体9)(1.0g，1.0当量)、碳酸二钾(1.02g，2.0当量)、tbubrettphos(0.045g，0.025当量)和pd(dba)2(0.027g，0.013当量)溶解在2-甲基四氢呋喃(10.0ml)中。然后，加入2-(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)乙醇(0.60ml，1.2当量)。将反应混合物在95℃搅拌16小时。反应完成后，向反应混合物中加入10ml水。搅拌15分钟并加入10ml 2-methf。然后，将双相混合物倒入分液漏斗中并收集有机相。水相用2-methf(3x10ml)洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至其体积的一半。添加20ml的正庚烷并在减压下蒸发2-methf。在蒸发过程中，沉淀出黄色固体。过滤固体并真空干燥，得到产物(0.49g，33％产率)。esi-ms:376.5[m+h]+.[1503]3-({[(3s)-1-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-环丙基-6-氟-7-[2-(氧杂环己-2-基氧基)乙氧基]-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1504]将1-环丙基-6-氟-7-[2-(氧杂环己-2-基氧基)乙氧基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(0.09g，1.0当量)和(3s)-1-(6-氯吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(0.097g，1.4当量)在无水dce(2.0ml)中的混合物在室温搅拌1小时。然后加入stab(0.221g，5.0当量)并将混合物在室温搅拌过周末。在那之后，混合物用dcm稀释并用水洗涤。用dcm萃取水层。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并蒸发。产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.124g，70％产率)。esi-ms:676.7[m+h]+.[1505]3-({[(3s)-1-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1506]将三氟乙酸(0.055ml，5.0当量)加入到3-({[(3s)-1-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-环丙基-6-氟-7-[2-(氧杂环己-2-基氧基)乙氧基]-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.124g，1.0当量)的dcm溶液(1.5ml)中，并将混合物在室温搅拌过夜。之后将混合物真空浓缩。将残余物溶解在水中，用饱和nahco3碱化，并用dcm萃取。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。产物混合物通过fcc纯化(sihp；dcm:meoh)并将残余物溶解在meoh中，加入清除剂quadrasip mp并将混合物在室温搅拌48小时。此后过滤混合物并将滤液真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)再纯化，得到产物(0.065g，产率72％)，为无色油状物。esi-ms:592.6[m+h]+.使用在et2o中的2m hcl(0.05ml，1.0当量至fb)将化合物转化为hcl盐，并以dcm作为溶剂(1.0ml)得到白色固体产物(0.056g，85％产率)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.39(d,j＝6.0hz,1h),8.08(s,1h),8.03(d,j＝3.1hz,1h),7.90(d,j＝11.4hz,1h),7.81(br s,1h),7.76(br d,1h),7.63(d,j＝7.1hz,1h),7.46(dd,j＝8.9,3.2hz,1h),7.25(d,j＝8.9hz,1h),4.37–4.30(m,2h),4.30–4.19(m,2h),4.12–3.91(m,5h),3.69–3.62(m,1h),3.60–3.52(m,1h),3.27–3.17(m,1h),3.14–3.03(m,1h),2.91–2.81(m,1h),2.57(s,3h),2.26–2.19(m,1h),2.04–1.95(m,1h),1.88–1.66(m,2h),1.41–1.33(m,2h),1.11–1.00(m,2h).[1507]实施例98. 1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐[1508][1509]1-环丙基-6-氟-7-[(3s)-3-羟基哌啶-1-基]-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐的制备[1510]将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体27)(0.8g，1.0当量)、(3s)-哌啶-3-醇、hcl(0.36g，1.8当量)和叔丁醇钠(0.29g，2.1当量)溶于无水1,4-二噁烷(15.0ml)并用氩气吹扫15分钟。然后加入binap(0.27g，0.3当量)和pd2(dba)3(0.13g，0.1当量)并在95℃搅拌反应过夜。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，然后将残余物溶解在dcm中并用水洗涤。收集有机层，用无水na2so4干燥，过滤并蒸发。产物通过fcc(ship，dcm:meoh)纯化。将残留物溶解在无水dcm中并添加4.0当量的清除剂quadrasip mp。将混合物在室温搅拌过夜。之后过滤掉混合物。减压浓缩滤液，产物通过fcc(ship，dcm:meoh)再纯化，得到产物(0.58g，66％产率)，为米色固体。esi-ms:598.5[m+h]+.使用在et2o中的2m hcl(0.5ml，1.0当量至fb)将化合物转化为hcl盐，并以dcm为溶剂(43.0ml)得到黄色固体产物(0.59g，产率97％)。hr-ms:598.3[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.40(d,j＝5.9hz,1h),8.26(d,j＝1.5hz,1h),8.11–8.07(m,1h),8.05(s,1h),7.86–7.69(m,4h),7.45(d,j＝7.4hz,1h),4.76(d,j＝12.4hz,1h),4.38–4.20(m,3h),4.15–3.96(m,2h),3.93–3.82(m,1h),3.68(dd,j＝11.7,3.9hz,1h),3.59–3.44(m,2h),3.29–3.06(m,2h),3.06–2.94(m,2h),2.86(dd,j＝11.7,8.6hz,1h),2.56(s,3h),2.31–2.19(m,1h),2.13–2.02(m,1h),2.02–1.86(m,3h),1.83–1.69(m,1h),1.69–1.58(m,1h),1.58–1.46(m,1h),1.43–1.27(m,2h),1.11–0.98(m,2h).[1511]实施例99.n-{5-[(3s)-3-{[(1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-基}乙酰胺[1512][1513]n-{5-[(3s)-3-{[(1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-基}乙酰胺的制备[1514]将tea(0.21ml，6.0当量)加入到置于冰浴中的3-({[(3s)-1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮盐酸盐(实施例4)(0.15g，1.0当量)在dmf(1.0ml)中的混合物，然后滴加ac2o(0.029ml，1.2当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，然后在用正庚烷稀释后再次浓缩。通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化残余物，得到产物(0.12g，76％产率)。esi-ms:589.4[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.19(s,1h),8.04–7.94(m,4h),7.92(s,1h),7.88(d,j＝9.0hz,1h),7.35(dd,j＝9.1,3.1hz,1h),6.95(dd,j＝5.2,1.3hz,1h),6.77(s,1h),3.84–3.69(m,6h),3.69–3.57(m,2h),3.59–3.52(m,1h),3.53–3.44(m,1h),2.81–2.69(m,2h),2.57(td,j＝12.6,3.3hz,1h),2.03(s,3h),1.98–1.88(m,1h),1.84–1.69(m,1h),1.59–1.42(m,2h),1.29–1.14(m,2h),0.97–0.81(m,2h).[1515]实施例100. 1-环丙基-3-({[(3s)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮[1516][1517][1518]n-[(3s)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备[1519]将(s)-3-boc-氨基哌啶(0.46g，1.5当量)加入到5-溴-2-环丙基吡啶(0.3g，1.0当量)和碳酸铯(0.67g，1.4当量)在无水1,4-二噁烷(15.0ml)中的混合物中。混合物用氩气吹扫10分钟。随后，加入xantphos(0.053g，0.06当量)和pd2(dba)3(0.07g，0.05当量)，关闭容器并将反应混合物在110℃搅拌过周末。此后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将残余物用dcm稀释并用水、盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。产物通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化，得到产物(0.14g，29％产率)，为透明油状物。esi-ms:318.5[m+h]+.[1520](3s)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备[1521]将三氟乙酸(0.33ml，10.0当量)加入到n-[(3s)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.14g，1.0当量)的dcm溶液(5.0ml)中，并将反应在室温搅拌3小时。此后，将混合物真空浓缩。将残余物用dcm稀释并用5m naoh、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物(0.093g，97％产率)不经任何纯化用于下一步。esi-ms:218.0[m+h]+.[1522](3s)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺的制备[1523]将(3s)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(0.16g，1.0当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.08ml，1.0当量)和乙酸钠(0.06g，1.0当量)溶解在无水甲醇(3.0ml)中并将混合物在室温搅拌过夜。此后将混合物冷却至0℃并加入硼氢化钠(0.054g，2.0当量)。将反应在室温搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩并用dcm和naoh水溶液(将ph调节至11)萃取残余物。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并蒸发。产物通过rp-fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化，得到产物(0.17g，72％产率)，为黄色油状物。esi-ms:323.4[m+h]+.[1524]1-环丙基-3-({[(3s)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1525]将1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体4)(0.13g，1.0当量)和(3s)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)-n-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(0.16g，1.0当量)的溶液在无水dce(6.0ml)中于60℃搅拌1h。然后将溶液冷却至室温并加入stab(0.54g，5.0当量)。继续在60℃加热过夜。将反应混合物用dcm稀释，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.13g，44％产率)，为透明油状物。esi-ms:556.5[m+h]+.[1526]1-环丙基-3-({[(3s)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-6-氟-7-(2-羟基乙氧基)-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1527]将1-环丙基-3-({[(3s)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-6,7-二氟-1,4-二氢喹啉-4-酮(0.13g，1.0当量)、氢化钠(60％分散在矿物油中，0.027g，5.0当量)和乙二醇(2.0ml)的混合物于60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，使用5m naoh碱化并萃取至dcm。有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过fcc(sihp；dcm：meoh)纯化，得到产物(0.08g，59％产率)，为白色固体。esi-ms:598.6[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝5.0hz,1h),8.09(d,j＝2.8hz,1h),7.84(s,1h),7.79(d,j＝11.7hz,1h),7.51(d,j＝7.2hz,1h),7.23–7.14(m,3h),7.05(d,j＝8.5hz,1h),5.03(t,j＝5.4hz,1h),4.24(t,j＝4.8hz,2h),3.85–3.69(m,5h),3.65–3.47(m,4h),2.79–2.69(m,2h),2.62–2.54(m,1h),2.37(s,3h),2.00–1.90(m,2h),1.79–1.71(m,1h),1.58–1.41(m,2h),1.28–1.18(m,2h),0.94–0.71(m,6h).[1528]实施例101. 3-({[(3s)-1-[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮[1529][1530]2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙-1-醇的制备[1531]将2,5-二溴吡啶(1.0g，1.0当量)、乙-1,2-二醇(1.2ml，5.0当量)和nah(60％分散在矿物油中，0.20g，1.2当量)的悬浮液在无水dmf(12.0ml)中于室温搅拌1h，然后将反应混合物在60℃搅拌过夜。然后真空蒸发溶剂，粗产物通过fcc纯化(sihp；hex:etoac)，得到无色油状产物(0.68g，74％产率)。esi-ms:219.9[m+2]+.[1532]醋酸(5-溴吡啶-2-基)甲基酯的制备[1533]将ac2o(0.35ml，1.2当量)加入到2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙-1-醇(0.68g，1.0当量)和tea(1.7ml，4.0当量)的无水dcm溶液(15.0ml)中。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后将粗混合物真空浓缩并通过fcc(sihp；hex:etoac)纯化，得到产物(0.65g，76％产率)，为无色油状物。esi-ms:262.1[m+2h]+.[1534]醋酸2-({5-[(3s)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-基}氧基)乙基酯的制备[1535]将醋酸2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙基酯(0.2g，1.0当量)、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1,4-二氢喹啉-4-酮(中间体5)(0.29g，1.1当量)和cs2co3(0.48g，2.0当量)在1,4-二噁烷(5.0ml)中的悬浮液用氩气吹扫10分钟。然后加入pd2(dba)3(0.033g，0.05当量)和xantphos(0.018g，0.06当量)，反应混合物用氩气吹扫几分钟。将反应混合物在120℃搅拌24小时，然后通过硅藻土垫过滤，用dcm洗涤并真空浓缩。将残余物与dcm中的清除剂quadrapure mpa一起搅拌4小时，过滤，真空蒸发并通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.138g，33％产率)，为黄色固体。esi-ms:556.7[m+h]+.[1536]3-({[(3s)-1-[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基]哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-4-酮的制备[1537]将醋酸2-({5-[(3s)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-基}氧基)乙基酯(0.138g，1.0当量)悬浮在水(1.0ml)和甲醇(5.0ml)中。然后加入氢氧化锂一水合物(0.031g，3.0当量)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗混合物真空浓缩。残余物在fcc(c18hp；h2o:mecn)上纯化，得到产物(0.096g，76％产率)，为白色固体。esi-ms:514.4[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)8.28(d,j＝5.0,1h),8.19(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),8.01(s,1h),7.76(d,j＝3.0hz,1h),7.75–7.68(m,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.42(dd,j＝9.0,3.1hz,1h),7.40–7.34(m,1h),7.27–7.20(m,2h),6.67(d,j＝9.0hz,1h),4.78(s,1h),4.21–4.11(m,2h),3.85(s,3h),3.80–3.54(m,7h),3.43(d,j＝11.5hz,1h),2.81–2.61(m,2h),2.37(s,3h),2.03–1.91(m,1h),1.83–1.70(m,1h),1.57–1.37(m,2h).[1538]实施例102. 5-[(3s)-3-{[(7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸[1539][1540]5-[(3s)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯的制备[1541]将(s)-3-boc-氨基哌啶(0.48g，1.3当量)、5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(0.03g，1.0当量)和碳酸铯(1.2g，2.0当量)悬浮在无水1,4-二噁烷(5.0ml)中，且混合物用氩气吹扫10分钟。然后加入pd2(dba)3(0.085g，0.05当量)和xantphos(0.064g，0.06当量)。将反应混合物用氩气再吹扫10分钟并将反应在115℃加热过夜。混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液真空浓缩。加入dcm并用水和盐水洗涤。有机层用无水mgso4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过fcc(sihp，dcm:meoh)纯化，得到产物(0.206g，39％产率)。esi-ms:336.5[m+h]+.[1542]5-[(3s)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯的制备[1543]将4.0m hcl的1,4-二噁烷溶液(0.81ml，8.0当量)加入到5-[(3s)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(0.157g，1.0当量)的1,4-二噁烷溶液(4.0ml)中。将反应混合物在室温搅拌过周末。减压蒸发溶剂。随后，粗物质在naoh水溶液和dcm之间分配。有机层用无水na2so4干燥，过滤并浓缩至干，得到产物(0.085g，85％产率)。esi-ms:236.2[m+h]+.[1544]5-[(3s)-3-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯的制备[1545]将5-[(3s)-3-氨基哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(0.080g，1.0当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.038ml，1.1当量)和乙酸钠(0.027g，1.0当量)溶解在无水甲醇(5.0ml)中并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物冷却至0℃并分批加入硼氢化钠(0.014g，1.1当量)并将反应混合物在室温搅拌1小时。蒸发甲醇。产物通过fcc(sihp；dcm:meoh)纯化，得到产物(0.046g，38％产率)。esi-ms:341.3[m+h]+.[1546]5-[(3s)-3-{[(7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯的制备[1547]将7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(中间体9)(0.044g，1.1当量)和5-[(3s)-3-{[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(0.046g，1.0当量)溶解在无水dce(3.0ml)中。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.074g，2.8当量)并将混合物在室温再搅拌24小时。将反应混合物用dcm稀释，随后用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，用无水mgso4干燥并真空浓缩。通过fcc(c18hp；h2o:mecn)纯化残余物，得到产物(0.026g，36％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(d,j＝3.0hz,1h),8.27(d,j＝5.0hz,1h),8.15(d,j＝6.2hz,1h),7.97(d,j＝9.5hz,1h),7.91(s,1h),7.79(d,j＝8.9hz,1h),7.29(dd,j＝9.0,3.0hz,1h),7.21(s,1h),7.16(d,j＝5.4hz,1h),4.10(d,j＝12.8hz,1h),3.91(d,j＝13.1hz,1h),3.79(s,2h),3.77(d,j＝2.8hz,2h),3.65(s,2h),3.56-3.50(m,1h),3.03(d,j＝12.0hz,1h),2.86(t,j＝12.4hz,1h),2.36(s,3h),1.98(d,j＝12.3hz,1h),1.78(d,j＝13.3hz,1h),1.67(q,j＝11.3hz,2h),1.45(d,j＝13.1hz,2h),1.25–1.19(m,2h),0.95-0.85(qm,j 2h).[1548]5-[(3s)-3-{[(7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸的制备[1549]将氢氧化锂一水合物(0.003g，4.5当量)加入到5-[(3s)-3-{[(7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(0.018g，1.0当量)在thf(3.0ml)和水(1.0ml)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用dcm稀释并用浓hcl水溶液洗涤。粗品通过fcc(c18hp，h2o:mecn)纯化，得到产物(0.005g，31％产率)。esi-ms:576.6[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.27(s,1h),8.16(t,j＝6.3hz,2h),8.01(d,j＝9.5hz,1h),7.97(s,1h),7.94(d,j＝8.9hz,1h),7.44(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.26(s,1h),7.22(d,j＝5.3hz,1h),4.16(d,j＝11.9hz,1h),3.92(s,1h),3.86(s,2h),3.79(s,2h),3.48(quint,j＝7.3,3.4hz,1h),3.10(t,j＝12,1hz,1h),2.97–2.87(m,2h),2.35(s,3h),2.15(d,j＝11.8hz,1h),1.93(d,j＝12.8hz,1h),1.82–1.71(m,1h),1.70–1.61(m,1h),1.33–1.27(m,2h),0.94(dt,j＝6.2,3.4hz,2h).[1550]实施例103. 5-[(3s)-3-{[(7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺[1551][1552]5-[(3s)-3-{[(7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺的制备[1553]将5-[(3s)-3-{[(7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(0.029g，1.0当量)在甲醇中的7.0n氨溶液(5.0ml)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物加热至50℃保持1.5小时。蒸发溶剂，粗物质通过fcc(c18hp，h2o:mecn)纯化，得到产物(0.021g，84％产率)。esi-ms:575.7[m+h]+.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.26(d,j＝2.9hz,1h),8.17(dd,j＝8.8,5.7hz,2h),8.02(d,j＝9.4hz,1h),7.98(s,1h),7.88(d,j＝8.8hz,1h),7.35(dd,j＝8.9,2.9hz,1h),7.26(s,1h),7.22(d,j＝5.1hz,1h),4.13(d,j＝12.3hz,1h),3.89(s,1h),3.86(d,j＝2.7hz,2h),3.80(s,2h),3.52–3.45(m,1h),3.06(t,j＝12.1hz,1h),2.95–2.85(m,2h)j,2.36(s,3h),2.15(d,j＝11.9hz,1h),1.92(d,j＝12.2hz,1h),1.81–1.71(m,1h),1.70–1.59(m,1h)j,1.34–1.27(m,2h),0.99–0.90(m,2h).[1554]生物测定和数据：[1555]如上所述，本发明的化合物是sting调节剂并且可用于通过sting活性调节来治疗疾病。本发明化合物的生物活性可以通过任何合适的实验来确定，以确定化合物作为sting调节剂的活性，以及细胞系和体内模型。[1556]荧光热位移测定[1557]在荧光热位移测定中测试了本发明的化合物与人sting的结合。sting与化合物在15或16μl体积的50mm hepes、150mm nacl、ph 7.5中预温育20分钟，然后加入4μl的syproorange染料稀释液(thermofisher，目录号s-6651)。最终sting浓度为0.1mg/ml。热解折叠在real-time pcr quantstudio 6 flex system(applied biosystems)中进行，温度范围为25至99℃，连续升温模式和升温速率0.033℃/s。使用蛋白质热转移软件(thermofisher)分析数据。[1558]使用上述荧光热位移分析，实施例1-35、37、45-47、49、55-58、66-68、75、78、82、85、86、95、98、99表现出在以下范围内的δtm[℃]值：+＝δtm≤10℃；++＝10《δtm《20℃；+++＝δtm≥20℃。对于以下实施例，fts测定的δtm[℃]为：[1559][1560][1561][1562]thp-1双报告基因测定[1563]使用thp-1双细胞(invivogen，目录号thpd-nfis)测试本发明化合物的活性，以允许同时研究nf-κb途径和干扰素调节因子(irf)途径。thp-1双细胞含有受isg54(干扰素刺激基因)最小启动子控制的荧光素酶报告基因，连同5个干扰素刺激反应元件，和受ifn(干扰素)-β最小启动子控制的分泌胚胎碱性磷酸酶报告基因，所述ifn(干扰素)-β最小启动子融合至nf-κb共有转录反应元件的五个拷贝，其具有c-rel结合位点的三个拷贝。在用sting激动剂刺激18小时后，收集培养基并转移到新鲜的细胞培养板上。为了验证irf通路的活性，在将10μl培养基加入40或50μl发光试剂(invivogen，目录号rep-qlc2)后，立即用标准实验室读板器测量发光活性。为验证nf-κb通路的活性，将10或20μl培养基与80μl检测培养基(invivogen，目录号rep-qb2)混合，并在37℃含5％co2的潮湿环境中温育1或2小时。接下来，使用标准实验室读板器记录630或655nm处的吸光度。[1564]如实施例1-103中所例示的本公开的化合物显示出在以下范围内的ec50值：+＝ec50≥10μm；++＝1μm《ec50《10μm；+++＝ec50≤1μm。[1565][1566][1567][1568][1569][1570][1571][1572][1573][1574][1575][1576][1577][1578][1579][1580][1581]体内抗肿瘤功效[1582]实施例4、实施例31和实施例57的功效在雌性balb/c小鼠中建立的ct26鼠结肠癌同种异体移植物中进行了评估。将化合物在pbs中的5％乙醇和10％captisol中配制并静脉内给药，每五天一次，共3次。该溶液在每次给药前新鲜制备。ct26肿瘤对实施例4、实施例31和实施例57的治疗反应显著。7和10mg/kg的两个剂量水平的实施例4都是有效的，并且与对照组或随机化的日体积相比，分别导致肿瘤生长延迟或肿瘤大小显著减小(图1a-图1c)。到研究结束时，在以10mg/kg实施例4治疗的动物中出现了一个完全缓解(complete response)。与对照组相比，以7mg/kg治疗时，实施例31治疗导致轻微的肿瘤生长延迟(图2a-图2c)。15mg/kg和30mg/kg的实施例31均显著有效，并且在第43天研究结束时，较高剂量的治疗导致两个完全缓解。ct26肿瘤以剂量依赖性方式响应实施例57的治疗，其中10mg/kg为中等有效剂量和20mg/kg为完全有效剂量(图3a-图3c)。与对照组相比，在以5mg/kg治疗的组中，仅观察到最小的肿瘤生长延迟。在研究结束时，在第43天，在以20mg/kg的实施例57治疗的组中记录到一个完全缓解。
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作为干扰素基因刺激物(STING)的调节剂的杂环化合物的制作方法
作者：admin
2022-07-23 16:57:33
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